АБИРОВА Эсет Султановна ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ОСЦИЛЛОМЕТРИЧЕСКОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И
реклама
На правах рукописи АБИРОВА Эсет Султановна ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ОСЦИЛЛОМЕТРИЧЕСКОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 2 Работа выполнена в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский профилактической медицины Минздравсоцразвития России » Научный руководитель: доктор медицинских наук центр В.М. Горбунов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор С.Ю. Марцевич Доктор медицинских наук М.В. Ежов Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. Защита состоится «____»________________2011г.____ч на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России» (101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10). С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России» Автореферат разослан «____»________________2011г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Н.В. Киселева 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГ – артериальная гипертония СРПВ – скорость распространения АД – артериальное давление пульсовой волны АДср – среднее артериальное давление ССО – сердечно-сосудистые осложнения АГТ – антигипертензивная терапия ССР – сердечно-сосудистый риск АГП – антигипертензивные препараты ТКИМ – толщины комплекса интима – АР – артериальная ригидность (жесткость) медиа β-АБ – β-адреноблокаторы УЗДГ БЦС – ультразвуковая д – день допплерография брахицефальных сосудов ДАД – диастолическое артериальное ФА – физическая активность давление ФР – фактор риска ИАПФ – ингибитор ангиотензин- ЦАД – центральное артериальное давление превращающего фермента ЧСС – частота сердечных сокращений ИБС – ишемическая болезнь сердца ХПН – хроническая почечная ИМТ – индекс массы тела недостаточность ИСАГ – изолированная систолическая ЭКГ – электрокардиограмма артериальная гипертензия AASI – амбулаторный артериальный индекс клАД – клиническое артериальное давление ригидности артерий н – ночь AIx – индекс аугментации нед – неделя ASI – индекс ригидности артерий ПВ – пульсовая волна D – диаметр ПД – пульсовое артериальное давление dP/dt max – максимальная скорость ПОМ – поражение органов-мишеней нарастания артериального давления РКНПК – российский кардиологический IMC – интима-медиа сонных артерий научно – производственный комплекс PIUMA – Progetto Ipertensione Umbria СА – сонная артерия Monitoraggio Ambulatoriale САД – систолическое артериальное PTT – время распространения пульсовой давление волны (Pulse Transit Time) СД – сахарный диабет SAS – Statistical Analysis System СМАД – суточное мониторирование L – левый артериального давления R – правый СМАР – суточное мониторирование RI – индекс периферического артериальной ригидности сопротивления СН – сердечная недостаточность VD – диастолическая скорость СНС – степень ночного снижения VS – систолическая скорость 4 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Высокая распространенность АГ, ее значение в качестве одного из основных ФР развития ССО, определяет высокий интерес к совершенствованию диагностических методов, применяемых у больных АГ. До недавнего времени контроль АД оставался единственным критерием оценки результатов АГТ. В настоящее время все большее внимание уделяется ПОМ и определению плейотропных эффектов. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали тесную зависимость между частотой развития ССО и состоянием магистральных сосудов у больных АГ, в т.ч. с показателями АР (Орлова Я.А. и др. 2006; Asmar R et al, 2001; Laurent S et al, 2001; Boutouyrie P et al, 2002; Willum-Hansen et al, 2006; Maple-Brown et al, 2007). Более того, имеются сведения о том, что АР является более сильным прогностическим ФР у пациентов с АГ, чем каждый из «классических» ФР (Сhirinos J et al, 2005). В настоящее время измерение АР рассматривается как целесообразный тест для оценки СС риска, в первую очередь для пациентов, у которых ПОМ не выявлено при обычных исследованиях, что отражено в Рекомендациях Европейского Общества по изучению АГ (Mancia G et al, 2007). По-видимому, важное значение может иметь анализ динамики показателей АР на фоне АГТ. Об этом свидетельствует увеличивающееся число работ, посвященных этой проблеме (Asmar R et al, 2001; Boutouyrie P at аl, 2002; Amar J et al, 2001). Необходимо отметить, что в настоящее время еще не получено строгих обобщенных доказательств прогностического значения изменений АР под действием АГТ. Логично предположить, однако, что такие доказательства будут рано или поздно получены, поскольку уже имеются предварительные данные у больных с ХПН (Guerin A, 2001; Blacher J et al, 2003). Наиболее часто используемые на практике приборы для измерения АР не удобны для динамического наблюдения. Результаты разового измерения показателей ригидности могут быть подвержены тревожной реакции пациента, аналогично результатам традиционного измерения АД (Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications, 2006). В этой связи особое внимание заслуживает метод СМАР. Как известно, в современной практике наиболее распространены осциллометрические приборы для СМАД. Анализ осциллометрической кривой, наряду с определением показателей АД, позволяет получить ценную дополнительную информацию в отношении жесткости сосудистой стенки. На основе этого принципа работает отечественный амбулаторный прибор BPLab, сохраняющий исходные осциллограммы 5 (сфигмограммы), и интегрированная в устройство компьютерная программа Vasotens, позволяющая извлекать из сфигмограмм несколько дополнительных показателей, отражающих жесткость аорты, и периферических артерий, а также и сократительную способность миокарда. В дальнейшем для простоты изложения эта группа признаков будет обозначаться термином «показатели ригидности». По данным исследований, выполненных на базе ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития России, показатели АР, вычисленные с помощью прибора BPLab, достоверно коррелировали с параметрами, определенными эталонными методами (Рогоза А.