Инфекционный фактор и показатели липидного спектра у детей

Опубликовано в журнале «Кардиология в Беларуси» №5, 2009
Инфекционный фактор и показатели липидного спектра у детей с
системными заболеваниями соединительной ткани
Беляева Л.М., Хрусталева Е.К., Колупаева Е.А., Чижевская И.Д.,
Довнар-Запольская О.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, кафедра педиатрии
К числу актуальных и сложных проблем медицины относят системные
заболевания соединительной ткани (СЗСТ), основными представителями
которых являются ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), системная
красная волчанка (СКВ), ювенильная склеродермия (ЮС) и ювенильный
дерматомиозит (ЮДМ) [3]. В настоящее время отмечен рост их
распространенности, частоты неблагоприятных исходов и осложнений,
высоко инвалидизирующий характер. С 2002 по 2007 г. г. официально
зарегистрированная общая «ревматическая» заболеваемость среди
российских детей увеличилась на 30% процентов, а среди подростков –
почти на 48% 7. В Республике Беларусь отмечается такая же тенденция, о
чем свидетельствуют данные годовых отчетов кардиоревматологической
службы в Республике Беларусь за период с 1998 по 2005 годы.
Системные заболевания соединительной ткани – это мультифакторные
заболевания с полигенным предрасположением. Установлено, что важная
роль в их реализации принадлежит инфекционным «триггерам»: РНК - и
ДНК – содержащим вирусам (ретровирусам, вирусу Эпштейна – Барра,
цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, парвовирусам и др.) и
бактериальной
инфекции
(стрептококковой,
стафилококковой,
туберкулезной, боррелиозной, кишечной и др.) 4, 6, 18, 19, 20, 21, 22.
Несмотря на достигнутые за последние годы успехи в изучении
иммунных, микроциркуляторных расстройств, молекулярных основ
фиброзообразования при этих болезнях, многие вопросы биохимических
механизмов патологических нарушений остаются неизученными. Нарушение
липидного спектра является одной из наиболее изучаемых проблем у
взрослых больных с СЗСТ в мировой ревматологии в связи с доказанной
дислипидемией у этой категории больных и возникающими вопросами о
генезе атеросклероза на фоне аутоиммунной патологии [1, 15]. При изучении
структуры смертности этих больных было выявлено, что основной причиной
преждевременной смерти у половины из них являются заболевания сердечнососудистой системы, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов
[15]. Имеются единичные работы по изучению состояния липидного обмена
при ревматоидном артрите, системной склеродермии, системной красной
волчанке у взрослых пациентов [12, 14].
Цель исследования – на основании комплексного клиниколабораторного, иммунологического и бактериологического методов
исследования установить значимость инфекционного фактора, а также
изучить состояние липидного обмена у детей и подростков с СЗСТ (ЮРА,
СКВ, ЮС).
Материалы и методы исследования. Обследовано 111 пациентов в
возрасте от 2 до 18 лет жизни, страдающих системными заболеваниями
соединительной ткани. В структуре заболеваний 13% составили пациенты с
системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом, 24% с
ювенильной склеродермией, 64% с ювенильным ревматоидным артритом
(суставная форма- 69% и системная форма – 31%). Распределение по полу
было следующим: мальчики составили 37% (n=41) и девочки 63%(n=70),
распределение по возрасту было следующим: дети в возрасте от 1 года до 6
лет составили 19% (n=22), от 6 до 11 лет-22% (n=24), от 12 до 18 лет-59%
(n=65).
Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни и заболевания,
проведено клинико – лабораторное обследование: клиническая оценка
состояния ребенка, определение частоты, характера и продолжительности
рецидивов, биохимические показатели: С-реактивный белок (СРБ),
антистрептолизин О (АСЛ–О), общий белок; общий анализ периферической
крови; иммунологическое исследование, включавшее: Т - и В- лимфоциты,
иммуноглобулины М, G и А, уровень комплемента, уровни альфа - фактора
некроза опухоли (α-ФНО) и гамма-интерферона (γ-ИНФ); проведено
исследование на наличие вирусных (вируса простого герпеса,
цитомегаловируса) и
бактериальных (Borrelia Burgdorferi, Chlamydia
pneumonii, psittazii) инфекций в сыворотке крови, мазков со слизистых зева и
носа, биоптата слизистой оболочки желудка.
В качестве статистического контроля дополнительно обследовано 30
практически здоровых детей в возрасте 9 – 17 лет. Здоровыми считали детей
I–II групп здоровья, не болевших в течение месяца перед обследованием.
Группы пациентов были сопоставимы с группой сравнения по полу и
возрасту.
