Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения В.В.Птушкин РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва Совершенствование химиотерапии идет по пути повышения эффективности и снижения токсичности, т.е. повреждающего действия цитостатиков на нормальные ткани и физиологические функции организма. Зачастую снижение токсичности играет ключевую роль в улучшении качества жизни больных с опухолевыми заболеваниями. Среди наиболее распространенных видов токсичности цитостатиков следует отметить миелотоксичность, т.е. повреждающее действие на костный мозг, а также тошноту и рвоту. Нейтропения, тромбоцитопения и анемия Повреждение костного мозга сопровождается снижением содержания числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов периферической крови, при этом наиболее опасным проявлением миелодепрессии является нейтропения. Нейтрофилы представляют собой основной компонент естественной защиты организма против бактериальных и других патогенов, и снижение их содержания в крови резко повышает риск инфекции. Клиническую проблему представляют также тромбоцитопения и анемизация. Тромбоцитопения способна приводить к геморрагическим осложнениям, нередко фатальным, особенно при наличии сопутствующей инфекции. Анемизация, роль которой до последнего времени недооценивалась, способна в свою очередь не только значительно снизить качество жизни больных, но и ухудшить результаты радиотерапии и химиотерапии [1]. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила симптоматический характер и включала в себя антибиотикотерапию возникших инфекционных осложнений, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов – специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения, преодоление миелодепрессии приобрело более целенаправленный характер. В настоящее время известно около 50 полипептидов, более или менее специфическим образом влияющих на дифференцировку и пролиферацию клеток- предшественников гемопоэза. Одним из первых гемоцитокинов, полученных рекомбинантным методом, был гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Он способен стимулировать пролиферацию предшественников нейтрофилов, ускоряя восстановление содержания этих клеток после химиотерапии. Кроме того, Г-КСФ усиливает некоторые функции нейтрофилов, влияя на противоинфекционный ответ [2]. Все эти свойства позволили использовать Г-КСФ с целью предупреждения инфекционных осложнений при высоком риске развития нейтропении после химиотерапии. Многочисленные контролируемые исследования, в том числе охватывающие наибольшее число пациентов (Американское и Европейское), проведенные у больных мелкоклеточным раком легкого, показали достоверное (на 40%) уменьшение числа инфекционных осложнений у пациентов, получавших Г-КСФ (филграстим), по сравнению с контрольной группой [3, 4]. Необходимость в повторных госпитализациях и потребность в антибиотикотерапии в группе филграстима также снизилась почти в 2 раза. Результаты еще одного крупного многоцентрового контролируемого исследования эффективности Г-КСФ (филграстим) после интенсивной химиотерапии у больных с острыми нелимфобластными лейкозами были опубликованы в 1997 г. Исследование показало снижение длительности нейтропении и госпитализации у больных в группе филграстима в среднем на 5 дней. Кроме того, значимо уменьшилась продолжительность антибиотикотерапии и доля больных, получавших системные противогибковые препараты, что позволило снизить затраты на лечение во всех странах, в которых проводилось исследование [5]. В то же время применение современных курсов химиотерапии достаточно редко осложняется инфекцией. В большинстве случаев у больных с солидными новообразованиями и злокачественными лимфомами, получающих стандартные курсы цитостатиков, нейтропения развивается на относительно короткий период времени. Стоимость рекомбинантных гемоцитокинов (в частности, Г-КСФ) достаточно высока. Были проведены фармакоэкономические исследования, показавшие, что применение ГКСФ становится стоимостно эффективным в случае