Лекция 4. Карбоновые кислоты и их производные
реклама
Лекция № 34 Карбоновые кислоты и их производные Монокарбоновые кислоты. Классификация, изомерия, номенклатура. Строение карбоксильной группы и карбоксилат-аниона. Эффект сопряжения, физические свойства карбоновых кислот, водородные связи и их влияние на физические свойства. Спектральные свойства карбоновых кислот. Методы получения: окисление углеводородов, спиртов, альдегидов, синтезы с использованием малонового и ацетоуксусного эфиров, диоксида углерода и металлоорганических соединений, гидролизом нитрилов, амидов, сложных эфиров и геминальных тригалогенопроизводных. Природные источники карбоновых кислот. Химические свойства. Кислотность, ее связь со строением углеродного радикала и стабильностью аниона в алифатическом и ароматическом рядах. Карбоновыми кислотам называют вещества, в молекуле которых есть карбоксильная группа (карбокси-группа). R O H карбоксильная группа O O O R R O ацилоксигруппа ацильная группа Карбоновые кислоты классифицируют по строению органического радикала, а также количеству и расположению карбоксильных групп. Соответственно (насыщенными карбоновые и кислоты ненасыщенными), могут быть: алифатическими алициклицескими, ароматическими, гетероциклическими, а также: монокарбоновыми, дикарбоновыми и т.д. – поликарбоновыми. В названиях карбоновых кислот, наряду с номенклатурой UPAC (-овая кислота, -карбоновая кислота), используют тривиальные названия. Кислоты известны человечеству с древнейших времен, поэтому тривиальные названия глубоко укоренились и используются чаще систематических. Надо знать 274 наизусть названия, по крайней мере: первых 10 монокарбоновых кислот и первых 6 дикарбоновых алканового ряда, простейших непредельных и ароматических, а также наиболее важных высших жирных кислот. Кроме того, необходимо знать также названия радикалов, образующихся при мысленном удалении из карбокси-группы атома водорода (ацилоксигруппа) и гидроксила (ацильная группа). Тривиальные названия некоторых карбоновых кислот алканового ряда и их радикалов Формула O Название Название Название кислоты ацильной ацилокси- группы группы R O H O O R R O HCOOH муравьная формил формиат СH3COOH уксусная ацетил ацетат СH3CH2COOH пропионовая пропионил пропионат СH3(CH2)2COOH масляная бутирил бутират СH3(CH2)3COOH валериановая валерил валериат СH3(CH2)4COOH капроновая капронил капронат СH3(CH2)5COOH энантовая энантил энантиат СH3(CH2)6COOH каприловая каприлил каприлат СH3(CH2)7COOH каприновая капринил капринат 275 Тривиальные названия некоторых алифатических дикарбоновых кислот Формула Название Формула Название кислоты кислоты HOOCCH2COOH малоновая HOOС(CH2)2COOH янтарная HOOС(CH2)3COOH глутаровая HOOС(CH2)4COOH адипиновая HOOС(CH2)5COOH пимелиновая HOOС(CH2)6COOH пробковая HOOС(CH2)7COOH азелаиновая HOOC-COOH щавелевая Тривиальные названия некоторых ароматических дикарбоновых и алифатических непредельных карбоновых кислот Формула Название Формула кислоты COOH Название кислоты COOH бензойная фталевая COOH COOH COOH терефталевая изофталевая HOOC COOH H2C COOH CH3 акриловая H2C 276 COOH метакриловая Методы получения Получение карбоновых кислот: окислительным расщеплением двойной связи см. раздел «Алкены»; окислением первичных спиртов см. раздел «Спирты»; окислением альдегидов и галоформной реакцией см. раздел «Карбонильные соединения»; окислением гомологов бензола см. раздел «Бензол»; реакцией Кольбе-Шмитта см. раздел «Фенолы»; Синтезы с использованием малонового и ацетоуксусного эфиров, гидролизом амидов и сложных эфиров будут рассмотрены следующих лекциях. Общие методы синтеза: реакция реактивов Гриньяра с углекислым газом R-Mg-Cl + CO2 O абс. эф. R O O Н+ R OH +MgCl гидролиз геминальных григалогенопроизводных R Cl Cl Cl H2O, -OH R OH OH OH O - H2O R OH гидролиз нитрилов R N H2O, H+ или -OH O R OH Высшие жирные кислоты, как правило, получают из растительного или животного сырья. 277 Низшие члены гомологического ряда, как обычно, в промышленности получают специфическими методами. Муравьиную кислоту в больших количествах получают реакцией оксида углерода (II) с гидроксидом натрия при повышенных температуре и давлении. NaOH + CO O 200o, 7 атм R Н+ O R ONa OH Уксусную кислоту получают: окислением ацетальдегида, окислением этилена на палладиевом катализаторе и каталитическим окислительным расщеплением бутана кислородом воздуха. Для получения низших карбоновых кислот может быть использовано присоединение угарного газа и воды к алкенам и алкинам с терминальной кратной связью в присутствии катализатора при высоких температуре и давлении. H2C CH2 HC CH NaOH + CO, 250-300o, 150 атм O H3CCH2 NaOH + CO, 250-300o, 150 атм OH OH H2C O Строение карбоксильной группы Хотя карбоксильная группа состоит из уже известных гидроксильной (спирты) и карбонильной (альдегиды и кетоны) групп, она не является их простой суммой. O R + :O H + 278 В результате акцепторных свойств атома кислорода, а также сопряжения пары электронов кислорода ОН-группы с -электронами С-О двойной связи, атомы водорода и углерода карбонильной группы сильно позитивированы. Отсюда, возможно отщепление протона и взаимодействи атома углерода с нуклеофилами. Карбоновые кислоты значительно легче отдают протон, чем спирты. Высокая кислотность объясняется большим недостатком (в сравнении со спиртами) электронной плотности на атоме водорода карбоксильной группы и высокой стабильностью, образующегося карбоксилат-аниона, который не может быть правильно изображен одной структурной формулой из-за сопряжения. O R O R O - R O O O Рентгеноструктурный анализ солей карбоновых кислот однозначно показывает, что расстояния между углеродом и обоими атомами кислорода одинаковы. Из этого факта следует вывод: в карбоксилат-анионе нет ни С=О, ни С-О связей. Четыре электрона делокализованы с участием трех атомов. Строение углеводородного радикала способно сильно влиять на кислотность. Донорные заместители понижают кислотность, акцепторные – увеличивают. Так, pKa муравьиной кислоты – 3,9, а уксусной – 4,8. Размер и строение алкильной группы слабо влияют на кислотность, которая у первых кислот (С 2С10) насыщенного ряда близка к показателю уксусной. Влияние акцепторных заместителей можно проследить, анализируя зависимость pKa кислот от числа и положения атомов хлора в молекуле. 279 Значения pKa хлорзамещенных карбоновых кислот Формула pKa ClCH2COOH 2,86 Cl2CHCOOH 1,25 Cl3CCOOH 0,66 H3CCH2CHClCOOH 2,84 H3CCHClCH2COOH 4,06 H2ClCCH2CH2COOH 4,52 Можно заметить, что введение даже одного атома хлора в молекулу уксусной кислоты увеличивает кислотность на два порядка, а трихлоруксусная кислота по силе сравнима с неорганическими производными. Изменение кислотности при переходе от - к -масляной кислоте иллюстрирует высказанное ранее утверждение, что индуктивный эффект (и донорный и акцепторный) наиболее заметен на соседнем атоме. Чем дальше расположен атом хлора, тем меньшее влияние он оказывает на кислотность. В ароматическом ряду стабильность карбоксилат-аниона повышена за счет сопряжения с ароматическим циклом. Так, бензойная кислота примерно в 3,6 раза сильнее уксусной. Акцепторы в положениях 2,4,6- бензольного кольца увеличивают кислотность, а доноры – уменьшают. Причем особенно сильно влияют заместители в положениях 2- и 6-, что вызвано их близостью к карбокси-группе. Например, пара-хлорбензойная кислота только 1,6 раза, в орто-хлорбензойная кислота в 19 раз сильнее бензойной. 280 Лекция № 35 Карбоновые кислоты и их производные Монокарбоновые кислоты. Химические свойства. Получение производных карбоновых кислот: солей, ангидридов, галогеноангидридов, сложных эфиров, амидов, нитрилов. Декарбоксилирование, восстановление и галогенирование кислот. Реакции замещения в кольце ароматических карбоновых кислот. Основные пути использования карбоновых кислот. Производные карбоновых кислот. Соли. Получение. Химические свойства: декарбоксилирование, анодный синтез Кольбе, получение карбонильных соединений. Ангидриды. Получение: дегидратация кислот с помощью Р2О5; ацилирование солей карбоновых кислот хлорангидридами. Химические свойства: реакции с нуклеофилами (ацилирование, этерификация). Хлорангидриды. Получение. Химические свойства: реакции с нуклеофилами (ацилирование, этерификация, взаимодействие с водой, аммиаком, аминами, фенолами), восстановление до альдегидов, реакции с магнийорганическими соединениями. Хлористый бензоил и реакции бензоилирования. Сложные эфиры. Получение: этерификация карбоновых кислот (механизм), ацилирование спиртов и их алкоголятов ацилгалогенидами и ангидридами, алкилирование карбоксилат-ионов. Химические свойства: гидролиз (механизм кислотного и основного катализа), переэтерификация; аммонолиз, каталитическое гидрирование, восстановление комплексными гидридами металлов и металлами в присутствии источников протонов. 281 Монокарбоновые кислоты. Химические свойства. Производные карбоновых кислот Соли Получение солей – простейшая реакция карбоновых кислот. O R NaOH O Na+ ацетат натрия O H3C O H NH3 O R O +NH4 ацетат аммония Получение углеводородов декарбоксилированием солей карбоновых кислот и анодным синтезом Кольбе рассмотрены в разделе «Алканы». Ангидриды Ангидриды карбоновых кислот могут быть получены межмолекулярной дегидратацией или ацилированием карбоновых кислот хлорангидридами. Реакция ацилирования – введение ацильной группы (остатка карбоновой кислоты, но не альдегида). 282 O H3C O O H P2O5, KHSO4, to O H H3C - H2O H3C H3C O O O O O R R O H Cl - HCl R' O R' O O Первым способом получают симметричные, вторым – симметричные и несимметричные ангидриды. Сами по себе ангидриды карбоновых кислот не вызывают особого химического интереса. Как и ангидриды любых кислот – ангидриды карбоновых кислот - скрытая и более реакционоспособная форма кислот. Часто их используют вместо кислот в реакциях ацилирования (см. далее). Ангидриды легко гидролизуются водой до соответствующей кислоты. Галогенангидриды Галогенангидриды (ацилгалогениды) – производные карбоновых кислот, в которых вместо ОН-группы атом галогена. В подавляющем большинстве случаев в молекуле присутствует атом хлора, значительно реже – бром, никогда - фтор. Когда говорят о галогенангидридах, почти всегда подразумевают хлорангидриды. Хлорангидриды получают действием на кислоты галогенидов фосфора (PCl3, POCl3, PCl5) или хлористого тионила (SOCl2). Механизм реакций аналогичен описанному ранее замещению ОН-группы в спиртах на атом галогена. 