1 Модуль №1 «Клиническая иммунология и аллергология

Модуль №1
«Клиническая иммунология и аллергология»
Методические рекомендации для проведения занятия со студентами
Практическое занятие №11
"Другие аллергические (не атопические) заболевания: виды,
иммунопатогенез, иммунодиагностика, иммунотерапия.
Дифференциальная диагностика псевдоаллергии и аллергии" – 4 ч.
Актуальность
Под аллергией понимают приобретенную способность организма специфически
реагировать на различные чужеродные вещества из внешней среды или на
собственные измененые высокомолекулярные вещества или клетки. В принципе
аллергическая реакция несет в себе элементы защитного механизма, поскольку она
обуславливает локализацию бактериальных аллергенов, попавших в организм. При
сывороточной
болезни
образование
иммунных
комплексов
способствует
элиминации антигенов из крови. Но в любом случае аллергические реакция ведут к
повреждению собственных тканей, что может приводить к развитию аллергических
реакций. Вопрос в том, какая реакция (иммунологическая или аллергическая)
разовьется в конкретном случае, зависит от ряда условий и обстоятельств. Как
правило слабые антигены в больших количествах или многократно попав в
ослабленный организм чаще вызывают аллергические реакции.
Учебные цели. Научить студентов распознавать основные механизмы развития
аллергических
реакций.Ознакомить
студентов
с
методами
обследования,
применяемые для диагностики аллергических заболеваний, показаниями для их
назначения, методике выполнения, диагностической ценности каждого из них.
Научить
студентов
обследований.
самостоятельно
Ознакомить
студентов
трактовать
с
тактикой
результаты
лечения
проведенных
аллергических
заболеваний.
Задачи для самостоятельной работы при подготовке к занятию: • анатомофизиологические особенности органов иммунной системы; • патологическая
анатомия аллергических заболеваний; • фармакодинамика, побочные действия
лекарств, которые применяют при лечении аллергических заболеваний.
2
Что должен знать студент: • классификация аллергических заболеваний; •
этиологические факторы аллергических заболеваний; • патогенез, варианты
развития аллергических реакций; • методы диагностики аллергических заболеваний;
• подходы к лечению аллергических заболеваний.
Что должен уметь студент: • правильно собирать аллергологический анамнез;
•
проводить
клинико-лабораторное
аллергические
пробы:
обследование;
накожние
•
(крапельные,
проводить
кожные
аппликационные),
скарификационный, тест-уколом, внутрикожные; • проводить провокационные
тесты
(назальный,
ингаляционный,
подъязычный,
элиминационных,
лейкоцитопеничний); • проводить дифференциальный диагноз; • назначать лечение,
проводить первичную и вторичную профилактику; • решать вопросы экспертизы
трудоспособности больных.
Перечень практических навыков, которые должен освоить студент: • уметь
проводить кожные аллергические пробы; • уметь проводить провокационные тесты.
Содержание темы. Термин "атопия" был введен в 1923 году для того, чтобы
подчеркнуть отличие атопических заболеваний и феномена анафилаксии. К группе
классических атопических болезней относится круглогодичный атопический ринит,
поллиноз, атопическая форма бронхиальной астмы и атопический дерматит. Тесно
связаны с этой группой заболеваний некоторые острые аллергические реакции на
лекарства и еду.
Дифференциальная диагностика между атопией и анафилаксией
Показатели
Атопия
Анафилаксия
Условия воспроизведения
Истинные
Искусственные
Роль наследственности
Значительная
Незначительная
Природа аллергена
Белки, часто гаптены
Главным образом белки
Антитела
Главным образом IgE и
Преципитины,
IgG
цитотоксинов
Различные системы
Один в пределах вида
Шоковый орган
Типы иммунологических реакций
3
I.Анафилактический тип реакций гиперчувствительности. Обусловлен
образованием особого типа антител, принадлежащих к IgE и имеют высокую
афинность относительно тканевых базофилов и базофилов периферической крови.
