Научные исследования кафедры органической химии

Научные исследования кафедры органической химии
Историческая справка
Синтез природных соединений и их аналогов
Кафедра органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева традиционно связана с
синтезом и изучением природных соединений. На кафедре были выполнены как работы,
связанные с решением важных практических задач, так и научно значимые работы, в
которых осуществлен направленный многостадийный синтез ценных биологическиактивных соединений.
В 1931 году, по заказу промышленности П.П. Шорыгин и Я.Я. МакаровЗемлянский разработали каталитический процесс получения камфоры из борнеола 31.
При пропускании смеси паров борнеола, воды, бензола и воздуха
над пятиокисью
ванадия или мелкораздробленной медью при температуре 3000 камфора получается с
выходом 80%.
Камфора имеет значительное практическое применение, в медицине как средство,
усиливающее сердечную деятельность, а в промышленности
пластмасс – как
пластификатор. Еще один путь синтеза камфоры предложили П.П. Шорыгин и В.Н.
Белов
–
нагреванием
пиненхлоргидрата
с
водно-спиртовым
раствором
гексаметилентетрамина.
Также с целью последующего промышленного применения, Н.Н. Суворовым,
В.Н. Шкильковой и Н.Я. Подхалюзиной на кафедре был разработан гетерогеннокаталитический метод получения индола, фрагмент которого входит в состав
многочисленных
природных
соединений.
В
основе
метода
лежит
циклизация
арилгидразонов по Фишеру. Оптимальный выбор катализатора и других условий процесса
позволил добиться выхода индола выше 80%.
Особое внимание в разные годы на кафедре уделялось синтезу и изучению
аминокислот. Вряд ли
необходимо комментировать важность
-аминокислот, из
фрагментов которых образованы все природные белковые структуры. Один из методов
получения -аминокислот был разработан на кафедре под руководством профессора В.В.
Феофилактова. По этому методу взаимодействием алкилацетоуксусных эфиров с
ароматическими диазосоединениями сначала получают арилгидразоны -кетокислот, а
последующим их восстановлением бутилацетоуксусного
эфира
с
-аминокислоты. По этой схеме, например, из н-
промежуточным
получением
фенилгидразона
н-
валерилмуравьиной кислоты оказывается доступным н-лейцин
1
Начиная с 1943 года на кафедре под руководством академика В.М. Родионова
проводится систематическое изучение -аминокислот. – Аминокислоты не участвуют
в биосинтезе белков, однако ряд их производных являются важными природными
соединениями. В частности, высокореакционные -лактамные системы присутствуют в
пенницилиновых и цефалоспориновых антибиотиках. В основе этих работ лежит реакция
получения
-аминокислот, открытая В.М. Родионовым в 1925 году. Взаимодействие
альдегидов с малоновой кислотой в присутствии спиртового раствора аммиака ведет к
гладкому получению
-аминокислот; позднее вместо аммиака было предложено
использовать уксуснокислый аммоний.
Были синтезированы многочисленные –аминокислоты:
-арил- и
-гетарил- -
аланины (Н.Н.Суворов и В.П. Мамаев), -аналоги тирозина и -3,5-дийодтирозина –
важных в физиологическом отношении -аминокислот.
-3,5-Дийодтирозин показал высокую антитиреоидную активность и под названием
«бетазин» был разрешен для медицинского применения при лечении тиреотоксикозов
(воспалительные заболевания щитовидной железы). Было выявлено сходство в
физиологическом отношении аминокислот - и -ряда, поскольку и -кислота также
обладала физиологической активностью. В целом, однако, биологическая активность
производных -аминокислот оказалась, однако, существенно ниже, чем активность
соответствующих -аминокислот.
Н.Н. Суворов, Ю.И. Смушкевич и В.С. Рожков синтезировали –(3-индолил)- аминопропионовую кислоту,
один из
-аналогов природной
-аминокислоты,
триптофана. Синтез осуществлен по следующей схеме.
3-Индолилацетонитрил при взаимодействии с диметилкарбонатом в присутствии гидрида
натрия
образует
метиловый эфир N-(карбометокси)-3-индолил-циануксусной кислот.
Последовательные реакции гидрирования циано-группы и гидролиза сложноэфирной
функции
переводят эфир в целевой изомер триптофана. Каких-либо испытаний
биологической активности провести не удалось, однако потенциальный интерес этого
изомера триптофана определяется тем, что в его структуре имеются
элементы
триптамина и гетероауксина – метаболитов триптофана.
