Нужна ли антиоксидантная терапия в остром периоде тяжелой

Нужна ли антиоксидантная терапия в остром периоде тяжелой термической травмы?
Почепень О.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования,
«ГК БСМП» г. Минск, республиканский ожоговый центр
За последние 20 лет летальность от ожогового шока (даже на фоне ожогов превы- шающих
50-70% общей поверхности тела) в первые 24-48 часов значительно снизилась. Однако, эти
пациенты погибают на 10-14 сутки на фоне септических осложнений и син- дрома
полиорганной недостаточности (СПОН). Единственным условием выживания этих
пациентов является радикальное удаление некроза в первые 3-5-суток. Проведение ранней
обширной некрэктомии возможно только при восстановлении гемодинамических, перфузионных, микроциркуляторных, коагуляционных и метаболических параметров.
Не умаляя важности восстановления гемодинамических [1], респираторных и перфузионных параметров, современные исследования доказывают [2], что ключевым моментом, запускающим синдром полиорганной недостаточности, является нарушения метаболизма, возникающие в ответ на системное повреждение вне зависимости от исходного
этиологического фактора [3]. В этой связи, в комплексе задач интенсивной терапии важнейшей является восстановление нарушений клеточного метаболизма, развившегося
вследствие цитопатической гипоксии. Один из механизмов, приводящих к цитопатической гипоксии - это угнетение митохондриальных ферментов. Антиоксиданты улучшают
митохондриальную функцию и тканевое дыхание, препятствующие деструкции ядерной
ДНК и способствуют восстановлению аэробного метаболизма [4].
Одним из таких препаратов является «Цитофлавин» препарат янтарной кислоты. Выполняя
каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает
концентрацию в крови уровень интермедиаторов - лактата, пирувата, цитрата,
накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии [5]. Возможные механизмы действия и ожидаемые положительные эффекты следующие: неспецифическое гемодинамическое действие, каталитическое действие сукцината на утилизацию кислорода в цикле
Кребса, активация аэробного и анаэробного метаболизма, повышение утилизации жирных
кислот, кетоновых тел, глюкозы, лактата [6].
Целью настоящего исследования было определить эффективность действия цитофлавина в интенсивной терапии больных с ожоговым шоком его влияния на восстановление гемодинамики, микроциркуляции, аэробного метаболизма.
Материалы и методы . В республиканском ожоговом центре на базе ГК БСМП г.
Минска, было обследовано 40 больных с обширной термической травмой. Исходные кли-
нические характеристики (возраст, площадь ожогов, наличие глубоких ожогов, термоингаляционной травмы (легкая и средняя степень), тяжесть состояния по SAPS, индексу
Франка, достоверно не различались в группах сравнения (таблица 1). В ИВЛ при поступлении нуждались 6 пациентов основной и 5 пациентов контрольной группы. Все пациенты в 1 сутки получали базовую инфузионную терапию по формуле Паркланда (4 мл х кг
х % ожога). В первые 8 часов вводили 50% расчетного объема (раствор Рингера). Оставшийся объем складывался из CЗП + альбумин (20 мл/кг), раствора Рингера и 5%
глюкозы. При снижении систолического артериального давления (АД) менее 90мм.рт.ст.,
инфузию дополняли дофамином 5-7-мкг\кг\мин и метилпреднизолоном (2мг/кг/сут). Во 2
сутки ин- ф узия была снижена на 30% от исходного объема. Инф узия
складывалась из CЗП + аль- бумин (20 мл/кг), раствора Рингера и 10-20% растворов
глюкозы со скорость 0,16-0,2 г/кг/час + инсулин со скоростью 0,04-0,05ЕД/кг/час, при
повышении гликемии выше 8,5 ммоль/л дозу инсулина увеличивали вдвое. Оперативное
лечение начинали на 3-4-сутки при восстановлении показателей гемодинамики, гемостаза,
метаболизма. Было выделено 2 группы пациентов. Пациенты контрольной группы (n= 18)
получали базовую терапию в течение 3 суток. Пациенты основной группы (n= 22) в
дополнение к базовой терапии по- лучали цитофлавин по 10,0 мл х 2 раза в сутки.