Диагностику ЮС, оценку стадии развития, степени активности процесса,
характера течения заболевания проводили с учетом классификации,
разработанной Н.Г. Гусевой, а также использовали диагностический алгоритм,
разработанный
Американской
ревматологической
ассоциацией
и
модифицированный НИИ ревматологии РАМН [5, 10, 16].
Диагноз ЮРА, СКВ и ЮДМ устанавливали на основании критериев
МКБ-10 и Американской Коллегии Ревматологов [13, 17]. При включении в
исследование фиксировали выраженность лихорадки, лимфаденопатии,
утренней скованности, биохимические и иммунологические параметры
периферической крови, показатели клинического анализа крови и мочи.
Определяли основные показатели липидного обмена: содержание
общих липидов (ОЛ), общего холестерина (ОХС), α-холестерина (α-ХС),
триглицеридов (ТГ), общих фосфолипидов (ОФЛ), липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), рассчитывали коэффициент
2
атерогенности (КА) по формуле: КА= (ОХС – α-ХС)/α-ХС [11].
Исследования проводили в биохимической лаборатории ЦНИЛ БелМАПО.
Содержание общих липидов в сыворотке крови определяли по цветной
реакции с сульфофосфованилиновым реактивом. Для определения
концентрации общего холестерина в сыворотке крови использовался
энзиматический метод Триндера. Концентрацию триглицеридов в сыворотке
крови определяли энзиматическим
колориметрическим методом,
разработанным Буколо и Дэвидом. Уровень фосфолипидов в сыворотке
крови определяли по содержанию в них липидного фосфора [11].
Статистическую обработку данных,
полученных в результате
исследований,
проводили традиционными методами вариационной
статистики на персональном компьютере с использованием программ Statsoft
Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by Stanton A. Glantz) [8, 9].
Оценивали нормальность распределения вариант в выборках, после
чего принимали решение о применении непараметрических или
параметрических
методов
статистической
обработки.
Описание
распределений количественных признаков в выборках представлено в виде
медиан и границ интерквартильного отрезка с применением процентилей,
качественных номинальных признаков – в виде абсолютных частот и
процентов.
Для оценки степени взаимного влияния и связи между изучаемыми
показателями использовался корреляционный анализ, для чего рассчитывали
непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена – rs.
Достоверными считались различия и корреляция при значениях P<0,05.
Результаты и обсуждение. В результате проведенного исследования
установлено, что возраст дебюта у 51% пациентов приходился на возрастной
промежуток от 1 до 6 лет жизни, у 24% – от 7 до 11 лет, у 25% – от 12 до 18
лет. У 15% детей с СЗСТ продолжительность заболевания составляла менее
года, 21% болели до двух лет и у 64% пациентов заболевание длилось более
двух лет.
На момент обследования у наблюдавшихся пациентов преобладало
хроническое течение болезни во всех группах – у 76,9% пациентов с СКВ и
ЮДМ, у 77,8% пациентов с ЮС и у всех больных с ЮРА. Подострое
течение отмечалось у 14,8% больных с ЮС и у 23,1% больных с СКВ и
ЮДМ, острое течение наблюдалось только у 7,4% детей с ЮС. Минимальная
активность болезни (I степень) диагностирована у 19,7% детей с ЮРА, у
40,7% пациентов с ЮС, у 38,4% пациентов с СКВ и ЮДМ; II (умеренная)
степень активности заболевания отмечена у 59,3% детей с ЮС, у 80,3% детей
с ЮРА, 61,6% с СКВ и ЮДМ.
Общеклинические симптомы: субфебрилитет, слабость, повышенная
утомляемость, потеря веса – наблюдались в дебюте ЮС у 18,5% больных, у
50,7% детей с ЮРА, у 38,4% детей с СКВ и ЮДМ. Задержка физического
развития отмечена у 14,8% пациентов с ЮС, у 23,1% пациентов с СКВ и у
29,5% больных с ЮРА. Лимфаденопатия была выражена незначительно 3
увеличенные лимфоузлы отдельных групп определялись у 18,5% пациентов с
ЮС, у 38,4% пациентов с СКВ и у 22,5% детей с ЮРА.