В случае первичного попадания аллергена в организм он увлекается
антигенпрезентуючимы клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными
клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). Вследствие переваривание
под влиянием лизосомальных ферментов с аллергена образуется определенное
количество пептидов, загружаемых в пептид-связующие бороздки молекул главного
комплекса
гистосовместимости,
транспортируются
на
поверхность
антигенпрезентуючих клеток и представляются для распознавания Т-лимфоцитамхелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Th 2,
которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать IL-3-5 и
другие цитокины.
Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается основа, которая
отличает аллергическую реакцию немедленного типа от всех других реакций
гиперчувствительности: происходит продукция специфических IgE или реагины и
их фиксация на тканевых базофилах и базофилах периферической крови.
В случае повторного поступления специфического аллергена в организм он
связывается с IgE, что приводит к дегрануляции базофилов обоих типов с
высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гистамина, лейкотриенов,
простагландинов.
Высвобождение биологически активных веществ в момент грануляции
приводит к. Активации тромбоцитов с выделением серотонина. Активации
комплемента с образованием анафилотоксинов – С3а и С5а, активации гемостаза.
Выделение гистамина и повышение проницаемости сосудов. Усиление сокращения
гладкой мускулатуры под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности
PgF2α). Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции и ее клинических
симптомов: чихание, бронхоспазм, зуд и слезотечение.
4
II.Цитотоксичний тип реакций гиперчувствительности. Реализуется так
же, как и I тип, гуморальными клетками, однако реагентами выступают не IgE, а
IgG и IgM.
Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела II типа аллергических
реакций, могут быть как природные клеточные структуры, например в случае
повреждения клеток крови, так и внеклеточные структуры, например антигены
базальной мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные
детерминанты должны набрать аутоантигенних свойств.
В итоге иммунного ответа продуцируются IgM и IgG, которые, соединяются
своими F (ab) 2-фрагментами с антигенами клетки, образуют иммунные комплексы.
Под влиянием иммунных комплексов происходит активация: комплемента и
реализация комплементпосредственной цитотоксичности; фагоцитоза; К-клеток и
реализации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Как клинический пример аллергических реакций II типа можно привести
аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный тиреоидит, аллергический
медикаментозный агранулоцитоз, тромбоцитопению, нефтротоксичний нефрит.
III.Имунокомплексний
тип
реакций
гиперчувствительности.
Характеризуется так же, как и II цитотоксический тип, участием IgG и IgM. Но в
отличие от II типа, здесь антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а
не с антигенами, расположенными на поверхности клеток. Вследствие соединения
антигена и антитела образуются ЦИК, который в случае его фиксации в
микроциркуляторном русле приводит к активации комплемента, высвобождение
лизосомальных ферментов, образовании кининов, супероксидных радикалов,
высвобождение гистамина, серотонина, повреждению эндотелия и к агрегации
тромбоцитов со всеми следующими событиями, вызывающими повреждения
тканей.
Примером реакций III типа является сывороточная болезнь, местные реакции
по типу феномена Артюса, экзогенный аллергический альвеолит, гломерулонефрит,
некоторые варианты медикаментозной и пищевой аллергии, аутоиммунная
патология.
5
По этому типу реакций в очаге воспаления сначала преобладают нейтрофилы,
затем – макрофаги и наконец – лимфоциты.
IV.Реакции
опосредованная,
гиперчувствительности
или
гиперчувствительности
туберкулиновая
основывается
замедленного
типа
гиперчувствительность).
на
взаимодействии
(клеточноЭтот
тип
цитотоксического
(сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антигеном, что приводит к
высвобождению из Т-клетки целой группы цитокинов, опосредствуют проявления
замедленной гиперчувствительности.
При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтрирующих очаг
воспаления, преобладают макрофаги, потом Т-лимфоциты и в последнюю очередь,
нейтрофилы.
Примером гиперчувствительности замедленного типа является аллергический
контактный дерматит, реакция отторжения алотрансплантанта, туберкулез, лепра,
бруцеллез, микозы, протозойные инфекции, некоторые аутоиммунные заболевания.
V.Стимулированный тип реакций гиперчувствительности. При реализации
реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а наоборот, происходит
активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них
принимают участие антитела, не имеющие комплементсвязующей активности. Этот
иммунный механизм лежит в основе развития болезни Грейвса – диффузного
токсического зоба.
Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозологических форм
участвует, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности.
Стадии иммунологических реакций
1.Иммунная стадия длится от момента первичного контакта иммунной системы
с аллергеном что призводит к развитию сенсибилизации.
2.Патохимическая стадия развивается при повторном контакте иммунной
системы со специфическим аллергеном и характеризуется высвобождением
значительного количества биологически активных веществ.
3.Патофизиологическая
стадия
характеризуется
нарушением
функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреждения под
6
воздействием биологически активных веществ, выделенных иммунной системой
при патохимичнои стадии.
Можно говорить и о существовании IV стадии – клинической, завершающей
патофизиологическую и является ее клиническим проявлением.
Общие вопросы диагностики аллергических заболеваний. В диагностике
аллергических заболеваний можно выделить пять этапов: сбор аллергологического
анамнеза; клинико-лабораторное обследование; проведение кожных аллергических
проб;
провокационные
тесты;
иммунологическое
обследование.
Клеточно-
опосредованные аллергические заболевания.
Сывороточная болезнь – аллергическое заболевание, вызываемое введением
сывороток или препаратов из них и характеризуется воспалительными поражениями
сосудов и соединительной ткани. Большинство сывороток изготавливают из крови
гиперимунизованих лошадей. Белки этих сывороток и является антигенами,
которые вызывают развитие заболевания. При применении различных способов
очистки для удаления балластных белков аллергенные свойства сыворотки
уменьшаются.
Клиническая картина характеризуется разнообразием симптомов. При
первичном введении сыворотки несенсибилизированному человеку призводит к
развитию острой реакции которой предшествует инкубационный период в 7-10
дней. В продромальный период наблюдаются гиперемия кожи, увеличение
регионарных лимфатических узлов. Острый период начинается с повышения
температуры тела до 39-40С. Появляются полиартралгии, скованность в суставах.
Затем возникает сыпь, чаще множественный, отмечается сильный зуд. Чаще сыпь
появляется в месте инъекции. Имеют место отеки лица, увеличение лимфатических
узлов, селезенки, одышка, боль в области сердца. Нередко диагностируется
миокардит, может быть ишемия, вплоть до инфаркта миокарда. При легкой и
средней степени тяжести заболевания острый период длится 5-7 суток, при тяжелом
– 2-3 недели. Осложнения при сывороточной болезни регистрируются редко.
Описаны полиневриты, синовиты, диффузные поражения соединительной ткани,
некроз кожи.
7
Феномен Артюса (N.М.Arthus, 1862-1945, франц. физиолог) – при реакциях
типа феномена Артюса некроз тканей возникает в месте введения антигена.
Повторные введения антигена приводит к накоплению большого количества
преципитирующих антител в сыворотке. Последующее введение того же антигена
приводит к формированию больших комплексов антиген-антитело, которые
оседают локально в маленьких кровеносных сосудах, где они активируют
комплемент,
сопровождающиеся
развитием
тяжелой
местной
острой
воспалительной реакции с кровоизлияниями и некрозом. Это явление наблюдается
очень редко. Оно бывает на коже после повторного введения антигена (например,
при вакцинации от бешенства, когда предпринимаются многократные введения
вакцины).
Степень
выраженности
воспаления
зависит
от
дозы
антигена.
Гиперчувствительность III типа, как полагают, ответственна за возникновение
гиперчувствительного пневмонита, болезни легких, проявляющееся кашлем,
диспноэ и лихорадкой через 6-8 часов после попадания в организм некоторых
антигенов. Если попадание антигена повторяются, то возникает хроническое
гранулематозное
воспаления.
I
и
IV
типы
гиперчувствительности
могут
существовать с III типом.
Клиника. Клинически феномен Артюса характеризуется гиперемией кожи
вокруг места инъекции аллергена, который может быть единственным симптомом.
Также отмечается зуд вокруг места введения препарата, утолщение и выраженная
болезненность в месте инъекции. Если лечение не прервать, инфильтраты
увеличиваются
в
размерах,
становятся
резко
болезненными,
повышается
температура тела до субфебрильных цифр. Лечение заключается в отмене данного
препарата
и
назначают
десенсибилизирующее
терапию
(антигистаминные
препарати).
