Инфекционный фактор и показатели липидного спектра у детей

Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Е.А. Колупаева, И.Д. Чижевская, О.Н. Довнар-Запольская,
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Инфекционный фактор
и показатели липидного
спектра у детей с
системными заболеваниями
соединительной ткани
Резюме
Материалы и методы исследования. Обследовано 111 пациентов в возрасте от 2 до 18
лет жизни, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) (13% составили пациенты с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом, 24% с
ювенильной склеродермией, 64% с ювенильным ревматоидным артритом). Исследовали липидный профиль и наличие вирусных (вируса простого герпеса, цитомегаловируса) и бактериальных (Borrelia Burgdorferi, Chlamydia pneumonii, psittazii) инфекций в сыворотке крови.
Результаты и обсуждение. Выявлено достоверное снижение сывороточной концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов с высокой активностью болезни. Установлено, что большинство детей с системными заболеваниями соединительной
ткани имеют «атерогенный» сдвиг липидного профиля и повышенный индекс атерогенности
сыворотки крови. Дети с высокой активностью болезни являются группой риска раннего развития атеросклероза.
У половины пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани выявлено наличие хронического носительства цитомегаловирусной инфекции и вируса простого герпеса.
По результатам бактериологического исследования крови у каждого четвертого пациента обнаружены антитела к Borrelia Burgdorferi. На основании полученных иммунологических данных целесообразно в период ремиссии заболевания проводить курсы иммунокоррегирующей терапии.
Ключевые слова: системные заболевания соединительной ткани, липопротеиды высокой
плотности, индекс атерогенности.
32
Исследования
К числу актуальных и сложных проблем медицины относят системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), основными представителями которых являются ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА),
системная красная волчанка (СКВ), ювенильная склеродермия (ЮС) и
ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) [3]. В настоящее время отмечен рост
их распространенности, частоты неблагоприятных исходов и осложнений, высоко инвалидизирующий характер. С 2002 по 2007 г. официально зарегистрированная общая «ревматическая» заболеваемость среди
российских детей увеличилась на 30%, а среди подростков – почти на
48% [7]. В Республике Беларусь отмечается такая же тенденция, о чем
свидетельствуют данные годовых отчетов кардиоревматологической
службы в Республике Беларусь за период с 1998 по 2005 г.
Системные заболевания соединительной ткани – это мультифакторные заболевания с полигенным предрасположением. Установлено, что важная роль в их реализации принадлежит инфекционным
«триггерам»: РНК- и ДНК-содержащим вирусам (ретровирусам, вирусу
Эпштейна–Барра, цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, парвовирусам и др.) и бактериальной инфекции (стрептококковой, стафилококковой, туберкулезной, боррелиозной, кишечной и др.) [4, 6, 18, 19,
20, 21, 22].
Несмотря на достигнутые за последние годы успехи в изучении иммунных, микроциркуляторных расстройств, молекулярных основ фиброзообразования при этих болезнях, многие вопросы биохимических
механизмов патологических нарушений остаются неисследованными.
Нарушение липидного спектра является одной из наиболее изучаемых
проблем у взрослых больных с СЗСТ в мировой ревматологии в связи с
доказанной дислипидемией у этой категории больных и возникающими вопросами о генезе атеросклероза на фоне аутоиммунной патологии [1, 15]. При изучении структуры смертности этих больных было выявлено, что основной причиной преждевременной смерти у половины
из них являются заболевания сердечно-сосудистой системы, связанные
с атеросклеротическим поражением сосудов [15]. Имеются единичные
работы по изучению состояния липидного обмена при ревматоидном
артрите, системной склеродермии, системной красной волчанке у
взрослых пациентов [12, 14].
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 111 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, страдающих
системными заболеваниями соединительной ткани. В структуре заболеваний 13% составили пациенты с системной красной волчанкой
и ювенильным дерматомиозитом, 24% – с ювенильной склеродермией, 64% – с ювенильным ревматоидным артритом (суставная форма
– 69% и системная форма – 31%). Распределение по полу было следующим: мальчики составили 37% (n=41), девочки – 63%(n=70), распределение по возрасту было следующим: дети в возрасте от 1 года
до 6 лет составили 19% (n=22), от 6 до 11 лет – 22% (n=24), от 12 до
18 лет – 59% (n=65).
Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни и заболевания,
проведено клинико-лабораторное обследование: клиническая оценка
«Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009
33
Цель исследования –
на основании
комплексного клиниколабораторного,
иммунологического и
бактериологического
методов исследования
установить значимость
инфекционного
фактора, а также
изучить состояние
липидного обмена у
детей и подростков с
СЗСТ (ЮРА, СКВ, ЮС).
Инфекционный фактор и показатели липидного спектра
у детей с системными заболеваниями соединительной ткани
состояния ребенка, определение частоты, характера и продолжительности рецидивов, биохимические показатели: С-реактивный белок
(СРБ), антистрептолизин О (АСЛ–О), общий белок; общий анализ периферической крови; иммунологическое исследование, включавшее: Т- и
В-лимфоциты, иммуноглобулины М, G и А, уровень комплемента, уровни
альфа-фактора некроза опухоли (б-ФНО) и гамма-интерферона (г-ИНФ);
проведено исследование на наличие вирусных (вируса простого герпеса, цитомегаловируса) и бактериальных (Borrelia Burgdorferi, Chlamydia
pneumonii, psittazii) инфекций в сыворотке крови, мазков со слизистых
зева и носа, биоптата слизистой оболочки желудка.
В качестве статистического контроля дополнительно обследовано
30 практически здоровых детей в возрасте 9-17 лет. Здоровыми считали
детей I-II групп здоровья, не болевших в течение месяца перед обследованием. Группы пациентов были сопоставимы с группой сравнения по
полу и возрасту.
Диагностику ЮС, оценку стадии развития, степени активности процесса, характера течения заболевания проводили с учетом классификации, разработанной Н.Г. Гусевой, а также использовали диагностический алгоритм, разработанный Американской ревматологической ассоциацией и модифицированный НИИ ревматологии РАМН [5, 10, 16].
Диагноз ЮРА, СКВ и ЮДМ устанавливали на основании критериев
МКБ-10 и Американской коллегии ревматологов [13, 17]. При включении в исследование фиксировали выраженность лихорадки, лимфаденопатии, утренней скованности, биохимические и иммунологические
параметры периферической крови, показатели клинического анализа
крови и мочи.
Определяли основные показатели липидного обмена: содержание
общих липидов (ОЛ), общего холестерина (ОХС), б-холестерина (б-ХС),
триглицеридов (ТГ), общих фосфолипидов (ОФЛ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП),
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), рассчитывали коэффициент
атерогенности (КА) по формуле: КА=(ОХС–б-ХС)/б-ХС [11]. Исследования
проводили в биохимической лаборатории ЦНИЛ БелМАПО.
Содержание общих липидов в сыворотке крови определяли по цветной реакции с сульфофосфованилиновым реактивом. Для определения
концентрации общего холестерина в сыворотке крови использовался
энзиматический метод Триндера. Концентрацию триглицеридов в сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом,
разработанным Буколо и Дэвидом. Уровень фосфолипидов в сыворотке
крови определяли по содержанию в них липидного фосфора [11].
Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили традиционными методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программ
Statsoft Statistica 6.0, «Primer of Biostatistics» (Version 4.03 by Stanton A.
Glantz) [8, 9].
Оценивали нормальность распределения вариант в выборках, после чего принимали решение о применении непараметрических или
параметрических методов статистической обработки. Описание распределений количественных признаков в выборках представлено в
виде медиан и границ интерквартильного отрезка с применением про34
Исследования
центилей, качественных номинальных признаков – в виде абсолютных
частот и процентов.
Для оценки степени взаимного влияния и связи между изучаемыми
показателями использовался корреляционный анализ, для чего рассчитывали непараметрический коэффициент ранговой корреляции
Спирмена – rs. Достоверными считались различия и корреляция при
значениях P<0,05.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенного исследования установлено, что возраст
дебюта у 51% пациентов приходился на возрастной промежуток от 1
до 6 лет жизни, у 24% – от 7 до 11 лет, у 25% – от 12 до 18 лет. У 15%
детей с СЗСТ продолжительность заболевания составляла менее года,
21% болели до двух лет и у 64% пациентов заболевание длилось более
двух лет.