Н. и др., 2007-2010). Успешно проведено валидационное исследование системы BPLab (Котовская Ю.В. и др., 2011). Вместе с тем остаются нерешенными многие важные вопросы, связанные с использованием СМАР: воспроизводимость и надежность результатов, информативность в оценке АГТ. Изучение этих проблем в специальном клинико-фармакологическом исследовании и сопоставление результатов, полученных с помощью эталонных методов измерения артериальной жесткости представляется весьма актуальной задачей. Цель работы. Изучить возможности осциллометрического СМАР в оценке АГТ у больных АГ 1-2 ст. Задачи работы 1. Оценить воспроизводимость показателей АР при осциллометрическом 24-часовом контроле. 2. Определить взаимосвязь показателей СМАД и СМАР с результатами УЗДГ БЦС (сонные, подключичные артерии). 3. Оценить циркадные изменения показателей СМАР. 4. Изучить индивидуальную информативность показателей АР при суточном измерении в оценке АГТ. 5. Проанализировать взаимосвязь между динамикой показателей СМАД и признаков АР на фоне АГТ. 6 Научная новизна. Всесторонне изучена воспроизводимость и информативность осциллометрического СМАР у пациентов с АГ. Показана надежность метода СМАР в оценке АГТ. Получены новые сведения о плейотропных эффектах метопролола и эналаприла при их использовании в целях АГТ. Доказана взаимосвязь показателей СМАР с результатами УЗДГ БЦС. Практическая значимость. Подробно изучены возможности и ограничения СМАР в оценке АГТ. Исследовано клиническое значение нового метода анализа данных СМАД – вычисления AASI. Внедрение. Осциллометрическое СМАР используется отделами первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения и профилактики остеопороза ФГБУ ГНИЦПМ. Этот метод может быть внедрен в кардиологическую практику и в клинических исследованиях АГП. Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Две статьи опубликованы в журналах из рекомендованного списка ВАК. Материалы были доложены в 2008 на Юбилейной Научно-Практической Конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России», в 2010 на XX Европейском конгрессе по АГ (Осло), а также на XVIII Конгрессе «Человеке и лекарство»), 2011. Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ 22 августа 2011г. Диссертация рекомендована к защите в Диссертационном совете Центра. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, статистический анализ, результаты исследования, обсуждение, выводов и практических рекомендаций), библиографического указателя, включающего 174 источников: 33 отечественных и 141 иностранных. Работа изложена на 100 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами, 15 рисунками. 7 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика материала. Выполнено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное исследование с участием 32 пациентов. Рандомизация проводилась методом случайных чисел. Критерии включения в исследование: Мужчины и женщины в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. (АД-140/90 - 179/109 мм. рт. ст.); по данным исходного СМАД стабильное повышение АД (дневное АД -135/85-179/109 мм.рт.ст.); наличие информированного согласия пациента. Критерии исключения из исследования: АГ - 3 ст.; чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (дневное АД≥180/110 мм. рт. ст.); противопоказания к приему изучаемых АГП; серьезные нарушения ритма и проводимости, препятствующие точному осциллометрическому измерению АД; выраженные клинические проявления атеросклероза; наличие хронических заболеваний, требующих постоянного медикаментозного лечения, влияющего на уровень АД. Протокол исследования. Исследование состояло из двух 4-недельных курсов терапии и двух 2-недельных контрольных периодов. Перед включением в исследование АГТ была отменена. По завершении первого контрольного периода в соответствии с рандомизацией методом случайных чисел каждый пациент получал либо β-АБ метопролол в дозе 50-100 мг /сут либо ИАПФ эналаприл в дозе 5-10 мг/сут. В период между 1 и 2 нед лечения проводилось контрольное обследование, регистрировались ЧСС и уровень клАД; пациентам, получавшим метопролол, также проводилась ЭКГ. При недостаточном антигипертензивном эффекте (клАД ≥ 140/90 мм рт.ст.) дозы АГП корректировали: дозу метопролола увеличивали до 100-200 мг/сут, эналаприла – до 10-20 мг/сут. По окончании первого курса терапии (4 нед) препарат постепенно отменяли путем снижения дозировки с последующим 2-нед «отмывочным» контрольным периодом, после которого пациент проходил 4-нед курс лечения вторым АГП, аналогичный первому. На «основных» визитах (в конце каждого из контрольных периодов и после 4-нед лечения каждым препаратом) проводились: СМАД и СМАР, измерение клАД и ЧСС. УЗДГ БЦС проводилось в течение первого контрольного периода (рисунок 1). 