Опубликовано в журнале «Кардиология в Беларуси» №1, 2011

Опубликовано в журнале «Кардиология в Беларуси» №1, 2011
Клинико-лабораторные показатели риска развития метаболического синдрома у
детей с артериальной гипертензией на фоне избытка массы тела и ожирения.
Беляева Л.М., Сукало С.А., Король С.М., Гринцевич И.Б.
ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск
Резюме: По результатам клинических и лабораторных (показателей липидного
спектра крови, состояние системы ПОЛ-АОЗ, витаминов А и Е и уровня гомоцистеина в
крови) исследований
71 пациента с артериальной гипертензией на фоне избыточной
массы тела или ожирения, определили ранние клинико-лабораторные проявления
метаболического синдрома и ранних форм атеросклероза у детей.
Ключевые слова: метаболический синдром, дети, наследственная отягощённость,
липидный спектр, перекисное окисление липидов, гомоцистеин.
Clinical and laboratory indicators of metabolic syndrome development risk in
overweight and obese children with arterial hypertension.
Belyaeva L.M., Sukala S.A., Karol S.M., Hryncevich I.B.
Belarusian medical academy of post-graduate education, Minsk
Summary: Clinical and laboratory (lipid spectrum, condition of system of lipid
peroxidation and antioxidant protection, vitamins A and E, homocysteine level in blood)
investigation of 71 patient, suffering arterial hypertension with overweight and obesity. Early
clinical and laboratory signs of metabolic syndrome and atherosclerosis in children were
determined.
Key words: metabolic syndrome, children, hereditary, lipid spectrum, lipid’s peroxide
oxidation, homocysteine.
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующую
позицию среди причин смертности взрослого населения в мире и в Республике Беларусь
[5].
Несмотря на успехи науки в изучении артериальной гипертензии (АГ), остается
множество нерешённых и спорных вопросов, касающихся выявления, профилактики и
лечения этой патологии. В результате популяционных исследований установлено, что
распространенность АГ у детей школьного возраста составляет 8-15%, причем, число
случаев АГ в возрасте до 18 лет достигает своего максимума именно в подростковом
периоде (в возрасте 12-17 лет) [2, 8, 9, 15].
1
Одними из основных факторов, способствующих развитию и прогрессированию АГ,
являются избыточная масса тела и ожирение. Установлено, что ожирение в детском
возрасте становится проблемой мирового уровня. За последнее десятилетие в мире
частота и распространенность детского ожирения возросла на 10% [10, 17]. В США более
30% детей имеют избыточную массу тела или ожирение [17]. Установлена тесная связь
между наличием ожирения и развитием артериальной гипертензии, сахарного диабета 2го типа, ишемической болезни сердца и атеросклероза [22].
Нарушение липидного обмена
– фактор риска формирования заболеваний
кардиоваскулярной системы, в том числе риск развития метаболического синдрома (МС)
и ранних форм атеросклероза. Для МС характерно наличие атерогенной дислипидемии –
повышенное содержание триглицеридов (ТГ) и низкой концентрации холестерина
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)
в сочетании со сниженным уровнем
сывороточного апопротеина А, липопротеидов холестерина низкой плотности (ЛПНП)[6,
4].
Установлено, что важная роль в нарушении липидного обмена принадлежит печени,
так как изменения липидного спектра крови и нарушение холестеринового обмена
начинаются на уровне гепатоцита.
В настоящее время сформировалось мнение о
возможной связи развития МС с патологией органов пищеварительного тракта. Патология
билиарного тракта у пациентов с МС составляет 41,9%, патология печени – 64%. При МС
печень является одним из главных органов-мишеней [11]. Данные о механизмах развития
неалкогольной
жировой
болезни
печени
позволили
выявить
взаимосвязи
с
абдоминальным типом ожирения, инсулинорезистентностью, дислипидемией и АГ [11,
14]. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению
проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, нарушению использования
глюкозы в гепатоцитах, что способствует развитию резистентности тканей к инсулину, а
также поддерживает гипергликемию. Это обеспечивает дополнительное количество
субстрата для синтеза триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности.
Наряду с этим, у пациентов с МС сывороточная липопротеидлипаза резистентна к
действию инсулина, что замедляет удаление из кровотока липопротеидов очень низкой
плотности и ведёт к атерогенному поражению сосудов [20].
