Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Росздрава 105062 г. Москва, ул. Садово-Черногрязская, д.14/19 «Применение Ликопида в комплексном лечении пациентов с сахарным диабетом типа I при диабетической ретинопатии» МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ Москва 2006 2 АННОТАЦИЯ Технология лечения диабетической ретинопатии (ДР) при сахарном диабете I типа заключается в комплексной терапии с иммунокорректором «Ликопид», обладающим иммуномодулирующими свойствами (4). «Ликопид» применялся по 0,001 г. 1 раз в день по 2 таблетки утром за 15 – 20 минут до еды сублингвально. Курс лечения – 20 таблеток в течение 10 дней. Применение ликопида в комплексе с традиционной инсулинотерапией приводило к положительному клиническому эффекту в виде стабильности ряда признаков ДР в течение 14 месяцев. Положительное влияние комплексной с ликопидом терапии выявлено гематоретинального барьера, сосудистой стенки, на: состояние проявление ишемизации сетчатки, экссудативную активность в макулярной зоне на непролиферативной и препролиферативной стадиях ДР. Данная технология предназначена для врачей – офтальмологов, эндокринологов, глазных и эндокринологических кабинетов поликлиник, стационаров, региональных диабетологических центров ЗАЯВИТЕЛЬ: ЗАО «Пептек». РАЗРАБОТЧИК: ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росздрава». АВТОРЫ: Теплинская Л.Е., докт. мед. наук, профессор, Ветров Ю.Д., канд. мед. наук РЕЦЕНЗЕНТЫ: Балашова Л.М., докт.мед.наук, ведущий научный сотрудник ПНИЛ по проблемам микрохирургии глаза РГМУ, Гаврилова Н.А. докт. мед. наук, доцент кафедры глазных болезней ГОУ ВПО МГСМУ. 3 ВВЕДЕНИЕ На сегодняшний распространенных день сахарный заболеваний, диабет (СД) занимающее – одно третье из место широко после онкологической и сердечно-сосудистой патологии. По данным ВОЗ, сахарным диабетом страдает более 130 миллионов человек. Ежегодно это число увеличивается на 600 тысяч пациентов. В России в настоящее время насчитывается 6 - 8 млн. больных сахарным диабетом, и их число также возрастает. Данная технология является новым методом лечения больных диабетической ретинопатией при СД I типа и ранее на территории Российской Федерации не применялась. Отмечено его позитивное влияние в комплексном лечении трофических язв, в том числе диабетических (1). В офтальмологии под руководством Ю.Ф.Майчука были разработаны высокоэффективные схемы комбинированного с ликопидом лечения воспалительных заболеваний роговицы вирусной, бактериальной и грибковой этиологии, акантамебного кератита, сухого кератоконъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита, атопического кератоконъюнктивита (2,3). Преимуществами данной предлагаемой медицинской технологии перед существующими являются: - простота применения, высокая степень воспроизводимости, - низкая стоимость, и, в отличие от существующей общепринятой инсулинотерапии, - высокая клиническая эффективность, - продолжительность терапевтического эффекта в течение 12 – 14 месяцев. Иммуномодулятор Ликопид (МНН - глюкозаминилмурамилдипептид) и его аналоги за рубежом при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом I типа не применялись. ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 1. Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете I типа, 4 2. Низкая эффективность инсулинотерапии, 3. Наличие признаков вторичного иммунодефицита, 4. Нарушения иммунного статуса, 5. Профилактика сезонных обострений инфекций. 6. Повышение эффективности антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии. Лечение проводится под контролем врача. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Противопоказаний нет. МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ. Лекарственное средство «Ликопид», белые круглые таблетки без оболочки, регистрационный номер 95/211/1), изготовитель: ИБХ РАН, ЗАО «Пептек» (5). - Щелевая лампа SL-45, Shin-Nippon Commerce, Inc.(Япония), № гос.регистрации 97/155. - Офтальмоскоп портативный с напряжением питания 2,5 В Офта-2,5 и 3,5 В Офта-3,5, Россия, рег. № 29/10050500/1205 – 00 или комплект высокодиоптрийных асферических линз для диагностики и исследования глазных сред совместно со щелевыми лампами «КЛА – 01», Россия, регистрационный номер 29/10060703/5963 – 04. - Ретинальная камера мод. TRC-501X/TRC-501A, Тайрику Трейдинг Со (Япония), рег.