Профилактика фебрильной нейтропении, индуцированной
реклама
Профилактика фебрильной нейтропении, индуцированной химиотерапией Самойленко И.В. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Критерии оценки тяжести нежелательных явлений (CTCAE v4.0) Лейкопения 1 степень: <НГН 3000/мм3 2 степень: <3000 2000/мм3 3 степень: <2000 1000/мм3 4 степень: <1000/мм3 Нейтропения 1 степень: <НГН 1500/мм3 2 степень: <1500 1000/мм3 3 степень: <1000 500/мм3 4 степень: <500/мм3 http://ctep.cancer.gov/ Фебрильная нейтропения (ФН)– повышение аксиллярной Т тела > 38,5С на срок > 1 ч при абсолютном числе нейтрофилов < 500 ×109/л Частота возникновения фебрильной нейтропении Лейкопения 4 степени 2–28% Фебрильная нейтропения До 10–57% Инфекционные осложнения 3-4 степени тяжести До 16% Смерть в результате ФН 0–7% Частота снижения интенсивности адъювантной ХТ при РМЖ Ретроспективный анализ 20.799 больных, получивших АХТ РМЖ в различных регионах США с 1997 по 2000 год назначенную 1.243 онкологами Редукция доз более 15% - 36,5% Отсрочка следующего курса более 7 дней – 24,9% Общая дозоинтенсивность менее 85% - 55,5% Причинами снижения интенсивности чаще всего становились: возраст, 3-х компонентная терапия (CAF,CMF) площадь тела более 2 м2 и позднее назначение или не назначение Г-КСФ Lyman G. JCO 2003 Факторы риска и осложнения нейтропении Возраст Женский пол Общее состояние Альбумин BSA Интенсивность режима химиотерапии Нейтропения Фебрильная нейтропения Цитопения Лимфопения Анемия Повышение ЛДГ Вовлечение костного мозга Другие инфекционные осложнения, бактериемия Температура Снижение АД В/В Пневмония Противогрибковая терапия Отсутствие антибиотиков Lyman GH., The Oncologist, 2005; 10, 427-437 Длительная госпитализация Смерть Низкое АЧН Длительное снижение АЧН Снижение моноцитов Тромбоцитопения Повышение уровня мочевины Гипергликемия Повышение ЛДГ Распространенность болезни Вероятность развития фебрильной нейтропении в зависимости от длительности нейтропении Адаптировано из Luiz Meza et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 2640 Способы профилактики Снижение интенсивности дозы химиотерапии; Назначение антибиотиков; Назначение колониестимулирующих факторов (ГКСФ) Профилактика антибиотиками Снижение АЧН до 4 степ. (<500/мм3) Защищенные аминопенницилины Амоксициллин/клавуланат 1000 мг * 2 р/сут внутрь Фторхинололоны Ципрофлоксацин 500 мг 2 р/сут Левофлоксацин 500 мг 2 р/сут Моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут Bucaneve et al., NEJM 2005, 353: 977-987 Разработка Г-КСФ Д.Меткалфом Относительное снижение риска ФН и летальности при использовании Г-КСФ в профилактике 56% 45% 29% 47% 42% 31% Kuderer N.et al.J Clin Oncol. 2007;25:3158-3267. Метаанализ эффективности Г-КСФ N.Kuderer 2007 (17 работ 3.493 пациента) Фебрильная нейтропения филграстим Инфекционная летальность филграстим ленограстим ленограстим ПЭГ-филграстим Все Г-КСФ ПЭГ-филграстим Все Г-КСФ Kuderer N.et al.J Clin Oncol. 2007;25:3158-3267. Показания к первичной профилактике фебрильной нейтропении рекомобинатным Г-КСФ Показания Вероятность развития ФН ∼20% - Схема лечения - Особые ситуации Результат Улучшаемые показатели: - Восстановление АЧН [I] - Лихорадка [I] - Частота инфекционных осложнений [I] - Применение в\в антибиотиков [II] - Время пребывания в стационаре [I] Снижение дозы может ухудшить - Летальность от инфекционных результат лечения [A] осложнений [I] - Годичная летальность Нет влияния: выживаемость [I] Copyright © 2012 European Society for Medical Oncology Примеры режимов химиотерапии с риском развития фебрильной нейтропении ∼20% и выше Рак мочевого пузыря MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) TC (paclitaxel, cisplatin) TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) Рак молочной железы Dose-dense AC→T (doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel) Рак шейки матки TC (paclitaxel, cisplatin) Рак желудка DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil) Плоскоклеточный рак головы и шеи Paclitaxel, ifosfamide, mesna, cisplatin CHOP-14 ICE Неходжкинские лимфомы RICE DHAP (dexamethasone, cisplatin, cytarabine) Немелкоклеточный рак легкого DP (docetaxel, carboplatin) Рак яичников Topotecan Саркомы MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, etoposide) Doxorubicin, ifosfamide Мелкоклеточный рак легкого CAE (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide) Topotecan Рак яичка VIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatin) Меланома кожи CVD (Cisplatin, vinblastine, DTIC) Некоторые особые условия, при которых требуется профилактика Г-КСФ Показания Первичная профилактика Вторичная профилактика Клиническая ситуация Снижение резервов костного мозга (например, АЧН <1,5 × 109/л) вследствие облучения >20% костного мозга Да [III, C] ВИЧ-инфекция Да [II, B] Пациент ≥65 лет, которому планируется химиотерапия с куративной целью (например, CHOP или более агрессивные режимы для больных с неходжкинскими лимфомами) Да Возможное присоединение инфекции после планируемого цикла может быть жизнеугрожающим Да Снижение дозы препаратов ниже возможного уровня Да Отсрочка химиотерапии Невозможность выполнять протокол лечения, что приводит к ухудшению результатов (частоты излечения или снижению общей выживаемости) Да Лечение фебрильной нейтропении Лечение ФН В целом Лечение Назначение Г-КСФ – Длительная ФН (>7 дней), гипотензия, сепсис, пневмония или грибковая инфекция Да Нет [II, D] Нет [C] Да Режимы назначения КСФ Г-КСФ назначают в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно через 24-72 часа после последнего дня химиотерапии до прохождения надира АЧН Нет необходимости добиваться уровня АЧН >10 × 109/л Также считается равноэффективным однократное введение ПЕГФИЛГРАСТИМА 100 мкг/кг или 6 мг [I, A]. АЧН Надир АЧН дни Исследование XM02-02-INT (III фаза): Изменения АЧН на протяжении 1 цикла химиотерапии (схема АТ у больных раком молочной железы) в группах XM02, референтного филграстима и плацебо. Точки кривой представляют средние показатели ± стандартное отклонение. Особые ситуации Первичную профилактику не следует проводить во время химиолучевой терапии на область грудной клетки вследствие высокого риска миелосупрессии и повышения риска смертельных осложнений [I, A]. Существует риск усиления тромбоцитопении при назначении КСФ непосредственно перед началом или во время (одномоментно) химиотерапии Зарегистрированные в России, Европе и США препараты филграстима Граноген Теваграстим Лейкостим Лейцита Миеластра Нейпоген Нейпомакс Нейтростим Филграстим Филергим www.regmed.ru Biograstim NEUPOGEN Filgrastim Hexal Filgrastim ratiopharm Nivestim Ratiograstim Tevagrastim Zarzio www. ema.europa.ru www.fda.gov Благодарю за внимание!