В последние годы широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления
липидов (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты (АОЗ) в этиологии и патогенезе
сердечно-сосудистых заболеваний и ранних форм атеросклероза. Мембраны клеток и
субклеточных органелл, а также липопротеиды плазмы крови содержат фосфолипиды, в
2
бета-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты, в свою
очередь легко подверженные в присутствии кислорода перекисному окислению
(свободнорадикальному) с образованием соответствующих перекисей липидов. Индукция
ПОЛ в биомембранах может осуществляться в супероксидном анион-радикалом
кислорода и другими активными формами кислорода, образующимися в процессе
функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей
переноса электронов, например при окислении пуринов [23].
Окислительный стресс – это нарушение в организме баланса между прооксидантами
и компонентами системы антиоксидантной защиты. При МС развитие окислительного
стресса может быть связано с повышенным образованием реактивных оксидантов,
образующихся при окислении самих углеводов и комплексов различных белков и
углеводов, жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина.
Усиление процессов ПОЛ, вызывая изменение строения и свойств мембранных липидов,
повышает неспецифическую проницаемость мембран для ионов кальция и некоторых
других ионов, может инактивировать мембраносвязанные ферменты. Эти эффекты
способствуют
возникновению
ряда
болезней
детского
возраста
и
развитии
дегенеративных болезней у пожилых людей [21].
В последние годы особое значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
придаётся
метаболизму
гомоцистеина.
Это
соединение
представляет
собой
деметилированное производное незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин,
находящийся в плазме крови, является источником продукции гомоцистина, смеси
дисульфидов и тиолактона. Эти соединения способствуют повреждению сосудистого
эндотелия,
что
приводит
к
«обнажению»
субэндотелиального
матрикса
и
гладкомышечных клеток. Тиолактон гомоцистеина, соединяясь с липопротеидами низкой
плотности, захватывается близлежащими макрофагами, которые объединяются в, так
называемые, «пенистые клетки» внутри зарождающейся «атеромной бляшки». Есть
мнение, что гомоцистеин является сильным мутагеном для гладкомышечных клеток и
специфически участвует в развитии атеросклероза, благодаря усиленной пролиферации
гладкомышечных клеток. Избыток гомоцистеина способствует активации XII и V
факторов свёртывания, а также экспрессии тканевого фактора. При этом усиливается
агрегация тромбоцитов и снижается синтез эндотелиальной окиси азота [3, 13]. Таким
образом, повышенный уровень гомоцистеина в крови оказывает выраженный атерогенный
и тромбофилический эффекты.
3
Уровень общего гомоцистеина повышается с возрастом человека, причём, у мужчин
выявляется более высокий его уровень. Установлено, что нормальное содержание
гомоцистена в плазме крови для взрослых лиц составляет от 5 до 15 мкмоль/л. В
отношении детей опубликованы единичные данные, в соответствии с которыми уровень
гомоцистеина крови для возраста 8-13 лет в 2 раза ниже, чем в группах взрослых и
составляет до 5 мкмоль/л [12].
Гомоцистеин
в высокой
концентрации
обладает
выраженным токсическим
действием, связанным с нарушением эндотелиальной функции и является одним из
ранних предикторов развития сердечно-сосудистых заболеваний. [14, 12].
Остается открытым вопрос, является ли гипергомоцистеинемия самостоятельным
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний или повышение уровня гомоцистеина
является следствием других состояний, предрасполагающих к развитию сердечнососудистой патологии.
Цель исследования. По результатам клинических (сбора генеалогического
анамнеза, анамнеза жизни и болезни, характеристики клинических проявлений
заболевания) и лабораторных (показателей липидного спектра крови, состояние системы
ПОЛ-АОЗ, витаминов А и Е и уровня гомоцистеина в крови) исследований определить
ранние клинико-лабораторные проявления метаболических нарушений у подростков с
артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу тела или ожирение.
Материалы и методы. Обследован 71 пациент в возрасте от 11 до 17 лет. Все
обследуемые были разделены на группы:
1-ая группа (26 человек) – пациенты со стабильной артериальной гипертензией на фоне
избыточной массы тела или ожирения;
2-ая группа (25 человек) – пациенты с лабильной артериальной гипертензией на фоне
избыточной массы тела или ожирения;
3-я группа (20 человек) – группа сравнения, пациенты с нормальным артериальным
давлением и избыточной массой тела или ожирением.
В качестве группы контроля обследовано 20 практически здоровых детей в возрасте
11– 17 лет. Здоровыми считались дети I–II групп здоровья, не болевшие в течение месяца
перед обследованием.
