Лечение метастатической болезни (продолжение)

Лечение метастатической болезни
Достаточно часто встречаются ситуации, когда изначально мы сталкиваемся с
диссеминированными формами рака. Лечение таких пациентов представляет определенные
трудности, и сам объем предполагаемого вмешательства часто очень ограничен в связи с плохим
состоянием пациента.
Оперативные вмешательства
В ряде ситуаций возможно проведение операций по удалению первичной опухоли или
метастазов.
Некоторые возможности по удалению метастазов после предварительно удаленной
первичной опухоли представлены ниже:Гистологическая форма опухоли МТС в печень МТС
в
легкие Другие органы и ткани
Рак почки
Еденичные
Рак толстой кишки
Еденичные
---
Еденичные после предварительной химеотерапии Не пременимо ---
Рак молочной железы 1-2 стабилные на фоне химеотерапии
--В ряде ситуаций
возможно удаление 1-2 метастазов в мягкие ткани, стабильных на фоне химеотерапии
Рак желудка
Еденичные
---
---
Рак яичников ----Возможно удаление метастатических очагов на брюшине,
стабильных на фоне химиотерапии.
Рак легкого
----стабильных на фоне химиотерапии
Возможно удаление еденичных метастазов в головном мозге,
Меланома
----стабильных на фоне химиотерапии
Возможно удаление еденичных метастазов в головном мозге,
Некоторые возможности по одновременному удалению первичной опухоли и отдаленных
метастазов:Гистологическая форма опухоли МТС в печень МТС в легкие Другие органы и ткани
Первичная опухоль (рак) почки
Еденичные
---
---
Первичная опухоль (рак) толстой кишки
химиотерапии -----
Еденичные
Первичная опухоль (рак) яичников
очагов на брюшине
---
---
Возможно
после
удаление
предварительной
метастатических
Возможности по удалению первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов, которые
невозможно удалить.
Данная ситуация определяет необходимость удаления первичной опухоли на фоне
отдаленных метастазов, то есть выполнения циторедуктивной операции (в случаях когда это
технически возможно) в следующих случаях:
кровотечение из опухоли;
распад опухоли;
сдавление опухолью крупных кровеносных сосудов и нервов;
нарушения прохождения пищи или каловых масс
Некоторые варианты представлены ниже:Гистологическая форма опухоли МТС в печень МТС
в легкие
Другие органы и ткани
Рак почки
Еденичные или множественные при общем удовлетворительном состоянии
пациента
Еденичные или множественные при общем удовлетворительном состоянии пациента
Метостазы в кости
Рак толстой кишки при кишечной непроходимости Еденичные или множественные при
общем удовлетворительном состоянии пациента Еденичные или множественные при общем
удовлетворительном состоянии пациента ---
Диссеминированный рак желудка
Чаще всего диссеминация рака желудка возникает через какое-то время после первичной
операции. Варианты следующие:
метастазы в печень;
метастазы в легкие;
метастазы в кости;
метастазы в лимфоузлы брюшной полости, канцероматоз брюшины, опухолевый асцит
Бывает также поражение опухолью других органов и тканей, но достаточно редко.
Также вышеперечисленные зоны поражения могут сочетаться в различных комбинациях.
Основной метод лечения диссеминированного рака желудка - системная химиотерапия. При
этом ставится задача приостановить рост опухоли на максимально длительный срок. Основные
применяемые режимы химиотерапии:
Кселода в монорежиме 2500 мг/м2 внутрь ( за два приема) в день, в течении 14 дней.
Проводится 3-4 курса с интервалом 1-2 недели и далее оценивается эффективность лечения.
Фторафур внутрь 800-1200 мг в день в течении 3 недель. Проводится 2-3 курса с интервалом 2
недели и далее контроль эффективности.
УФТ 300 мг/м2 внутрь в течение 4 недель. Проводится 2-3 курса и после этого оценивается
эффективность лечения. Интервал между курсами 2 недели.
Режимы полихимиотерапии:
1.
Паклитаксел 75 мг/м2 в/в 1,8,15 дни;
Лейковорин 200 мг/м2 в/в 2,9,16 дни;
Фторурацил 1000-1500 мг/м2 в/в 2,9,16 дни;
Перерыв между курсами 2-3 недели.
2.
Иринотекан 65 мг/м2 в/в 1 день;
Цисплатин 30 мг/м2 в/в 1 день;
Перерыв между курсами 2 недели.
3.
Этопозид 100 мг/м2 в/в 1,2,3 дни;
Лейковорин 300 мг/м2 в/в 1,2,3 дни;
Фторурацил 500 мг/м2 в/в 1,2,3 дни;
Перерыв между курсами 3-4 недели.
Вообще схем для лечения диссеминированного рака желудка, очень много. Они, как
правило, строятся на основе фторпроизводных с добавлением препаратов других групп. Кроме
вышеперечисленных препаратов используются: Доцетаксел (Таксотер), Гемзар, Митомицин,
Оксалиплатин и некоторые другие.
В ситуации, когда у пациента имеются метастазы в печень, усилить системную химиотерапию
можно следующим образом:
1. Добавить средства локального воздействия на опухоль. Химиоэмболизация - введение
специальных препаратов, которые "заваривают" опухолевые сосуды и нарушают кровоснабжение
опухоли, приводя к ее гибели. К этим препаратам добавляются химиопрепараты, которые напрямую
воздействуют на опухоль, медленно выделяясь из смеси.
Радиочастотная абляция метастазов – разрушение их с помощью специальных приборов.
Происходит локальное нагревание зоны метастаза и коагуляционный некроз, за счет чего опухоль
гибнет.