Аллергический альвеолит. Раньше считалось, что в основе патогенеза
экзогенного аллергического альвеолита лежит иммунокомплексная аллергическая
реакция. Основой для этого стало обнаружение почти у всех больных в легких в
частности у фермеров преципитирующих антител к экстракту прелого сена. Однако
дальнейшие исследования, в том числе эксперименты на животных, показали, что
8
при
экзогенном
аллергическом
альвеолите
рядом
с
иммунокомплексной
развивается также аллергическая реакция замедленного типа. Уже на ранней стадии
заболевания,
вслед
за
нейтрофильной
инфильтрацией
альвеол
и
мелких
дыхательных путей, в очаге воспаления появляются лимфоциты. При длительном
или многократном попадании в легкие аллергена или веществ, обладающих
адювантним действием, развивается аллергическая реакция замедленного типа, что
приводит к образованию гранулем. Результаты исследования жидкости, полученной
при бронхоальвеолярном лаваже, показали что собственно Т-лимфоциты и их
цитокины играют основную роль в образовании гранулем при экзогенном
аллергическом альвеолите. Во-первых, отмечаются высокие показатели Тлимфоцитов, которое наблюдаетса также при других заболеваниях , например таком
как гранулематоз с повреждением легких. Сразу после контакта с аллергеном (при
остром экзогенном аллергическом альвеолите) жидкость содержит кроме тучных
клеток и нейтрофилов большое количество лимфоцитов CD4. У больных на стадии
роз решения острого экзогенного аллергического альвеолита, а также у больных с
подострой и хронической формами заболевания преобладают лимфоциты CD8.
Клиническая картина экзогенного аллергического альвеолита характеризуется
признаками, общими для всех интерстициальных пневмоний. Заболевание может
протекать в острой, подострой и хронической формах, что зависит от частоты и
интенсивности контакта с аллергеном и реактивности организма.
Острая форма развивается через 6-8 часов после контакта с аллергеном и
проявляется лихорадкой, недомоганием, кашлем и одышкой. По окончании
контакта с аллергеном заболевания полностью ищезает в течение нескольких дней.
Подострая форма проявляется кашлем и одышкой, которая нарастает медленно,
в течение нескольких недель, но может достигать значительной выраженности,
вплоть до тяжелого дыхания и острой дыхательной недостаточности. Поэтому при
появлении цианоза на фоне тяжелой одышки показана госпитализация. Порой
острая форма переходит в подострую, особенно если контакт с аллергеном
продолжается.
9
При остром и подостром экзогенном аллергическом альвеолите изменения в
легких обратимы, и в течение нескольких дней, недель или месяцев после
прекращения контакта с аллергеном симптомы полностью исчезают. Если контакт с
аллергеном сохраняется, заболевание может перейти в хроническую форму.
Хроническая форма может развиваться и самостоятельно, без предшествующих
острых и подострых проявлениях, на фоне длительного контакта с небольшим
количеством аллергена. Характерные постоянный кашель, одышка при физической
нагрузке и медленно-прогрессирующая дыхательная недостаточность.
Лечение. Успех лечения в значительной степени зависит от прекращения
контакта с аллергеном, поэтому в первую очередь необходимо выявить его
источник. Очень важно тщательно собрать анамнез, особенно профессиональный и
бытовой, а также восстановления рабочего места и жилья больного. Самый простой
способ избежать контакта с аллергеном – удалить его из окружающей среды. Это
легко сделать, когда источников аллергена служит, например, комнатные птицы или
кондиционер.
Медикаментозная терапия. Бронходилататоры, кромолин и недокромил
предупреждают раннюю реакцию на антиген. Десенсибилизация неэффективна и
нежелательна, так как подкожное введение антигена может привести к повышению
уровня преципитирующих антител в сыворотке и развитию более тяжелой реакции
при последующем контакте с органической пылью. Кортикостероиды показаны при
тяжелых и длительных обострениях в тех случаях, когда избежать контакта с
аллергеном невозможно. Кортикостероиды способствуют быстрому удалению
симптомов заболевания и предотвращают дальнейшее развитие повреждение
легочной ткани. Ингаляционные кортикостероиды при экзогенном аллергическом
альвеолите в настоящее время не применяются.