8 Рис. 1 Схема дизайна исследования Методы УЗДГ БЦС проводили в течение первого контрольного периода в В-режиме датчиком 7 МГц; «Vivid-3» («General Electric», CША); АД, ЧСС определяли на всех визитах; Регистрация ЭКГ на визите контрольного обследования у пациентов, принимающих метопролол, осуществлялось аппаратом Sicard-46 ds.; СМАД и СМАР: прибор BPLab МнСДП-3 с программным обеспечением Vasotens (ООО «Петр Телегин», Россия). В дневной период (7.00- 23.00) измерения проводились с интервалом 15 мин., в ночной (23.00-7.00) - каждые 30 мин. Данная модификация прибора оснащена возможностью регистрации ЭКГ в двух отведениях. При анализе результатов СМАД определялись следующие основные параметры. Средние значения АД24 и отдельно АДд и АДн. Суточный ритм оценивался по СНС АД по формуле: СНС АД = (АДд – АДн) / АДн) . 100% AASI рассчитывался как 1-К, где К – коэффициент наклона линейной регрессии ДАД к САД (рисунок 2). 9 Рис. 2 Схема вычисления AASI Помимо показателей АД, в результате математической обработки записей осциллограмм давления и ЭКГ, прибор позволяет получить суточные профили параметров АР. При анализе результатов СМАР определялись следующие основные параметры, аналогичные показателям СМАД: Средние значения за 24 ч и отдельно за день и ночь. Суточный ритм оценивали по СНС. Измерение показателя РТТ было проведено двумя методами. Определение PTT-1, предусматривает запись ЭКГ синхронно со сфигмограммой при измерении АД. За измеряемую величину принимается отрезок времени от максимума зубца R до заметного начала ПВ на сфигмограмме, усредненный по всем кардиоциклам в пределах одного измерения АД (рисунок 3). Рис. 3 Время распространения пульсовой волны 10 Определение PTT-2 основано на идентификации отражения от бифуркации аорты в записи сфигмограммы АД, без наличия записи ЭКГ. За время распространения отраженной волны принимают запаздывание отраженной волны относительно прямой волны (обозначенное на рисунке, как РТТ-2). Длина пути прямой и отраженной волны равна удвоенной длине ствола аорты L. PTT-2, как и PTT-1, представляет собой время распространения пульсовой волны по соответствующим участкам артерий. Однако, PTT1 в большей степени характеризует свойства периферических артерий, а PTT-2 центральных (рисунок 4). Рис. 4 Отражение ПВ от бифуркации аорты AIх определяется как соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих ПВ, выраженная в процентах по отношению к ПД в аорте. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, и AIх отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, и величина AIx становится положительной (рисунок 5). AIх =(В-А)/ПД . 100% 1 – прямая компонента, 2 – отражение от бифуркации аорты, 3 – эхо от закрытия клапана аорты. Рис. 5 Форма пульсации для пациентов с эластичными артериями. 11 ASI определялся по методике, согласно которой верхняя часть сглаженного колокола (т.е. «вершины» осциллометрической кривой, получаемой в плечевой оклюзионной манжете в процессе измерения АД) заменяется равновеликой трапецией. Ширина этой трапеции на уровне 95% от максимума, выраженная в мм рт.ст. и умноженная на 10 принималось за величину ASI (рисунок 6). Рис.6 Косвенный метод вычисления ASI (dP/dt)max отражает максимальную скорость нарастания АД в плечевой артерии. Определяется как максимальная производная давления в артерии по времени (на переднем фронте ПВ). Принцип измерения (dP/dt)max показан на рисунке 7. Этот показатель косвенно отражает сократимость миокарда, суммарную жесткость магистральных артерий, а также «динамическую» нагрузку на стенки сосудов во время прохождения ПВ. Рис. 7 Максимальная скорость нарастания АД 12 Статистический анализ данных Ввод результатов, их редактирование и статистический анализ осуществлялся исходно в пакете Microsoft Office, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS. Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки рассчитывались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с применением процедуры PROC GLM использовали для оценки воспроизводимости показателей СМАД и СМАР. Применялись стандартные критерии значимости: χ2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Информативность признаков в оценке эффекта АГТ определяли двумя способами: - На основании расстояния Махалонобиса (К. Рао, 1998) и t-критерия; - Методом определения степени зависимости переменных от АГТ с помощью бинарного логистического регрессионного анализа (процедура PROC LOGISTIC) куда вошли: Однофакторный анализ с определением отношения шанса (ОШ) и определением доверительного интервала (ДИ) для него. Данный анализ показал различия шанса 0,1, что означает связь переменной с результатами лечения. Различия считали статистически значимыми при P ≤ 0,05. При проведении многофакторного анализа Вальда х², более высокое значение расценивалось как более высокий статистически достоверный результат исследуемых показателей на фоне АГП (различия полученных результатов между двумя периодами - контрольным и приемом АГТ). 