Среди поражений опорно-двигательного аппарата на первый план
выходит суставной синдром, характеризующийся многообразием проявлений
(от преходящих артралгий до тяжелых деформаций) [3]. Наиболее частым
проявлением суставного синдрома были полиартралгии у 59,2% больных
ЮС, у 53,8% больных СКВ. Артриты с умеренно выраженной
воспалительной реакцией выявлены у 40,7% человек с ЮС, у 46,2% человек
с СКВ и у всех детей с ЮРА. Поражение периартикулярных тканей с
формированием контрактур отмечено у 18,5% пациентов с ЮС, у 23,1%
пациентов с СКВ и у 50,7% с ЮРА. Поражения костной ткани
рентгенологически (дистальный остеопороз, сужение суставных щелей,
сглаженность фаланг, деформации и подвывихи межфаланговых суставов)
диагностированы в 25,9% случаев ЮС, у 53,8% детей с СКВ и у 78,8% детей
с ЮРА.
При исследовании показателей анализа крови, проводимых в состоянии
неполной клинико-лабораторной ремиссии, выявлены: лейкоцитоз9,39±1,35х109/л, увеличение СОЭ - 19±4,6 мм/ч, повышение уровня АСЛ-О: 268±39,5 усл. ед., СР-Б- 18,6±1,3 мкмоль/л.
У детей с СЗСТ выявлялась сопутствующая патология: у 37%
хронический тонзиллит и аденоидные вегетации; частые респираторные
заболевания (более 4 раз в году) у 30%; хроническая патология ЖКТ
(гастрит, дуоденит, ЯБ 12 п. к. и др.) более чем у трети детей (36%), причем
у 30% из них выявлялась обсемененность слизистых оболочек H. pylori
средней и высокой степени.
Вирусологически обследовано 50 детей с СЗСТ, у половины из них
выявлено наличие хронического носительства цитомегаловирусной
инфекции и вируса простого герпеса, у 3% пациентов выявлена хроническая
парвовирусная и аденовирусные инфекции. По результатам исследования
мазков со слизистой носоглотки на патогенную флору у 55% пациентов
обнаружены: золотистый стафилококк (47%), бета – гемолитический
стрептококк (35%), альфа – гемолитический стрептококк (11%) и кадидоз
слизистых оболочек (7%).
По результатам бактериологического исследования крови у каждого
четвертого пациента с СЗСТ обнаружены антитела к Borrelia Burgdorferi, а в
10% случаев - к Clamidia pneumonii в титрах выше 1:64.
По данным иммунологического обследования детей с СЗСТ выявлены
достоверно низкие уровни гамма интерферона – 0,1-1,1 пг/мл (норма – 1,5 2,6 пг/мл), снижение популяции Т-супрессоров – 15-22% (контроль – 28,833,6%), повышение показателя иммунорегуляторного индекса – 2,07-3,2
(контроль – 1,43), а так же повышение уровня фактора некроза опухоли
альфа – 124,7-128,6 пг/мл (норма – 0-3 пг/мл) и иммуноглобулинов G и M,
циркулирующих иммунных комплексов (сравнение с контрольной группой
детей).
4
Исследование показателей липидного спектра проведено у 60
пациентов с СЗСТ (30 детей с ЮРА, 20 детей с ЮС и 10 детей с СКВ).
Результаты исследования показателей липидного спектра сыворотки крови у
детей с СЗСТ представлены в виде средней (М), стандартного отклонения
(SD) и медианы (Мe), значимость различий определена непараметрическим
методом с помощью Т-критерия Манна-Уитни (таблица 1).
Таблица 1 - Показатели липидного спектра крови у обследованных детей
Параметры
ОЛ, г/л
ОФЛ,
ммоль/л
ОХС,
ммоль/л
ТГ,
ммоль/л
ЛПВП,
ммоль/л
ЛПНП,
ммоль/л
КА
Пациенты с СКВ
n = 10
M±SD
Me
Пациенты с ЮРА
n = 30
M±SD
Me
Пациенты с ЮС
n = 20
M±SD
Me
Контроль
n = 30
M±SD
Me
9,02±0,13***
8,5
7,01±2,2**
6,7
6,65±2,7*
7,15
5,31±0,66
5,2
3,5±0,14***
3,2
2,84±1,5
3,02
3,21±1,7**
3,25
2,29±0,54
2,1
4,56±0,36***
4,45
3,99±0,85
3,71
3,6±1,01
3,78
3,71±0,69
4,1
1,95±0,22***
1,99
1,03±0,72***
0,87
0,94±0,55
0,82
0,83±0,39
0,8
1,54±0,59
1,52
1,26±0,63
1,11
1,09±0,31*
1,13
1,29±0,33
1,2
2,79±0,57
2,61
2,45±0,66
2,35
2,49±0,49
2,63
2,52±0,6
2,6
2,27±1,3
2,26
2,6±1,29
2,42
2,4±0,91
2,15
2,39±0,88
2,3
Примечание – Достоверность различий в сравнении с контролем: * – Р<0,05; ** –
Р<0,01; *** – Р<0,001.