283 PCl5 O H3C O H O H3C SOCl2 Cl ацетилхлорид Устойчивость хлорангидридов муравьиной кислоты столь низка, что их получить не удается. Хлорангидриды, как и ангидриды, используют в качестве реагентов во многих реакциях получения производных карбоновых кислот. Сложные эфиры Взаимодействие карбоновых кислот со спиртами в присутствии минеральной кислоты (реакция этерификации) приводит к сложным эфирам. O R + R'-OH H+ O R + O R' сложный эфир OH Механизм реакции этерификации: 284 H2O O: + H+ R OH + OH OH R R OH OH H : O R' пря мая OH + R O R' OH H :OH - H+ R .. обр. H+ O R' :OH пря мая +OH 2 R O R' OH - H2O R + O R' OH O R O R' + OH - H+ R O R' В образующемся нейтральном интермедиате скорости прямой и обратной реакций близки. В общем случае выходы в реакции не превышают 70% от теории. Для увеличения выхода обычно удаляют сложный эфир из сферы реакции. Механизм реакции этерификации доказан с помощью изотопномеченного спирта. O R + R'-18OH H+ OH O R 18 + O R' H2O В воде изотопная метка не обнаружена. Следовательно, сложноэфирный кислород – из спирта. Реакция этерификации полностью обратима. Обратная реакция - гидролиз (кислый или щелочной). Механизм кислого гидролиза показан выше. Механизм гидролиза в присутствии щелочей (реакция омыления): 285 O O OH- R R O R' O R' OH O + R O R'-O- + R OH R'-OH O Кислый гидролиз, как и этерификация полностью обратим. Щелочной гидролиз приводит к получению соли карбоновой кислоты и поэтому необратим. Переэтерификация Сложные эфиры могут быть получены также и реакцией переэтерификации. O R + R"-OH H+ O + R R'-OH O R" O R' По механизму реакция переэтерификации очень похожа на гидролиз (вместо Н-ОН - R-ОН). Поскольку реакция полностью обратима, ее проводят в большом избытке спирта (R”-OH), чтобы сдвинуть равновесие вправо. В некоторых случаях переэтерификация дает даже лучшие результаты, чем этерификация. Достоинством этерификации и переэтерификации является простота реакции и доступность исходных веществ, недостатком - обратимость реакции. В необратимых реакциях получения сложных эфиров исходят из ангидридов или хлорангидридов карбоновых кислот. 286 Получение сложных эфиров из ангидридов. O O R O + R"-OH R R O O R -H+ O H + R' O O R O O O O R + R"-COOH R O R' R' Получение сложных эфиров из хлорангидридов. O + R O R' Cl H O + R"-OH R Cl -H+ O + HCl R O R' Все эти реакции можно рассматривать как ацилирование спиртов. Реакционная способность уменьшается в рядах: хлорангидриды > ангидриды > карбоновые кислоты. метанол > первичный > вторичный > третичный спирт Аммонолиз сложных эфиров Аммонолиз похож на реакции гидролиза и переэтерификации. В качестве нуклеофила, замещающего спиртовый фрагмент, используют аммиак, амиды щелочных и щелочноземельных металлов. O R O R' + O NH3 + R NH2 287 R'-OH Восстановление Каталитическое восстановление сложных эфиров протекает в присутствии медного катализатора при высоких температуре и давлении. Результатом всегда являются первичные спирты. O R O R' CuO, CuCr2O4 250o, 200-420 атм R CH2OH + R'-OH Восстановление до первичных спиртов может быть проведено также комплексными гидридами металлов или натрием в спирте. LiAlH4 O R O R' Na + C2H5OH R CH2OH + R'-OH Сложноэфирная конденсация Кляйзена СН-кислотность -водородов сложноэфирной группы, является фактором обусловливающим возможность протекания конденсации в присутствии сильных оснований. Результат реакции – эфиры -кетокислот. 288 O CH2 H H3C -OC H 2 5 - OC2H5 + O OC2H5 - O CH2 OC2H5 O O CH2 H3C OC2H5 O --OC2H5 H3C CH2 COOC2H5 O H3C O OC2H 289 CH2 COOC2H5 OC2H5 Лекция № 36 Карбоновые кислоты и их производные Монокарбоновые кислоты. Производные карбоновых кислот. Амиды. Получение: ацилирование аммиака и аминов. Химические свойства: амидное сопряжение, кислотно-основные свойства (сравнить с аминами), восстановление, перегруппировка Гофмана, алкилирование. Амиды Общая формула амидов: O N R" R' Если: R’ и R” атомы водорода – незамещенные амиды; R’ – водород, R” – углеводородный радикал - монозамещенные амиды; R’ и R” - углеводородные радикалы - дизамещенные амиды. Практическое значение имеют, в первую очередь, незамещенные и монозамещенные амиды. Получение Наиболее общие метод получения амидов (от незамещенных до дизамещенных) – ацилирование (введение ацильной группы) аммиака и его производных (аминов). Простейший, на первый взгляд, и ошибочный метод – получение амида взаимодействием карбоновой кислоты с аммиаком. 290 O O R OH + NH3 -H2O R NH2 Следует помнить о кислотно-основных свойствах реагирующих веществ. Реакция получения амидов – нуклеофильное замещение ОН-группы. Взаимодействие кислоты с аммиаком приводит к аммонийным солям. O O R OH + NH3 R +NH 4 O Карбоксилат-анион – частица с избытком электронной плотности, для которой реакция с нуклеофилами затруднена, если не невозможна. В некоторых случаях аммонийная соль может быть превращена в амид нагреванием при температуре > 200о. O (> 200o) R O +NH 4 -H2O O R NH2 Реакция применима только для простейших кислот с углеводородным радикалом. Соединения, имеющие в углеводородной части молекулы функциональные группы обычно разлагаются при более низких температурах, чем необходимо для отщепления воды. Гладко протекаю реакции ацилирования аммиака и аминов ангидридами и хлорангидридами кислот. 291 Ацилирование аммиака и его производных ангидридами O R O R O + NH3 + R-COOH R NH2 O Недостатком этого метода является большой расход карбоновой кислоты, т.к. половина молекулы ангидрида расходуется впустую. Ацилирование аммиака и его производных хлорангидридами O O R Cl + NH3 O NH3 R Cl + NH -NH4Cl R 3 NH2 В реакции всегда используют двойной избыток аммиака: одна молекула для введения амидной группы, вторая – для связывания хлористого водорода. Незамещенные амиды могут быть получены частичным гидролизом нитрилов. R N O H20, H+ или -OH R NH2 Кислотно-основные свойства амидов В отличие от большинства производных аммиака, проявляющих сильно основные свойства, амиды амфотерные соединения. Сопряжение O O :N N + неподеленной пары карбонильной группой, приводит к электронов сдвигу 292 амидного электронной азота с плотности в сторону кислорода. Связь C-N имеет частично двойной характер, ее длина (1,32 Å) заметно меньше длины одинарной C-N связи (1,47 Å). В реакциях с сильными основаниями амиды проявляют кислые свойства. Кислотность амидов близка к кислотности спиртов (рКа 15-19). Кислотные свойства используют в реакциях алкилирования. O R O Na Na+ R NH2 NH R'-Cl -NaCl O R N R' H Основность амидов также низка. Только в реакциях с сильными кислотами происходит протонирование, причем оно проходит по атому кислорода. O R + OH H+ R NH2 NH2 Химические свойства Восстановление Восстановление незамещенных амидов комплексными гидридами щелочных металлов (LiAlH4) приводит к первичным аминам, а - моно- и дизамещенных соответственно к вторичным и третичным аминам. O R LiAlH4 N N R При восстановлении металлическим натрием в жидком аммиаке в присутствии этанола образуются альдегиды. 293 O O Na, NH3, EtOH -HN(R')2 N R' R R H R' Гидролиз амидов Кислотный гидролиз приводит к карбоновой кислоте и аммонийной соли. O H+ R + OH R OH + N R' R N R' N R' R' R' OH R' R N O R' H + H R' OH R' R N H + O R' H H+ -H+ -HN(R')2 + OH OH + OH R H2O R OH O -H+ R OH В результате щелочного гидролиза образуется соль кислоты и амин или аммиак. O O R' R N OH R' OH- R N R' R' O + R OH R' H N R' 294 H2O OH-H2O O R O Перегруппировка Гофмана Бромирование незамещенных амидов в щелочной среде ведёт к образованию первичных аминов. O Br2, NaOH, H2O R R NH2 NH2 Реакция состоит из нескольких стадий: первоначального образования Nбромамида, который перегруппировывается в изоцианат, гидролиз изоцианата до карбаминовой кислоты и декарбоксилирования последней в амин. O O O -OH R NH2 R -H2O NH Br2 R -OH -Br- :N Br O=C=N-R изоцианат R NH - H2O H2O --OH O R N H OH H N-бромамид -OH -H2O, -CO2 R NH2 Очень важная особенность перегруппировки Гофмана в том, что она проходит с сохранением конфигурации, т.е. открывает возможность стереонаправленного синтеза. Например, взяв в качестве исходного соединения (+)-карбоновую кислоту и получив из нее (+)-амид, после перегруппировки будет получен (+)-первичный амин. 295 Лекция № 37 Карбоновые кислоты и их производные Монокарбоновые кислоты. Производные карбоновых кислот. Взаимопревращения амидов и нитрилов. Получение нитрилов дегидратацией амидов кислот. Химические свойства: гидролиз, аммонолиз, каталитическое гидрирование, восстановление алюмогидридом лития, использование в синтезе кетонов ароматического ряда. Дикарбоновые кислоты Классификация, изомерия, номенклатура. Методы получения: гидролиз динитрилов, синтезы с использованием малонового эфира, окислительное расщепление циклоалкенов и циклических кетонов, окисление диолов, альдегидов, окисление диалкилбензолов. Химические свойства: кислотность и ее зависимость от взаимного расположения карбоксильных групп, константы кислотности для первого и второго карбоксила. Поведение дикарбоновых кислот при нагревании. Пиролиз кальциевых и ториевых солей. Получение, свойства и применение производных дикарбоновых кислот. Щавелевая кислота: синтез, декарбоксилирование, декарбонилирование, окисление. Диэтилоксалат и реакции сложноэфирной конденсации. Малоновая кислота и ее производные: конденсация с карбонильными соединениями, декарбоксилирование и причины легкости его протекания. Свойства и синтетическое использование малонового эфира. Присоединение по активированной кратной связи (реакция Михаэля), конденсации с карбонильными соединениями (реакция Кневенагеля), образование натриймалонового эфира, алкилирование, получение карбоновых кислот. Янтарная и глутаровая кислоты: образование циклических ангидридов и имидов. Сукцинимид, его взаимодействие с бромом и щелочью, использование N-бромсукцинимида в органическом синтезе. Адипиновая кислота и ее производные: свойства и пути использования. Фталевые кислоты. Фталевый ангидрид, использование для синтеза трифенилметановых красителей, антрахинона. Фталимидный синтез, сложные эфиры и их практическое использование. Терефталевая кислота и использование ее производных. 296 Нитрилы Нитрилами называют органические соединения, в молекуле которых присутствует нитрильная (цианидная) группа. R N Хотя в формуле нитрилов ничто не указывает на карбоновые кислоты, их рассматривают как производные именно этого класса органических веществ. Единственным основанием для такого отнесения, является тот факт, что гидролиз нитрилов приводит к карбоновым кислотам или их амидам (см. выше). R N H20, H+ или -OH O R NH2 Нитрилы могут быть получены дегидратацией амидов, с использованием сильных водоотнимающих средств. O P205 NH2 -H20 R R N Нитрилы восстанавливаются труднее других производных карбоновых кислот. Их восстановление может быть проведено: каталитическим гидрированием, комплексными гидридами металлов или натрием в спирте. В любом случае образуется первичный амин. R N [H] R CH2NH2 Первичные нитрилы в реакциях с многоатомными фенолами и их эфирами способны выступать в качестве ацилирующих агентов (реакция ХёшаГубена). 