На момент обследования у наблюдавшихся пациентов преобладало хроническое течение болезни во всех группах – у 76,9% пациентов с
СКВ и ЮДМ, у 77,8% пациентов с ЮС и у всех больных с ЮРА. Подострое
течение отмечалось у 14,8% больных с ЮС и у 23,1% больных с СКВ и
ЮДМ, острое течение наблюдалось только у 7,4% детей с ЮС. Минимальная активность болезни (I степень) диагностирована у 19,7% детей
с ЮРА, у 40,7% пациентов с ЮС, у 38,4% пациентов с СКВ и ЮДМ; II (умеренная) степень активности заболевания отмечена у 59,3% детей с ЮС,
у 80,3% детей с ЮРА, 61,6% – с СКВ и ЮДМ.
Общеклинические симптомы – субфебрилитет, слабость, повышенная утомляемость, потеря веса – наблюдались в дебюте ЮС у 18,5%
больных, у 50,7% детей с ЮРА, у 38,4% детей с СКВ и ЮДМ. Задержка физического развития отмечена у 14,8% пациентов с ЮС, у 23,1%
пациентов с СКВ и у 29,5% больных с ЮРА. Лимфаденопатия была выражена незначительно – увеличенные лимфоузлы отдельных групп
определялись у 18,5% пациентов с ЮС, у 38,4% пациентов с СКВ и у
22,5% детей с ЮРА.
Среди поражений опорно-двигательного аппарата на первый план
выходит суставной синдром, характеризующийся многообразием проявлений (от преходящих артралгий до тяжелых деформаций) [3]. Наиболее частым проявлением суставного синдрома были полиартралгии
у 59,2% больных ЮС, у 53,8% больных СКВ. Артриты с умеренно выраженной воспалительной реакцией выявлены у 40,7% человек с ЮС, у
46,2% человек с СКВ и у всех детей с ЮРА. Поражение периартикулярных тканей с формированием контрактур отмечено у 18,5% пациентов
с ЮС, у 23,1% пациентов с СКВ и у 50,7% с ЮРА. Поражения костной ткани рентгенологически (дистальный остеопороз, сужение суставных щелей, сглаженность фаланг, деформации и подвывихи межфаланговых
суставов) диагностированы в 25,9% случаев ЮС, у 53,8% детей с СКВ и у
78,8% детей с ЮРА.
При исследовании показателей анализа крови, проводимых в состоянии неполной клинико-лабораторной ремиссии, выявлены: лейкоцитоз – 9,39±1,35х109/л, увеличение СОЭ – 19±4,6 мм/ч, повышение
уровня АСЛ-О: – 268±39,5 усл. ед., СР-Б – 18,6±1,3 мкмоль/л.
«Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009
35
Инфекционный фактор и показатели липидного спектра
у детей с системными заболеваниями соединительной ткани
У детей с СЗСТ выявлялась сопутствующая патология: у 37% – хронический тонзиллит и аденоидные вегетации; частые респираторные
заболевания (более 4 раз в году) – у 30%; хроническая патология ЖКТ
(гастрит, дуоденит, ЯБ 12 п. к. и др.) – более чем у трети детей (36%), причем у 30% из них выявлялась обсемененность слизистых оболочек H.
pylori средней и высокой степени.
Вирусологически обследовано 50 детей с СЗСТ, у половины из них
выявлено наличие хронического носительства цитомегаловирусной
инфекции и вируса простого герпеса, у 3% пациентов выявлена хроническая парвовирусная и аденовирусные инфекции. По результатам
исследования мазков со слизистой носоглотки на патогенную флору
у 55% пациентов обнаружены: золотистый стафилококк (47%), бетагемолитический стрептококк (35%), альфа-гемолитический стрептококк
(11%) и кандидоз слизистых оболочек (7%).
По результатам бактериологического исследования крови у каждого
четвертого пациента с СЗСТ обнаружены антитела к Borrelia Burgdorferi,
а в 10% случаев – к Clamidia pneumonii в титрах выше 1:64.
По данным иммунологического обследования детей с СЗСТ, выявлены достоверно низкие уровни гамма интерферона – 0,1-1,1 пг/мл
(норма – 1,5-2,6 пг/мл), снижение популяции Т-супрессоров – 15-22%
(контроль – 28,8-33,6%), повышение показателя иммунорегуляторного
индекса – 2,07-3,2 (контроль – 1,43), а так же повышение уровня фактора
некроза опухоли альфа – 124,7-128,6 пг/мл (норма – 0-3 пг/мл) и иммуноглобулинов G и M, циркулирующих иммунных комплексов (сравнение с
контрольной группой детей).
