Занятие 3. Наследование по типу множественных аллей. Аллели, которые представлены в популяции более чем двумя аллельными состояниями, называют множественными. Примером множественного аллелизма может служить наследование групп крови по системе АВО. В Данном случае гены одной аллельной пары равнозначны и ни один из них не подавляет действие другого, т.е. оба являются равноценными – кодоминантными. Если они оба находятся в генотипе, то оба гена проявляют свое действие. Такой тип взаимодействия аллельных генов назван кодоминированием. Четыре группы крови: О, А, В и АВ. Они определяются тремя аллелями одного гена: IA, IB, iО. Аллели IA и IB доминантны по отношению к аллелю iО, но кодоминантны по отношению друг к другу. Гены IA и IB контролируют синтез антигенов (А и В типа), находящихся на поверхности эритроцитов. Знание генетического контроля групп крови имеет большое практическое значение и используется при переливании крови, а также в судебно-медицинской практике для установления отцовства. У людей с группой О (группа I) в плазме крови имеются гемагглютинины (антитела) α и β , с группой крови А (группа II) гемагглютинин β , с группой крови В (группа III) – гемагглютинин α , у людей группы АВ (группа IV) в плазме нет ни α - ни β -гемагглютининов. При этом агглютинин α специфически связывает и осаждает эритроциты с антигеном А, а агглютинин β – эритроциты с антигеном В. На этих взаимоотношениях основана система переливания крови. 1 Кровь группы О (I группа, антитела α и β) можно переливать всем людям. Кровь с группой А (II группа, антитела β) – людям с группой А или О. Кровь с группой В (III группа, антитела α) – людям с группой крови В или О. Кровь с группой АВ (IV группа, антител нет) – только людям с этой группой. Понятие об антигенных системах групп крови В Европе у 85% людей на поверхности эритроцитов имеется антиген (белок), который называется резус-фактор (они условно называются резусположительными), у 15% — в эритроцитах такого антигена нет (они условно называются резус-отрицательными). Наличие антигена определяют три тесно сцепленных гена С, Д, К (хромосома 1р35), они наследуются совместно как один ген и обозначаются одним символом Rh. Резус-фактор наследуется по доминантному типу (наличие резус-фактора RhRh, Rhrh, его отсутствие — rhrh). Иногда при переливании крови и некоторых вариантах браков возникает резус-несовместимость. Классическим примером несовместимости по резус-фактору матери и плода является вариант, когда в организме резусотрицательной матери развивается резус-положительный плод. Кровь матери и плода разделена (плацента — биологическая мембрана), эритроциты через мембрану не проникают. Во время родов эритроциты плода, имеющие антиген, могут попасть в кровоток матери и вызвать образование антител. Антитела свободно перемещаются через плаценту из организма матери в организм плода. Эритроциты второго ребенка с момента начала кроветворения в эмбриогенезе уже будут подвергаться воздействию образовавшихся антител матери (реакция антитело-антиген на ПАК эритроцитов) и разрушаться (гемолиз эритроцитов). В результате гемолиза эритроцитов возникает гемолитическая болезнь, симптомами которой являются анемия, желтуха, водянка. Для спасения ребенка после рождения ему осуществляют обменное переливание одногрупповой крови, при котором восстанавливается дыхательная функция крови и удаляются токсические продукты. 2 Для профилактики гемолитической болезни у последующих детей женщине до родов или сразу после родов вводят антирезусные антитела, которые связывают антигены (эритроциты плода), попавшие в кровь (эффект Кларка — профилактика резус-несовместимости). Иммунная система матери остается интактной. Определение групп крови систем АВО и РЕЗУС используется при изучении близнецов (определение конкордантности по изучаемому признаку в парах монозиготных и дизиготных близнецов), судебно-медицинской экспертизе, переливании крови, трансплантации, установлении отцовства и др. Для изучения систем групп крови нужно знать иммуногенетику: строение антигенов, взаимоотношения между антигенами и антителами, возможность агглютинации эритроцитов при несовместимости по группам крови донора и реципиента, беременной и плода. Взаимодействие генов В настоящее время в эритроцитах обнаружено более 200 различных агглютиногенов, 140 из которых объединены в 20 систем (групп), а остальные являются общими или индивидуальными. Это определяет антигенную неповторимость людей (и в этом смысле каждый человек имеет свою группу крови). Данные системы агглютиногенов отличаются от системы АВО тем, что не содержат в плазме естественных агглютининов, подобных а и Р агглютининам. Среди систем агглютиногенов, кроме системы АВО, наиболее важны Rh; MN, S, Р, А, Levis, Kell, Duppi, Kidd и др. В каждой из этих систем имеется один или несколько агглютиногенов, составляющих разные комбинации. Например, система Kell состоит из двух агглютиногенов Кик, они образуют 3 группы крови: КК, Кк, кк. Все эти системы агглютиногенов имеют значение лишь при частых переливаниях крови, поэтому в обычной медицинской практике повторно переливать кровь больному от одного и того же донора не рекомендуется. Антигены групп крови системы АВО Система АВО представлена А и В антигенами, образование которых детерминировано геном I. Антигены состоят из белка и углеводных цепей (олигосахариды представлены D-галактозой, L-фукозой, N-ацетил-Dгалактозамином). Антигенная специфичность определяется концевым моносахаридом. Для образования А и В антигенов необходима Н-субстанция (гликопротеин с концевым сахаром L-фукозой), которая формируется под контролем гена Н. Ген Н не является аллельным геном к гену I (они комплементарны). Образующаяся структура (Н-субстанция) не антигенна для 3 нормальных индивидуумов, поскольку все они содержат ее на поверхности эритроцитов. Н-субстанция обязательный предшественник для формирования А и В антигенов. Аллели IA и IB контролируют синтез ферментов, обеспечивающих присоединение моносахаридов к Н-субстанции. Индивидуумы, у которых только Н-субстанция, имеют первую группу крови — их организм не содержит антигенов А и В. Антиген А образуется при присоединении к Н-субстанции N-ацетил-D-галактозамином, а антиген В — при присоединении к Н-субстанции D-галактозы (рис. 74). У организмов (гомозиготных по рецессивному аллелю h) Н-субстанция не образуется и формирование антигенов А и Вне происходит (фенотипически они имеют первую группу крови). Индивидуумы с подобной мутацией обозначаются как фенотип (феномен) «Bombay». Они способны образовать антитела против Нсубстанции, в связи с чем им невозможно перелить кровь ни одной группы. Показана взаимосвязь между группами крови системы АВО и предрасположенностью к различным болезням, как соматическим, так и инфекционным (антигены возбудителей болезней сходны с антигенами А и В): гр. I(0) — предрасположенность к гипертонии, язве желудка; гр. II(А) — к оспе, ишемической болезни, атеросклерозу, инсульту, раку желудка; гр. IV(AB) — непереносимость химических препаратов и др. Показано уменьшение числа родившихся детей в браках, иммунологически несовместимых по группам крови системы АВО (около 21%): уменьшение числа зачатий, гибель зигот, эмбрионов, плодов. 4