13 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование были включены 32 пациента; их общая исходная характеристика представлена в таблице 1. Закончили исследование 30 больных, 2 пациента выбыли по причинам, не связанным с приемом изучавшихся препаратов и протоколом исследования. Средняя доза метопролола в итоге составила 125,0±2,7 мг/сут., доза эналаприла 13,5±2,5 мг/сут. Таблица 1 Исходная характеристика больных (M±m) Параметры Возраст (лет) Метопролол (50-100 мг/сут) 55,1 ± 0,3 Эналапприл (5-10 мг/сут) 54,9 ± 0,2 нд Вес (кг) 78,4 ± 0,4 79,7 ± 0,4 нд ИМТ (кг/м²) 26,6 ± 0,1 27,3 ± 0,1 нд Рост (м) 170,5 ± 2,1 172,8 ±2,1 нд ЧСС уд. в мин. 74,8 ± 1,3 73,4 ± 1,4 нд P СМАД мм.рт.ст. САД 149,4 ± 1,6 150,4 ± 1,7 нд ДАД 92,5 ± 1,2 91,4 ± 1,3 нд АДср 115,2 ± 1,6 116,3 ± 1,6 нд ПД 56,7 ± 1,3 58,9 ± 1,4 нд AASI 0,36 ± 0,0 0,37 ± 0,0 нд СМАР PTT – 1 мс 138,1 ± 2,1 135,7 ± 2,3 нд PTT– 2 мс 81,5 ± 2,2 83,4 ± 2,4 нд AIX,% -7,6 ± 2,7 -6,6 ± 2,9 нд (dP/dt) max мм рт. ст./c. 664,7 ± 25,7 654,4 ± 27,1 нд ASI 39,5 ± 1,3 41,7 ± 1,4 нд Примечания: нд - различие статистически недостоверно; “Метопролол”- исходные параметры в группе пациентов, начинавших лечение с приема метопролола; “Эналаприл”– исходные параметры в группе пациентов, начинавших терапию с эналаприла. 14 Анализ исходных данных Для оценки воспроизводимости показателей СМАД и СМАР анализировались результаты измерений первого и второго контрольных периодов. Предварительный анализ заключался в сравнении усредненных значений параметров, не связанных с влиянием АГТ. Данные двух контрольных периодов статистически достоверно не отличались ни по одному из показателей. Таким образом, по предварительным данным вопроизводимость изученных характеристик можно оценить как удовлетворительную (таблица 2, 3). Таблица 2 Воспроизводимость показателей СМАР Параметры I-Контрольный II-Контрольный период период День PTT-1 мс 139,2 ±2,4 137,4 ± 2,3 PTT-2 мс 74,3±2,8 77,4 ± 2,8 AIX % -10,3±3,0 -10,3 ± 3,2 (dP/dt) max мм.рт.ст./c 741,2±27,6 687,5 ± 29,1 ASI 39,7±1,4 40,1 ± 1,3 Ночь PTT-1 мс 142,3 ±2,1 138,3 ±2,1 PTT-2 мс 84,7±2,2 85,1± 2,3 AIX % -6,9±2,7 -3,6 ± 2,8 (dP/dt) max мм.рт.ст./c 628,1±26,7 639,5 ± 28,2 ASI 39,5±2,1 42,5±1,9 Сутки PTT-1 мс 141,0±2,2 137,9±2,1 PTT-2 мс 81,5±2,2 83,4± 2,4 AIX % -7,6±2,7 -6,6 ± 2,9 (dP/dt) max мм.рт.ст./c 664,7 ± 25,7 654,4 ± 27,1 ASI 39,5±1,6 41,7 ± 1,1 Для облегчения интерпретации результатов дополнительно оценивали воспроизводимость разовых измерений показателей АР (таблица 3). Таблица 3 Воспроизводимость разовых измерений показателей артериальной жесткости Параметры PTT– 1 мс PTT– 2 мс AIX % (dP/dt) max мм рт. ст./c ASI I-Контрольный период 146,8±3,6 52,1±9,9 -20,0±11,9 700,9±59,0 35,2±1,7 Примечание: *- p < 0,05; **-р < 0,01 II-Контрольный период 141,6±3,8* 68,0±10,5* -15,9±12,5* 652,4±62,2** 37,1±1,9 15 Показатели СМАР характеризовались удовлетворительной воспроизводимостью, значительно превосходящей воспроизводимость разовых измерений тех же параметров. С целью более глубокого изучения воспроизводимости параметров использован регрессионный анализ со случайными эффектами. Проанализировано два источника дисперсии: собственная ошибка и межиндивидуальная вариабельность. Собственная ошибка отражает колебания показателей при их определении в I и II контрольных периодах. Меньший процент собственной ошибки свидетельствует о большей «устойчивости» признака. Наилучшей воспроизводимостью, сопоставимой даже с воспроизводимостью среднесуточных значений АД, характеризовались показатели PTT-1 и ASI. В целом воспроизводимость результатов СМАР можно оценить как удовлетворительную и значительно превосходящую «устойчивость» разовых измерений тех же параметров (таблица 4). Таблица 4 Сравнительная воспроизводимость показателей СМАД и СМАР (%) Источник дисперсии % Показатели Ошибка Межиндивидуальная вариабельность в пределах СМАД САД мм.рт.ст. ДАД мм.рт.ст. АДср мм.рт.ст. ПД мм.рт.ст. ЧСС уд.в мин. AASI 38,5 41,9 35,9 24,9 40,2 24,0 50,2 54,4 60,0 27,5 25,1 47,0 СМАР PTT-1 мс PTT-2 мс AIX % ASI (dP/dt) max мм рт. ст./c 39,7 69,6 59,6 35,4 42,8 46,1 25,9 32,7 41,7 34,3 Одна из задач настоящего исследования - определение взаимосвязи показателей СМАД и СМАР с результатами УЗДГ БЦС. Между ТКИМ СА и САД24 выявлена сильная взаимосвязь (r=0,76), коэффициент корреляции с AASI составил 0,67. Остальные усредненные параметры СМАД также достоверно коррелировали с некоторыми показателями УЗДГ БЦС (0,42-0,67). Взаимосвязь показателей СМАР с показателями УЗДГ БЦС представлена в таблице 5. При проведении корреляционного анализа разовых измерений показателей АР и результатов УЗДГ БЦС взаимосвязь не выявлена. 16 Таблица 5 Корреляции параметров СМАР с показателями УЗДГ БЦС Показатели IMC D VS VD R L R L R L PTT-1(мс) PTT-2(мс) (dP/dt)maх мм.рт.ст./c ASI AIX (%) AASI Примечание: * 0,44* 0,42* 0,43* 0,46* 0,45* 0,53** 0,32* RI R L 0,39* 0,46* 0,44** 0,48* 0,41** 0,44* 0,43** 0,67* 0,47* 0,57* -p < 0,05; ** - р<0,01 0,35* 0,33** 0,38* 0,68* 0,42** 0,47* 0,53* 0,58* 0,49** 0,31** 0,42** 0,37* Влияние АГТ на показатели СМАД и СМАР В таблице 6 представлены результаты анализа влияния АГТ на показатели СМАД. Оба препарата оказывали достоверный антигипертензивный эффект: снижение усредненных величин дневных, ночных и среднесуточных показателей САД, ДАД и ПД. Показатель AASI также закономерно уменьшался под действием АГТ. Таблица 6 Динамика показателей СМАД мм.рт.