Исследование показателей липидного спектра проведено у 60 пациентов с СЗСТ (30 детей с ЮРА, 20 детей с ЮС и 10 детей с СКВ). Результаты
исследования показателей липидного спектра сыворотки крови у детей
с СЗСТ представлены в виде средней (М), стандартного отклонения (SD)
и медианы (Мe), значимость различий определена непараметрическим
методом с помощью Т-критерия Манна-Уитни (табл. 1).
Таблица 1
Показатели липидного спектра крови у обследованных детей
Параметры
ОЛ, г/л
ОФЛ, ммоль/л
ОХС, ммоль/л
ТГ, ммоль/л
ЛПВП, ммоль/л
ЛПНП, ммоль/л
КА
Пациенты с СКВ
Пациенты с ЮРА Пациенты с ЮС
n = 10
n = 30
n = 20
M±SD
Me
M±SD
Me
M±SD
Me
9,02±0,13*** 8,5
7,01±2,2**
6,7 6,65±2,7* 7,15
3,5±0,14***
3,2
2,84±1,5
3,02 3,21±1,7** 3,25
4,56±0,36*** 4,45
3,99±0,85
3,71 3,6±1,01 3,78
1,95±0,22*** 1,99 1,03±0,72*** 0,87 0,94±0,55 0,82
1,54±0,59
1,52
1,26±0,63
1,11 1,09±0,31* 1,13
2,79±0,57
2,61
2,45±0,66
2,35 2,49±0,49 2,63
2,27±1,3
2,26
2,6±1,29
2,42 2,4±0,91 2,15
Примечание.
Достоверность различий в сравнении с контролем: * – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,001
36
Контроль
n = 30
M±SD
Me
5,31±0,66 5,2
2,29±0,54 2,1
3,71±0,69 4,1
0,83±0,39 0,8
1,29±0,33 1,2
2,52±0,6 2,6
2,39±0,88 2,3
Исследования
У детей и подростков с СКВ установлено достоверное повышение
содержания ОЛ, ОФЛ, ОХС и ТГ при сравнении с контрольной группой
(Р < 0,001). У детей и подростков, страдающих ЮРА, выявлено достоверное повышение ОЛ (Р < 0,01) и ТГ (Р < 0,001) при сравнении с контрольной группой. У детей и подростков с ЮС установлено достоверное повышение в сыворотке крови ОЛ (Р < 0,05), ОФЛ (Р<0,01), а также снижение содержания ЛПВП (Р<0,05) при сравнении с контрольной группой.
Повышение уровней ОЛ в сыворотке крови >7,0 г/л установлены у
60% детей с СКВ, у 43,3% пациентов с ЮРА и у 65% больных ЮС. Повышение содержания ТГ >1,4 ммоль/л выявлено у 50% детей и подростков с СКВ, у 20% больных ЮРА и у 25% пациентов с ЮС. Повышенные
уровни ОФЛ > 3,25 ммоль/л отмечены у 70% больных СКВ, у 46,7% детей и подростков с ЮРА и у 60% пациентов с ЮС. Повышение содержания ОХС >5,2 ммоль/л установлено у 16,7% детей с ЮРА, а снижение
уровней ЛПВП <0,96 ммоль/л выявлено у 30% пациентов с ЮРА и у 25%
детей с ЮС.
При проведении корреляционного анализа установлена прямая
корреляционная связь между уровнем ОЛ в сыворотке крови и длительностью болезни (rs = 0,71; Р<0,01), а также между степенью активности болезни и содержанием ОЛ (rs = 0,63; Р<0,01) (рис. 1).
Установлена положительная корреляционная связь между уровнем общего холестерина и продолжительностью заболевания (rs=0,69;
P<0,01) (рис. 2).
Выявлена положительная корреляционная связь между стадией
заболевания и содержанием ОФЛ в сыворотке крови (rs=0,36; Р<0,05)
и концентрацией ЛПНП (rs=0,38; Р<0,05), а также прямая корреляционная связь между степенью активности болезни и содержанием ОФЛ
(rs=0,72; Р<0,01), б-ХС (rs=0,61; Р<0,01) и ЛПНП (rs=0,45; Р<0,05), прямая
корреляционная связь между характером течения заболевания и концентрацией ЛПНП (rs=0,52; Р<0,01).