Таблица 1. Половозрастной состав пациентов обследуемых групп
Показатель
1-я группа
2-я группа
СтАГ+ИМТ/Ож ЛАГ+ИМТ/Ож
3-я группа
Контроль
норм.АД+ИМТ/Ож
4
Количество
пациентов, n
26
25
20
Количество
мальчиков, n (%)
13 (50)
12 (48)
9 (45)
Количество
девочек, n (%)
13 (50)
13 (52)
11 (55)
9 (45)
Средний возраст,
лет
13,62±1,94
13,21±2,15
13,25±2,45
12,9±1,94
20
11 (55)
Группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту. Обследование включало:
сбор генеалогического анамнеза, анамнеза жизни и болезни, характеристику клинических
проявлений и особенностей течения заболевания, а также клинико-лабораторные
исследования (липидный спектр крови: фосфолипиды, триглицериды, общий холестерин,
ЛПНП, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды очень низкой
плотности (ЛПОНП), содержание МДА, диеновых кетонов и конъюгатов, витаминов А и
Е, гомоцистеина, микроэлементов, тяжёлых металлов). Исследования проводились на базе
4-й ДГКБ г. Минска и ЦНИЛ БелМАПО. Статистическая обработка данных
производилась с помощью программы STATISTIKA 6.0. Достоверность различий между
показателями оценивалась при помощи тестов Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова
для независимых выборок. Различия считались достоверными при p≤0,05. Для анализа
взаимосвязей между показателями проводился корреляционный анализ с использованием
критерия Спирмена.
Результаты и обсуждение.
При исследовании генеалогического анамнеза пациентов с АГ на фоне избыточной
массы тела и ожирения установлено наличие наследственной отягощенности по АГ,
ишемической болезни сердца (ИБС), ожирению, сахарному диабету 2-го типа,
заболеваниям пищеварительной и мочевыделительной системы.
Таблица 2 – Характеристика наследственной отягощённости пациентов с АГ на фоне
избыточной массы тела и ожирения.
Заболевание
1-я группа
2-я группа
СтАГ+ИМТ/Ож
ЛАГ+ИМТ/Ож
5
N=26
Артериальная гипертензия, n (%)
N=25
21 (80, 8)
9 (36)
ИБС, n (%)
4 (15,4)
-
СД 2 типа, n(%)
1 (3,8)
1 (4)
Ожирение, n (%)
7 (26,9)
8 (32)
Заболевания пищеварительной системы
(Я.болезнь желудка и 12-перстной кишки,
хр. гастродуоденит, ЖКБ), n (%)
3 (11,5)
8 (32)
Заболевания
мочевыводящей
системы (МКБ, хр. пиелонефрит), n (%)
2 (7,7)
2 (8)
Рис. 1 Структура нарушений антенатального периода у детей с АГ на фоне
избыточной массы тела и ожирения.
Патологическое течение антенатального и интранатального периода установлено у
76% и 46% обследуемых пациентов с АГ. Структура этих нарушений представлена на
рисунках 1 и 2.
6
Рис. 2 Структура нарушений интранатального периода у детей с АГ на фоне
избыточной массы тела и ожирения.
Исследование липидного спектра у детей с ЛАГ и СтАГ позволило установить
повышенный уровень триглицеридов и общего холестерина. Уровни ЛПНП и ЛПОНП
повышены в группах пациентов с ЛАГ и СтАГ по сравнению с контрольной группой
(таблица 3).
Таблица 3 – Показатели липидного спектра у пациентов исследуемых групп.
Показатель
1 - СтАГ N=20
Гомоцистеин, 7,15 [6,5 – 8,0]*
2 – ЛАГ N=20
3 – ИМТ N=15
7,5 [5,69 – 9]*
7,65 [6,2 – 9,0]*
4 - Контроль
N=15
6,1 [4,2 – 7,0]
мкмоль/л
ДК 233, усл. 1,35 [1,2 – 1,68]
2,02 [1,2 – 2,4]*
ед.
ДК 278, усл. 0,26 [0,2 – 0,3]
0,28 [0,22 – 0,44]
ед.