ст. (Mm) Параметры I-Контрольный период САД ДАД АДср ПД 153,0 ± 1,2 95,8 ± 1,5 118,8± 1,6 57,3 ± 1,2 САД ДАД АДср ПД 147,0 ± 1,1 91,0 ± 1,3 113,5 ± 1,8 55,2 ± 1,1 САД 149,4± 0,6 ДАД 92,5± 1,2 АДср 115,2 ± 1,6 ПД 53,7± 1,2 ЧСС 79,2 ± 2,5 AASI 0,39±1,09 Примечание: ^ - р<0,001, ^^ - p<0,0001 Метопролол День 132,0 ± 1,1^^ 83,7 ± 1,8^^ 101,3 ±1,2^^ 56,4 ± 1,4 Ночь 126,5 ±1,2^^ 78,5 ± 1,1^^ 97,7 ± 1,1^^ 54,9±1,2 Сутки 128,5 ± 1,6^^ 80,4 ± 0,9^^ 99,0 ± 1,4^^ 53,1 ± 1,1 63,5 ± 1,6^ 0,310,01^^ II-Контрольный Период Эналаприл 152,0±1,4 94,2±1,6 117,8 ±1,7 55,1±1,2 134,8 ± 1,9^^ 83,1 ± 1,5^^ 102,2 ± 1,5^^ 55,7 ± 1,4 149,0 ± 1,9 89,4 ± 1,6 115,0 ± 1,9 56,4±1,2 128,4 ± 1,7^^ 78,0 ± 1,8^ 97,8 ± 2,1^^ 56,5 ± 1,3 150,4 ± 1,7 91,4± 1,3 116,3 ± 1,1 54,9 ± 1,7 77,3 ± 2,2 0,39±1,9 130,6 ± 2,1^^ 79,7 ± 1,1^^ 99,3 ± 1,5^^ 53,9 ± 1,3 78,2 ± 2,5 0,32±0,01^ Проанализированы изменения показателей СМАР на фоне АГТ. Изменения параметров PTT было статистически не достоверно, наблюдалась лишь тенденция к снижению средних значений PTT-1. Одновременно наблюдалась положительная динамика (уменьшение) AIх при лечении обоими препаратами. Обращало на себя внимание закономерное уменьшение на фоне АГТ показателей ASI и (dPdt)max. 17 Достоверная динамика последнего показателя была отмечена только на фоне приема метопролола (таблица 7). Таблица 7 Динамика показателей СМАР (Mm) Параметры PTT-1 мс PTT-2 мс AIX % (dP/dt) max мм.рт.ст./c ASI I-Контрольный период 139,2 ±2,4 74,3±2,8 -10,3±3,0 741,2±27,6 39,7±1,4 PTT-1 мс PTT-2 мс AIX % (dP/dt) max мм.рт.ст./c ASI 142,3 ±2,1 84,7±2,2 -6,9±2,7 628,1±26,7 39,5±2,1 PTT-1 мс 141,0±2,2 PTT-2 мс 81,5±2,2 AIX % -7,6±2,7 (dP/dt) max мм.рт.ст./c 664,7 ± 25,7 ASI 39,5±1,6 Примечание: * -p < 0,05; ** - р<0,01 Метопролол День 136,8±2,2 74,8 ± 3,0 -18,7 ± 3,2 * 598,1 ±29,1* 32,4 ± 1,9 * Ночь 138,4±2,1 82,8 ± 2,2 -11,6 ± 2,7 * 546,0 ± 27,6 * 32,6 ± 1,2* Сутки 138,8±2,1 80,2±2,3 -14,0 ± 2,8* 565,8 ± 26,6* 32,5 ± 1,3* II-Контрольный период Эналаприл 137,4 ± 2,3 77,4 ± 2,8 -10,3 ± 3,2 687,5 ± 29,1 40,1 ± 1,3 135,0± 2,4 77,6 ± 3,0 -16,4 ± 3,0** 675,7 ±27,6 34,5 ± 1,2 * 138,3 ±2,1 85,1± 2,3 -3,6 ± 2,8 639,5 ± 28,2 42,5±1,9 136± 2,2 82,1 ± 2,2 -14,2 ± 2,7 * 601,2 ± 27,0 34,03 ± 1,3* 137,9±2,1 83,4± 2,4 -6,6 ± 2,9 654,4 ± 27,1 41,7 ± 1,1 135,7±2,3 80,6±2,2 -15,0 ± 2,7* 626,0 ± 25,1 34,2 ± 1,2* При анализе показателей СМАР наблюдались циркадные изменения признаков, типичные для СМАД. СНС показателей ригидности увеличивалась на фоне приема АГП (таблица 8). Таблица 8 Оценка суточного ритма показателей СМАД и СМАР (M±m) Параметры Исходно Метопролол Эналаприл СМАД САД ДАД АДср ПД 3,0±1,2 4,8±1,1 4,0±1,8 0,1±0,01 6,8±1,3** 9,4±1,8* 12,3±1,6* 0,6±0,02 10,5±1,1* 8,7±1,4* 13,1±1,5* 0,4±0,01 16,7±7,1* 3,4±2,1* 21,4±6,2** 15,6±6,7* 6,2±2,0* 24,1±5,7* СМАР dP/dt max мм.рт.ст. 8,5±6,8 ASI 2,8±2,0 AIX (%) 6,9±6,0 Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01. Основной задачей исследования являлось определение информативности параметров артериальной жесткости в оценке АГТ при их суточном измерении. Под информативностью понимали возможность на основании полученных результатов различить два класса данных (исходные и результаты лечения). После сопоставления результатов на фоне АГТ и исходных данных показатели были ранжированы на 18 основании расстояния Махаланобиса и t-критерия. Достоверные значения t-критерия превышают 1,96. Показатели СМАР, за исключением PTT1 и PTT2 характеризуются статистически достоверной информативностью при оценке эффекта АГП (таблица 9). Таблица 9 Информативность показателей АР (способ 1) Параметры Исходно На лечении t-критерий 140,8±1,2 83,5 ±1,1 -18,6 ± 1,2 637,9±22,3 33,1±1,7 1,57 1,31 2,66 2,31 6,09 140,8±1,1 83,1± 1,9 -12,1±1,2 563,3±14,8 33,1±0,6 1,95 1,06 3,04 2,31 6,09 141,0±1,4 82,4±1,8 -14,3±1,6 588,2±18,3 33,1±1,0 0,31±1,0 1,73 1,63 3,13 2,60 6,24 5,48 День PTT-1 мс PTT- 2 мс AIX % (dP/dt)max мм рт. ст./c ASI 136,6±1,7 85,8±1,3 -11,3±2,0 710,6±19,0 39,4±0,8 PTT- 1 мс PTT- 2 мс AIX % (dP/dt)max мм рт. ст./c ASI 139,5±1,9 86,7±1,1 -4,0±2,6 632,2±20,4 41,9±0,9 PTT - 1 мс PTT- 2 мс AIX % (dP/dt)max мм рт. ст./c ASI AASI 138,1±2,1 80,5±3,2 -6,1±1,4 657,8 ± 20,1 41,2±0,8 0,38±0,06 Ночь Сутки Данные бинарного логистического регрессионного анализа (процедура PROC LOGISTIC) подтвердили полученные результаты. Достоверно информативными оказались результаты показателей AIX, (dP/dt)max, ASI, AASI (таблица 10). Таблица 10 Информативность показателей АР (способ 2) Показатели Вальд (х²) ОШ (95% ДИ) Оценка Параметра P 4,1 -0,9 -72,6 -6,2 -7,6 0,2351 0,3552 0,0065 0,0001 0,0172 4,1 -2,3 -68,9 -8,7 -8,1 0,0550 0,2922 0,0234 0,0001 0,0032 1,7 -1,8 -69,6 -8,0 -8,1 -7,3 0,0872 0,4093 0,0109 0,0001 0,0024 0,0001 День PTT- 1 мс PTT- 2 мс dP/dt max мм рт. ст./c ASI AIX % 1,4 0,9 7,4 21,8 5,6 1,014 (0,986-1,043) 0,987 (0,965-1,019) 0,897 (0,894-0,899) 0,871 (0,817-0,927) 0,974 (0,953-0,996) PTT- 1 мс PTT- 2 мс dP/dt max мм рт. ст./c ASI AIX % 3,7 0,9 4,7 28,6 8,6 1,032 (0,998-1,066) 0,987 (0,959-1,015) 0,998 (0,995-1,000) 0,855 (0,802-0,911) 0,966 (0,944-0,986) PTT- 1 мс PTT- 2 мс dP/dt max мм рт. ст./c ASI AIX % AASI 3,1 0,5 6,3 29,2 8,6 10,0 0,932 (0,898-0,966) 0,987 (0,959-1,015) 0,898 (0,859-9,015) 0,855 (0,802-0,911) 0,9 66(0,944-0,989) 0,828 (0,778-0,900) Ночь Сутки 19 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Артериальная жесткость (АР) имеет большое прогностическое значение в отношении риска ССО и смертности у больных АГ. Оценка АР позволяет выявить не только начальные изменения сосудов, но и отражает процесс ПОМ. Интерес к изучению артериальной