риска развития инфекции 40% и выше. Эти данные легли в основу рекомендаций Американского общества клинических онкологов (ASCO). В соответствии с этими рекомендациями первичная профилактика ГКСФ после химиотерапии целесообразна в случае риска развития нейтропенической инфекции после курса химиотерапии 40% и выше. В то же время эти рекомендации оставляют врачам право планово назначать Г-КСФ в специальных случаях. Речь идет в первую очередь о пожилых пациентах. Известно, что даже курсы химиотерапии средней интенсивности (СНОР, CAF) значительно чаще вызывают нейтропению и инфекцию у больных старше 60 лет. При этом пожилые больные сохраняют столь же выраженный ответ на экзогенный Г-КСФ, как и молодые пациенты [6]. В 4 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях риск инфекции у пожилых больных, получавших химиотерапию типа СНОР, снижался на 50–75% при назначении Г-КСФ (филграстим) [7]. Это тем более важно, что фатальная токсичность у пожилых больных, как правило, связана с инфекцией и в 2/3 случаев развивается после первого курса химиотерапии. Все эти факты легли в основу рекомендаций Международного общества гериатрической онкологии (SIOG) и Национальной раковой сети США (NCCN) в отношении химиотерапии пожилых больных. В этих рекомендациях сказано, что больным старше 70 лет, получающим химиотерапевтические режимы средней интенсивности (СНОР, CAF, FEC100, AC), следует назначать миелоцитокины (Г-КСФ или ГМ-КСФ) профилактически в плановом порядке. В плановом порядке рекомендуются миелоцитокины и пациентам старше 60 лет, получающим индукционную или консолидационную химиотерапию острого нелимфобластного лейкоза. Применение миелоцитокинов позволяет повысить интенсивность химиотерапии за счет уменьшения нейтропении в ответ на большие дозы химиопрепаратов. Кроме того, более быстрое восстановление нейтрофилов при использовании миелоцитокинов позволяет сократить интервалы между курсами и таким образом провести интенсивное лечение более безопасно. Результаты исследования Германской группы по изучению агрессивных неходжкинских лимфом (DSHNHL) свидетельствуют о том, что интенсификация стандартного режима CHOP с укорочением интервалов между курсами с 21 до 14 дней благодаря добавлению Г-КСФ (филграстим) повышает эффективность лечения у пожилых больных [8]. При этом частота полных ремиссий увеличилась с 63 до 77% (р=0,009), а 5летняя общая выживаемость с 50 до 64% (р=0,04) при медиане наблюдения 40 мес. В аналогичном Британском многоцентровом контролируемом исследовании 403 пациентов с мелкоклеточным раком легкого были рандомизированно разделены на 2 группы. Пациенты первой группы (202) получали стандартную химиотерапию АСЕ каждые 3 нед, а больные второй группы (201) получали аналогичный курс каждые 2 нед за счет приема Г-КСФ (ленограстим). Интенсификация лечения привела к большему числу полных ремиссий в группе получавших Г-КСФ (40 и 28%, р=0,02), а также значимому увеличению общей выживаемости [9]. Помимо нейтропении и связанного с ней риска инфекции проведение химиотерапии нередко осложняется кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Геморрагические осложнения, особенно при наличии сопутствующей инфекции, представляют большую опасность. Попытки клинического применения различных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, ГМ-КСФ, ИЛ-3), а также их комбинаций для стимулирования мегакариоцитов и их предшественников были мало успешными. Наряду с низкой эффективностью применение некоторых цитокинов и их комбинаций осложнялось развитием выраженной токсичности [10]. Часто имело место снижение артериального давления, признаки системной воспалительной реакции. Открытие и получение в рекомбинантной форме тромбопоэтина – фактора роста и развития мегакариоцитов (MGDF) – позволило значительно продвинуться в терапии постхимиотерапевтической тромбоцитопении. Первые контролируемые клинические исследования у больных с прогностически неблагоприятными вариантами неходжкинских лимфом показали, что применение тромбопоэтина после 