Криоабляция, - по сути, заморозка отдельных очагов опухолевой ткани.
Алкоголизация - введение в метастазы рака этилового спирта или уксусной кислоты.
Происходит дегидратация опухолевых клеток с развитием коагуляционного некроза и фиброза.
Hi-Fu – использование ультразвука высокой энергии и некоторые другие.
Данные методы возможно использовать, если имеются единичные метастазы (обычно до 4-5
штук) не очень больших размеров (в среднем до 5-6 см). В каждом случае, решение о возможности
использования той или иной процедуры, решается индивидуально.
Если у пациента имеются множественные мелкие метастазы, разрушение части их, как
правило, не целесообразно. В этом случае можно установить в кровеносную систему печени
(например, в общую печеночную артерию) катетер или порт и вводить часть химиопрепаратов
непосредственно в печеночную ткань. Таким образом в печени создается повышенная концентрация
лекарства, что усиливает общий эффект лечения.
Для введения внутриартериально принципиально подходят все препараты, однако чаще
всего используются:
Доксорубицин;
Фторурацил;
Цисплатин;
Митомицин
При наличии метастазов в легкие, как правило, возможности лечения ограничены системной
химиотерапией. Другие методы не применяются.
При наличии метастазов в кости, в план лечения добавляются Бифосфонаты:
Зомета;
Бондронат;
Аредия;
Бонефос
И некоторые другие. Для получения эффекта необходимо длительное воздействие, не менее
4-6 месяцев.
При наличии метастазов в лимфоузлы брюшной полости, канцероматоз брюшины,
опухолевый асцит, имеет смысл установить внутрибрюшной порт. Это действие имеет двоякое
значение. Во-первых, через порт можно удалять асцитическую жидкость. Это удобно и не требует
каждый раз выполнение лапароцентеза. Во-вторых, через порт вводятся химиопрепараты,
осуществляя прямой цитотоксический эффект.
Порт- специальная система, состоящая из трубки и камеры, которые соединены между собой.
Трубка вводится в брюшную полость, а камера вшивается под кожу в удобном месте. Камера
представляет собой обычно округлый цилиндр с силиконовой мембраной. При необходимости
ввести лекарственный препарат или удалить асцитическую жидкость, специальной иголкой
прокалывается кожа и мембрана камеры. После проведения процедуры, иголка удаляется.
Диссеминированный рак толстой кишки
При наличии диссеминированного рака толстого кишечника, проявления болезни чаще всего
представлены метастазами в печень. Основной метод лечения - системная или регионарная
химиотерапия. Вне зависимости от количества и размеров метастазов, лечение лучше начинать с
системного воздействия. Проводится 2-3 курса системной химиотерапии и далее оценивается
эффективность лечения. Если имеется прогрессирование заболевания, меняется схема химиотерапии
и продолжается системное воздействие. Если имеется стабилизация или улучшение, возможно
усиление эффективности путем введения части или всех препаратов внутриартериально в
кровеносную систему печени или добавление к лечению местных методов воздействия, таких как
химиоэмболизация, радиочастотная абляция, ультразвук высокой энергии (Hi-Fu), алклголизация и
прочее.
Схемы химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки:
1. XELOX:
Капецитабин (Кселода), 1000 мг/ м2, внутрь 2 раза в день, 1-14 дни;
Оксалиплатин 130 мг/м2, внутривенно,1 день;
Интервал между курсами 2-3 недели.
2.
Фторурацил 400 мг/м2 струйно, затем 600 мг/м2 капельно 22 часа, в 1 и 2 дни;
Лейковорин 200 мг/м2 внутривенно перед фторурацилом в 1 и 2 дни;
Оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно в 1 день
Интервал между курсами 2 недели.
3.
Иринотекан 200 мг/м2 внутривенно, в 1 день;
Оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно, в 1 день;
Интервал между курсами 3-4 недели.
4. Режим Мейо:
Фторурацил 425 мг/м2 внутривенно 1-5 дни;
Лейковорин 20 мг/м2 внутривенно 1-5 дни;
Интервал между курсами 3-4 недели.
Применение моноклональных антител при диссеминированном раке толстой кишки.
Авастин - (Бевацизумаб), рекомбинантные человеческие моноклональные антитела против
васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF). Угнетение роста опухолей происходит за счет
нарушения роста новых сосудов и нарушения их проницаемости. В принципе Авастин можно
добавлять практически к любой схеме химиотерапии. Он усиливает действие химиотерапии в
среднем в 1,5-2 раза. При этом переносимость рехимов остается прежней. Следует также отметить,
что Авастин без химиопрепаратов не применяется. Авастин назначается в дозе 5-10 мг/кг.
Эрбитукс (Цетуксимаб), рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к
рецептору ERB-1 эпидермального фактора роста. Препарат вводится еженедельно внутривенно
капельно в течение 2-х часов. Первая доза составляет 400 мг/м2, последующие еженедельно по 250
мг/м2.
Вектибикс (Панитумумаб) представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2,
полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем
рекомбинантной ДНК-технологии. Препарат вводится внутривенно в дозе 6 мг/кг 1 раз в 2 недели.
Более редкие ситуации - это метастазы рака толстой кишки в легкие и другие органы лечатся
системной химиотерапией (с добавлением бифосфонатов при поражении костей).
Диссеминированный рак молочной железы
Диссеминация рака молочной железы возникает обычно через 1-3 года после удаления
первичной опухоли и проявляется метастатическим поражением костей, печени или легких. Реже
бывают поражение кожи и подкожной клетчатки, головного мозга и других зон.