Аллергические реакции делятся на настоящие и псевдоаллергические. В основе
первого лежат три механизма: иммунный, вызванный взаимодействием антител с
аллергеном; патохимичний, при котором возникает выброс соответствующих
медиаторов; патофизиологический, для которого характерно проявления симптомов
заболевания.
10
При псевдоаллергических реакциях иммунологическая стадия отсутствует,
остальные
имеют
место,
но
патофизиологические
реакции
индуцируются
ускоренным путем. Причинами развития псевдоаллергических реакций являются
следующие: попадание в организм гистамина в избытке с пищевыми продуктами
(сыр, картофель, шоколад); появление в организме литераторов собственного
гистамина из соответствующих клеток; нарушение инактивации гистамина в
организме, заболевания кишечника, проявляющиеся нарушениями процессов
всасывания; недостаточность гепатобилиарной системы; дисбактериозы при
которых возможно избыточное образование гистаминоподобное веществ и
повышенное всасывания; активация системы комплемента, что приводит к
образованию промежуточных продуктов, способных вызвать либрации из тучных
клеток, базофилов, нейтрофилов и тромбоцитов.
Часто псевдоаллергические реакции возникают после приема медикаментов
или пищевых продуктов. Клинические проявления псевдоаллергические реакций
отмечаются разнообразием: от местных реакций (контактный дерматит) к
системным (анафилактический шок). По степеням тяжести могут быть легкими,
средней тяжести, тяжелыми, летальные случаи.
Принципы лечения и профилактики аллергических заболеваний. Традиционно
сложилось 4 основные принципы лечения аллергических заболеваний.
Элиминация аллергена из организма больного.
Использование средств, неспецифически обезвреживающих аллергические
реакции без учета характеристики конкретного аллергена. Имуносупресорная
терапия. Специфическая гипосенсибилизация или специфическая иммунотерапия.
Выбор препарата
для лечения
аллергических
реакций разных
типов
Препараты
11
Типы
аллергических
реакций
І
Антигистаминные середникы, блокаторы дегрануляции тучных
клеток и других клеток, кортикостероиды (не более 3 суток),
гипосенсебилизирующая аллергены
ІІ
Стимуляторы хемотаксиса лейкоцитов, стимуляторы белого
ростка крови, гипосенсебилизирующая аллергены
ІІІ
Гепарин стимуляторы фагоцитарной звена иммунитета,
стимуляторы детоксикационной функции печени (зиксорин),
гипосенсебилизирующая аллергены
IV
Иммуносупрессоры, кортикостероиды, иммунокорректоры,
гипосенсебилизирующие аллергены
Элиминация аллергенов. При пищевой аллергии из рациона исключают
продукты, которые способствуют патологической реакции, при медикаментозной лекарственные средства, при других – избежание контакта с мягкой мебелью,
подушки, меховые изделия, домашние животные. Проводят влажную уборку
помещений, осуществляющих борьбу с насекомыми (тараканами), рекомендуется
выезд из места цветения растений, пребывание в палатах с кондиционером. При
наличии пищевой или некоторых других видов аллергий широко используют
энтеросорбция - активированный уголь, полифепан, полисорб, ентеросорб и другие
препараты, которые связывают аллергены в желудочно-кишечном тракте.
Средства неспецифической терапии. Для лечения аллергических заболеваний
используются
средства,
влияющие
на
иммунную,
патохимическую
и
патофизиологическую стадии процесса. Часто препараты, одновременно влияют на
несколько механизмов патологического процесса.
Различают шесть групп антигистаминных препаратов, блокаторов Н1-рецепторов:
1.Етилендиамины. Супрастин.
12
2.Етаноламины. Димедрол.
3.Алкиламины. Диметинден (фенистил).
4.Производные фенотиазины, пипольфен, дипразин.
5.Производные пиперазина, цинаризин, стугерон.
6.Антигистаминные препараты различного происхождения, тавегил, фенкарол,
диазолин, кетотифен.
Все более широкое распространение приобретают препараты II поколения к
которым относятся кларитин, зиртек, семпрекс, абастин.