Работы в области бензофенантридиновых алкалоидов и их аналогов заняли на
кафедре особое место. Алкалоиды
чрезвычайно распространены в природе. Они
обладают, как правило, высокой биологической активностью и неизменно привлекают
внимание химиков-органиков. Среди бензофенантридиновых алкалоидов практическое
применение получили алкалоиды чистотела большого (хелидонин, хелеритрин и
сангвинарин).
nitidum
Алкалоиды нитидин и фагаронин, выделенные из растений Zanthoxylum
и Fagara zanthoxyloides, привлекли особое внимание из-за проявленной ими
высокой активности против лейкемии.
2
На кафедре выполнено значительное число работ по синтезу фагаронина и его
аналогов. Эти работы были начаты еще под руководством В.М. Родионова, но лишь в
1991 году Н. Н. Суворову, Н. М. Сазоновой, В. И. Сладкову и И. И. Левиной
удалось завершить синтез (см. схему ) одного из алкалоидов этой группы Ометилфагаронина 1
OC H 3
H
OH
OC H 3
HO
OC H 3
CH 3O
OC H 3
N
CH 3O
CH 3
O
2
3
OCH 3
CH 3O
OCH 3
N
CH 3O
CH 3
O
4
1
Особенностью этой схемы явилось то, что в ней с высоким выходом реализован
биогенетический путь на основе протоберберинового алкалоида 13гидроксиксилопинина 2 через карбинол 3 и фенантридон 4. Как показали
фармакологические испытания, О-метилфагаронин 1 обладает высокой
антилейкемической активностью.
3
Н.Н. Суворовым, В.Н. Буяновым, Е.П. Фроловой, Е.П. Баберкиной, М.Е.
Жуковой синтезирован ряд пиррольных аналогов фагаронина. В частности, реакцией
Ленгрубера-Баччо были получены пирролофенантридины 5-8.
N
H
N
H
N
N
N
N
5
N
N
H
6
H
7
8
Йодметилаты и метосульфаты полученных пирролофенантридинов проявили
достаточно высокую противоопухолевую и антилейкемическую активность, причем их
токсичность оказалась ниже, чем у фагаронина.
На кафедре синтезированы аналоги антрациклиновых антибиотиков
Антибиотики этой группы весьма распространены в природе. Их пиррольные аналоги,
производные нафто[2,3-f]индол-5,10-диона были получены Н.Н. Суворовым, В.Н.
Буяновым, А.Е. Щекотихиным, Е.П. Баберкиной на основе 2-метил-1,4диметоксиантрахинона 9, который подвергали последовательно нитрованию 10,
алкилированию 11, конденсации с диэтилацеталем N,N-диметилформамида 12 и на
заключительной стадии – восстановительной циклизации железом в уксусной
кислоте.
O
OCH 3
O
OCH 3
CH 3
O
CH 3
CH 3
N O2
O
OCH 3
O
OH
OCH 3
N O2
O
OCH 3
4
9
O
10
OCH 3
O
N (CH 3 )2
11
OCH 3
O
OCH 3
+
N O2
O
OCH 3
O
OH
12
N
H
N
H
O
13
14
Как и предполагалось, некоторые производные нафтоиндолдиона 13 проявили
противоопухолевую активность.
К числу природных производных индола относится и (3-индолил)уксусная кислота
(гетероауксин). Она является основным гормоном из группы ауксинов. Активируя обмен
веществ в клетках, она способствует их росту, замедляет опадение листьев и т.д. В
сельскохозяйственной практике применяется, например, для обработки черенков, что
облегчает их укоренение. На кафедре значительное внимание было уделено синтезу и
изучению ближайших аналогов гетероауксина - -(3-индолил)масляной кислоты и ее
производных. Эта кислота оказалась активным синтетическим стимулятором роста ( в 22,5 раза активнее гетероауксина).
Н.Н. Суворов, В.К. Антонов, В.П. Мамаев и Л.Б. Шагалов синтезировали
группу замещенных
-(3-индолил)масляных кислот. Были получены –[3-(5-метокси-,
5-фенокси- и 5-бензилокси-индолил)]масляные кислоты 15.
В 1989-1995 гг. на кафедре были выполнены работы по синтезу принципиальной
новой группы гормонов растений – брассиностероидов.
В 1970 году появились первые сообщения о выделении из пыльцы рапса и ольхи
липидной фракции, обладающей ярковыраженной росторегулирующей спсобностью.
Активные компоненты этой фракции были названы брассинами. Оказалось, что обработка
проростков фасоли брассинами увеличивает урожайность семян на 40%. Молекулярная
структура активного начала новой группы гормонов растений была установлена в 1979
году. Им оказался брассинолид 16 .
OH
OH
OH
HO
HO
OH
5
HO
B
O
HO
B
O
16
17
Уникальность брассинолида и его аналогов – брассиностероидов в отличие от
других стероидов заключается в том.ю что брассиностероиды содержат лактонное
кольцо В.