297 OH OH + N 1) кислота Льюиса, HCl 2) H2O, H+ R OH R HO O Эта реакция удобный путь получения кетонов ароматического ряда. Галогенирование карбоновых кислот В присутствии красного фосфора бром вступает в реакцию замещения водорода в -положении к карбокси-группе (реакция Хелля-ФольгардаЗелинского). Br R O Br2 + P, to R OH O OH В отсутствие фосфора реакция идет очень медленно. Роль фосфора в образовании PBr3, который значительно активнее в реакции, чем бром. Трибромид фосфора взаимодействует с кислотой, образуя бромангидрид. Далее протекает реакция, аналогичная галогенированию карбонильных соединений в -положение. На заключительной стадии реакции карбоновая кислота превращается в бромангидрид и продолжает превращается в -бромкарбоновую кислоту. 298 реакцию, а последний Br2 + P O R PBr3 H PBr3 -H+ O R OH H+ R Br OH R Br Br Br- Br + OH R Br Br Br приводит O R OH Br Реакция Br O O + R O R -H+ Br R + OH OH исключительно к O + R Br -галогенопроизводным и ограничена только карбоновыми кислотами, имеющими в этом положении хотя бы один атом водорода. Производные хлора обычно не получают, из-за меньшей селективности процесса хлорирования. В этом случае реакция практически всегда осложнена процессом свободнорадикального замещения по всем атомам углеводородной цепи. -Бромкислоты используют как исходные продукты для получения различных замещенных карбоновых кислот. Легко проходят реакции нуклеофильного замещения галогена с образованием, например, гидрокси- или аминокислот, а также реакции дегидрогалогенирования с получением непредельных карбоновых кислот. Дикарбоновые кислоты Дикарбоновые кислоты – соединения, в молекуле которых содержатся две карбоксильные группы. Расположение карбокси-групп может быть любым: от - (у соседних углеродов до бесконечно далекого. В зависимости от строения углеводородного остатка они 299 могут быть алифатическими, ароматическими и т.д. Некоторые дикарбоновые кислоты и их названия были приведены ранее. Дикарбоновые кислоты могут быть получены гидролизом динитрилов, окислением первичных диолов и диальдегидов, окислением диалкилбензолов. Эти методы рассмотрены в предыдущих разделах. Некоторые алифатические дикарбоновые кислоты удобно получать окислительным расщеплением циклоалкилкетонов. Например, окисление циклогексанола приводит к адипиновой кислоте. O [O] COOH COOH адипиновая кислота Методы синтеза дикарбоновых кислот с помощью малонового эфира будут рассмотрены ниже в этом разделе. Химические свойства Кислотность дикарбоновых кислот выражена ярче, чем в монопроизводных. Следует учитывать, что карбокси-группы диссоциируют последовательно, а не одновременно. O HO O (CH2)n OH O -H+ O (CH2)n HO O O -H+ O (CH2)n O Константы первой и второй диссоциаций заметно отличаются. Вообще, кислотность в этом ряду зависит от положения карбоксильных групп. Поскольку они проявляют акцепторные свойства – близкое расположение увеличивает кислотность. У щавелевой кислоты первая рКа около 2. Вторая диссоциация затруднена, потому что карбоксилат-анион – донорный заместитель. У всех дикарбоновых кислот константа диссоциация второй карбокси-группы меньше, чем у уксусной 300 кислоты. Единственное O исключение – щавелевая кислота. Вторая константа диссоциации щавелевой кислоты близка аналогичному показателю уксусной. Следовательно, дикислоты могут, в зависимости от условий, образовывать кислые и двойные соли. Большинство химических реакций, известных для монопроизводных, протекают и в ряду дикарбоновых кислот. Следует учитывать, что в зависимости от условий проведения реакций могут образовываться, например, кислые эфиры или диэфиры. Аналогичная ситуация с амидами дикарбоновых кислот. Заметные различия наблюдаются в поведении дикарбоновых кислот при нагревании. Результат зависит от взаимного расположения карбокси-групп в углеродной цепи. Если между карбоксильным группами находится 4 или больше СН2групп, нагревание кальциевых или бариевых солей таких кислот без растворителя приводит к циклоалкилкетонам, у которых в цикле на один углерод меньше, чем в исходной кислоте. COO Ca2+ COO -CaCO3 адипинат кальция O циклопентанон Янтарная и глутаровая кислоты (две и три СН2-группы, соответственно) при нагревании образуют циклические ангидриды. Аналогичная реакция происходит и с непредельной малеиновой кислотой. 301 O COOH to COOH O O я нтарный ангидрид O я нтарная кислота COOH to O COOH O глутаровый ангидрид O глутаровая кислота H H COOH to COOH O O малеиновый ангидрид малеиновая кислота Малеиновый ангидрид – классический диенофил в реакциях ДильсаАльдера. Глутаровый и янтарный ангидриды используют для проведения реакций ацилирования. При этом, в ацильной группе продукта ацилирования сохраняется одна карбокси-группа. Янтарный ангидрид используется для получения имида, а затем его бромпоизводного. Бромсукцинимид (N-бромимид янтарной кислоты), способен создавать и поддерживать в реакционной смеси низкую концентрацию атомарного брома, поэтому его используют для введения в органические соединения брома по свободнорадикальному механизму, например для бромирования в аллильное положение. 302 O 1) NH3 N H 2) to Br2, NaOH и малоновая N Br O N-бромсукцинимид O сукцинимид O Щавелевая O O O кислоты при нагревании претерпевают декарбоксилирование. to HOOC COOH -CO2 COOH to COOH -CO2 HCOOH CH3-COOH Высушивание щавелевой кислоты в сушильном шкафу является грубейшим нарушением правил техники безопасности. Декарбоксилирование щавелевой кислоты проходит при температуре ниже 100о, и образующаяся муравьиная кислота переходит в пар. Вдыхание паров муравьиной кислоты чрезвычайно опасно. Малоновая кислота претерпевает декарбоксилирование в очень мягких условиях, при нагревании примерно до 60о. Легкость декарбоксилирования малоновой кислоты определяет широкое применение в органическом синтезе ее производных в органическом синтезе. Чаще всего используют диэтилмалонат (диэтиловый эфир малоновой кислоты), который обычно именуют просто «малоновый эфир». O H3C O CH3 O H H очень подвижные O Акцепторные сложноэфирные группы стягивают к себе электронную плотность. Протоны метиленовой группы оказываются позитивированными и 303 могут легко быть отданы подходящему основанию. Кроме того, образующийся анион – стабилизирован за счет сопряжения, шесть электронов распределены по трем атомом углерода и двум электроноакцепторным атомам кислорода, что увеличивает его устойчивость. O EtO O O H O - EtO OEt -O OEt O EtO OEt H H Малоновый эфир проявляет свойства СН-кислоты, но только в неводной среде. Именно кислые свойства малонового эфира используются в синтезе. Реакцией малонового эфира с металлическим натрием в абсолютных апротонных растворителях или с этилатом натрия в этаноле получают натрмалоновый эфир. H3C O O O H H Na, C6H6 O CH3 Na, C2H5OH H3C O O O H Na O CH3 Связь углерод-натрий сильно полярная (почти ионная), поэтому натрмалоновый эфир проявляет выраженные нуколеофильные свойства и часто используется в реакциях нуклеофильного замещения. С его помощью проводят замещение галогена, а затем, используя легкость декарбоксилирования малоновой кислоты, получают монокарбоновую кислоту. Таким образом, удается получить карбоновую кислоту, в которой на два атома углерода больше, чем содержалось в исходном галогенопроизводном. 304 R-Cl + -CH(COOEt) 2 -Cl- R-CH(COOEt)2 Na H2O, H+ R-CH(COOH)2 R-C-(COOEt)2 -CO2 R'-Cl R-CH2COOH R-C(COOEt)2 H2O, H+ -CO2 RR'-C(COOH)2 R' RR'-CH-COOH После алкилирования малонового эфира можно повторить реакцию: за счет второго водорода метиленового звена получить еще одно натровое производное, затем провести алкилирование, после чего гидролиз и декарбоксилирование. В этом случает, полученная карбоновая кислота имеет разветвление в -положении. Некоторые синтетические возможности малонового эфира показаны ниже. I-CH2-I + 2NaCH(COOEt)2 Br-(CH2)3-CH(COOEt)2 Br-(CH2)3-Br + NaCH(COOEt)2 ... HOOCCH2-CH2-CH2COOH ... Na COOH Cl-CH2-COOR + NaCH(COOEt)2 ... 305 HOOCCH2CH2COOH Ароматические дикарбоновые кислоты Среди ароматических дикарбоновых кислот наибольшее значение имеют фталевая и терефталевая. Фталевую кислоту, виде ее ангидрида, получают окислением нафталина в, терефталевую – окислением пара-ксилола. Фталевую кислоту в синтезе обычно используют в виде ангидрида, который применяют для получения фталимида, с помощью которого получают очень чистые первичные амина (см. раздел «Амины»). O O O NH3 NH O O Эфиры фталевой кислоты используют в качестве пластификаторов, а также репеллентов. Конденсацией фталевого ангидрида с глицерином получают глифталевые смолы, используемы при производстве лаков и красок. Сначала получают термопластичный линейный полимер с одной свободной ОН-группой глицеринового фрагмента. O n n HO O OH O O OH OH * гидроксильная группа O O n * O На воздухе эта вступает в реакцию межмолекулярной дегидратации, образуя трехмерный очень прочный и устойчивый к механическим и атмосферным воздействиям полимер. Переэтерификация с одновременной поликонденсацией диметилового эфира терефталевой кислоты с этиленгликолем приводит к полиэфиру. Последний перерабывают, получая синтетический материал, известный у нас 306 под названием «полиэстер». COOCH3 n n HO OH O * COOCH3 307 O O O n * Лекция № 38 Сульфокислоты Химические свойства. Кислотность и образование солей. Десульфирование, реакции нуклеофильного замещения сульфогруппы (щелочное плавление, получение нитрилов). Получение и свойства функциональных производных сульфокислот: сульфохлоридов, сульфамидов, эфиров. Сульфаниламидные препараты (стрептоцид, сульфидин и др.). Органические азотсодержащие соединения Нитросоединения. Классификация, изомерия, номенклатура. Строение нитрогруппы и ее влияние на углеводородные радикалы. Физические свойства и спектральные характеристики нитросоединений. Методы получения нитросоединений: прямое нитрование углеводородов, замещение галогена на нитрогруппу, через соли диазония. Введение нитрогруппы в бензольное ядро и боковую цепь, нитрующие агенты. Условия реакции нитрования и механизм. Ион нитрония, условия его образования, электронное и геометрическое строение. Строение нитрогруппы и ее влияние на углеводородные радикалы. Сульфоновые кислоты (сульфокислоты) Методы получения сульфокислот алифатического и ароматического рядов рассмотрены в соответствующих разделах, а реакция щелочного плавления сульфокислот – в разделе «Фенолы». Сплавлением ароматических сульфокислот с солями синильной кислоты получают ароматические интрилы. OH NaOH OHNa CN NaCN бензонитрил Большое значение имеют не сами сульфокислоты, а их производные (в первую очередь ароматического ряда) – эфиры и амиды сульфокислот. Алифатические сульфокислоты используют как компонент СМС. 308 Строение сульфогруппы: O R S OH O Сульфокислоты обладают большей кислотностью, чем соответствующие карбоновые. Замещение ОН-группы на нуклеофильный остаток в сульфокислотах затруднено. Поэтому их производные получают не из самих сульфокислот, а из сульфонилхлоридов (сульфохлоридов), которые можно рассматривать как хлорангидриды сульфокислот. Сульфонилхлориды могут быть получены: реакцией сульфохлорирования алканов (см. «Алканы»); из сульфокислот и пятихлористого фосфора; хлорсульфированием. Ar SO3H PCl5, to O Ar S Cl O O O + HO S Cl O хлорсульфоновая кислота S сульфонилхлорид Cl O Атом хлора в молекуле сульфонилхлорида весьма подвижен, что используют для получения эфиров и амидов ароматических сульфокислот. Эфиры сульфоновых кислот Эфиры сульфокислот получают в реакциях сульфонилхлоридов со спиртами в присутствии оснований, используемых как акцепторы хлористого водорода. 