В 1982 году синтезирован первый неседативний Н1-гистаминоблокатор –
терфенадин. Его активный метаболит – Фексофенадин (телфаст) является
высокоактивным блокатором Н1-гистаминорецепторив, нет кардиотоксического
эффекта, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не обладает
седативным эффектом.
Другие методов неспецифического лечения аллергий относят.
Антисеротониновые препараты (стугерон, перитол, дезерил). Ингибиторы
хининовой системы (контрикал, трасилол, гордокс, плазмин). Ингибиторы системы
комплемента (гепарин, сурамин). Стабилизаторы мембран тучных клеток (интал,
тайлед).
Гемосорбция
и
имуносорбция.
Плазмаферез
и
лимфоцитоферез.
Экстракорпоральная имуносорбция.
Имуносупресорна терапия.
Данный метод терапии включает в первую очередь применение ГКС. Они
обладают способностью подавлять местную воспалительную реакцию, уменьшать
экссудацию и пролиферацию, снижать проницаемость капиллярной сети, серозных
оболочек, подавлять пролиферацию лейкоцитов и секрецию медиаторов, вследствие
чего происходит подавление различных звеньев иммунных и аллергических
реакций с высоким терапевтическим эффектом. Однако у данной группы
препаратов существует ряд существенных побочных эффектов.
Клинические задачи для самоподготовки (тема – № 1)
1.Антиген – это вещество, которое обладает следующими свойствами:
А.Чужеродность.
13
В.Антигенность.
С.Иммуногенность.
Д.Специфичность.
Е.Все выше перечисленное.
2.Антитила продуцируют.
А.Т-хелперы.
В.В-клетки.
С.Эпителиальные клетки.
Д.Плазматические клетки.
Е.Клетки селезенки.
3.Какие классы иммуноглобулинов обладают возможностью фиксировать
комплемент?
А.IgM.
В.IgG.
С.IgA.
Д.IgE.
Е.IgD.
4.Основнимы иммуноглобулинами в секрете дыхательных путей у здорового
человека являются.
А.IgM.
В.IgG.
С.IgA.
Д.IgE.
Е.IgD.
5.Клинические проявления общей вариабельно иммунной недостаточности.
А.Желтуха.
В.ХОЗЛ.
С.Гнойные синуситы.
Д.Диарея.
Е.Приступы одышки.
14
6.Про наличие аллергического отека гортани могут свидетельствовать.
А.Охриплость голоса.
В."Лающий" кашель.
С.Стридорозное дыхания.
Д.Инспираторна одышка.
Е.Експираторна одышка.
7.Какие неотложные меры оправданы при аллергическом отеке гортани?
А.в/в введение ГКС.
В.Прием per os антигистаминных середникив.
С.Перентеральне введение адреналина.
Д.Ингаляции изадрину.
Е.Парентеральное введение лазиксу.
8.Достоверные методы in vivo и in vitro диагностики лекарственной аллергии.
А.Сублингвальных тест.
В.Кожный аппликационный тест.
С.Лизис лимфоцитов.Д.Все с перечисленного.Е.Ничего из перечисленного.
9.К иммуномодуляторам бактериального происхождения относят:
А.Имунофан.
В.Биостим.С.Рибомунил.
Д.ИРС-19.
Е.Полиоксидоний.
10.К препаратам иммуноглобулина для парентерального введения относят.
А.Пентаглобин.
В.Октагам.
С.Биавен.
Д.Ройколейкин.
Е.Ендобулин.
Материалы, необходимые для самоподготовки
1.Лекции профессора.
15
2. "Клиническая иммунология и аллергология. Учебник под ред. проф.
Г.М.Дранника. – К.: Здоровье, 2006. – 888 с.
3.Дранник Г.Н. "Клиническая иммунология и аллергология. Пособие для студентов,
врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех
специальностей. – 3 издание доп. – Киев. – ООО "ПОЛИГРАФПЛЮС". – 2006. –
482 с.
4.Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология. – Г.
Винница: НОВАЯ КНИГА.-2006. – 528 с.
5.Ю.М.Мостовой.
Современные
классификации
и
распространенных заболеваний внутренних органов, 2008.
стандарты
лечения