К настоящему времени твердо установлено, что брассиностероиды выступают как
гормоны повышения урожайности подавляющего большинства сельскохозяйственных
культур: риса, пшеницы, бобов, кукурузы, причем они действуют исключительно в
малых дозах (10-40 мг/га).
Брассиностероиды придают растениям стойкость к неблагоприятным условиям
окружающей среды: низкие температуры, засоление, засушливость, холодные ветры,
ядохимикаты и т.д. Полагают, что найденные благоприятные воздействия этой группы
стероидов объясняются тем, что они, соразмерно тому или иному стрессу,
корректируют уровень соответствующих фитогормонов в организме данного растения.
В 1991 году В.Ф. Травень и Н.А. Кузнецова на основе доступного сырья –
эргостерина – разработали наиболее короткую схему синтеза эпибрассинолида 17 –
ближайшего аналога природного брассинолида 16, отличающегося конфигурацией
атома С24.
В 1994-1996 г.г. В.Ф. Травень, Э.Э. Левинсон, Н.А. Кузнецова, Н.Я.
Подхалюзина впервые синтезировали 2,24 – диэпикастастерон 18 и 3,24 –
6
диэпикастастерон 19, ранее выделявшиеся в ничтожных количествах из пыльцы
растений.
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
O
O
18
19
Начиная с 1991 года на кафедре изучаются методы синтеза и свойства природных
производных кумарина и их аналогов. Разработан ряд методов синтеза
фурокумаринов, производных ангелицина и псоралена, отличающихся выдающимися
фототерапевтическими свойствами и применяемых в медицинской практике.
Некоторые фурокумарины содержатся в листьях субтропических растений, вследствие
чего различные мази на их основе в сочетании с облучением солнечным светом
успешно применялись еще в древние времена для лечения ряда кожных заболеваний:
витилиго, псориаз, грибовидный микоз, гнездная плешивость. В настоящее время
псоралены и ангелицины широко применяются также для лечения кожной лимфомы,
красной волчанки. В последние годы интенсивно изучаются возможности
обеззараживания крови методом фотофереза. Обнаруженные терапевтические
эффекты основаны на фотоиндуцируемой реакции циклоприсоединения между
фурокумарином и пиримидиновыми основаниями ДНК вирусов и микроорганизмов.
В.Ф. Травень, Д.В. Кравченко и Т.А. Чибисова установили, что
перегруппировка Фриса хлорацетатов гидроксикумаринов протекает необычно. В
частности, нагревание 4-метил-7-хлорацетоксикумарина 20 не останавливается на
7
стадии образования 4-метил-8-хлорацетил-7-гидроксикумарина 21, а ведет к
образованию 4-метил-дигидрофуро[2,3-h]кумарин-9-она 22. Восстановление кетогруппы и последующая дегидратация спирта 23 дают 4-метилангелицин 24.
CH 3
O
O
C
O
CH 3
O
CH 2Cl
HO
O
CH 3
O
O
O
O
ClCH 2
20
O
21
22
CH 3
O
OH
O
O
CH 3
O
O
O
O
H
23
24
При наличии заместителя в положении 8 перегруппировка протекает в
положение 6, что приводит по аналогичной схеме к получению соответствующих
производных псоралена 25.
CH 3
R = CH 3, C 2 H5
O
O
R
O
8
25
Ряд полезных синтетических подходов разработан В.Ф. Травенем, А.Ю.
Толмачевым , Н.Я. Подхалюзиной, Н.А. Кузнецовой. В ходе этих работ обнаружен
ряд новых превращений кумаринов, включающих стадию рециклизации лактонного
кольца. В частности, установлено, что взаимодействие 4-метил--бромацетофенона с
7-гидрокси-3-карбоэтоксикумарином в присутствии основания вместо алкилирования
ОН- группы ведет к получению производного бензофурана 26 и производного
кумарина, конденсированного с циклопропановым кольцом 27.
O
Tolyl
COOEt
HO
O
O
HO
Tolyl
O
O
27
26
М.П. Немерюк. В.Ф. Травень и др. изучили “замещение” карбонилсодержащих
функций в положении 3 кумаринов на циано-группу., протекающих при комнатной
температуре. В частности, взаимодействие 3-карбоэтоксикумарина 28 с гидразидом
циануксусной кислоты начинается как присоединение по Михаэлю, после чего
лактоновое кольцо раскрывается и вновь замыкается с заменой заместителя в
положении 3 и образованием 3-цианокумарина 29. Методом хромато-масс-
9
спектрометрии с химической ионизацией показано, что реакция протекает с
образованием, по крайней мере 4 промежуточных частиц:
Интерес к указанным превращениям объяснятся тем, что они протекают в
присутствии слабых оснований (K2CO3/ацетонитрил и пиперидин соответственно), при
невысоких
температурах
и
могут
рассматриваться
как
потенциальные
модели
биохимических реакций производных кумарина.
10