№ 98/1085 или ретинальная камера Canon – 45NMf, Canon Europe, NV (Япония), рег.№ 2001/259. - Флюоресцит (раствор флюоресцеина натрия 10%) 5 мл, «Alcon - Couvreur», рег. № 015399/01 (Бельгия), П-8-242 N009636. 5 ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ «Ликопид» (рег.№ 95/211/1) представляет собой синтетический аналог адъюванта клеточной стенки М.Tuberculosi. Действующим началом препарата является N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглютамин, Препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, повышая активность фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, синтез цитокинов и обладает выраженным влиянием на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета, способствуя повышению резистентности организма к вирусам, бактериям, грибам. Лечение Ликопидом проводят в комплексе с традиционной инсулинотерапией. Ликопид применяют в дозировке 2 мг в день в течение 10 дней 1 раз в день. При осмотре больных используют биомикроофтальмоскопию и флюоресцентную ангиографию глазного дна. Динамические наблюдения осуществляют через 4 – 5 и 12 – 14 месяцев. Совокупность результатов обследования свидетельствует, что применение Ликопида оказывает достоверный положительный клинический эффект на офтальмоскопические и ангиографические проявления диабетической ретинопатии (ДР) в виде: - стабильности (незначительная начальных извитость вен) проявлений на венозных непролиферативной изменений (НПДР) и препролиферативной (ПреПДР) стадиях; - положительного влияния на состояние гематоретинального барьера, отражением чего являются интраретинальные кровоизлияния; - сохранности целостности сосудистой стенки на непролиферативной и препролиферативной стадиях (стабильность числа глаз с умеренным и значительным количеством микроаневризм без экстравазального выхода флюоресцеина); - сдерживающего влияния на проявления ишемизации сетчатки – среднепериферических и генерализованных препролиферативной стадии ДР; зон неперфузии на 6 - тормозящего эффекта на экссудативную активность в макулярной зоне (диффузный отек, преимущественно при НПДР, и кистовидный отек). Динамика клинической симптоматики ДР при комплексном с ликопидом 1 лечении 16 2 Д и н а Д м Р и п к р а к и к л о и м н и п л е л 15 14 е к е ч с к о й с н о м е н и и с с и м л и п т к о о п м и а д т о и к и м 1- незначительная извитость вен 2-четкообразная извитость вен 3 3-преретинальные кровоизлияния 4-интраретинальные кровоиз-ния МА без ЭВФ: 4 5 - 0-20 6 - 20-50 7 - > 50 5 МА с ЭВФ: 8 - 0-20 9 - 20-50 6 10 - > 50 11–гиперфлюор-ция сосудов макул.зоны Зоны неперфузии 7 12 – центральные 13- среднепериферические 8 14 - генерализованные Отек макулы: 15-диффузный - Р < 0.05 16-кистовидный * 13 12 11 10 9 Исходные данные Через 4-5 месяцев Через 12-14 месяцев . ч * Динамика клинической симптоматики ДР при традиционном 1 лечении 16 *** 2 1-незначительаня извитость вен 15 3 2-четкообразная извитость вен * * 3-преретинальные кровоизлияния 14 * 4-интраретинальные кровоиз-ния 4 МА без ЭВФ: *** 5 0-20 * 6 20-50 *** 13 55 7 - > 50 Д с и м п т о и м н а а т и м к и к и а Д л ** 10 ** 9 Исходные данные Через 4-5 месяцев Через 12-14 месяцев л Р е и п ч е н р н 8 и и и ч т р е с а к д о и й ц и о н н о м и МА с ЭВФ: 8 - 0-20 6 9 - 20-50 10 - > 50 11–гиперфлюор-ция сосудов макул.зоны 7 Зоны неперфузии: 12- центральные 13- среднепериферические Р < 0, 05 14 – генерализованные. Отек макулы: Р < 0, 02 15-диффузный Р < 0, 01 16-кистовидный *** *** 12 *11 к 7 Таким образом, ликопид оказывает значительное стабилизирующее воздействие на прогрессирование ДР в непролиферативной и препролиферативной стадиях. В целом применение ликопида стабилизирует течение ДР у 76,3% пациентов. При традиционной инсулинотерапии прогрессирование ДР определялось у 78,9% больных. Лечебное воздействие ликопида прослеживается на протяжении всего периода наблюдения 14 мес. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения ликопида в комплексную терапию больных ДР ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ И СПОСОБЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ. При использовании медицинской технологии осложнений и побочных эффектов не установлено. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Группа больных, принимавших комплексную с Ликопидом инсулинотерапию, составляла 25 человек с ДР различными стадиями при СД I. Группу сравнения составили 98 больных с инсулинотерапией. Врачебное наблюдение за больными осуществлялось на протяжении 4 – 5 и 12 – 14 месяцев. При оценке суммарного эффекта применявшегося лечения и длительности лечебного последействия через 4 – 5 и 12 – 14 месяцев целесообразно исходить из следующих принципиальных положений: 1) достоверное увеличение показателя/симптома в динамике лечения расценивать как прогрессирование ДР и отсутствие лечебного действия препарата /терапии; 8 2) недостоверное увеличение показателя/симптома в динамике, превышающего исходный в несколько раз расценивать как недостоверное ухудшение или недостоверная стабильность; 3) стабильность показателя/симптома в динамике лечения, то есть исходная его частота равна частоте последующих наблюдений, может свидетельствовать о положительном лечебном действии препарата/терапии. В таблице 1 представлены результаты лечения с применением Ликопида и традиционной инсулинотерапии симптоматики за 4 – 5 и 12 – 14 месяцев. с дифференциацией клинической 9 Таблица 1 Сравнительная эффективность применявшихся видов лечения. Клинические проявления ДР Длительность эффекта (мес.) - Офтальмоскопические признаки ДР Незначительная извитость вен Четкообразная извитость вен Преретинальные кровоизлияния Интраретинальные кровоизлиияния Твердые экссудаты Мягкие экссудаты Пролиферативные изменения Ангиографические признаки ДР МА без ЭВФ (0-20) МА без ЭВФ(20 – 50) МА без ЭВФ(> 50) МА с ЭВФ (0 – 20) МА с ЭВФ (20 – 50) МА с ЭВФ (>50) Повышенная проницаемость сосудистой сети Центральные зоны неперфузии Периферические зоны неперфузии Генерализованные зоны неперфузии Диффузный макулярный отёк Кистовидный макулярный отёк Ишемическая макулопатия Разрыв перифовеальной сосудистой аркады Традиционная Ликопид терапия 4–5 12 - 14 4–5 12 - 14 ↓ ~ ± ± ~ ± ~ ↓ ~ ± ↓ ~ ± ↓ ~ ~ ~ ~ ~ ± ~ ~ ~ ~ ~ ~ ± ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ↓ ↓ ↓ ~ ↓ ~ ~ ↓ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ↓ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ± ~ ~ Условные обозначения: Положительный эффект/стабильное состояние ~ - стабильное состояние – отсутствие нарастания частоты признака / симптома (частота признака в динамике равна частоте исходного признака) в целом по группе и/или на двух стадиях ДР. 10 Ухудшение: ↓ - достоверное ухудшение – достоверное увеличение частоты признака / симптома в целом по группе и/или на двух стадиях ДР (p<0,05 - <0,01); + - недостоверное ухудшение – увеличение частоты признака /симптома в 2 и более раз в целом по группе и / или на двух стадиях ДР. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Всего под наблюдением находилось 123 пациента (в том числе 98 пациентов – с традиционной инсулинотерапией и 25 – с дополнительной иммунокоррекцией эффективность Ликопидом). медицинской Медико-социальная технологии заключается и экономическая в стабилизации клинической симптоматики диабетической ретинопатии у 76,3% больных в отличие от 21,1% при традиционной инсулинотерапии. Замедлилось прогрессирование ДР, преимущественно на непролиферативной (88,1% глаз) и препролиферативной (75,0% глаз) стадиях, в связи с чем обеспечивался исходный объем зрительных функций, препятствуя нарастанию пролиферативного процесса в течение всего срока наблюдения. Позитивное воздействие применяемой технологии сокращает число больных, нуждающихся во временной нетрудоспособности по зрению. Новая медицинская технология позволила сохранить трудоспособность, способность к самообслуживанию, самоконтролю за уровнем глюкозы крови, введением инсулина и улучшить качество жизни пациентов. 11 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Иванов Е.В.Применение Ликопида в лечении трофических язв нижних конечностей // Тюменский медицинский журнал. - №3-4 – 2000. – С.58. 2. Майчук Ю.Ф., Позднякова В.В., Казаченко М.А. Иммуномодулятор Ликопид в комплексной терапии воспалительных заболеваний глаз: Пособие для врачей. - М., 2002. – 9 с. 3. Майчук Ю.Ф. Ликопид в комплексном лечении воспалительных заболеваний глаз: Пособие для врачей. - М., 2005. – 23 с. 4. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида // Иммунология. - 1998. - №4. - С.60 - 63. 5. Государственный реестр лекарственных средств. М.,2004 г., т.1., С.278, 1149. 6. Государственный реестр медицинских изделий. М.,2005 г., т.1., С.320. 7. Государственный реестр медицинских изделий. М.,2005 г., т.2., С. 892.