Эффективность проводимой терапии и антиоксидантный статус оценивали по следующим параметрам: среднее артериальное давление (САД), частота сердечных сокращений (ЧСС), центральное венозное давление (ЦВД), диурез, температура тела (Т тела), сатурация венозной крови (SvO2), респираторный индекс (RI), веноартериальная разница
напряжения углекислого газа (v-a pCO2), артерио-венозная разница напряжения кислорода (a-v pO2), лактат, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), малоновый диальдегит (МДА), суммарную антиоксидантную активность водорастворимых (ACW), жирорастворимых факторов
(ACL). Оценку проводили сразу при поступлении, через 12 часов, через 1сутки, через 3
суток.
Статистический анализ проводили с использованием непараметрических методов (Statistica
6,0), поскольку распределение параметров было ненормальным и использова- ние
t-критерия для определения достоверности различий между группами было бы некорректным. Распределение параметров описывалось медианным значением и верхним
(75%) и нижним (25%) квартилем. Различия между группами оценивались c использованием теста Manna –Whitney (U-test).
В представленных рисунках использовано среднее значение и ошибка средней (М ± m),
(рисунок 1, 2, 3).
Обсуждение полученных результатов. В 1 сутки, высокий уровень МДА и
резко сниженная антиоксидантная активность как водорастворимых (ACW) (р<0,001), так и
жирорастворимых факторов крови (ACL) (p<0,0001) были обусловлены комплексом повреждающих факторов: гипоксемией (RI= 0,28 (0,26-0,31), гиповолемией (ЦВД=0 см. Н20)
и низкой SvO2 (33 (32-35) %). Следует отметить, что уровень ACL у 5 пациентов равнялся
0. Вероятно, нулевая активность именно ACL была связана с повреждением ли- пидного
окружения митохондриально-микросомального комплекса [7].
Грубые нарушения гемодинамики, периферической перфузии (гипотермия, положительный синдром «бледного пятна, олигурия) и оксигенации, сниженная доставка
кислорода сопровождалиcь нарушением аэробного окисления глюкозы, ростом лактата
4,2 (3,8-4,5) ммоль/л и компенсаторным повышением ЛДГ (в основной группе -658
(627-980) ЕД/мл, в контрольной группе 546 (530-778) ЕД/мл). Нами выявлена сильная
корреляция между уровнем гликемии (r=0,65, р<0,001) и уровнем лактата (r=0,78,
p<0,0001). Указан- ные изменения клинически проявлялись органной дисфункцией
(гипотензия, энцефалопа- тия, олигурия, парез кишечника).
К концу 1 суток, на фоне проведения терапии, направленной на купирование гиповолемии и нарушений газообмена, оптимальные значения paO2, SvO2, ЦВД были достигнуты у всех больных. Однако, на фоне введения цитофлавина на 2 сутки уровень гликемии (6,2 (5,3-6,4) ммоль/л) (p<0,001) и лактата (2,1 (1,5-2,8) ммоль/л) (p<0,001) в основной группе были достоверно ниже, чем в контрольной (соответственно гликемия 7,1
(6,9- 7,5) ммоль/л и лактат 3,1 (2,5-3,6) ммоль/л). В основной группе уже через 12 часов
отме- чался 3-х кратный рост антиоксидантной активности (p<0,0001), в контрольной
группе компенсаторный рост антиоксидантной активности отмечался только к концу 3
суток. Положительная динамика показателей оксигенации сопровождалась достоверным
ростом RI в обеих группах. Однако, в основной группе адекватная оксигенация сопровождалась восстановлением температуры тела, перистальтики, диуреза уже концу 1 суток на
фоне восстановления периферического кровообращения, активации аэробного окисления
глюкозы, что проявлялось купирование гипокапнии и ростом v-a pCO2. В контрольной
группе, на фоне адекватной оксигенации на 2 сутки сохранялись нарушения микроциркуляции (гипотермия, вялая перистальтика кишечника), гипокапния, что косвенно свидетельствовало и низкой активности аэробного пути окисления глюкозы и уменьшения
об- разования углекислоты.
Повышенный уровень лактата сохранялся в обеих группах даже к 3 суткам, однако, уже к
концу 1 суток это повышение не было связано с гипоксемией и низким уровнем S v 0 2 .