жесткости связан, в т. ч., и с тем, что повышение АР у людей с нормальным уровнем АД является ФР развития АГ в будущем. В последнее время значительно возрос интерес к оценке влияния АГТ на жесткость артерий у пациентов с АГ, о чем свидетельствует большое число работ, посвященных этой проблеме. Согласно итоговому заключению экспертов Европейского общества кардиологов по АР (2006), аортальная СРПВ, определяемая при каротидно-феморальном расположении датчика, является «золотым стандартом» измерения АР. Однако эталонные методы имеют ряд ограничений при их использовании для динамического наблюдения. В этой связи интерес вызывает СМАР. Одним из преимуществ такого метода может быть повышение точности результатов за счет большого объема информации. Здесь можно провести аналогию с методом СМАД. Еще в давних исследованиях было показано, что отдельные измерения АД при СМАД, выполняемом в условиях естественной ФА пациента, могут быть весьма неточны (различия свыше 15 мм рт. ст. в сравнении с внутриартериальным измерением АД). Тем не менее, не вызывает сомнений то, что СМАД значительно точнее, чем традиционное измерение отражает истинный уровень АД. Вторым важным аспектом служит влияние тревожной реакции на измерение («эффект белого халата»). В Консенсусе экспертов Европейского общества кардиологов по АР этот эффект рассматривается наравне с таким, без сомнения, значимым фактором, как нарушения ритма сердца. По-видимому, СМАР позволит нивелировать и эту погрешность измерений. Однако, надежность и воспроизводимость результатов СМАР нуждаются в тщательном изучении. Отечественными исследователями ранее были опубликованы результаты исследований АР с использованием прибора BPLab. В итоге проведенной работы на базе РКНПК МЗ РФ, была выявлена устойчивая корреляционная связь величины PTT1 с другими показателями АР, измеренными с использованием стационарной аппаратуры (Vasera VS-1000). Недавно этим же авторским коллективом показана очевидная взаимосвязь значений AIx, измеренных приборами Sphygmocor и BPLab на лучевой и плечевой артериях соответственно. О надежности метода СМАР воспроизводимости. Представленный можно судить, прежде всего, по его в работе протокол исследования с двумя контрольными периодами, позволяет дать подробную оценку результатов СМАР в этом 20 аспекте. Согласно таблице 2, воспроизводимость параметров вполне удовлетворительная. Некоторое исключение составляет PTT-1 (существовала тенденция к спонтанной нормализации среднесуточного значения этого показателя). В работах прошлых лет по изучению СМАД также анализировалась динамика среднегрупповых показателей; отсутствие достоверных изменений трактовалось как свидетельство достаточной надежности метода. Существует мнение, что первые измерения показателей АД при СМАД можно считать аналогом традиционных «офисных» измерений АД; это, возможно, применимо и к СМАР. Воспроизводимость 24-часовых измерений показателей АР существенно выше, чем «устойчивость» разовых определений, что свидетельствует о целесообразности суточного измерения показателей. Помимо простых способов оценки воспроизводимости результатов был применен более точный метод, основанный на дисперсионном анализе. Меньший процент собственной ошибки и высокий процент межиндивидуальной вариабельности свидетельствует о лучшей воспроизводимости признака. В частности, воспроизводимость результатов показателя PTT-1 выше, чем у показателя PTT-2. Это можно объяснить тем, что PTT-2 является показателем косвенного определения на основе программного обеспечения. Воспроизводимость результатов СМАР можно оценить как удовлетворительную, сопоставимую по некоторым признакам с воспроизводимостью СМАД. Другим важным аспектом служит информативность метода в оценке АГТ. Анализ результатов в динамике предъявляет повышенные требования к надежности измерений. Проведенные клинические исследования, как кратковременные, так и долговременные, показали, что АГП в сравнении с плацебо, улучшают показатели артериальной жесткости, в т. ч. независимо от снижения АД. Можно сделать обобщения касающиеся влияния ИАПФ и β-АБ на основные параметры АР, при их измерении эталонными методами. Лечение ИАПФ приводит к уменьшению СРПВ и AIx; лечение же β-АБ также приводит к некоторому уменьшению СРПВ, но AIx при этом часто увеличивается. Полученные в работе предварительные данные достаточно существенно отличаются от этих представлений. Можно привести несколько причин для объяснения этого факта (напомним, что PTT обратно пропорционально СРПВ). Прежде всего, изучался малоизвестный феномен суточного мониторирования показателей, характеризовавшихся циркадными изменениями (таблица 10). Было выполнено перекрестное исследование, на результаты которого сильное влияние оказывает регрессия к среднему. По-видимому, этим можно объяснить 21 отсутствие достоверной динамики PTT-1 и PTT-2 на фоне АГТ. В качестве представителя группы β-АБ был использован метопролол, в то время как в большинстве исследований по изучению влияния АГТ на АР применяли атенолол. Вероятно, эффективность разных β-АБ в данном аспекте может различаться. Например, β-АБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами небиволол, по данным одного из исследований, оказывал положительное влияние на AIх. Обращает на себя внимание обнаруженная нами закономерная динамика в отношении дополнительных, специфических для осциллометрического