Малоновый
9,15 [7,91 – 10,1]* 8,68 [7,05 – 10,5]
диальдегид,
1,4 [1,18 – 2,26]
0,26 [0,18 – 0,42]
7,95 [7,26 – 9,91]
1,36 [1,12 –
1,76]
0,24 [0,16 –
0,32]
7,95 [7,44 –
8,89]
мкмоль/л
Витамин
мкмоль/л
Витамин
мкмоль/л
ACL
ACW
А, 1,2 [0,86 – 2,98]
3,07
[1,01
3,64]*
Е, 3,07 [2,23 – 4,87]* 3,26
[2,18
4,89]*
6,8±2,22*
6,75±1,65
7,33±1,98*
8,08±2,43
– 2,26
[1,64
– 1,98 [1,11 –
3,64]*
2,45]
– 2,67 [2,01 – 4,8]* 5,15 [3,02 –
5,91]
6,56±1,7
7,48±2,03
8,07±2,25
9,37±2,22
Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем,** p< 0,05 при сравнении 1 и 2 групп,*** p<
0,05 при сравнении 1,2 групп с 3
7
Уровень гомоцистеина у детей со СтАГ, ЛАГ, а также в группе пациентов, имевших
избыточную массу тела или ожирение, с нормальным АД был повышен по сравнению с
контрольной группой.
Таблица 4 – Показатели ПОЛ-АОЗ и гомоцистеина в сыворотке крови обследованных
пациентов.
Показатель
1 - СтАГ N=25
2 – ЛАГ N=25
Общие липиды,
ммоль/л
5,98 [4, 85 – 7,47]
5,42 [4,8 – 7,07]
Фосфолипиды,
ммоль/л
3,05 [2,04 – 3,57]
2,55 [1,93 –
3,35]
Триглицериды,
ммоль/л
Общий холестерин,
ммоль/л
α – холестерин,
ммоль/л
ЛПНП, ммоль/л
1,23 [1,02 –
1,57]*,**,***
4,53 [3,98 –
4,94]*,**
1,02 [0,85 – 1,25]
3 – ИМТ
N=18
5,22 [4,67 –
5,88]
4 – Контроль
N=18
5,39 [4,53 5,76]
2,89 [1,92 –
3,17]*
2,6 [2,26 – 3,39]
1,01 [0,75 –
0,86 [0,7 –
0,56 [0,5 – 0,68]
1,3]*, **
1,16]*
4,15 [3,57 –
4,06 [3,77 –
4,01 [3,66 –
4,31]**
4,77]
4,32]
1,14 [0,87 –
1,2 [0,99 –
1,2 [0,96 – 1,26]
1,55]
1,68]
2,53 [2,16 – 3,28]**
2,28 [1,94 –
2,31 [1,96 –
2,36 [1,8 – 2,84]
2,61]**
2,95]
ЛПОНП, ммоль/л
0,49 [0,35 – 0,63] *
0,43 [0,32 –
0,39 [0,32 –
0,39 [0,32 –
0,53] *
0,45]
0,45]
Примечание:* p<0,05 в сравнении с контролем,** p< 0,05 при сравнении 1 и 2 групп,*** p< 0,05
при сравнении 1,2 групп с 3
Содержание МДА у детей в группе СтАГ было статистически достоверно выше по
сравнению с контрольной группой. Антиоксидантная способность жирорастворимых
(ACL) и водорастворимых (ACW) веществ оказалась снижена в группе пациентов со
СтАГ. Это свидетельствует об активации процессов ПОЛ у пациентов этой группы.
Уровень витамина Е достоверно снижен у пациентов всех исследуемых групп (таблица 4).
Между
уровнями
гомоцистеина
и
ЛПНП
установлена
тесная
положительная
корреляционная связь (r =+ 0,5041, p < 0,05).
8
22
20
18
Гомоцистеин
16
14
12
10
8
6
4
2
1,2
1,4
1,6
1,8
2,2
2,0
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
3,4
3,6
3,8
4,0
ЛПНП
Рис. 3 – Корреляционная связь между уровнями гомоцистеина и ЛПНП.
Выводы.
1) Для подростков, страдающих артериальной гипертензией на фоне избыточной
массы тела или ожирения характерно наличие наследственной отягощённости по
артериальной
гипертензии,
сахарному диабету 2-го
типа,
ожирению,
а
также
заболеваниям пищеварительной и мочевыделительной систем. Пациенты с наличием
одновременно наследственной отягощённости по артериальной гипертензии и ожирению
входят в группу высокого риска по развитию метаболического синдрома.
2) Для детей с артериальной гипертензией на фоне избыточной массы тела и
ожирения оказалось характерным патологическое течение антенатального (76%) и
интранатального периода (46%).
3) У пациентов с лабильной и стабильной артериальной гипертензией на фоне
избыточной
массы
характеризующейся
тела
и
ожирения
повышением
уровня
установлены
признаки
триглицеридов,
общего
дислипидемии,
холестерина,
липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что может свидетельствовать о
развитии ранних форм атеросклероза и риска формирования метаболического синдрома у
детей.