В о с н о в н о й г р уп п е , н а ф о н е в в е д е н и я ц и т о ф л а в и н а к 3 с ут к а м у р о в е н ь
лактата
(1,7 (1,5-2,2) ммоль/л) оставался повышенным, но был достоверно ниже, чем в контрольной группе (2,8 (2,6-3,2) ммоль/л) (p<0,01) (рисунок ).
6
5
4
3
2
1
0
основная
24ч
72ч
контрольная
24ч
72ч
Рисунок 1.Динамика изменения уровня лактата в основной и контрольной группе (
М ± m)
В основной группе купирование гликемии экзогенным инсулином позволило до- биться
нормогликемии (6,2 (5,3-6,4) ммоль/л) уже на 2 сутки. В контрольной группе уме- ренная
гипергликемия (7,8 (7,1-8,5) ммоль/л) (p<0,001) сохранялась, несмотря на невысо- кую
скорость подачи глюкозы (0,04 (0,02-0,05) г/кг/час) и высокую скорость подачи инсу- лина
(0,03 (0,01-0,04 ЕД/кг/час). Повышенный уровень лактата (3,1 (2,5-3,6) ммоль/л на 2 сутки и
2,8 (2,6-3,2) ммоль/л к 3 суткам) и ЛДГ (789 (769-865) ЕД/л на 2 сутки и 778 (620840. ЕД/л к 3 суткам ) сохранялся весь период наблюдения, что свидетельствовало о высокой скорости рециркуляции глюкозы по шунтовым путям на фоне инсулинрезистентности [8] (рисунок 2).
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100 0
основная
24ч
72ч
контрольная
24ч
72ч
Рисунок 2. Динамика изменения уровня ЛДГ в основной и контрольной группе (М
± m).
Вероятно, высокая продукция лактата была связана с высокой продукцией пирува- та на
фоне высокой скорости потребления глюкозы [9]. Исследования, проведенные на ожоговых
больных, показали, что стресс-индуциро-ванная инсулинрезистентность и по- вреждение
синтеза гликогена сопровождаются ростом уровня пирувата, но митохондри- альная
дисфункция не связана с дисфункцией пируват-дегидрогеназного комплекса и
снижением образования ацетил-СоА, поступающего в цикл Кребса [10]. Напротив, увеличение образования пирувата сопровождается увеличением образования лактата, нарушением его клиренса и компенсаторным повышение ЛДГ [11]. Избыточная активация внутриклеточного окисления глюкозы приводит к избыточному образованию активных форм
кислорода (АФК) с последующим ингибирование митохондриального дыхания, ростом
лактата, индуцибельной NO-синтетазы, вазодилятации с последующим прогрессирование
органной дисфункции [12]. Таким образом, замыкается порочный круг. Логично
предпо- ложить, на фоне введения цитофлавина и активации антиокислительного
потенциала вос- станавливается митохондриальное дыхание, в том числе и на фоне
инсулинрезистентно- сти, что сопровождается снижением уровня лактата и ЛДГ.
Возможно, именно высокая а к т и в н о с т ь
в с е х п ут е й о к и с л е н и я г л ю к о з ы ( к а к
о с н о в н о г о , в ц и к л е т р и к а р б о н о в ы х к и - слот, так и шунтовых путей),
способствовали эффективному энергогенезу на фоне гипер- метаболизма у больных с
обширными ожогами.
По данным литературы (1985г.) инсулинотерапия на фоне гипергликемии ингибиру- ет
перекисное окисление липидов (ПОЛ). У животных на фоне экспериментального диа- бета
отмечается достоверное повышение активности ПОЛ и введение им инсулина зна- чительно
снижает, но полностью не нормализует уровень ПОЛ в печени. Полная нормали- зация
ПОЛ, по данным этих авторов, наступает лишь после применения антиоксидантов, что
одновременно сопровождается снижением содержания глюкозы в крови [13]. Более
поздними исследованиями изучены механизмы активации ПОЛ на фоне гипергликемии
(супрессия митохондриального дахания, повреждение детоксицирующего эффекта супероксиддисмутазы, активация шунтовых путей окисления глюкозы и образованием АФК,
усиление апоптоза) [14]. Одним из возможных механизмов антиоксидантного эффекта
ГКИ – смеси и инсулинотерапии является переключение метаболизма с неэкономичного
окисления свободных жирных кислот на энергетически более
в ы г о д н ы й п у т ь п е н т о з и восстановление активности глюкозо-6
фосфат-дегидрогеназы с последующим синтезом гамма-аминомасляной кислоты.