У детей и подростков с СКВ установлено достоверное повышение
содержания ОЛ, ОФЛ, ОХС и ТГ при сравнении с контрольной группой (Р <
0,001). У детей и подростков, страдающих ЮРА, выявлено достоверное
повышение ОЛ (Р < 0,01) и ТГ (Р < 0,001) при сравнении с контрольной
группой. У детей и подростков с ЮС установлено достоверное повышение в
сыворотке крови ОЛ (Р < 0,05), ОФЛ (Р<0,01), а также снижение содержания
ЛПВП (Р<0,05) при сравнении с контрольной группой.
Повышение уровней ОЛ в сыворотке крови >7,0 г/л установлены у 60%
детей с СКВ, у 43,3% пациентов с ЮРА и у 65% больных ЮС. Повышение
содержания ТГ >1,4 ммоль/л выявлено у 50% детей и подростков с СКВ, у
20% больных ЮРА и у 25% пациентов с ЮС. Повышенные уровни ОФЛ >
3,25 ммоль/л отмечены у 70% больных СКВ, у 46,7% детей и подростков с
ЮРА и у 60% пациентов с ЮС. Повышение содержания ОХС >5,2 ммоль/л
установлено у 16,7% детей с ЮРА, а снижение уровней ЛПВП <0,96 ммоль/л
выявлено у 30% пациентов с ЮРА и у 25% детей с ЮС.
5
11,12
11,12
10,25
10,25
8,93
9,04
8,00
8,30
ОЛ, г/л
ОЛ, г/л
При проведении корреляционного анализа установлена прямая
корреляционная связь между уровнем ОЛ в сыворотке крови и
длительностью болезни (rs = 0,71; Р<0,01), а также между степенью
активности болезни и содержанием ОЛ (rs = 0,63; Р<0,01) (рисунок 1).
7,00
6,10
7,48
6,67
5,30
6,00
4,55
5,20
3,77
4,50
3,03
3,70
3,03
0
1
2
3
4
5
6
7
0
8
1
2
степень активности
годы
Рисунок 1 – Зависимость уровней общих липидов от продолжительности болезни
Установлена положительная корреляционная связь между уровнем
общего холестерина и продолжительностью заболевания (rs=0,69; P<0,01)
(рисунок 2).
6,64
ОХС, ммоль/л
5,99
5,49
4,88
4,45
4,05
3,62
3,20
2,75
2,05
0
1
2
3
4
5
6
годы
Рисунок 2 – Зависимость уровней общего холестерина от продолжительности
заболевания
Выявлена положительная корреляционная связь между стадией
заболевания и содержанием ОФЛ в сыворотке крови (rs = 0,36; Р<0,05) и
концентрацией ЛПНП (rs = 0,38; Р<0,05), а также прямая корреляционная
связь между степенью активности болезни и содержанием ОФЛ (rs = 0,72;
Р<0,01), α-ХС (rs = 0,61; Р<0,01) и ЛПНП (rs = 0,45; Р<0,05), прямая
6
3
корреляционная связь между характером
концентрацией ЛПНП (rs = 0,52; Р<0,01).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
течения
заболевания
и
По результатам проведенного исследования получен ряд выводов:
Для половины детей с СЗСТ оказалась характерной склонность к частым
респираторным заболеваниям; у трети – установлено наличие
хронической носоглоточной инфекции, при этом в структуре микрофлоры
зева преобладал золотистый стафилококк (в 46,2% случаев) и бетагемолитический стрептококк группы А (в 32% случаев).
У детей с СЗСТ на фоне отсутствия клинических проявлений болезни,
выявлялись лабораторные признаки активности иммунного воспаления:
лейкоцитоз, повышение уровня СРБ, АСЛ-О, увеличение СОЭ,
содержания α-ФНО и снижение уровня γ-ИНФ.
У 90% пациентов с СЗСТ и с продолжительностью болезни более 2 лет установлено хроническое носительство бактериальной и вирусной
инфекции. Для 40% пациентов с СЗСТ оказалось характерным наличие
носительства вирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ).
На основании полученных иммунологических данных (снижение уровня
ИФН-γ в сыворотке крови и наличие персистирующей вирусной и
бактериальной инфекции) целесообразно в период ремиссии заболевания
проводить курсы иммунокоррегирующей терапии.
Установлена положительная корреляционная связь между уровнем общих
липидов в сыворотке крови и длительностью болезни (rs=0,71; P<0,01),
уровнем общего холестерина и продолжительностью заболевания (rs=0,69;
P<0,01). Выявлена положительная корреляционная связь между степенью
активности заболевания и уровнями общих липидов (rs=0,63; P<0,01) и
общих фосфолипидов (rs=0,72; P<0,01).