При планировании лечения обращают внимание на следующие факторы:Связанные с
особенностями болезни
Связанные с особенностями пациента
Длительность безрецидивного периода
Предпочтения пациента
Предыдущее лечение и его эффективность Возраст
Биологические факторы ( гормональные рецепторы, HER-2/neu )
функции
Состояние менструальной
Распростроненность опухолевого процесса (количество метастазов и их локализация)
Общее состояние и сопутствующая паталогия
Необходимость быстрого достижения противоопухолевого/симптоматического эффекта
Социально-экономические и психологические факторы
Доступность терапии в регионе проживания
Основные моменты, на которые следует обратить внимание, это гормонозависимость и
быстрота роста метастазов опухоли.
При наличии отдаленных метастазов гормонозависимого рака молочной железы, лечение
обычно начинают с гормонотерапии. Варианты эндокринной терапии, наиболее часто используемые
при метастатическом раке молочной железы, представлены ниже:Селективные модуляторы
рецепторов эстрогенов
Тамоксифен, торемифен
Антогонисты рецепторов эстрогенов Фулвестрант
LHRH-аналоги Гозерелин, лейпролеин
Третье поколение ингибиторов ароматозы
Нестероидные: анастрозол, летрозол
Стероидные: экземестан
Прогестины
Медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат
Андрогены
Анаболические стероиды
Нандролона деканоат
Лечение больных гормонозависимым раком молочной железы в пременапаузе
Если адьювантная терапия тамоксифеном не проводилась, или после отмены препарата
прошло более 12 месяцев назначается или тамоксифен в сочетании с отключением яичников
(химически, оперативно или лучевой) или ингибиторы ароматазы третьего поколения с кастрацией
или после нее. При прогрессировании, назначаются следующие линии гормонотерапии, затем, при
неэффективности, химиотерапия.
Лечение больных гормонозависимым раком молочной железы в постменапаузе
Если ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) не
использовались в адьювантной терапии или после их отмены прошло более 12 месяцев, то лечение
начинают с них, поскольку они превосходят тамоксифен в первой линии по частоте объективных
эффектов и времени до прогрессирования, а летрозол и по двухлетней общей выживаемости.
В случае прогрессирования, вторая линия – это тамоксифен, фулвестрант, мегестрола ацетат,
андрогены. В какой последовательности необходимо назначать эти препараты, на настоящий момент
не определено четко, и решение об этом принимается лечащим врачом индивидуально для каждой
пациентки.
Больным с очевидными признаками резистентности к гормонотерапии, назначается
химиотерапия.
Если метастазы растут быстро, для достижения эффекта возможно начать лечение с
химиотерапии. При этом назначение одновременно химиотерапии и гормонотерапии не
рекомендовано.
Лечение больных гормоноНЕзависимым раком молочной железы
Лечение данной группы больных начинают с химиотерапии.
Наиболее часто используемые режимы представлены ниже:Безантрациклиновые
Циклофосфамид/метотрексат/фторурацил (CMF)
Платиносодержащие режимы (цисплатин + 5-фторурацил)
Капецитабин
Винорельбин
Гемцитабин
Капецитабин + винорельбин
Винорельбин +/- гемцитабин
Циклофосфамид +/- метотрексат per os (метрономная терапия)
Антрациклиновые
Эпирубицин/доксорубицин в монотерапии (еженедельно или каждые 3 недели)
Доксорубицин/циклофосфамид или эпирубицин/циклофосфамид
Липосомальный доксорубицин +/- циклофосфамид
Фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид
Фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид
Таксановые
Паклитаксел (монотерапия) еженедельно
Доцетаксел (монотерапия) каждые 3 недели или еженедельно
Доксорубицин/таксаны (паклитаксел или доцетаксел)
Эпирубицин/таксаны (паклитаксел или доцетаксел)
Доцетаксел/капецитабин
Паклитаксел/гемцитабин
Паклитаксел/винорельбин
Паклитаксел/карбоплатин
Новые цитотоксические препараты
Иксабепилон
Абраксан
Стандартом химиотерапии первой линии являются таксансодержащие режимы. Например:
1. Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в 1 день, (монотерапия) ; интервал между курсами 3-4
недели;
2. Доцетаксел 50 мг/м2 внутривенно в 1 и 15 дни;
Гемцитабин 1500 мг/м2 внутривенно в 1 и 15 дни;
Интервал между курсами 2-3 недели.
3. Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3 недели;
4. Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Карбоплатин AUC-5 внутривенно в 5 день;
Интервал между курсами 3 недели.
В большинстве случаев, последовательное назначение химиопрепаратов равно по
эффективности схемам, состоящим из двух и более компонентов в отношении сроков жизни
пациента. При этом монохимиотерапия обладает меньшим количеством побочных эффектов и лучше
переносится. Таким образом, при отсутствии необходимости получения быстрого эффекта,
предпочтение следует отдать последовательному назначению химиопрепаратов. На настоящий
момент не существует каких-либо стандартов этих последовательностей, и выбор их осуществляется
индивидуально для каждого пациента, учитывая особенности опухоли и больного.
При наличии положительных рецепторов HER2-neu к любому лечению (химиотерапия или
гормонотерапия) добавляется герцептин.
Из моноклональных антител, кроме герцептина, при лечении диссеминированного рака
молочной железы, используется Авастин. Авастин может добавляться в любые схемы химиотерапии
и увеличивает эффективность лечения и продолжительность жизни.
Лучевая терапия используется как составная часть общего лечения в следующих случаях:
Метастазы в кости с болевым синдромом;
Метастазы в головной мозг (стереотаксическая радиохирургия или облучение всего головного
мозга);
Метастазы в мягкие ткани с болевым синдромом.