Использование «Цитофлавина», представляющего собой комбинацию янтарной ки- слоты,
никотинамида, рибоксина и рибофлавина, вероятно, потенцирует указанные эф- фекты
ГКИ-смеси и инсулинотерапии.
Таким образом, наиболее эффективным способом коррекции гипергликемии являет- ся
комбинированное использование инсулинотерапии и антиоксидантов. По данным исследования, основанного на наблюдении 20536 лиц, включая почти 7000 пациентов, страдающих сахарным диабетом, авторы не смогли показать эффективность антиоксидантной
терапии у больных, с не купированной гипергликемией [15].
Оценивая влияние «Цитофлавина» на ПОЛ можно сказать следующее. Избыточное
образование ПОЛ оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением
мембран эритроцитов, лизосом. Конечным продуктом ПОЛ является малоновый диальдегид, который ингибирует простациклин, способствуя агрегации тромбоцитов и тромбообразованию [16]. Избыточное накопление свободных радикалов и гидроперекисей липидов
в норме блокируется благодаря наличию в организме сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом
воздействии ингибировать свободно-радикальное окисление липидов [17]. В норме
сохра- няется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы
жи- рорастворимых фактров (витамины А, Е, липоевая кислота и др.) и водорастворимых
факторов (витамины С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.) [18].
В нашем исследовании, на фоне введения цитофлавина уровень МДА ( конечный
п р о д ук т п е р е к и с н ог о ок и с л ен и я ли п и д о в ) к 3 с ут к а м в ос н о в н ой г р уп п е н е
т о л ь к о сн и - з и л с я п о с р а в н ен и ю с 1 сут к а м и , н о и б ы л 7, 4 7 ( 7 , 2 7 - 8 ,1 )
м к м о л ь / л н и ж е ( р <0 , 0 1 ) , ч е м в контрольной группе 8,13 (8,02-8,78) мкмоль/л.
(рисунок 3).
12
10
8
6
4
2
0
основная
24ч
72ч
контрольная
24ч
72ч
Рисунок 3. Динамика изменения концентрации МДА в основной и контрольной группе (М
± m).
По нашему мнению, эти изменения стали закономерным результатом восстановле- ния
активности аэробного метаболизма и снижения активности анаэробного окисления, что
подтверждалось корреляцией между уровнем ЛДГ и МДА (r=0,45). Интересно, что в
контрольной группе более высокий уровень МДА сохранялся на фоне высокой антиоксидантной активности как водорастворимых факторов ACW 14,4 (13,1-15,5) мкмоль/л, так и
жирорастворимых ACL 15,1 (14,5-15,3) мкмоль/л (р<0,01). Высокая активность ACW и
ACL была недостаточной для ингибирования АФК и назначение цитофлавина, вероятно
способствовало каталитическому действию сукцината на утилизацию кислорода в цикле
Кребса [19].
Неспецифическое гемодинамической действие цитофлавина проявлялось восста- новлением
гидробаланса к 3 суткам, уменьшением гемоконцентрации, уменьшением «терапевтической цены» за поддержание ЦВД, уменьшением ЧСС, что косвенно можно рас-
ценивать, как увеличение сократительной функции миокарда.
По нашему мнению, именно метаболические нарушения, были причиной микроциркуляторного дистресса, сохраняющегося к 3 суткам у больных контрольной группы,
проявляющихся блокадой фибринолиза (судя по уровню фибриногена 8,1 (7,6-8,4) г/л, который был достоверно выше к 3 суткам, чем в основной группе 6,2 (5,8 -7,1) г/л.
Высокий уровень фибриногена возможно был связан с высоким уровнем М ДА,
который блокируя простациклин, блокирует фибринолиз [20].
К 3 суткам у всех больных основной группы наблюдалась компенсация основных
гемодинамических, перфузионных, микроциркуляторных, коагуляционных и метаболических параметров, что позволила начать хирургическое лечение.
В контрольной группе (у 7 пациентов) оперативное лечение необходимо было отсрочить до 5 суток.