11,12
10,25
11,12
10,25
8,93
8,00
7,00
6,10
5,30
4,55
3,77
3,03
9,04
8,30
7,48
6,67
6,00
5,20
4,50
3,70
3,03
0
1
2
3
4
Годы
5
6
7
8
0
1
2
Степень активности
Рисунок 1
Зависимость уровней общих липидов от продолжительности болезни
«Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009
37
3
Инфекционный фактор и показатели липидного спектра
у детей с системными заболеваниями соединительной ткани
6,64
5,99
5,49
4,88
4,45
4,05
3,62
3,20
2,75
ОХС, ммоль
2,05
0
1
2
3
4
5
6
Годы
Рисунок 2
Зависимость уровней общего холестерина от продолжительности заболевания
„ ВЫВОДЫ
1. Для половины детей с СЗСТ оказалась характерной склонность к частым респираторным заболеваниям; у трети установлено наличие
хронической носоглоточной инфекции, при этом в структуре микрофлоры зева преобладал золотистый стафилококк (в 46,2% случаев) и
бета- гемолитический стрептококк группы А (в 32% случаев).
2. У детей с СЗСТ на фоне отсутствия клинических проявлений болезни
выявлялись лабораторные признаки активности иммунного воспаления: лейкоцитоз, повышение уровня СРБ, АСЛ-О, увеличение СОЭ,
содержания б-ФНО и снижение уровня г-ИНФ.
3. У 90% пациентов с СЗСТ и с продолжительностью болезни более 2
лет установлено хроническое носительство бактериальной и вирусной инфекции. Для 40% пациентов с СЗСТ оказалось характерным
наличие носительства вирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ).
4. На основании полученных иммунологических данных (снижение
уровня ИФН-г в сыворотке крови и наличие персистирующей вирусной и бактериальной инфекции) целесообразно в период ремиссии
заболевания проводить курсы иммунокоррегирующей терапии.
5. Установлена положительная корреляционная связь между уровнем общих липидов в сыворотке крови и длительностью болезни
(rs=0,71; P<0,01), уровнем общего холестерина и продолжительностью заболевания (rs=0,69; P<0,01). Выявлена положительная
корреляционная связь между степенью активности заболевания и
уровнями общих липидов (rs=0,63; P<0,01) и общих фосфолипидов
(rs=0,72; P<0,01).
38
Исследования
6. Для детей и подростков, страдающих системными заболеваниями
соединительной ткани, характерны нарушения липидного обмена
атерогенной направленности, что обосновывает включение коррекции этих нарушений в комплексную терапию этой категории
пациентов.
Summary
L.M. Beljaeva, E.K. Hrustaleva, E.A. Kolupaeva, I.D. Chizhevskaja, O.N. Dovnar-Zapolskaja,
Belarusian medical academy of postgraduate education
The infectious factor and indicators
lipid spectrum at children with systemic
connective tissue diseases
Materials and methods. The study group included 111 patients at the age from 2 till 18 years
with systemic connective tissue diseases (13% patients suffering from systemic lupus erythematosus
and juvenile dermatomyositis, 24% patients suffering from systemic sclerosis and 64% patients
suffering from juvenile rheumatoid arthritis).
Lipid composition and presence virus (a virus of simple herpes, a cytomegalovirus) and bacterial
(Borrelia Burgdorferi, Chlamydia pneumonii, psittazii) infections in blood was investigated in this
trial.
Results and discussion. Significant decrease of plasma concentration of cholesterol in high
density lipoproteins in patients with high activity of systemic connective tissue diseases was
discovered. «Atherogenic» shift of lipid composition and increase of atherogenity index was shown
in most of pediatric patients with systemic connective tissue diseases. Children with high activity of
systemic connective tissue diseases are the risk group of early atherosclerosis development.
At half from patients with systemic connective tissue diseases presence chronic cytomegalovirus
infection and a virus of simple herpes is revealed. By results of a bacteriological blood test antibodies
Borrelia Burgdorferi are found out in every fourth patient with systemic connective tissue diseases.