Диссеминированный рак легкого
Метастазы рака легкого могут обнаруживаться в другом легком, печени, костях, головном
мозге и в некоторых других местах, что встречается реже.
Особенности обследования.
В плане диагностики, при наличии немелкоклеточного варианта огпухоли, что встречается в
приблизительно 80% больных, важно исследование активации мутации EGFR (19 и 21 экзоны). Это
необходимо для ответа на лечение ингибиторами тирозинкиназы – гефитинибом и эрлотинибом.
Данная мутация встречается в среднем у 10-15% пациентов.
Необходимо КТ исследование грудной клетки и верхнего отдела брюшной полости с
внутривенным контрастированием для исследования печени и надпочечников.
При наличии неврологической симптоматики со стороны головного мозга, необходимо
провести МРТ исследование головного мозга.
При наличии болей в костях, повышенном уровне сывороточного кальция или щелочной
фосфотазы, необходимо проведение изотопного исследования костей ( скеннирование костей
скелета).
При наличии единственного метастаза по данным инструментальных методов исследования,
необходимо его верифицировать по данным биопсии или пункции. Исключением является наличие
метастаза в головном мозге.
Все плевральные и перикардиальные выпоты необходимо подвергать цитологическому
исследованию для исключения их метастатической природы. При этом необходимо выполнение
минимум двух пункций с цитологическим исследованием.
При наличии единственного метастазы в головной мозг, легкое или надпочечник, следует
провести исследование МРТ головного мозга и ПЭТ.
При наличии мелкоклеточного рака легкого в ряде ситуаций выполняется пункция костного
мозга (если имеются клинические признаки наличия метастазов в кости скелета, а инструментальные
методы дают сомнительные результаты).Решение о тактике лечения должно приниматься на
консилиуме врачей в составе: клинического онколога, радиолога, торакального хирурга и
патологоанатома.
Лечебная тактика зависит от:
Гистологического типа опухоли;
Общего состояния больного;
Возраста больного;
Имеющихся сопутствующих заболеваний;
При лечении диссеминированного рака легкого, следует отговорить пациента от
продолжения курения (если курящий), так как это может увеличить эффективность терапии и снизить
риск осложнений.
Лечение диссеминированного НЕмелкоклеточного рака легкого
Лечение обычно начинают с платиносодержащих режимов. Препараты
платины в
комбинации с винорельбином, гемцитабином, таксанами, иринотеканом, (пеметрекседом при
неплоскоклеточном варианте), увеличивают продолжительность жизни, улучшают качество жизни и
контролируют симптомы у пациентов с удовлетворительным общим состоянием. Варианты
некоторых, наиболее эффективных схем химиотерапии:
1. GP- гемцитабин + цисплатин.
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в 1,8,15 день;
Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3 недели. Эффективность около 35%. Выживаемость 1 год – 39%.
2. РС- паклитаксел+ цисплатин.
Паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3-4 недели. Выживаемость 1 год – 38%, выживаемость 2 года – 15%.
3. DC- доцетаксел + цисплатин.
Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3-4 недели. Общая эффективность около 50%. Выживаемость 1 год –
46%. Выживаемость 2 года – 21%.
4. NC- винорельбин + цисплатин
Винорельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1,8,15 день;
Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 1-2 недели. Эффект около 26%. Выживаемость 1 год – 36%.
Выживаемость 2 года – 12%.
5. IC- иринотекан+ цисплатин
Иринотекан 60 мг/м2 внутривенно в 1,8,15, 21 день;
Цисплатин 30 мг/м2 внутривенно в 1,8,15, 21 день;
Интервал между курсами 2-3 недели. Эффективность около 42%.
6. EP- этопозид + цисплатин
Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 1,2,3 день;
Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервалмежду курсами 3 недели. Эффект около 67%.
При противопоказаниях к платиносодержащей терапии, необходимо использовать
неплатиновые комбинации. При этом большинство исследований показало более низкий уровень
ответа непосредственно на терапию, однако показатели выживаемости были схожими.
Если сравнивать эффективность платиновых препаратов Цисплатин и Карбоплатин, то
результаты мета-анализов показывают более высокий уровень ответа на комбинации, содержащие
Цисплатин.
Согласно некоторым исследованиям эффективность лечения можно увеличить добавив к
схеме химиотерапии моноклональное антитело Бевацизумаб (Авастин). Наилучшие результаты
получены у пациентов с неплоскоклеточным вариантом опухоли при добавлении Авастина к
комбинациям Паклитаксел+Карбоплатин и Гемцитабин+Цисплатин.
У больных с опухолевой экспрессией EGFR, независимо от гистологического типа опухоли,
добавление Цетуксимаба к режиму Цисплатин+Винорельбин, увеличивает продолжительность
жизни.
У пациентов с определенной активной мутацией EGFR в 19 и/или 21 экзонах, целесообразно в
первой линии специальной терапии использовать тирозинкиназные ингибиторы (Эрлотиниб или
Гефитиниб).
Для пожилых пациентов с большим количеством сопутствующих заболеваний и
неудовлетворительным общим самочувствием, целесообразно применять лечение в виде
монотерапии каким-нибудь одним препаратом.
Лечение лучше начинать, пока больные находятся в хорошем общем состоянии.
Если на фоне проведенного лечения (6 курсов химиотерапии), достигнута ремиссия или
стабилизация опухолевого процесса, можно ограничиться этими 6 курсами. Роль поддерживающего
лечения на настоящий момент не доказана. Преимущества постоянной поддерживающей терапии по
сравнению с отложенной до рецидива не доказана. В любом случае, решение о том, какой тактики
придерживаться после регрессии или стабилизации опухолевого процесса после 6 курсов
химиотерапии, необходимо принимать исходя из индивидуальных особенностей опухоли и
пациента.