3 курсов ифосфамида, карбоплатина и этопозида снижает выраженность тромбоцитопении [11]. В другом контролируемом исследовании у больных, получавших интенсивную химиотерапию карбоплатином и паклитакселом в связи с распостраненным немелкоклеточным раком легкого, тромбопоэтин снизил потребность в трансфузии тромбоконцентрата с 64 до 17% [12]. Следует отметить, что из 30 пациентов, получавших тромбопоэтин, у 2 образовались нейтрализующие антитела к данному цитокину [13]. Патогенез анемии при опухолевых заболеваниях многообразен. В большей степени анемизация характерна для пациентов с гематологическими новообразованиями и с такими солидными опухолями, как рак простаты, яичников и легких [14]. Химиотерапия, особенно с включением препаратов платины, значительно увеличивает число больных с анемией [15]. Даже умеренная, анемия значительно ухудшает качество жизни пациентов, а также переносимость инфекций и других осложнений. Гемотрансфузии, обычно применяемые для коррекции анемии, несут серьезную опасность риска передачи вирусов гепатита и иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное воздействие [16]. Интенсивное исследование эффективности эритропоэтина у онкологических больных, применявшегося с целью уменьшить потребность в гемотрансфузиях, началось в конце 1980-х годов после внедрения в клинику рекомбинантного препарата. Первые исследования оказались успешными. В одном из таких плацебо-контролируемых рандомизированных исследований было выявлено снижение потребности в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5 до 27,8% и 10% соответственно через 3 и 6 мес применения эритропоэтина [17]. Обзор клинических результатов применения эритропоэтина у больных множественной миеломой (207 пациентов) и неходжкинскими лимфомами (364 пациента) показал возможность нормализации гематокрита при применении данного цитокина у 65% больных миеломой и 55% пациентов с лимфомами [18]. Недавно были опубликованы результаты крупного плацебо-контролируемого иследования – влияние эритропоэтина на клинические показатели у 375 больных с анемией, получавших химиотерапию по поводу различных новообразований [19]. У пациентов, получавших эритропоэтин, потребность в заместительных гемотрансфузиях была значительно снижена в сравнении с теми больными, которые получали плацебо, кроме того, у них повышалось содержание гемоглобина крови и улучшались показатели качества жизни. Медиана продолжительности жизни составила 17 мес для больных, получавших эритропоэтин альфа, в сравнении с 11 мес в группе плацебо (р=0,13). Выводом исследователей было то, что эритропоэтин оказал положительное влияние на общую выживаемость. В настоящее время проводится специальное исследования влияния эритропоэтина на показатели выживаемости, чтобы подтвердить результаты этой работы. Тошнота и рвота Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, наиболее тягостно переносимых больными. Известно, что некоторые пациенты предпочитали отказаться от потенциально излечивающего лечения из-за вызванной химиотерапией тошноты и рвоты. Тревожны также и объективные медицинские последствия рвоты. Дегидратация, анорексия, электролитные нарушения и надрывы слизистой желудка (синдром Мэллори– Вейсса) нередко встречаются после высоко эметогенной терапии. Ранние попытки купировать это осложнение цитостатиков назначением галоперидола, аминазина, метоклопрамида были, как правило, эффективны. Принципиальным продвижением в лечении тошноты и рвоты стало открытие в 1991 г. антагонистов 5-НТ3-рецепторов серотонина – группы эффективных и хорошо переносимых препаратов. Одним из главных механизмов реализации рвотного действия большинства цитостатиков является стимуляция рецепторной триггерной зоны, расположенной в area postrema на дне 4-го желудочка головного мозга. На эту область могут оказывать воздействие как сами цитостатики, проникая в кровь или спиномозговую жидкость, так и периферические нервные импульсы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Последний механизм представляется весьма важным, так как блокада блуждающего нерва сама по себе способна полностью предотвратить рвоту, вызываемую цитостатиками [20]. При этом основным событием является воздействие цитостатиков на энтерохромаффинные клетки ЖКТ, высвобождающие серотонин. Последний является принципиальным нейротрансмиттером, ответственным за возникновение острой тошноты и рвоты. 