4) Повышенное содержание гомоцистеина в плазме крови, высокая активность
перекисного окисления липидов и нарушения в процессах антиоксидантной защиты
можно рассматривать в качестве дополнительных ранних признаков метаболического
синдрома и атеросклероза у детей.
9
Список литературы
1. Аронов Д.М. Лечение атеросклеротической дислипидемии и атеросклероза //
Трудн. пациент. – 2003. № 1(4). С. 31–35.
2. Беляева, Л.М. Артериальные гипертензии у детей и подростков / Л. М. Беляева, С.
В. Король. – Минск : БЕЛМАПО, 2006. - 162 с.
3. Бондарь И. А., Климонтов В.В. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых
осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. – 2004. – Т. 50. - № 2.
С. 24-29.
4. Дощинин В.Л., Драпкина О.М. Артериальная гипертензия при метаболическом
синдроме // Российский кардиологический журнал. – 2006. - № 5. С. 64-67.
5. Здравоохранение в Республике Беларусь: офиц. стат. сб. МЗ РБ за 2008 год // Офиц.
сайт министерства здравоохранения Респ. Беларусь. [Электронный ресурс] –
Минск, 2009. – Режим доступа: http://www.minzdrav.by/med/article/stat.php. – Дата
доступа: 25.12.2009.
6. К.
Сергеев.
Терапия,
снижающая
уровень
липидов,
замедляет
развитие
атеросклероза сонных артерий / Русский медицинский журнал. – 1998. – № 6. – том
№ 5. – С. 31–32.
7. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспективы
гастроэнтерол., гепатол. – 2001. - № 3. – С. 12–17.
8. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А. Кисляк. –
М.: Vercoza A. M., et al. // Pediatr. Cardiol. — 2009. — Vol. 30, № 8. — P. 1055—
1060.
9. Колгудаева Л.А. Артериальная гипертония у подростков и лиц молодого возраста:
особенности
клинического
течения,
нейровегетативная
регуляция
и
психоэмоциональный статус: автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Л.А.
Колгудаева; Иван. гос. мед. акад. – Иваново, 2006. – 20 с.
10. Лупанов В.И. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых
катастроф / В.И. Лупанов // Рос. Мед. Журн. – 2003. – Т. 11, № 6. - С. 18-24.
11. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клиникоморфологические особенности. Прогноз. Лечение. // РЖМ. 2005. - № 7 (2). С. 61–
67.
10
12. Самойлова Ю.Г. и др. Клиническое значение уровня гомоцистеина как фактора
риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета 1-го типа у детей и
подростков // Педиатрия. – 2008. – Т. 87. - №5. – С. 6 - 11.
13. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого
рецептора
ангиотензина
II
при
сердечно-сосудистых
заболеваниях
//
Терапевтический архив. – 2000. - №4. С. 30-35.
14. Ю. И. Строев и др. Классические и современные представления о метаболическом
синдроме. Часть 2. Патогенез // Вестник Санкт-Петербургского университета. –
2007. - № 4. С. 4-14.
15. D. Di Ruppo, R. Farias, W. Guggisberg and A. Delgado Family history as a risk factor
for hypertension in adolescents // Am J Hypertens. – 2000. Vol 13.
16. Druce M., Bloom S. R. // Arch. Dis. Child. – 2006. – Vol. 91. Р. 183-187.
17. Guagnano M.T. Large waist circumference and risk of hypertension / M.T. Guagnano [et
al.] // Obes.res. – 2003. Vol.11. – P.549-555.
18. Liszka H.A., Mainous A.G., King D.E. et al. Prehypertension and Cardiovascular
Morbidity // Ann Fam Med. – 2005. - №3. P.294-299.
19. National High Blood Pressure Education Program. The seventh report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure. Hypertension. JAMA 2003; 42: 1206–1252.
20. Reaven G.M. Insulin resistance / compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension,
and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P.23992403.
21. Ren S., Shen G. X., Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced
generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells // Arterioscler
Thromb Vasc Biol – 2000 – Vol 20 – P. 1688-1693
22. Steinberger J., Daniels S.R. Obesity, Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular
Risk in Children // Circulation.- 2003. – Vol.107. – P.1448-1456.
23. Tran T. L., Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype?
// Postgrad Med – 2001 – Vol. 109 – P. 109-114
11