309 O S O Cl C2H5OH O H3C S OC2H5 O H3C этил-п-толуолсульфонат Эфиры сульфокислот используют в синтезе в качестве алкилирующих агентов. O S OC2H5 O ONa OC2H5 + H3C этилaфениловый эфир (фенетол) Амиды сульфоновых кислот Сульфонамиды получают реакцией сульфонилхлорида с аммиаком, первичными или вторичными аминами. Образуются незамещенные, монозамещенные или дизамещенные сульфонамиды, соответственно. O Ar S Cl + O O Ar S N O сульфонамид HN Сульфамиды с трудом подвергаются гидролизу, который протекает только в сильно кислой или щелочной среде. Их кислые свойства выражены значительно сильнее, чем у карбамидов. Сульфамиды образуют соли в реакциях со щелочами и совсем не проявляют основные свойства. Сульфонамиды имеют большое значение в медицине – сульфаниламидные (сульфамидные) препараты – первые действенные средства против бактериальных инфекций. 310 NH2 NH2 SO2NH2 SO2NH стрептоцид N сульфидин Первый открытый сульфаниламидный препарат – стрептоцид. Перед войной в Уральском политехническом институте И.Я. Постовским и сотрудниками синтезирован первый отечественный сульфаниламидный препарат – сульфидин. Сразу после начала Отечественной войны И.Я Постовским и Н.П. Беднягиной был налажен его выпуск на площадях Свердловского химфармзавода. Таким образом, ученые нашего университета спасли сотни тысяч раненых. В щелочной среде водороды N-амидной группы сульфамидов легко замещаются на хлор с образованием, обладающих сильными окислительными свойствами. Многие хлорамиды используются в качестве дезинфицирующих веществ. O S Cl N O Cl HOOC пантоцид N-Натровую соль имида о-сульфобензойной кислоты используют в качестве заменителя сахара (сахарин). Сахарин в 500 раз слаще сахара и без изменений выводится почками из организма. O N Na+ S O O 311 Органические азотсодержащие соединения Нитросоединения. Нитросоединениями называют вещества в молекуле которых есть NO2группа, причем атом углерода связан с атомом азота (C-NO2 - нитросоединения, С-O-N=O – эфиры азотистой кислоты). Их делят на класса - алифатические и ароматические нитросоединения. Первые могут быть первичными, вторичными или третичными. Строение нитрогруппы. Атом азота может группировать около себя не более 8 электронов, т.е. образовывать не более четырех ковалентных связей. O N O O + N O + O N O + O N O Обычно считается, что с одним кислородом азот связан двойной связью, с другим – семиполярной. Такая формула не отражает реальное положение дел. РСА показывает, что расстояния между атомом азота и обоими кислородами одинаковы. Это говорит о том, что в нитрогруппе нет ни двойной, ни координационной связей (см. граничные структуры). Четыре -электрона равномерно распределены по трем атомам (суперпозиция граничных структур). Получение Реакции нитрования алканов и ароматических соединений были подробно рассмотрены в соответствующих разделах. Классический лабораторный метод получения нитросоединений – замещение галогена на нитрогруппу. 312 Alk-Cl + AgNO2 Alk-NO2 + AgCl Труднодоступные ароматические нитросоединения могут быть получены из солей диазония (см. далее раздел «Диазосоединения»). Ar-N2+Cl- + CuNO2 Ar-NO2 Нитрометан получают не нитрованием метана, а замещением хлора в монохлоруксусной кислоте на нитрогруппу. Образующаяся нитроуксусная кислота мгновенно декарбоксилируется в целевой продукт. Cl-CH2COO-Na+ + NaNO2 O2N-CH2COOH -NaCl -CO2 O2N-CH2COO-Na+ H+ CH3-NO2 Непредельные нитросоединения нельзя получить непосредственным нитрование или замещением галогена на нитрогруппу. Для их синтеза, сначала получают -нитроспирты, которые дегидратируют с получением непредельных нитросоединений. HO NO2 P2O5 -H2O 313 H2C NO2 Лекция № 39 Нитросоединения Химические свойства. Восстановление (каталитическое, в кислой и щелочной средах). Частичное восстановление полинитроароматических соединений. СНКислотность и связанные с ней реакции: конденсации с карбонильными соединениями, нитрозирование (использование этой реакции для определения типа нитросоединения), галогенирование. Аци-нитротаутомерия, мезомерный анион, восстановление в гидроксамовые кислоты, превращения в карбонильные соединения и кислоты. Возможно, самая важная реакция нитросоединений – восстановление, в одну стадию приводящая к первичным аминам. Восстановление нитросоединений – основной метод получения ароматических аминов. В алифатическом ряду этот способ обычно не используют, т.к. алифатические нитросоединения малодоступны. Алифатические амины получают иначе (см. раздел «Амины»). Общая реакция восстановления нитросоединений: R NO2 [H] R NH2 Известно три основных метода восстановления: 1. каталитическое гидрирование (катализаторы Pt, Pd, Ni) – экологически чистый, но дорогой метод; 2. восстановление в кислой среде (Зинин, 1842 г.) – используют металлы (Fe, Zn, Sn или их соли) и, чаще всего, соляную кислоту; 3. восстановление в щелочной среде – используют амфотерный металл (Sn). 314 Восстановление в кислой среде + O Ar N O нитро- 2e, H+ Ar N O .. OH Ar N O 2e, H+, H+ нитрозо+ Ar N OH2 H + Ar NH3 аммонийная соль Ar NH -OH + OH2 Ar N O H+ Ar N OH H - H+ -H2O H+ Ar NH2 H+ Ar NH2 первичный амин Реакция начинается с переноса протона на атом кислорода и пары электронов на атом азота нитрогруппы. Определяющим является перенос электронной пары (просто в кислоте реакция не идет!). В ходе восстановления, промежуточно образуется нитрозопроизводное, которое аналогично нитросоединению восстанавливается до амина. Поскольку реакция проходит в кислой среде, образовавшийся амин можно выделить только в виде аммонийной соли. Для превращения последней в свободный амин, соль необходимо обработать щелочью Важно: при восстановлении в кислой среде никакие промежуточные соединения выделить невозможно! Реакция протекает очень быстро и останавливается только при образовании аммонийной соли, которую можно выделить в свободном виде, но чаще реакционную смесь подщелачивают, после чего выделяют амин в виде свободного основания. 315 Восстановление в щелочной среде Сам по себе механизм аналогичен восстановлению в кислой среде. Принципиально отличие состоит в том, что в этом варианте восстановление протекает медленно и долгоживущие промежуточные продукты могут быть выделены на любой стадии синтеза. Важно: реакцию можно остановить на любой стадии и выделить любой промежуточный продукт (нитрозо-, гидроксиламино-, азокси-, азо-, гидразопроизводные)! + O Ar N O [H] [H] Ar N O Ar N OH H гидроксиламино- нитрозо- -H2O + Ar N N Ar O азоксиAr N N Ar азо- [H] Ar N N Ar H H гидразо- [H] [H] Ar NH2 амин Если нужно получить амин – восстановление ведут в кислой среде. Чаще всего в щелочной среде проводят восстановление нитросоединений для получения одного из промежуточных продуктов. В полинитросоединениях указанными выше методами восстанавливаются все нитрогруппы. Парциальное (частичное) восстановление возможно при использовании слабого восстановителя – сульфида аммония. 316 NO2 NH2 (NH4)2S NO2 NO2 Вторая нитрогруппа сульфидом аммония не восстанавливается. Электроноакцепторные свойства нитрогруппы приводят к подвижности водородов в -положении. + H Кислые свойства NO2 -OH -H2O проявляют только - NO2 те соединения, в которых нитрогруппа связана с первичным или вторичным sp3-углеродом. При подкислении солей нитросоединений следует ожидать протекания обратной реакции образования нейтрального нитропроизводного. Однако образуется вещество, обладающее намного большей кислотностью, чем нитросоединение. Этот факт объясняется делокализацией отрицательного заряда в анионе. - + O N O - O + N O +O N O - - O N + O При подкислении соли протон может присоединиться к атому углерода или к атому кислорода с образованием таутомеров. + O H N O нитро-форма O N + OH аци-форма Такой вид таутомерии называют аци-нитро-таутомерия. В нейтральной и кислой средах равновесие сдвинуто в сторону нитро-формы, в щелочной 317 среде (в солях) – в сторону аци-формы. Аци-формы нитросоединений называют нитроновыми кислотами, а их соли – нитронатами. Классический случай аци-нитро-таутомерии наблюдается для фенилнитрометана. При подкислении натровой соли фенилнитрометана аци-форма (фенилнитроновая кислота) выпадает в осадок, медленно (в течение нескольких часов) превращаясь в нитро-форму (фенилнитрометан). H H + O N O H NaOH -H2O H O N + OH H H аци-форма (твердая ) Подвижность O N + ONa водорода +H+ -Na+ + O N O нитро-форма (жидкая ) в -положении к нитрогруппе широко используется в органическом синтезе. Так, разложение натровых солей аци-формы нитросоединений избытком холодной минеральной кислоты приводит к карбонильным соединениям. H O N + ONa R R' O N + ONa R 2H+ O R H 2H+ O R R' 318 Первичные нитроновые кислоты при обработке 85% серной кислотой превращаются в гидроксамовые кислоты, гидролизующиеся в карбоновые кислоты (метод получения карбоновых кислот). H O N + R OH N OH H+ O H2O R R OH гидроксамовая кислота OH Соли нитросоединений (но не сами нитросоединения) мгновенно реагируют с бромом с образованием -бромопроизводных. Первичные нитросоединения в этих условиях образуют дибром-, а нитрометан – трибромпроизводные. R