измерения показателей АР - ASI и (dP/dt)max на фоне АГТ. Как известно, идея разработки ASI состоит в попытке дать заключение об АР на основании формы осциллометрического «колокола». Несмотря на сравнительно недавнее появление этого индекса, было проведено несколько исследований взаимосвязи ASI c кардиоваскулярными ФР. Повидимому, величина ASI существенно выше у пациентов с ФР ССО и возрастает пропорционально количеству ФР. Показана также взаимосвязь между ASI и признаками атеросклеротического поражения коронарных артерий (коронарная ангиография, электронная томография). Индекс (dP/dt)max первоначально использовали для оценки функционального состояния миокарда у больных с СН. У больных с ишемической кардиомиопатией, величина (dP/dt)max была достоверно меньше, чем у здоровых субъектов. В одной из работ было продемонстрировано достоверное снижение (dP/dt)max при суточном мониторировании у больных АГ, принимавших препарат с α и -блокирующими свойствами - карведилол. Полученные результаты подтверждают эту закономерность: достоверное снижение (dP/dt)max отмечалось именно на фоне приема β-АБ, при этом применение перекрестного дизайна позволяет исключить влияние регрессии к среднему. При анализе показателей СМАР наблюдались циркадные изменения признаков, аналогично параметром СМАД на фоне АГТ. Это свидетельствует о том, что изученные показатели АР, измеренные осциллометрическим способом, существенно изменяются в течение суток. Этим можно объяснить, в частности, отличие наших результатов от данных полученных эталонным методом. Вместе с тем, вопрос циркадных изменений показателей ригидности нуждается в дальнейшем исследование. До проведения настоящего исследования в литературе отсутствовали данные по этому вопросу. Определенное представление о состоянии АР может дать анализ результатов СМАД. Известно, что ПД является важным прогностическим фактором развития ССО и СН. Определение уровня ПД на основании СМАД, а не клинических измерений, имеет ряд преимуществ: отсутствие влияния тревожной реакции пациента, улучшение 22 воспроизводимости. По данным исследования PIUMA частота ССО резко возрастает в группе пациентов со средним за сут значением ПД > 53 мм. рт.ст. В то же время информативность амбулаторного ПД в оценке эффективности АГТ сравнительно невелика. ПД в отличие от СРПВ утрачивает прогностическую значимость в отношении ССО при добавлении в модель анализа таких факторов как предыдущие ССО, возраст и наличие СД. Одним из способов анализа результатов СМАД является вычисление показателя AASI. По данным крупного ирландского исследования E. Dolan и соавторов, AASI, в сравнении с амбулаторным ПД, является лучшим предиктором инсульта, а у пациентов с нормальным амбулаторным АД также лучшим предиктором смертности от инсульта и общей сердечно-сосудистой смертности. Нормальными значениями AASI считают значения < 0,50 для молодых и < 0,70 для пожилых лиц. Уменьшение показателя AASI на фоне АГТ можно расценивать как положительную динамику. Однако воспроизводимость AASI, значительно уступает воспроизводимости усредненного уровня амбулаторного ПД. Принципиальным разделом работы является анализ информативности показателей СМАР. Именно эти результаты отражают возможности СМАР при динамическом наблюдении пациентов с АГ. Наиболее высокие значения t-критерия отмечались у параметров ASI и AASI, они и были сопоставимы с величиной ПД24, являющейся суррогатным параметром АР. Меньшая, но статистически достоверная информативность отмечена при анализе показателей (dP/dt) max, AIх. Полученные результаты также были подтверждены методом бинарного логистического регрессионного анализа, включавшего определение ОШ и ДИ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В литературе признанным является факт необходимости воздействия не только на уровни АД, но и на органы-мишени АГ. Положительная динамика имеющихся ПОМ служит важным прогностическим фактором. Суточное мониторирование АД и АР дает возможность получить дополнительную информацию об эффекте АГТ. Не менее важным является факт объединения в одном приборе двух методик, что облегчает диагностический процесс и оценку эффекта АГП у пациентов с АГ. Это в свою очередь позволит разработать новые подходы к подбору АГТ. Использование прибора BPLab с программным обеспечением Vasotens, дает возможность получить достаточно надежные результаты. В целом полученные данные позволяют уже в настоящее время рекомендовать методику осциллометрического 24-часового измерения АД и АР как для 23 первичного обследования больных АГ, так и с целью оценки эффекта АГТ в научных исследованиях. ВЫВОДЫ 1. Показатели осциллометрического 24-часового ригидности характеризуются артериальной измерения параметров удовлетворительной воспроизводимостью, значительно превосходящей воспроизводимость разовых измерений тех же параметров. Результаты двух контрольных периодов статистически достоверно не отличались ни по одному из показателей. Анализ источников дисперсии также подтвердил хорошую воспроизводимость изученных признаков. 