On the basis of received immunological data expediently in disease remission to run courses
immunotherapies.
Key words: systemic connective tissue diseases, high density lipoproteins, atherogenity index
«Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009
39
Инфекционный фактор и показатели липидного спектра
у детей с системными заболеваниями соединительной ткани
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Алекберова З.С. Дислипидемии и аутоиммунные заболевания / З.С. Алекберова, В.А. Насонова // Вестн. Рос. АМН. – 1998. – № 12. – С.43-45.
2. Алексеева Е. И. Ревматические болезни и их влияние на качество жизни детей и их семей //
Качество жизни. Медицина. – 2008. – №1. – Р. 20-21.
3. Беляева Л.М. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков / Л.М. Беляева, Е.К.
Хрусталева. – 2-е изд., перераб. и доп. – Минск: «Вышэйшая школа», 2003. – С.151-169.
4. Беляева Л.М. Болезни суставов у детей и подростков / Л.М. Беляева / Изд. 2-е доп. и перераб. – Мн., 2006. – 51 с.
5. Беляева Л.М. Системный склероз и ограниченная склеродермия у детей и подростков:
диагностика, клинические проявления / Л.М. Беляева, И.Д. Чижевская // Медицинская панорама – №5, 2007. – С.73-76
6. Баранов А. А. Ювенильный ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Москва.
2005.- С. 2-11.
7. Баранов А. А. Состояние специализированной ревматологической помощи детям и взрослым в Российской Федерации. Проект Федеральной целевой программы «Ревматические
болезни 2008-212 г.г.» Баранов А.А., Насонов Е.Л., Алексеева Е.И., Эрдес Ш.Ф., Ильин А.Г. //
Заседание Президиума РАМН, материалы заседания. – М., 2007. – С. 23-26.
8. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / Боровиков В. – 2003. – 160 с.
9. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. – М., 1999. – 459 с.
10. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа болезней / Н.Г. Гусева //
Рус. мед. журн. – 2000. – Т.8, №9. – С.383-387.
11. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2
т. / В.С. Камышников. – 2-е изд. – Мн.: Беларусь, 2002. – Т.2. – 463 с.
12. Козлова Л.К. Функциональная оценка состояния сердца по данным эхокардиографии и
состояния липидного обмена у больных системной склеродермией и системной красной
волчанкой / Л.К. Козлова // Терапевт. арх. – 2001. – Т.73, №5. – С.33 -36.
13. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ-10: в 3-х т. / Мн.: «ИнтерДайджест», 2000. – Т.1. Ч.1. – С.611-665.
14. Митьковская Н.П. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза и интенсивная медикаментозная терапия системных заболеваний соединительной ткани / Изд. 2-у, доп. и
перераб. / Монография / Н.П. Митьковская. – Мн.: БГМУ, 2004. – С.13-26.
15. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии / Е.Л. Насонов // Вестник РАМН. –
2003. – №7. – С.6-10.
16. Подчерняева Н.С. Системная склеродермия / Н.С. Подчерняева // Кардиология и ревматология детского возраста / Е.И. Алексеева [и др.]; под ред. Г.А. Самсыгиной и проф. М.Ю.
Щербаковой. – М.: ИД Медпрактика. – М., 2004. – С.721-735.
17. Arnet F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. – 1988. – V.31. – P.315-324.
18. Bombardieri M, Alessandri C, Labbardia G et al. Role of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies
in discriminating patients with rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C
infection-associated polyarticular involvement. // Res Ther, 2004,6:137-41.
19. Butrimiene, S. Jarmalaite, J. Ranceva, A. Venalis, L. Jasiuleviciute, and A. Zvirbliene.Different
cytokine profiles in patients with chronic and acute reactive arthritis. Rheumatology, October
1, 2004; 43(10): 1300 - 1304.
20. Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases. // N Engl J Med, 2001, 345(5): 340-50.
21. D’Cruz D. Testing for autoimmunity in humans. // Toxicol Lett, 2002, 14(3): 93-100.
22. Goronzy J.J., Weyand C.M. Rheumatoid arthritis – epidemiology, pathology and pathogenesis. //
In: Klippel JH, Crofford LH, Stone JH, Weyand CM eds. Primer of the rheumatic diseases. Atlanta:
Georgia Arthritis Foundation, 2001: 209-18.
40