Терапия второй линии уменьшает проявления симптомов болезни и увеличивает
продолжительность жизни по сравнению с просто симптоматическим лечением.
Комбинированные режимы (схемы химиотерапии состоящие из 2-х и более препаратов) во
второй линии химиотерапии показывают более высокий уровень непосредственного ответа, однако
общая продолжительность жизни больного при этом примерно равна продолжительности жизни
пациента леченного каким-либо одним химиопрепаратом.
Некоторые, наиболее эффективные комбинации второй линии:
1. DG- доцетаксел + гемцитабин
Доцетаксел 100 мг/м2 внутривенно в 8 день;
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в 1,8 день;
Интервал между курсами 2-3 недели. Эффективность около 34%. 1-годичная выживаемость
около 28%.
2. DV- доцетаксел + винорельбин
Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Винорельбин 20 мг/м2 внутривенно в 1,8 день;
Интервал между курсами 2-3 недели. Эффект около 30%.
3. DI- доцетаксел + иринотекан
Доцетаксел 60 мг/м2 внутривенно в 8 день;
Иринотекан 60 мг/м2 внутривенно в 1,8 день;
Интервал между курсами 2-3 недели. Эффективность 35%.
4. XELIRI- капецитабин + иринотекан
Капецитабин 2000 мг/м2 внутрь с 1 по 14 день;
Иринотекан 90 мг/м2 внутривенно в 1,8 день;
Интервал между курсами 1-2 недели. Эффект около 44%. Медиана выживаемости 14 мес.
5. РСВ- паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб
Паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Карбоплатин AUC-6 внутривенно в 1 день;
Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3 недели. Эффект 27%. Выживаемость 1 год – 52%, медиана
выживаемости – 12,5 месяцев.
При непереносимости химиотерапии возможно назначение Эрлотиниба.
После 2-3 курсов химиотерапии обязательно проводится оценка эффективности
проведенного лечения путем повторного выполнения всех первоначальных обследований. При
получении стабилизации или улучшения, продолжается прежняя схема терапии, при
прогрессировании, схема лечения меняется.
Хирургическое и эндоскопическое вмешательство может назначаться с паллиативной целью в
следующих случаях:
Тальковый плевродез при повторяющемся плеврите является стандартным пособием. Другие
склерозирующие агенты, такие как блеоцин или тетрациклин, менее эффективны. С целью
уменьшения плеврального выпота, при его опухолевом характере, в плевральную полость возможно
введение разбавленных на физиологическом растворе химиопрепаратов, таких как цисплатин,
карбоплатин, фторурацил, митомицин и некоторых других;
Неконтролируемая внутрилегочная инфекция, которая препятствует назначению системной
противоопухолевой терапии;
Серьезные осложнения, связанные как с самой опухолью, так и с метастазами. Это достаточно
редкие нестандартные ситуации такие как компрессия спинного мозга, патологические переломы
костей и некоторые другие;
Выраженные стеноз дыхательных путей с нарушением дыхания или вызванная стенозом
инфекция, требующие эндоскопического бужирования лазером, криотерапию или стентирование;
Резекция единственного метастаза у отобранных пациентов.
Паллиативная Лучевая терапия может быстро обеспечить контроль за симптомами болезни.
Показаниями для назначения Лучевой терапии являются:
Боль, обусловленная наличием обширной опухоли в грудной клетке, костными метастазами
или сдавлением нервных стволов;
Кровохарканье;
Кашель и одышка, связанные с локальной обструкцией дыхательных путей;
Синдром сдавления верхней полой вены;
Компрессия спинного мозга;
Патологические переломы костей, или риск перелома.
Лечение единственного (солитарного) метастаза в головной мозг:
Иссечение или стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, кибер-нож и похожие
аппараты), являются первостепенными вариантами выбора;
Добавление к иссечению или стереотаксической радиохирургии облучение всего головного
мозга улучшает местный контроль болезни, но не общую выживаемость. Использование такого
варианта Лучевой терапии принимается индивидуально;
При резектабельной первичной опухоли и наличии солитарного метастаза в головной мозг, в
ряде ситуаций возможно одномоментное оперативное вмешательство по удалению опухолей с
последующей химиотерапией.
Лечение солитарного метастаза в надпочечник:
Рекомендуется проведение химиотерапии;
При резектабельной первичной опухоли у хорошо отобранных пациентов возможно
рассмотрение вопроса об адреналэктомии.
Лечение солитарного метастаза в легкое:
Солитарное поражение в контрлатеральном легком следует рассматривать как проявление
второй опухоли и прилагать соответствующее лечение, если обе опухоли потенциально операбельны
Лечение диссеминированного мелкоклеточного рака легкого
Основу лечения данного варианта составляет комбинация Этопозид + Цисплатин. Вообще при
сравнении в разных исследованиях преимущество в отношении противоопухолевого эффекта и,
главное, выживаемости, имеют комбинации препаратов на основе препаратов платины.
Добавление третьего препарата к стандартному режиму, состоящему из двух препаратов,
один из которых - платина, не увеличивает выживаемость и эффективность лечения, но добавляет
токсичность.
Стандартные рекомендации - это проведение 4-6 курсов индукционной химиотерапии. Если
на этом фоне достигнута стабилизация или улучшение, лечение можно прекратить и оставить
больного под наблюдением. Исследования, в которых после 6 курсов индукционной химиотерапии с
эффектом, проводили еще курсы поддерживающей химиотерапии, не показали увеличения
продолжительности жизни больных. Данный вопрос находится в стадии разработки, и назначение
дополнительных курсов, это вопрос, который решается индивидуально, на основе конкретного
клинического случая.