R' Реакция с качественного O N + ONa азотистой определения R Br2 R' кислотой NO2 Br может первичных, быть использована вторичных и для третичных нитросоединений. R NO2 [HNO2] R NO2 N OH нитроловая кислота R NO2 NO2 NO R R' псевдонитрол [HNO2] R' Третичные производные в реакцию не вступают. Псевдонитролы окрашивают растворы в синий, а соли нитроловых кислот – в красный цвет. Образование в щелочной среде анионов нитросоединений, обладающих высокой нуклеофильностью, используется 319 в конденсациях с карбонильными соединениями. В основном используют альдегиды и кетоны не способные участвовать в альдольной конденсации. Часто, но не обязательно, конденсация сопровождается дегидратацией с образованием непредельных нитросоединений. O + R H -OH NO2 H OH NO2 R H Реакция нитрометана с формальдегидом протекает с замещением всех водородов метильной группы, приводя к триметилолнитрометану. H O + H 3 H H NO2 H 320 -OH HOCH2 CH2OH NO2 CH2OH Лекция № 40 Амины Алифатические амины. Классификация, изомерия, номенклатура. Электронное и пространственное строение аминогруппы, зависимость от природы связанного с аминогруппой радикала. Методы получения: алкилирование аммиака и аминов по Гофману, восстановление нитросоединений (реакция Зинина), азотсодержащих производных карбонильных соединений, из амидов карбоновых кислот (перегруппировка Гофмана), фталимидный синтез (реакция Габриэля). Химические свойства. Основность и ее зависимость от природы углеводородного радикала. Реакции с электрофилами: алкилирование, ацилирование, нитрозирование. Четвертичные аммонийные производные и их соли: получение, электронное строение, химические свойства. Реакции разложения с образованим олефинов (Гофмановское расщепление). Ароматические амины. Основность (в сравнении с алифатическими аминами). Особенности реакции сульфирования и алкилирования ароматических аминов. Ацилирование ароматических аминов и использование ацильной защиты в органическом синтезе. Реакции с азотистой кислотой. Амины рассматривают как производные аммиака, в котором один, два или три атома водорода замещены углеводородными радикалами. Классификация аминов принципиально отличается от всех классов органических соединений. Амины классифицируют не по атому углерода, с которым связан азот аминогруппы, а по числу атомов водорода в аммиаке, замещенных органическими остатками. Они могут быть алифатическими, ароматическими и смешанными. H3C CH3 CH3 NH2 N H первичный (2-аминопропан) вторичный (диэтиламин) Кроме того, H3C существуют H3C третичный (метилфенилэтиламин) аммонийные 321 CH3 N C6H5 производные, которые подразделяют на протонные и четвертичные. CH + 3 H3C N H CH3 CH + 3 H3C N CH3 ClCH3 тетраметиламмоний хлорид (четвертичная соль) Cl- триметиламмоний хлорид (протонная соль) Получение Ранее были рассмотрены методы получения аминов: восстановлением нитросоединений (в основном для получения ароматических аминов); нуклеофильным замещением галогена на аминогруппу в активированных акцепторами галогеноаренах; замещением галогена в галогеноаренах по ариновому механизму; нуклеофильным замещением галогена в альфатическом ряду (SN1 и SN2); перегруппировкой Гофмана амидов карбоновых кислот; восстановлением азотсодержащих производных карбонильных соединений; восстановлением нитрилов. Проще всего этими методами получать первичные амины. Поскольку амины обладают нуклеофильными свойствами, часто вторичные и третичные производные получают алкилированием аминов (Гофмановское алкилирование). Каждая стадия проводится в избытке аммиака или соответствующего амина. Можно последовательно получить все производные. 322 NH3 R Cl R Cl R NH2 R Cl R NH R R N R R R Cl + R NH3 Cl+ R NH2 ClR H + R N R R Cl- NH3 -NH4Cl R NH2 R NH2 -R-NH3Cl R2-NH -R2-NH2Cl R NH R R N R R R + R N R ClR Очень чистые первичные амины получаются при использовании фталимидного синтеза (синтеза Габриэля). Фталимид калия выступает в качестве нуклеофила в реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения галогена (лучшие результаты достигаются в реакциях с первичными галогеноалканами). O O N H KOH O N- K+ O O R-Br N R H2O, -OH O N-алкилфталимид COO COOO COO- + R-NH2 HN R N-алкиламид фталевой кислоты N-Алкилфталимид гидролизуют в щелочной среде, получая первичный амин. 323 Химические свойства Свойства аминов определяются строением соединения, производными которого они являются – аммиака. Амины, как и аммиак, имеют свободную электронную пару, которую могут предоставлять для акцептирования протона, проявляя кислые свойства, или для взаимодействия с электрофилами, проявляя нуклеофильные свойства. N H X- основность H+X- .. + E N N E нуклеофильность В обоих случая первоначально образуются аммонийные производные, стабильность которых зависит от условий реакции. Так, соли минеральных кислот и аминов устойчивы и при комнатной температуре могут храниться десятилетиями. В аммонийных производных электронная пара азота использована для образования ковалентной связи. Поэтому они не могут проявлять ни основных, ни нуклеофильных свойств. Протонные соли при взаимодействии с основаниями проявляют кислые свойства. N H X- NaOH -NaX N H -OH -H2O N При низкой температуре (-60о) гидроксид протонной соли устойчив, при комнатной он теряет воду, превращаясь в амин. Четвертичные алкильные соли при взаимодействии с водными растворами щелочей превращаются в гидрооксиды тетраалкиламмония, которые весьма устойчивы. 324 R R N R XR R R N R -OH R NaOH -NaX Эти соединения в растворе полностью ионизованы и обладают основностью сравнимой с едкими щелочами. Часто гидрооксиды тетраалкиламмония используют в качестве оснований в органическом синтезе. Так, тетрабутиламмоний гидроксид прекрасно растворим в неполярных органических растворителях (в отличие от гидроксидов щелочных металлов) и, например, может быть использован для создания щелочной среды при проведении реакции в растворе бензола или других неполярных расоворителях. При высокой температуре в присутствии щелочей происходит расщепление четвертичных гидроксидов с образованием третичных аминов и алкенов (Гофмановское расщепление). CH3 H3C N H3C H C 3 -OH CH3 to H3C CH3 N CH3 CH3 + H2C CH2 Если атом азота связан с различными заместителями, алкен образуется из заместителя с наименьшим числом атомов углерода (правило Гофмана). Сравнение основности алифатических аминов с аммиаком показывает, что она изменяется в следующей последовательности: аммиак < первичный < вторичный > третичный. 325 Относительная основность аммиака и алифатических аминов Формула Относительная основность Действие NH3 1 C2H5NH2 20 (C2H5)2NH 57 (C2H5)3N 33 донорных алкильных групп увеличивает электронную плотность на атоме азота, повышая основность. Понижение основных свойств у триэтиламина объясняется стерическими препятствиями. Ароматические амины заметно более слабые основания, чем аммиак и алифатические производные. Анилин примерно на шесть порядков, а дифениламин на десять порядков более слабые основания, чем алкиламины. Причина в сопряжении свободной пары электронов атома азота с ароматической шестеркой. NH2 - + NH2 + NH2 - + NH2 - Пара электронов азота частично втянута в кольцо и мене доступна для взаимодействия с протоном. Первичные и вторичные амины способны отдавать протон суперсильным основаниям с образованием амидного аниона. В качестве оснований могут быть использованы щелочные металлы или их гидриды. 326 CH3 H3C N H3C LiH H CH3 H3C CH3 H3C диизопропиламин Li+ N CH3 диизопропиламид лития По основности, образующиеся амиды, уступают только гидридам щелочных металлов. Диизопропиламид лития одно из самых сильных оснований, известных химикам-органикам. Амины легко вступают в реакции алкилирование (см. выше алкилирование по Гофману) и ацилирования (см. в разделе «Карбоновые кислоты» получение амидов). Реакции с карбонильными соединениями см. в соответствующем разделе. Химические свойства ароматических аминов Основные данные об активирующих и ориентирующих свойства аминогруппы, связанной с бензольным кольцом, рассмотрены в Разделе «Бензол». Особенности реакций SEAr рассмотрены здесь. Галогенирование ароматических аминов Аминогруппа так сильно активирует кольцо, что бромирование протекает без катализатора, а реакция останавливается только когда все орто- и параположения заняты галогенами. NH2 NH2 Br2 + H2O Br Br Br Для получения моногалогенопроизводного предварительно проводят ацилирование аминогруппы, превращая ее из амино- в амидную. Последняя 327 обладает теми же ориентирующими свойствами, но выраженными в заметно меньшей степени. После проведения бромирования проводят гидролиз ацильной группы (снимают защиту), получая пара-броманилин, как основной продукт. O O NH2 HN HN CH3 CH3 Br2 (Ac)2O Br NH2 H2O, H+ Br пара-броманилин Нитрование Нитрование самого анилина или ароматических аминов выполнить невозможно. Азотная кислота обладает сильными окислительными свойствами, а амины, как все вещества богатые электронами, склонны к окислению. В присутствии окислителей амины превращаются во множество различных продуктов, которые обычно не удается разделить и идентифицировать. Для проведения нитрования используют ацильную защиту, превращая аминогруппу в амид. Затем проводят нитрование, после которого удаляют защитную группу. Защита реакционоспособной функциональной группы стандартный прием в синтетической органической химии. Классический пример: нитрование анилина. Действием уксусного ангидрида анилин превращают в ацетанилид. Нитрование ацетанилида при пониженной температуре приводит к смеси орто- и пара-нитроацетанилидов. Орто-изомер гидролизуется в значительно более мягких условиях, чем пара-. 328 После первой стадии гидролиза выделяют орто-нитроанилин. Затем проводят кислый гидролиз ацетильной группы в пара-нитроацетанилиде, получая паранитроанилин. O NH2 CH3 HN HNO3 конц H2SO4 конц 0 - +5o (Ac)2O ацетанилид O HN O CH3 CH3 HN O2 N + NO2 пара-нитроацетанилид NO2 орто-нитроацетанилид O NH2 H2O, Na2CO3, to HN O2 N CH3 NH2 H2O, H+, to + NO2 орто-нитроанилин NO2 NO2 пара-нитроанилин Сульфирование Сульфирование ароматических аминов, как все реакции сульфирования, отличаются от других реакций SEAr. Взаимодействие серной кислоты с анилином на холоду приводит к гидросульфату анилиния. Реакция в кольцо не происходит из-за образования сильно акцепторной дезактивирующей 329 аммонийной группы. Незначительное нагревание гидросульфата анилиния приводит с фенилсульфаминовой кислоте, которая при длительном нагревании при 200 о превращается в пара-аминобензолсульфониевую (сульфаниловую) кислоту. + NH2 NH3 H2SO4 HSO4- гидросульфат анилиния NH2 HN SO3OH 200o to фенилсульфаминовая кислота SO3H сульфаниловая кислота Реакции с азотистой кислотой В зависимости от строения ароматического амина образуются разные продукты. Первичные ароматические амины в реакции с азотистой кислотой образуют диазосоединения (см. следующий раздел). NH2 [HNO2] + N2 катион фенилдиазония Вторичные ароматические амины в реакции с азотистой кислотой образуют N-нитрозопроизводные. H N N-метиланилин CH3 [HNO2] N=O N CH3 N-нитрозо-N-метиланилин Третичные ароматические амины вступают с азотистой кислотой в реакцию ароматического электрофильного замещения с образованием паранитрозопроизводных. 