Для детей и подростков, страдающих системными заболеваниями
соединительной ткани, характерны нарушения липидного обмена
атерогенной направленности, что обосновывает включение коррекции
этих нарушений в комплексную терапию этой категории пациентов.
7
Литература
1. Алекберова З.С. Дислипидемии и аутоиммунные заболевания / З.С.
Алекберова, В.А. Насонова // Вестн. Рос. АМН. – 1998. – № 12. – С.43-45.
2. Алексеева Е. И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни
детей и их семей // Качество жизни. Медицина. – 2008. - №1. – Р. 20-21.
3. Беляева Л.М. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков /
Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Минск:
"Вышэйшая школа", 2003. – С.151-169.
4. Беляева Л.М. Болезни суставов у детей и подростков / Л.М. Беляева / Изд.
2-е доп. и перераб. – Минск, 2006. – 51 с.
5. Беляева Л.М. Системный склероз и ограниченная склеродермия у детей и
подростков: диагностика, клинические проявления / Л.М. Беляева, И.Д.
Чижевская // Медицинская панорама – №5, 2007. – С.73-76
6. Баранов А. А. Ювенильный ревматоидный артрит. Клинические
рекомендации. Москва. 2005.- С. 2-11.
7. Баранов А. А. Состояние специализированной ревматологической помощи
детям и взрослым в Российской Федерации. Проект Федеральной целевой
программы «Ревматические болезни 2008-212 г.г.» Баранов А. А., Насонов
Е. Л., Алексеева Е. И., Эрдес Ш. Ф., Ильин А. Г. // Заседание Президиума
РАМН, материалы заседания. Москва. 2007. – С. 23-26.
8. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере /
Боровиков В. – 2003. – 160 с.
9. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. – М.,
1999. – 459 с.
10.Гусева Н.Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа
болезней / Н.Г. Гусева // Рус. мед. журн. – 2000. – Т.8, №9. – С.383-387.
11.Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной
диагностике: в 2 т. / В.С. Камышников. – 2-е изд. – Мн.: Беларусь, 2002. –
Т.2. – 463 с.
12.Козлова Л.К. Функциональная оценка состояния сердца по данным
эхокардиографии и состояния липидного обмена у больных системной
склеродермией и системной красной волчанкой / Л.К. Козлова // Терапевт.
арх. – 2001. – Т.73, №5. – С.33 -36.
13.Международная статистическая классификация болезней и проблем,
связанных со здоровьем: МКБ-10: в 3-х т. / Мн.: "ИнтерДайджест", 2000. –
Т.1. Ч.1. – С.611-665.
14.Митьковская Н.П. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза и
интенсивная медикаментозная терапия системных заболеваний
соединительной ткани / Изд. 2-у, доп. и перераб. / Монография / Н.П.
Митьковская. – Мн.: БГМУ, 2004. – С.13-26.
8
15.Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии / Е.Л. Насонов //
Вестник РАМН. – 2003. – №7. – С.6-10.
16.Подчерняева Н.С. Системная склеродермия / Н.С. Подчерняева //
Кардиология и ревматология детского возраста / Е.И. Алексеева [и др.];
под ред. Г.А. Самсыгиной и проф. М.Ю. Щербаковой. – М.: ИД
Медпрактика. – М., 2004. – С.721-735.
17.Arnet F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism
Association 1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis //
Arthr. Rheum. – 1988. – V.31. – P.315-324.
18.Bombardieri M, Alessandri C, Labbardia G et al. Role of anti-cyclic
citrullinated peptide antibodies in discriminating patients with rheumatoid
arthritis from patients with chronic hepatitis C infection-associated polyarticular
involvement. // Res Ther, 2004,6:137-41.
19.Butrimiene, S. Jarmalaite, J. Ranceva, A. Venalis, L. Jasiuleviciute, and A.
Zvirbliene.Different cytokine profiles in patients with chronic and acute
reactive arthritis. Rheumatology, October 1, 2004; 43(10): 1300 - 1304.
20.Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases. // N Engl J Med, 2001,
345(5): 340-50.
21.D’Cruz D. Testing for autoimmunity in humans. // Toxicol Lett, 2002, 14(3):
93-100.
22.Goronzy J.J., Weyand C.M. Rheumatoid arthritis – epidemiology, pathology
and pathogenesis. // In: Klippel JH, Crofford LH, Stone JH, Weyand CM eds.
Primer of the rheumatic diseases. Atlanta: Georgia Arthritis Foundation, 2001:
209-18.
9