Увеличение доз препаратов, так называемые дозоинтенсивные режимы, не рекомендованы
для общей практики, так как пока не показали увеличения продолжительности жизни пациентов. На
настоящее время они остаются в рамках клинических исследований.
Пациенты с любым ответом на химиотерапию первой линии вне зависимости от стадии и
распространенности болезни должны получать профилактическое облучение головного мозга после
завершения первой линии терапии. В исследованиях показано преимущество профилактического
облучения головного мозга при распространенных стадиях болезни. У таких пациентов с хорошим
ответом на химиотерапию назначение профилактической лучевой терапии снижает риск
метастазирования в головной мозг на 73% и увеличивает выживаемость. Наиболее часто
используемые режимы,- это 20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций.
Химиотерапия и лучевая терапия назначаются последовательно. Одновременное их
использование не рекомендовано.
Некоторые, наиболее эффективные схемы химиотерапии первой линии:
1. ЕР- этопозид + цисплатин.
Этопозид 120 мг/м2 внутривенно в 1,2,3 день;
Цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3 недели.
2. GP- гемцитабин+ цисплатин.
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в 1,8 день;
Цисплатин 70 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 2-3 недели.
3. РС-паклитаксел + цисплатин.
Паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 3 недели. Эффект общий - 65%, эффект полный - 17%.
4. IC-иринотекан + цисплатин.
Иринотекан 60 мг/м2 внутривенно в 1,8,15 день;
Цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1 день;
Интервал между курсами 2-3 недели. Эффект – 85% (полный в 17,5%). Выживаемость 1 год –
58,4%. Выживаемость 2 года – 19,5%.
Оценка эффективности проводится в процессе лечения каждые 2-3 месяца и после окончания
лечения в те же сроки и включает в себя повторное выполнение первоначальных радиографических
исследований.
Диссеминированный рак яичников
Рак яичников, является опухолью, при которой приблизительно 80% пациенток попадают на
первичное лечение, имея уже распространенную форму заболевания. Это объясняется тем, что в
большинстве случаев, опухоль растет в просвет брюшной полости вдалеке от магистральных нервов
и сосудов, прорастание или сдавление которых может вызывать боли, отеки и прочую симптоматику.
Как правило, первым симптомом, заставляющим пациенток обратиться к врачу, является увеличение
живота за счет асцитической жидкости, что практически всегда сопровождается распространением
опухоли по брюшине.
В 90% случаев опухоли яичников по гистологической структуре представляют собой
аденокарциному, то есть развиваются из поверхностного эпителия яичников или производных
Мюллерова протока, включая дистальные отделы фаллопиевых труб.
По гистологической структуре различают 6 основных типов:
Серозный
Муцинозный
Эндометриоидный
Светлоклеточный
Переходноклеточный
Плоскоклеточный
При проведении гистологического исследования при подозрении на муцинозную опухоль,
важно дифференцировать распространенную первичную опухоль яичников от метастатической
опухоли из верхних отжелов желудочно-кишечного тракта (включая желчные пути), из
поджелудочной железы и шейки матки, так как в этих случаях подходы к лечению будут отличаться.
Симптомы болезни, которые встречаются при наличии диссеминированного рака яичников:
Дискомфорт в брюшной полости;
Невыраженные боли в животе;
Увеличенный за счет жидкости живот, и чувство переполнения;
Нарушение работы кишечника;
Пальпируемое образование в брюшной полости;
Диспепсия;
Может быть клиника кишечной непроходимости.
Для оценки эффективности проводимого лечения используются данные общего состояния
пациентки, данные объективных методов обследования и анализов. При этом наиболее
информативными показателями являются данные Компьютерной томографии малого таза и СА-125.
При подозрении на ранний рак яичников должно быть выполнено хирургическое
стадирование. Эта операция требует срединной лапаротомии с тщательным осмотром брюшной
полости в соответствии с рекомендациями FIGO. Необходимо выполнить биопсию брюшины
диафрагмальной поверхности, латеральных каналов, малого таза, полную или избирательную
лимфаденэктомию тазовых и парааортальных лимфатических узлов, удаление большого сальника.
Должны быть произведены смывы с 4-х областей брюшной полости (диафрагмы, правого и левого
латеральных каналов и малого таза), а также выполнены тотальная гистерэктомия и двустороннее
удаление придатков. При муцинозном типе опухоли должна быть выполнена аппендэктомия.
Примерно у одной четверти больных с предполагаемым ранним раком яичника, хирургическое
стадирование приводит к выявлению диссеминированной формы, что требует совершенно других
подходов к лечению и наблюдению.
Общий план специальной терапии в большинстве случаев включает в себя хирургическое
лечение и химиотерапию. Химиотерапия может проводиться в двух вариантах:
Системная химиотерапия;
Регионарная ( внутрибрюшинная ) химиотерапия.
Хирургическое лечение
Первичная циторедуктивная операция является стандартным методом на первом этапе
лечения больных распространенным раком яичников. Считается, что удаление максимально
возможного объема опухоли влияет на увеличение продолжительности жизни. В действительности,
уменьшение объема опухоли до проведения химиотерапии может синхронизировать клеточное
деление, усилить эффект лекарственного лечения метастазов, уменьшить необходимое число курсов
химиотерапии для уменьшения остаточной опухоли и снизить частоту развития лекарственной
резистентности. Bristow с коллегами проанализировали 81 исследование, включающее 6885
пациенток, и показали, что увеличение числа пациенток, которым была выполнена максимальная
циторедукция, на каждые 10% коррелировало с с увеличением медианы продолжительности жизни
на 5,5 %.