330 CH3 N CH3 [HNO2] CH3 N CH3 O=N N-диметиланилин пара-нитрозо-N-диметиланилин 331 Лекция № 41 Диазо- и азосоединения Реакция диазотирования первичных ароматических аминов: условия ее проведения, механизм, нитрозоний-катион. Электронное строение солей диазония, устойчивые формы и превращения различных форм диазосоединений. Участие катиона диазония в кислотно-основных равновесиях. Реакции солей диазония, протекающие с выделением азота. Замещение диазогруппы на галоген, гидрокси- и алкоксигруппы, водород, циано-, родано- и нитрогруппу (реакции Зандмайера, Гаттермана, Шимана). Различия в механизмах этих реакций. Реакции, протекающие без выделения азота: получение арилгидразинов и азосочетание (SEAr). Азои диазосоставляющие. Ограничения реакции азосочетания и условия ее проведения в зависимости от природы азосоставляющией. Азокрасители. Электронное строение и особенности Метилоранж (синтез и индикаторные свойства). структуры. Реакция диазотирования Реакция диазотирования первичных ароматических аминов азотистой кислотой открыта П. Гриссом в 1858 г. KNO2 + HCl .. ON OH .. Ar NH2 H+ + N O HNO2 + KCl + ON OH2 + N O -H2O нитрозоний-катион H + Ar N N O H Ar N N OH Ar N N O H + Ar N N OH2 -H+ -H2O 332 Ar N N + H+ + Ar N N арилдиазоний-катион Реакцию диазотирования всегда проводят при пониженной температуре (0 - +5о) в связи с высокой реакционной способностью образующихся продуктов. Соли диазония представляют собой твердые вещества. В индивидуальном виде их выделяют крайне редко, поскольку в твердом виде они очень взрывоопасны. Поэтому, после проведения реакции диазотирования полученный раствор соли арилдиазония используют в дальнейших превращениях для получения самых разных ароматических соединений. В реакции с алифатическими аминами не удается получить соль диазония, поскольку по мере образования она тут же превращается в спирт. Alk .. NH2 + N O H2O -N2 Alk-N2+ Alk-OH Соли диазония при подщелачивании превращаются в диазокислоты, а затем в их соли. При подкислении протекает обратная реакция. + Ar N N NaOH HCl Ar N N OH диазокислота NaOH HCl Ar N N O Na+ соль диазокислоты Наиболее важны среди диазосоединений соли диазония, реакции которых делят на две большие группы: реакции с выделением азота; реакции без выделения азота. Реакции солей диазония с выделением азота Использование солей диазония открывает путь синтеза широкого круга ароматических соединений, которые часто сложно или даже невозможно получить другими способами. В самом общем виде эта группа реакций может быть представлена схемой: 333 + Ar Y Ar N N Хотя все реакции солей диазония с выделением азота внешне очень похожи, они протекают по различным механизмам (с гетеролитическим или гомолитическим разрывом связи С-N), что требует глубокого понимания внутренней сущности процессов. Замещение диазогруппы на гидрокси-группу Если полученный раствор соли диазония выдержать некоторое время при комнатной температуре или слегка нагреть – произойдет превращение диазопроизводного в фенол. Реакция легко контролируется по выделению газообразного азота. + Ar N N медленно Ar -N2 H2O + + Ar OH2 -H+ Ar OH Получение эфиров фенолов Введение в ароматическую молекулу OR-группы аналогично замещению на ОН-группу. Эта реакция может осложняться побочным процессом, протекающим по гомолитическому механизму, - замещением диазогруппы на водород. + Ar N N ROH -N2 Ar OR Наличие в цикле донорных заместителей благоприятствует замещению на алкокси-группу, акцепторных – замещению на водород. В сильно кислой среде образуются эфиры фенолов, в слабокислой – продукты замещения на водород. Замещение диазогруппы на атом водорода проходит по гомолитическому механизму. Как правило, в эту сторону реакцию сдвигает применение ацетата натрия в уксусной кислоте (ацетатного буфера). Ацетат-анион образует с катионам диазония малоионизованные 334 соединения, которые разлагаются на свободные радикалы. Ar N N OOCCH3 R-CH2-OH . Ar Ar H + R . + N2 + CH3COO O H Замещение диазогруппы на атом водорода – синтетический прием, позволяющий удалить эту группировку из бензольного кольца. Поскольку соли диазония получают из аминов, а амины – из нитросоединений – это метод удаления нитро- и аминогрупп. Существует более удобный метод замещения диазогруппы на водород, в котором отсутствуют конкурирующие реакции. Соль диазония получают из первичного амина с использованием форсорноватистой кислоты (H3PO2), а затем полученный раствор диазосоединения слегка нагревают, получая продукт замещения. Ar NH2 KNO2, H3PO2 + Ar N N H2PO2- -N2 Ar H Замещение диазогруппы на галоген Применение солей диазония позволяет ввести в ароматический цикл любой атом галогена. Таким способом получают даже малодоступные фтор- и йодпроизводные. Реакция Зандмайера (замещение на хлор и бром) Обработка диазониевой соли хлоридом или бромидом одновалентной меди приводит к замещению диазогруппы, соответственно, на хлор или бром. Реакция идет по гомолитическому механизму. 335 Cu2Cl2 -N2 + Ar N N Cu + -Cu Ar Cl Cl- 2+ 2+ Cu Ar N N . - Cu Ar -N2 + . Вместо хлорида или бромида одновалентной меди можно использовать свежеприготовленный порошок металлической меди и соответствующую галогеноводородную кислоту. Это реакция Гаттермана, которая также проходит по гомолитическому механизму. Cu, HBr -N2 + Ar N N Ar Br Замещение на йод Йодирование протекает очень просто – раствор соли диазония обрабатывают раствором йодистого калия. Это один из немногих методов получения ароматических йодпроизводных. I- + Ar N N Ar -N2 . + I . Ar I Замещение на фтор (реакция Шимана) Как было отмечено выше, соли диазония в твердом виде взрывоопасны. Этот вывод не относится к солям тетрафторобороводородной кислоты (HBF4), которые устойчивы неограниченное время. Обычно их получают обработкой раствора хлорида Тетрафторбораты диазония диазония, раствором как правило, тетрафторбората натрия. обладают низкой очень растворимостью в воде, что сдвигает равновесный процесс обмена аниона вправо, и позволяет количественно получать тетрафторбораты диазония. 336 + Ar N N NaBF4 Cl- Термическое + Ar N N BF4- разложение по + NaCl гетеролитическому механизму тетрафторборатов диазония приводит к фтораренам. + Ar N N BF4- Ar-F + N2 + BF3 Замещение на нитро- и циан-группы В присутствии солей одновалентной меди соли диазония превращаются в ароматические нитро- и цианопроизводные. + Ar N N + Ar N N Cu2NO2 -N2 Cu2CN2 -N2 Ar NO2 Ar CN Реакции без выделения азота Восстановление диазогруппы Результат восстановления солей диазония – арилгидразины. + Ar N N ZnCl2 Ar NH NH2 Реакция азосочетания Это важная группа реакций SEAr, приводящая к азосоединением, среди которых очень много широко применяемых красителей. + N N диазосоставля ющая + .. X H азосоставля ющая 337 N N азосоединение X H Диазосоставляющая в реакции – соль диазония, которая является электрофилом в реакции ароматического Поскольку соль диазония – азосоставляющей очень предъявляются электрофильного слабый электрофил, существенные замещения. к строению требования. Реакция азосочетания возможна только в том случае, когда азосоставляющая: первичный ароматический (Ar-NH2), вторичный (Ar-NH-Alk) или третичный (Ar-N-Alk2) жирноароматический амин или фенол (Ar-OH). В некоторых случаях реакция идет и с алкиловыми эфирами фенолов (Ar-O-Alk). Таким образом, азосоставляющая должна иметь в ароматическом кольце наиболее сильные активирующие заметители. Реакция идет исключительно в пара-положение азосоставляющей. Если оно занято COOH- или SO3H-группами, то происходит их замещение. Если в пара-положении расположены другие группировки – реакция идет в положение 2 (рядом с донором). Классический синтез азосоединения – получение метилового оранжевого (красителя и индикатора). HO3S + N N+ CH3 N CH3 HO3S N N CH3 N CH3 метилоранж Недостаточно просто смешать подходящие по реакционной способности диаза- и азасоставляющие. Следует учитывать, что соли диазония получают в кислом водном растворе, в котором очень легко происходит замещение диазагруппы на гидроксил. Поэтому азосоединение может быть загрязнено, образовавшимся в результате конкурентной реакции фенолом. Влияние рН среды на протекание реакции азосочетания В основной среде соль диазония превращается в диазокислоту и ее соль, которые не обладают электрофильными свойствами и не могут вступать в азосочетание. 338 + Ar N N Щелочная NaOH HCl среда Ar N N OH диазокислота уменьшает NaOH HCl Ar N N O Na+ соль диазокислоты реакционную способность диазосоставляющей, а кислая - увеличивает. Амины в кислой среде превращаются в аммонийные соли. NH3+-Группа обладает сильными электроноакцепторным свойствами и азосоставляющая в кислой среде теряет способность участвовать в азосочетании. NH2 H+ + NH3 -OH Фенолы проявляют наибольшую активность в щелочной среде, превращаясь в феноляты. OH -OH O H+ Таким образом, активность диазосоставляющей максимальная в кислой среде, азосоставляющей – в щелочной. На практике, реакции солей диазония с аминами проводят в слабокислой среде, с фенолами – в слабощелочной. 339 Лекция № 42 Гетероциклические соединения Общие представления и классификация. Число звеньев, типы и число гетероатомов, номенклатура, макроциклы. Гетероароматические соединения. Азины и азолы. Концепция -избыточности и дефицитности. Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом Фуран, пиррол, тиофен. Общая характеристика строения. Диеновый и ароматический характер этих соединений. -Избыточность. Зависимость степени ароматичности от природы гетероатома и ее влияние на химические свойства. Понятие о пиррольном атоме азота. Получение фурана, пиррол, тиофен и их гомологов. Взаимопревращения фурана, пиррола и тиофена по Юрьеву. Гетероциклическими называют органические соединения циклического строения, в построении циклов которых принимают участие атом (или атомы) отличный от углерода. В роли гетероатома может выступать любой элемент, способный образовать две (или более) ковалентных связи. В настоящее время получены гетероциклы почти со всеми возможными элементами периодической системы, но наибольшее значение в качестве гетероатомов имеют сера, кислород и особенно азот. Такие соединения и будут рассмотрены далее. Гетероциклические соединения делят на три большие группы: предельные, непредельные, обладающие ароматическими свойствами (гетероароматические). Внутри каждой группы гетероциклы классифицируют по размеру цикла, числу и способу связывания колец, числу и типу гетероатомов. Гетероциклические соединения один из важнейших классов органических веществ. Именно их исследованиям посвящены специальные журналы (Heterocycles, Chemistry of Heterocyclic Compounds и др.), тогда как специальные соединений, журналы, посвященные отсутствуют. Это другим классам ароматических вызвано огромной ролью, которую 340 играют гетероциклы в процессах жизнедеятельности. Среди них много веществ обладающих биологической активностью. Именно гетероциклы входят в состав нуклеиновых кислот. Большинство лекарственных веществ относятся к этому классу органических соединений. Достаточно несколько примеров. К гетероциклическим соединениям относятся: хлорофилл, гем, пенициллин, многие витамины (тиамин – В1), яды (никотин) и наркотические вещества (морфин) и т.д. и т.п. С точки зрения получения и химических свойств насыщенные и ненасыщенные гетероциклы не представляют особого интереса. O тетрагидрофуран N H 1,2,5,6-тетрагидропиридин N H пирролидин N O H пиперидин-2-он S тетрагидротиофен O O пиран-2-он Тетрагидрофуран, пирролидин и тетрагидротиофен проявляют типичные свойства простых эфиров, вторичных аминов и сульфидов соответственно. 1,2,5,6-Тетрагидропиридин – типичный алкен, содержащий в молекуле вторичную аминогруппу, пиперидин-2-он – амид (циклический амид – лактам), а пиран-2-он – сложный эфир (циклический сложный эфир – лактон). Наиболее интересны гетероароматические соединения, свойства которых коренным образом отличаются от их углеводородных аналогов. Среди гетероароматических веществ наибольшее значение принадлежит пяти- и шестичленным гетероциклам, содержащих атомы азота, кислорода и серы. 341 Номенклатура гетероциклов очень сложна. Кроме того, в этом классе черзвычайно часто используют тривиальные названия, которые надо запомнить. Можно отметить следующее: природу гетероатома указывают приставками окса-, тиа- и аза- для O, S и N гетероатомов соответственно; если в цикле несколько гетероатомов, их перечисляют в порядке старшинства S > O > N; нумерацию кольца всегда начинают со старшего гетероатома и выполняют так, чтобы сумма позиций гетероатомов была минимальна; пятичленные системы, имеющие в качестве гетероатома азот, называют азолами, шестичленные – азинами. O фуран 3 тиофен 3 2 N N1 H имидазол S N H пиррол N N азолы O S оксазол тиазол 1 1 CH3 N3 N N N пиридин пиримидин 1 4 1 1 342 3 2 азины CH3 2,4-диметилпиридин Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом Строение фурана, пиррола и тиофена Обычные структурные формулы фурана, пиррола и тиофена указывают на гетеродиеновый характер этих соединений. O фуран N H пиррол S тиофен Однако эти гетероциклы в общем не обладают ожидаемыми свойствами. Например, пиррол не проявляет основных свойств, а тиофен не оксисляется, как это характерно для сульфидов. Зато фуран, пиррол и тиофен вступают в реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование, ацилирование по Фриделю-Крафтсу, реакцию Раймера-Тимана) характерные для ароматических систем. Рассмотрим строение этих молекул. Каждый атом цикла связан с соседними тремя -связями, образованными за счет sp2-гибридных орбиталей, лежащих в одной плоскости. У атомов углерода остается по одному p-электрону, а у гетероатома – элетронная пара рорбитали. Перекрывание четырех р-электронов углеродных атомов и пары рэлектронов гетероатома приводит к возникновению тороидальных -облаков над и под плоскостью цикла (см. рис. 42.1.). -Электронные тороидальные облака содержат 6 -электронов (как в бензоле). 343 Рис. 42.1. Молекула пятичленного гетероароматического соединения Делокализация стабилизирует молекулу. Она может быть показана также с помощью граничных структур. .. X X + - X + X + X + - X + Электроны гетероатома частично втянуты в гетероцикл, он позитивирован – молекулы обладают дипольным моментом. Энергия делокализации пятичленных гетероароматических соединений находится в диапазоне 22-28 ккал/моль (самая низкая у фурана, самая высокая у тиофена). Такой выигрыш в энергии заметно меньше, чем у производных бензола (36 ккал/моль), но намного больше, чем у сопряженных диенов 344 (около 3 ккал/моль). Различия в ароматичности пятичленных гетероциклов объясняются различной способностью гетероатомов удерживать около себя электроны. Чем сильнее атом удерживает электроны, тем меньше их делокализация и, следовательно, выигрыш в энергии. Такое распределение электронной плотности приводит к важным результатам. Гетероатом пиррола не обладает основными свойствами – пара электронов сопряжена. NH-Группа пиррола проявляет слабокислые свойства. Говорят о пиррольном атоме азота – азоте проявляющие свойства аналогичные пирролу. В целом пиррольный атом азота по своим кислотно-основным свойствам больше всего напоминает амидный азот. Получение фурана, пиррола и тиофена Общий метод получения – циклизация -дикарбонильных соединений. Обычно так получают 2,5-дизамещенные производные. P2O5, to H2C CH2 R' R O R' O R (NH4)2CO3, 100o O R' N H R R' S R P 2 S 5, to Незамещенный фуран обычно получают из фурфурола. Получение фурфурола основано на гидролизе полипентозанов – материалов богатых пентозами (отруби, кочерыжки кукурузы и т.п.). В результате гидролиза горячей кислотой образуются пентозы, которые далее циклизуются и дегидратируются. 345 O H (C5H8O4)n CHOH CHOH CHOH CH2OH H2O, H+ пентозан -3H2O пентоза O COOH O O H фурфурол -CO2 O пирослизевая кислота Пиррол и тиофен содержатся в каменноугольной смоле, откуда их и добывают. Пиррол может быть синтезирован циклизацией с одновременным аминированием ацетиленового спирта, получаемого по реакции Репе. HC CH + 2CH2=O Cu2C2, to, p HOH2C CH2OH NH3, p N H Синтетический тиофен получают реакцией элементарной серы с нбутаном при высокой температуре. H3C CH3 S, 560o S В присутствии оксида алюминия при высокой температуре фуран, пиррол и тиофен способны превращаться друг в друга (так называемый «треугольник Юрьева»). 346 O H2O NH3 H2S Al2O3, 400o H2O H2S N H NH3 347 S Лекция № 43 Гетероциклические соединения Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом Фуран. Реакция с малеиновым ангидридом. Ацидофобность. Реакции электрофильного замещения. -Избыточность. Фурфурол, получение и свойства. Производные нитрофурана. Пиррол. Ацидофобность пиррола. Реакции электрофильного замещения по NН-группе. Пиррольный цикл как структурный элемент природных соединений. Порфин, образование хелатных комплексов. Понятие о порфиринах (гем, хлорофилл). Витамин В12. Тиофен. Реакции электрофильного замещения (сравнить с бензолом). Химические свойства фурана, пиррола и тиофена Фуран – самый неароматичный в ряду пятичленных гетероароматических соединений – проявляет свойства гетеродиена. Он легко вступает в реакцию Дильса-Альдера с малеиновым ангидридом превращаясь в тетрациклический аддукт. O O + O O O O O O При пропускании смеси фурана с воздухом над оксидом ванадия (V) при 300о происходит окисление гетероцикла до малеинового ангидрида. O2, V2O5, to O O O O Несколько меньший диеновый характер проявляет пиррол. Он вступает в реакцию с малеиновым ангидридом, но образует продукт замещения, а не аддукт реакции Дильса-Альдера. 348 O NH + O O O N H O Диеновые свойства пиррол O демонстрирует только в реакции восстановления водородом в момент выделения и при взаимодействии с трифенилметильным радикалом. 2H . 2Ph3C N H N H . (Ph)3C N H C(Ph)3 В нейтральной и основной средах фуран очень устойчив. В присутствии кислот происходит протонирование атома кислорода, которое приводит к разрыву в цепи сопряжения. В кислой среде фуран быстро полимеризуется с окислением, давая сложные смеси неразделяемых продуктов. Говорят, что фуран «ацидофобное» вещество. .. O H+ O+ H Ацидофобность фурана делает практически невозможным проведение с ним реакций в кислой среде. Несколько абсолютно меньшую неацидофобное ацидофобность вещество. проявляет Пара пиррол. электронов атома Тиофен серы, участвующая в сопряжении, столь глубоко спрятана за орбиталями серы, что протон не в состоянии подойти на расстояние, необходимое для образования 349 связи. Вообще фуран, пиррол и тиофен относят к -избыточным гетероциклам (классификация профессора А.Ф. Пожарского). Бензол является - эквивалентной системой – на шесть атомов цикла приходится шесть электронов. В пятичленных гетероароматических соединениях шесть электронов делокализованы на пяти атомах кольца, на каждом атоме электронная плотность больше, чем в бензоле – -избыточность. -Избыточность подсказывает, что пятичленные гетероароматические соединения вступают в реакции SEAr легче чем бензол. Это предположение подтверждено экспериментом – фуран, пиррол и тиофен по активности в реакциях электрофильного замещения сравнимы с наиболее активными производными бензола – анилином и фенолом. Вместе с тем нельзя забывать о ацидофобности фурана и пиррола. C2H5-O-NO2 O NO2 O SO3H N H NO2 C5H5N.SO3 C2H5-O-NO2 N H O C5H5N.SO3 N H SO3H S SO3H H2SO4 S Фуран и пиррол нитруют алкилнитратами 350 – алкиловыми эфирами азотной кислоты, а сульфируют с помощью пиридинсульфотриоксида – комплекса пиридина с оксидом серы (IV). Высокую реакционную способность гетероциклов демонстрирует участие пиррола в реакциях Раймера-Тимана, приводящей к пирролкарбальдегиду, и азосочетания в качестве азосоставляющей. C6H5-N2+ N H N H N N CHCl3, -OH O N H H Кислые свойства пиррольного атома азота используются для получения солей, которые являются исходными соединениями для синтеза алкил- и ацилпирролов. 351 CH3I, 0o CH3I, to NNa+ Na N CH3 CH3 N H N H RMgBr AcCl, 0o N MgBr N COCH3 AcCl, to COCH3 N H Пиррольная система чрезвычайно важна, поскольку входит в состав молекул, играющих важную роль в процессах жизнедеятельности. Нагреванием пиррола с муравьиной кислотой Г. Фишер в 1935 г. получил темно-красные кристаллы вещества, названного порфином. N N 4 N H + 4 HCOOH N H H N Четыре пиррольных атома азота способны образовывать комплексные соединения с двухвалентными металлами (железом, магнием, кобальтом). 