2. Изученные показатели артериальной жесткости: «время распространения пульсовой волны», «индекс аугментации», «индекс ригидности артерий», «амбулаторный артериальный индекс ригидности», «максимальная скорость нарастания артериального ультразвукового давления» дуплексного взаимосвязаны сканирования с брахицефальных показателями сосудов – «толщина комплекса интима-медиа сонных артерий», «диаметр позвоночных артерий», «диастолическая и систолическая скорость кровотока позвоночных артерий», «индекс периферического сопротивления позвоночных артерий». Значения коэффициента корреляции составили 0,31- 0,53 (p=0,0001 - 0,0393). Достоверной корреляции между разовыми измерениями этих же показателей и результатами ультразвуковой допплерографии брахицефальных сосудов не выявлено. 3. На фоне лечения метопрололом и эналаприлом обнаружена закономерная положительная динамика индекса аугментации и индекса ригидности артерий. Достоверное изменение показателя «максимальная скорость нарастания артериального давления» отмечено только на фоне приема метопролола. Динамика параметров «время распространения пульсовой волны» при приеме обоих препаратов была недостоверна вне зависимости от способа измерения. 4. Показатели суточного исключением мониторирования показателя «время артериальной распространения ригидности, пульсовой за волны», характеризуются статистически достоверной информативностью при оценке эффективности антигипертензивных достоверные значения препаратов. Получены следующие t-критерия: 6,2 для показателя «индекс ригидности 24 артерий»; 3,1 для показателя «индекс аугментации»; 2,6 для показателя «максимальная скорость нарастания артериального давления». Показатель 5. «амбулаторный артериальный индекс ригидности», рассчитывавшийся на основании наклона линейной регрессии диастолического к систолическому артериальному давлению, характеризуется удовлетворительной воспроизводимостью и достоверной информативностью при оценке антигипертензивной терапии (значение t-критерия составило 5,4). Отмечены 6. закономерные циркадные изменения показателей осциллометрического измерения артериального давления и артериальной ригидности. В частности, для показателей «индекс ригидности артерий» изменение составило 8,5%, «индекс аугментации»- 6,9%, «максимальная скорость нарастания артериального давления»- 8,5%. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Суточное мониторирование артериального давления дает возможность рассчитать амбулаторный артериальный индекс ригидности на основании наклона линейной регрессии диастолического к систолическому артериальному давлению. Целесообразно включение в программное обеспечение приборов для суточного мониторирования артериального давления этого показателя, являющегося косвенной характеристикой артериальной жесткости. 2. При соблюдении условий проведения суточного мониторирования артериального давления, 24-часовые осциллометрические измерения показателей артериальной ригидности дают достаточно надежные и воспроизводимые результаты. 3. Показатели «индекс аугментации, амбулаторный артериальный индекс ригидности, индекс ригидности артерий, максимальная скорость нарастания артериального давления» при 24-часовом измерении закономерно изменяются под действием антигипертензивной терапии, что делает возможным использование метода в клинико-фармакологических исследованиях для оценки дополнительных эффектов антигипертензивной терапии. 25 СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Егоркина Н.В., Платонова Е.В., Абирова Э.С., Горбунов В.М., Деев А.Д. Влияние антигипертензивной терапии атенололом и лизиноприлом на показатели ригидности артерий, измеренные осциллометрическим методом. Материалы к конференции «20 лет ГНИЦ профилактической медицины». Приложение к журналу Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008; 6 (Приложение 1): 23 – 4. 2. Егоркина Н.В., Горбунов В.М., Абирова Э.С. Влияние различных групп антигипертензивных препаратов на показатели артериальной ригидности у пациентов с артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009; 5 (5): 67 – 72. 3. Abirova E., Egorkina N., Deev A., Gorbunov V. The influence of antihypertensive therapy on 24-hour parameters of arterial stiffness measured by oscillometric device. XX European Meeting on Hypertension, 18 – 21 June 2010 Oslo (Norway); 28 Suppl A: 379. 4. Абирова Э.С., Горбунов В.М., Егоркина Н.В., Деев А.Д., Исайкина О.Ю. Суточное мониторирование показателей артериальной ригидности при оценке эффективности антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия 2010; 16 (6): 621 – 8. 5. Абирова Э.С., Горбунов В.М., Егоркина Н.В., Деев А.Д., Исайкина О.Ю., Косматова О.В. Влияние антигипертензивной терапии на показатели суточного мониторирования артериальной ригидности. Материалы IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», 18 – 19 мая 2011г. Москва. Приложение №1 к журналу CardioСоматика Диагностика, лечение, реабилитация и профилактика 2011; стр. 3. 6. Абирова Э.С., Горбунов В.М., Егоркина Н.В., Деев А.Д., Исайкина О.Ю., Косматова О.В. Осциллометрическое 24-часовое мониторирование артериального давления и показателей артериальной ригидности в оценке эффекта антигипертензивной терапии. Материалы к сборнику тезисов «Российский кардиологов 2011», 11 – 13 октября 2011 г. Москва; стр. 4-5. национальный конгресс 26 Подписана в печать 20 октября 2011 г. Формат 60х90/16. Объём 1,25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 201011359 ___________________________________________________________ Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001 Адрес: 105066, г. Москва, Лефортовский пер., дом 8, корпус 2. Тел. 728-97-17, + (499)261-78-22. http://www.onlinecopy.ru