Прогноз
пациенток
с
субоптимальной
циторедуктивной
операцией
остается
неблагоприятным. В случаях, когда невозможно выполнить оптимальную циторедуктивную
операцию, может быть выполнено промежуточное хирургическое вмешательство; факт уменьшения
распространенности заболевания и удовлетворительные показатели общей выживаемости были
продемонстрированы в нескольких ретроспективных исследованиях. Иными словами,
циторедуктивное хирургическое вмешательство целесообразно выполнять на любом этапе общего
плана лечения,- до химиотерапии, в процессе химиотерапии или после химиотерапии.
Минимальный объем операции,- это максимально возможное удаление первичной опухоли, очагов
на брюшине и резекция большого сальника. Если полное удаление опухоли невозможно, удаляют
большую ее часть. Показано, что выживаемость больных в значительной степени коррелирует с
размером оставшихся после операции метастазов.Размер остаточной опухоли
Средняя
продолжительность жизни (мес.)
Не более 5 мм 40
Не более 1,5 см
Более 1,5 см
6
18
В настоящее время при распространенном раке яичников выполняются следующие виды
оперативных вмешательств:
Первичная циторедуктивная операция. При данном виде вмешательства происходит
удаление максимально возможного объема опухоли и метастазов перед началом лекарственной
терапии. Данная операция является стандартом, особенно при 3 стадии заболевания. Целью
циторедуктивной операции должно являться полное удаление опухоли (оптимальная циторедукция)
или оставление ее минимального объема по окончании операции. Роль циторедуктивной операции
при 4 стадии, то есть при наличии отдаленных метастазов до конца не ясна и зависит, скорее всего,
от чувствительности конкретной опухоли к химиопрепаратам, но больные с наличием только
плеврального выпота, метастазами в надключичные лимфоузлы или единичными кожными
метастазами могут лечиться, как при III стадии заболевания. Как показывает практика,
циторедуктивные операции не показаны пациенткам, у которых имеются множественные метастазы
в печень и легкие. В этом случае чаще всего наблюдаются высоко агрессивные опухоли и объем
помощи ограничивается различными вариантами химиотерапии.
Промежуточная циторедуктивная операция. Данная операция выполняется после 1-3 курсов
системной и/или внутрибрюшной индукционной химиотерапии если на фоне лечения наблюдается
положительная динамика, которая может быть выражена в улучшении общего состояния пациентки,
снижении уровня СА-125, уменьшении опухолевых узлов в брюшной полости по данным
объективных методов исследования (Компьютерная томография, УЗИ и проч.) и улучшении прочих
показателей. Выполнение операции на данном этапе является приемлемым подходом в терапии
пациенток, у которых первая операция была либо пробной, либо малоуспешной, либо вообще не
планировалась в связи с очевидными данными нецелесообразности на первом этапе (прорастание
магистральных сосудов и прочее).
Операция "Second look" - диагностическая лапаротомия, которая выполняется для оценки
остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после курсов
химиотерапии. Также в рамках данного подхода возможно выполнение лапароскопии. В настоящее
время этот подход широко не используется, поскольку никак не влияет на общий результат лечения.
Вторичная циторедуктивная операция. Это операции, которые выполняются при
локализованных рецидивах, возникших после первичного комбинированного лечения. В
большинстве случаев подобные вмешательства целесообразны и оправданы, если рецидивные
опухоли возникают спустя год и более после завершения первичного лечения и адекватно отвечали
на проводимую ранее химиотерапию.
Паллиативные операции. Данные вмешательства выполняются не часто и в основном по
"жизненным показаниям" для облегчения состояния больной, например, при кишечной
непроходимости, вызванной скоплениями опухолевых масс в брюшной полости или на фоне
спаечного процесса после предварительных операций, при сдавлении мочеточников или
магистральных сосудов, перфорации кишки за счет распадающейся опухоли и прочих
неблагоприятных состояниях.
Химиотерапевтическое лечение
Как уже упоминалось выше, химиотерапия при распространенном раке яичников может
проводиться в двух вариантах,- системная химиотерапия и регионарная ( внутрибрюшинная)
химиотерапия. Оба варианта могут проводиться по отдельности или совместно.
Системная химиотерапия
Основные схемы химиотерапии,
распространенного рака яичников:
которые
применяются
для
системного
лечения
1. РС- паклитаксел+ карбоплатин.
Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно, день 1.
Карбоплатин AUC 7, внутривенно, день 1.
Интервал между курсами 3 недели. Медиана выживаемости – 57,4 мес., безрецидивной
выживаемости – 20, 7 мес.
2. РР- паклитаксел+ цисплатин.
Паклитаксел 135 мг/м2 внутривенно, день 1.
Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно, день 1.
Циклы повторяют каждые 3 недели.
3. DC- доцетаксел + карбоплатин.
Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно, день 1.
Карбоплатин AUC 6, внутривенно, день 1.
Циклы повторяют каждые 3 недели.
4. DP- доцетаксел + цисплатин.
-Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно, день 1.
-Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно, день 1.
Циклы повторяют каждые 3 недели.
5. СС- карбоплатин+ циклофосфамид.
Карбоплатин AUC 6, внутривенно, день 1.
Циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно, день 1.
Циклы повторяют каждые 3-4 недели.
6. АР- доксорубицин + цисплатин.
Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно, день 1.
Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно, день 1.
Циклы повторяют каждые 4 недели.
7. CPG- карбоплатин+ паклитаксел+ гемцитабин.
Карбоплатин AUC 5, внутривенно, день 1.
Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно, день 1.
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно, день 1 и 8.
Циклы повторяют каждые 4 недели.
8. ТР – топотекан+ цисплатин
Цисплатин 50 мг/м2 внутривенно, день 1.