5-НТ3рецепторы к серотонину расположены как в области рецепторной триггерной зоны, так и на афферентных нейронах блуждающего нерва и на самих энтрохромаффинных клетках ЖКТ. Разработка селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов позволила значительно улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокоэметогенных химиотерапевтических режимов. В настоящее время в клинической практике широко используются три препарата этой группы: гранисетрон (китрил), ондасетрон (зофран, латран) и доласетрон (навобан). Большое количество рандомизированных контролируемых исследований показали, что все эти препараты высоко эффективны в купировании тошноты и рвоты и в большинстве случаев хорошо переносятся. Некоторые различия между селективными антагонистами 5-НТ3-рецепторов касаются в основном их фармакокинетических параметров, что рождает некоторые противоречия с точки зрения рекомендованных дозировок. Все эти препараты имеют высокое сродство к 5-НТ3рецепторам афферентных нейронов, превышающее серотонин в 600 раз (гранисетрон), в 400 раз (трописетрон) и в 184 раза (ондасетрон) [21]. Несколько иная ситуация в отношении 5-НТ3-рецепторов энтерохромаффинных клеток. Если гранисетрон и трописетрон блокируют эти рецепторы в низких концентрациях, то ондасетрон подобным действием практически не обладает [22]. Это достаточно важно, так как 5-НТ3-рецепторы энтерохромаффинных клеток осуществляют дополнительный выброс серотонина в ответ на его низкие концентрации. Таким образом, клетки сами себя стимулируют, что может значительно увеличить конечный выброс серотонина. Сравнительные клинические исследования в большинстве случаев не выявляют преимущества какого-либо из 3 широко применяемых препаратов. В то же время в некоторых исследованиях гранисетрон оказывался эффективным у половины больных, не ответивших на ондасетрон после первого курса высокоэметогенной терапии [23]. Помимо антагонистов 5-НТ3-рецепторов в последние годы в качестве противорвотных средств широко применяются кортикостероиды. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. В целом ряде исследований добавление дексаметазона к гранисетрону, трописетрону и ондасетрону увеличивало полный контроль тошноты и рвоты при высокоэметогенных курсах химиотерапии на 25–30% [24]. Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями. Литература 1. Hockel M. et al. Cancer Res 1996; 56: 4509–15. 2. McColl M. et al. J Exp Med 1992; 176: 593–8. 3. Crowford J. et al. New Engl J Med 1991; 325: 164–9. 4. Trillet-Lenoir V. et al. Eur J Cancer 1993; 29F: 319–22. 5. Heil J. et al. Blood 1997; 90: 4710–8. 6. Chalta N. et al. J Am Geriat Soc 1994; 32: 124–6. 7. Zinzani PL. et al. Blood 1999; 94: 33–8. 8. Pfreundschuh M. et al. Proc ASH 2001; 3027 (abstr). 9. Tatcher N. J Clin Oncol 2000; 18: 395–404. 10. Isaacs C. et al. J Clin Oncol 1997; 15: 3368–77. 11. Fanucchi M. et al. N Engl J Med 1997; 336: 404–9. 12. Vadhan-Raj. Seminars in Hemat 1998; 35: 261–8. 13. Yang C. et al. Proc ASH 1999; 3014 (abstr). 14. Skillings JR. et al. Amer J Oncol 1993; 16: 22–7. 15. Canneta R. et al. Cancer Treat Rev 1985; 12 (SA): 125. 16. Brunson ME. et al. Transfusion 1990; 30: 651–6. 17. Abels RI. et al. Acta haematol 1992; 87 (S1): 4–8. 18. Osterborg A. International Workshop on Multiple Myeloma, 5th, 1995. 19. Littlewood TJ. Sem Oncol 28 (Suppl. 8): 49–53. 20. Adrews PLR. et al. Cam J Physiol Pharmacol 1990; 68: 325–45. 21. Nelson DR. et al. Biochem Pharmacol 1989; 34: 1693–5. 22. Gebauer A. et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993; 347: 137–40. 23. de Wit R. et al. Proc ASCO 2001; abstr 1597. 24. Roila F. et al. Proc ASCO 1995; abstr 523.