352 Если в порфиновой системе есть какие-либо заместители, такие вещества называют порфиринами. К порфиринам относятся: хлорофилл, гем, витамин В12 и др. важные биологически активные соединения. Красное красящее вещество крови (переносчик кислорода) – гемоглобин – вещество, в котором белок координационно связан с гемом (порфирином). Молекула гема: CH2 CH3 H3C N N CH2 Fe N N CH3 H3C CH2CH2COOH Молекула хлорофилла А: 353 CH2CH2COOH CH2 CH3 H3C CH3 N N Mg N N H H3C CH3 H H39C20O O H O O CH 3 354 O Лекция № 44 Гетероциклические соединения Шестичленные гетероароматические соединения. Общая характеристика. Пиридин Природные источники и синтетические методы получения. Строение, понятие о пиридиновом атоме азота. -Дефицитность. Основность пиридина и проявление нуклеофильных свойств: реакции с электрофилами по атому азота (протонирование, алкилирование) и образование N-окисей. Влияние гетероатома на реакционную способность пиридинового цикла в целом и его отдельных положений. Реакции электрофильного замещения водорода в пиридине и его N-окиси. Реакции нуклеофильного замещения водорода, галогенов и других легко уходящих групп. Влияние кватернизации и N-оксидирования на реакционную способность. Влияние местоположения функциональной группы в цикле на свойства амино- и оксипиридинов. Таутомерия амино- и оксипиридинов. Хинолин Строение, номенклатура. Синтез хинолина по методу Скраупа. Сходство и различия химических свойств хинолина и пиридина. Шестичленные азотистые несколькими гетероатомами гетероароматические соединения с Пиридазин, пиримидин, пиразин, урацил, тимин. Методы построения ядра. Зависимость химических свойств гетероциклов от количества и положения гетероатомов в кольце. Пурины и их значение как фрагментов нуклеиновых кислот. Шестичленные гетероароматические соединения – гетероаналоги бензола. Среди систем с одним гетероатомом наиболее важны азины, содержащие азот. Циклы с кислородом (пиран) и серой (тиопиран) ароматических характер имеют только в виде катионов. 355 5 6 4 N 3 2 1 пиридин O S пиран O + пирилий тиопиран S + тиопирилий Пиридин содержится в каменноугольной смоле, из которой его добывают, также как и его ближайшие гомологи – метилпиридины (пиколины). Пиридиновые производные получают, как правило, функционализацией пиридина или его производных. В некоторых случаях пиридины получают замыканием гетерокольца, что обычно приводит к гидрированным собой почти производным. Строение Молекула пиридина представляет правильный шестиугольник - расстояния между атомами углерода 1,39 Å (как в бензоле). Две связи углерод-азот одинаковы, их длина 1,37 Å (длина одинарной C-N связи – 1,47 Å, длина двойной C=N связи 1,28 Å). Все атомы находятся в sp2гибридизованном состоянии. Перекрывание орбиталей не участвующих в гибридизации приводит к торообразным 6-электронным облакам над и под плоскостью молекулы. N N 356 Рис. 44.1. Молекула пиридина Атом азот в пиридине по своим свойствам заметно отличается от пиррольного. Орбиталь, несущая неподеленную пару электронов, расположена в плоскости пиридинового кольца, т.е. под углом 90о к орбиталям, участвующим в сопряжении. При такой геометрии орбиталей невозможно взаимодействие между электронами, неподеленной парой электронов участвующими атома в азота. сопряжении и Шестичленные гетероароматические соединения относят к -дефицитным системам. Хотя формально на шесть атомов цикла приходится шесть -электронов, акцепторный гетероатом сдвигает к себе электронную плотность, обедняя атомы углерода. Пиридин проявляет основные свойства. Он намного основнее пиррола. Основность пиридина несколько больше, чем у ароматических, но заметно меньше, чем у алифатических аминов. Избыток электронной плотности у гетероатома позволяет сделать вывод: пиридиновый атом азота – основный и нуклеофильный центр. Понятие «пиридиновый атома азота» применяется ко всем азотсодержащим гетероциклам, в которых атом азот обладает свойствами аналогичными атому азота пиридина. 357 Химические свойства Реакции с кислотами Пиридин легко реагирует с минеральными кислотами, образуя протонные соли, которые под действием оснований превращаются в нейтральные пиридины. HCl N NaOH + N ClH пиридиний хлорид Реакции N-алкилирования (кватернизации) При взаимодействии с алкилгалогенидами и другими алкилирующими агентами пиридин проявляет нуклеофильные свойства, образуя четвертичные соли. CH3I + N ICH3 N-метилпиридиний йодид N Реакция протекает по механизму SN2. Реакции электрофильного замещения водорода Реакции электрофильного замещения водорода типичны для соединений проявляющих ароматические свойства. Электроноакцепторный пиридиновый атом азота не благоприятствует взаимодействию с электрофильными реагентами. 358 + N N N + N - + N - N На азоте имеется избыток электронной плотности, на всех атомах углерода – недостаток. Особенно понижена электронная плотность в положениях - и -кольца. В реакциях электрофильного замещения пиридин ведет себя как сильно дезактивированный бензол. Реакции галогенирования, нитрования и сульфирования идут только в очень жестких условиях с низким выходом, а алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу провести не удается. Входящая в цикл группа оказывается в положениях - (3- или 5-), которые наименее обеднены электронами. Br Br2, 300o Br Br + N N NO2 KNO3, H2SO4, 300o N N SO3H H2SO4, 350o N Для получения - и -замещенных пиридинов используют пиридин-Nоксиды, получаемые окислением гетероцикла пероксидом водорода в уксусной кислоте. 359 H2O2, CH3COOH N Глядя на структурную формулу + N O пиридин-N-оксид пиридин-N-оксида создается впечатление, что появление в молекуле положительно заряженного атома азота (формально более акцепторного, чем азот нейтрального пиридина) отрицательно скажется на возможность участия такой системы в реакциях с электрофилами. Однако N-оксиды проявляют высокую активность в реакциях электрофильного замещения вследствие сопряжения ароматической шестерки с электронами атома кислорода. В результате сопряжения в - и -положения N-окиси могут достаточно легко быть введены электрофильные заметители. При необходимости, после проведения реакции замещения проводят реакцию восстановления N-оксидной группы. 360 + N O + N O - + N O + N O - - + N O NO2 + N O HNO3, H2SO4 + N O + NO2 Fe + N O Fe NO2 N NO2 N Реакции нуклеофильного замещения Заметный недостаток электронной плотности в положениях 2-, 4- и 6пиридинового цикла указывает на возможность атаки этих углеродов нуклеофильными реагентами. Действительно для пиридина и всех шестичленных азотсодержащих гетероароматических соединений характерны реакции нуклеофильного замещения водорода – SNH. N 361 В 1914 г. А.Е. Чичибабин взаимодействием пиридина с амидом натрия в кипящем ксилоле получил продукт реакции нуклеофильного замещения водорода (SNH) – 2-аминопиридин (реакция Чичибабина). N Na+ -NH2, 140o - NH2 N H + Na -Na+,-H+ N NH2 2-аминопиридин В этой реакции происходит замещение гидрид-иона (Н-), который является с энергетической точки зрения самой плохой уходящей группой. Не существует растворителей способных сольватировать и, следовательно, понижать энергию Н-. Реакции нуклеофильного замещения водорода всегда проходят в присутствии окислителя, превращающего гидрид-ион в воду. В качестве окислителя могут быть использованы KMnO4, Ac4Pb, элементарная сера и многие другие. Если в схеме реакции окислитель не указан, это означает, что окисление происходит действием кислорода воздуха. Аналогичная реакция нуклеофильного замещения происходит при высокой температуре при взаимодействии пиридина со щелочами. KOH, 400o N -OH N OH N OK В 2(4,6)-амино- и 2(4,6)-гидроксипиридинах возможны соответственные таутомерии: амино-иминная и лактон-лактимная. 362 N NH2 N NH H имин OH N O H лактам амин N лактим В аминопиридинах таутомерное равновесие полностью сдвинуто в сторону амино-формы, в гидроксипиридинах – в сторону кето-формы (лактамной). 3-Амино- и гидроксизамещенные пиридины в таутомерные превращения вступать не могут. Из многих важных производных пиридина следует выделить никотиновую (фермент, витамин) и изоникотиновую (туберкулостатические препараты) кислоты. COOH COOH N никотиновая кислота N изоникотиновая кислота Моноциклические азины могут содержать до четырех атомов азота в цикле (от моно- до тетразинов). 363 N N N N пиридазин N пиримидин N пиразин N N N N N N N N 1,2,4-триазин 1,2,3-триазин N N N 1,3,5-триазин N N 1,2,4,5-тетразин При увеличении числа атомов азота в цикле склонность к реакциям электрофильного замещения уменьшается (уже в ряду диазинов такие реакции не идут), а активность в реакциях нуклеофильного замещения растет. Мощным средством активации азинов в реакциях нуклеофильного замещения является их кватернизация (превращение в четвертичную соль). Положительный заряд, формально находящийся на атоме азота, делокализован по всему кольцу уменьшая электронную плотность на атомах углерода и облегчая нуклеофильную атаку. Так, аминирование пиридина происходит при температуре 140о, а аминирование N-метилпиридиниевой соли – в жидком аммиаке. + + N R + + N R N R + N R N R K, NH3 жидк N R 364 NH Хинолин Из конденсированных бициклических моноазинов наиболее распространен хинолин. 4 5 3 6 7 N 8 2 1 хинолин Основные и нуклеофильные свойства гетероциклического азота в хинолине близки к пиридиновому. Реакции с электрофильными реагентами идут в бензоядро, с нуклеофилами в положения 2 и 4 гетерокольца. Nu N E Синтез хинолина по Скраупу Хинолин может быть получен в реакции анилина с глицерином, в нитробензоле в присутствии серной кислоты. Этот метод используют для получения замещенных в положениях 6 и 8 хинолинов, исходя из орто- или пара-замещенных анилинов. мета-Производные анилина в реакции Скраупа не используют из-за образования смеси 5- и 7-изомерных хинолинов. 365 HOH2C-CHOH-CH2OH, C6H5NO2, H2SO4, to NH2 N H+ , t o OH HO H2C OH акролеин OH O HO H + N H + .. NH2 H2C H+ + H2O N H + CH2 -H2O N H to -H2 HO H+ -H+ N H N H N Биологически важные азины Производные шестичленных азотсодержащих гетероароматических соединений играют важнейшую роль в процессах жизнедеятельности. Именно последовательность (гетероциклов) в так называемых нуклеофиновых гетероциклических кислотах кодирует оснований генетическую информацию. В состав нуклеиновых кислот входят три производных пиримидина и два производных пирина. Пиримидиновые основания: 366 O OH HN O N N H HO урацил N O CH3 HN O OH N H HO NH N N N H тимин NH2 HN O CH3 N HO 367 цитозин N Пуриновые основания: N N N пурин N H NH NH2 N HN N N N N H HN OH N HN N H N H N H N O аденин N N H2N 368 N N H гуанин