Топотекан 0,7 мг/м2 внутривенно, день 1, 2, 3, 4, 5.
Циклы повторяют каждые 3 недели.
Внутрибрюшинная химиотерапия
Проводится с помощью катетеров, которые вставляются в брюшную полость или специальных
устройств, которые называются "Порт".
"Порт" - это небольшая камера, состоящая из двух частей. Первая часть,- основание порта
выполнено из металла или твердого пластика и имеет отверстия для фиксации конструкции к мягким
тканям. Вторая часть,- силиконовая мембрана, служит для введения иглы и удаления жидкости из
брюшной полости или введения лекарственных препаратов в последнюю. В боковую часть порта
вставляется катетер. Он соединен одним концом с камерой порта. Другой конец катетера
помещается в брюшную полость
Рис. Схема внутриперитонеальной химиотерапии
1. Лапаропорт (имплантационная порт-система) на передней брюшной стенке в области VIII-IX
межреберья, с фиксацией к реберной дуге.
2. Внутрибрюшинный катетер.
3. Емкость с химиопрепаратом.
4. Емкость для отделяемого из брюшной полости.
Установка порт-системы производится в условиях операционной под местной анестезией,
либо как этап плановой операции по удалению опухоли. Обычно, когда при выполнении планового
хирургического вмешательства становится понятно, что мы имеем дело с распространенным раком
яичников и в дальнейшем потребуется внутрибрюшинная химиотерапия, операция заканчивается
установкой порт-системы.
В Клинике факультетской хирургии Первого Московского медицинского университета им И.М.
Сеченова принята следующая методика установки этих инфузионных конструкций:
Во время операции в подкожной клетчатке брюшной полости формируется "карман" и от
него далее "туннель" через подкожную клетчатку и мышцы в брюшную полость. В подготовленный
таким образом "карман" погружается порт. По "туннелю" проводится катетер. Один его конец
фиксируется к порту, другой, свободно располагается в брюшной полости. Сам порт фиксируется
нитками к мягким тканям брюшной полости. Ранее мы фиксировали порты к реберной дуге, но
потом стало ясно, что в дальнейшем это создает неудобства пациенткам в жизни, поскольку в этом
случае порт выступает над ребрами и возникают неприятные ощущения во время сна и при ношении
одежды. Уже достаточно давно мы начали фиксировать порты к мягким тканям передней брюшной
стенки. При выполнении лечебных процедур порт легко удерживается пальцами через кожу и
позволяет вводить иглу. Когда же инфузии не проводятся, порт подвижен вместе с передней
брюшной стенкой, легко погружается вглубь брюшной полости и таким образом не чувствуется во
время сна и не создает помех при ношении одежды. Пациентка возвращается к обычной жизни не
чувствуя какого-либо серьезного дискомфорта от порт-системы. Далее ушивается подкожная
клетчатка и кожа. Вводить лекарственные препараты через эту инфузионную конструкцию можно
через 7-10 дней после снятия кожных швов.
Для пункции порта используется специальная игла Губера, которая имеет особую форму
острия, исключающую повреждение силиконовой мембраны порта. Ретроградный ток жидкости (при
наличии асцита) из порта при легкой аспирации указывает на удовлетворительную работу всей
инфузионной системы.
Игла Губера отличается от обычной тем, что при введении не режет, а раздвигает
силиконовую мембрану порта, поддерживая герметичность порт-системы в течение нескольких лет.
Пункции порта легко выполнимы, однако работа с инфузионной системой требует привлечение
квалифицированного, инструктированного персонала.
Рис. Специально разработанный и запатентованный "скошенный" дизайн.
Дизайн скошенного кончика иглы позволяет ей легко проникать сквозь силиконовую
мембрану, не повреждая и не выкусывая ее, и облегчает восстановление ее структуры после
извлечения иглы.
Рис. Модифицированный приподнятый режущий край.
Кромка режущего края кончика иглы Surecan® закруглена с помощью специальных
высокотехнологичных методов обработки, что позволяет защитить силиконовую мембрану от любых
порезов.
Рис. Мембрана порта.
При использовании обычных игл, мембрана может протекать уже на ранней стадии
использования порта, и кусочки срезанного обычной иглой силикона могут вызвать забивание
катетера. Специальные же иглы Губера предотвращают возникновение подобных проблем.
Рис. Установка иглы Губера в подкожный венозный порт.
Для проведения внутрибрюшной химиотерапии используются Карбоплатин, Цисплатин,
Фторурацил и некоторые другие химиопрепараты.
Цисплатин - (цис-диаминдихлорплатина), представляет собой противоопухолевый препарат,
содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами
бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в
ДНК, тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток. При этом препарат не обладает
циклической
и
фазовой
специфичностью.
Обладает
иммуносупрессивными
и
радиосенсибилизирующими свойствами.
Карбоплатин - представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее
тяжелый металл - платину. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата
обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные
сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне
зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется
активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.
Фторурацил (флуороурацил, 5 фторурацил) – антиметаболит урацила. Механизм действия
обусловлен превращением препарата в тканях в активный метаболит фторуридинмонофосфат,
который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, принимающего
участие в синтезе нуклеиновых кислот. Флуороурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование
структурно несовершенной РНК, угнетая деление опухолевых клеток.
Кратность введения препаратов в брюшную полость может быть различна, от 1 раза в неделю
до 1 раза в месяц, определяется индивидуально и зависит от схемы системной химиотерапии.
Общая продолжительность внутрибрюшной химиотерапии 1-1,5 года. При этом сначала она
сочетается с системным введением химиопрепаратов (в среднем 6 курсов), а затем проводится
самостоятельно.