ВЫВОДЫ: 1. Введение цитофлавина в периоде шока снижает активность
П О Л и оказывает выраженный антиоксидантный эффект, что позволяет добиться
компенсации гемодинамических, перфузионных, микроциркуляторных, коагуляционных
и метаболи- ческих параметров.
2. На фоне введения цитофлавина увеличивается активность аэробного окисления глюкозы
и уменьшается активность окисления по шунтовым путям, что сопровождается снижением
уровня лактата и ЛДГ.
3. На фоне введения цитофлавина достоверно увеличивается рост суммарной анти-
оксидантной активности как водорастворимых, так и жирорастворимых факторов
крови. Список использованных источников.
1.Glenn, D. Burn shock resuscitation/ D. Glenn [et al] //Wold J. Surg.- 1992.- Vol.16.- P 16-23.
2. Herndon, D.N. Support of the metabolic response to burn injury/ D.N Herndon [et al] //
Lan- cet.- 2004.- Vol.363.-P.1895-1902
3.Лехманов, А.И. Особенности синдрома гиперметаболизма у детей в критических со-
стояниях /А.И. Лехманов [и др.) //Анестезиология и реаниматология.-2006.-№1.-С.74-77
4. Vega JM, Dias J, Serrano E et al Oxidative stress in critially ill patients with systemic in
flammatory response syndrome / JM // Crit Care Med.- 2002.- Vol.-30.- P. 1782-1786.
5.Aбрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве- СПб.:ДЕАН, 2001.400с.
6.Хасанов В.А.//Фармакологическая регуляция энергетического обмена. Регуляторы энергетического обмена :М-лы симпоз.- М.: Томск, 2002.-с.3-16
7. Pinsky MR (2003) Antioxidant therapy for sever sepsis: promise and prospective.// Crit Care
Med.-2003.- Vol. 31.- P. 2697-2698
8. Wolfe RR, Durkot MJ, Allsop JR, Burke JF. Glucose metabolism in severely burned patients.// Metabolism.- 1979.- Vol. 28.-P. 1031-1039
9. Wolfe RR, Jahoor F, Herndon DN, Miyoshi H (1991); Isotopic evaluation of the metabolism of
pyruvate and related substrates in normal adult volunteers and severely burned children : Ef- fect of
dichloroacetate and glucose infusion. //Surgery.- 1991-Vol. 110.- P. 54-67.
10. Shangraw RE, Jahoor F, Miyoshi H, Neff WA, Stuart CA, Herndon DN, Wolfe RR
Diffe- rentiation between septic and postburn insulin resistance. //Metabolism.- 1998.-Vol. 38.- P.
983- 989
11. Levraut, J., Ciebiera,J.P., Chave, S., Rabary, O., Jambou, P., Carles, M., Grimaud, D. Mild
hyperlactatemia in stable septic patients is due to impaired lactate clearance rathe than overproduction.// Am. J.Respir.Crit.Care Med.- 1998.-157.-P 1021-1026.
12. Lovat R, Preiser JC (2003) Antioxidant therapy in intensive care.// Curr Opin Care .- 2003.Vol. 9.- P.266-270.
13. Гацко Г. Г., Машуль Л. М., Шаблинская О. В., Возрастные особенности перекисного
окисления липидов в крови при аллоксановом диабете // Пробл. эндокринол. – 1985. №2.
– С. 68-70
14. Rolo AP, Palmera CM. Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and
oxidative stress.// Toxicol Appl Pharmacol.- 2006.- Vol.- 212.- P. 167-78.
15.Collins R., Peto R., Armitage J., The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results //
Int J Clin Pract – 2002 – Vol. 56 – 53-56
16.Tran T. L., Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? //
Postgrad Med – 2001. – Vol. 109 – P. 109-114
17. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. // Диабетическая нейропатия (учебно-методическое пособие) – Москва – 2003 – С. 109
18. Воскресенский О. Н., Жутаев И.А., Бобырев В. Н., Безуглый Ю.В., Антиоксидантная
система, онтогенез и старение // Вопр. мед. химии. – 1982. - №1. – С. 14-27
19. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе метаболи-
ческий коррекции функционального состояния и резистентности организма: Учебн. пособие.- СПб: Изд-во Воен.-мед.академии, 1998.- 82с.
20. Ren S., Shen G. X., Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of
fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells // Arterioscler Thromb Vasc Biol –
2000. – Vol. 20 – P. 1688-1693