КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
ЛЫНДИНА МАРИЯ ЛЕОНИДОВНА
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
2010
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета
Федерального
государственного образовательного
учреждения
высшего
профессионального
образования
«Санкт-Петербургский
государственный
университет» Правительства Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
ШИШКИН Александр Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
СМИРНОВ Алексей Владимирович
доктор медицинских наук, профессор
ЛЕВИНА Лилия Ивановна
Федеральное государственное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская
академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны РФ
Ведущая организация:
Защита диссертации состоится «____»______________ 2010 года в _____ часов на
заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций
при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106,
Санкт-Петербург, В. О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького СанктПетербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург,
Университетская набережная, д. 7/9).
Автореферат разослан «____»________________ 2010 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
А.Н.Напалков
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы:
С начала XXI века метаболический синдром стал едва ли не самой
изучаемой формой патологии, интересующей врачей практически всех
специальностей. Метаболический синдром (МС) – основа развития
инсулиннезависимого сахарного диабета, а также сердечно-сосудистых
заболеваний, которые на сегодня являются ведущей причиной инвалидизации и
смертности населения развитых стран мира (Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П.,
Шишкин А.Н., 2007).
Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в
сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и
протромботических свойств. В настоящее время известно, что эндотелий
контролирует сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферации,
миграции клеток крови в сосудистую стенку, рост гладкомышечных клеток,
тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы.
Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы:
гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение,
дислипопротеинемия, действие цитокинов, гипергомоцистеинемия, гипергликемия,
гипертензия, экзогенные и эндогенные интоксикации.
В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена
как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии
различных биологически активных веществ. Эндотелиальная дисфункция
воспринимается как проявление прогрессирования атеросклеротического процесса.
В последние годы считается, что инсулинорезистентность (ИР) является важным
независимым фактором риска развития атеросклероза. Однако точный механизм,
посредством чего ИР ускоряет развитие атеросклероза, остается неясным.
Сформулирована концепция общего сосудистого риска, которая рассматривает
атеросклероз с точки зрения прогностического значения процессов, происходящих
в сосудистой стенке (Ройтберг Г.Е., 2007). Вследствие этого нельзя рассматривать
метаболический синдром без эндотелиальной дисфункции.
Вследствие того, что эндотелиальная дисфункция является ранним
проявлением, она может иметь прогностическое значение. Нарушение работы
эндотелия в настоящее время исследуется многими зарубежными авторами, в том
числе и у больных с метаболическим синдромом и отдельными его компонентами.
В литературе активно обсуждается вопрос и о микроальбуминурии как
проявлении эндотелиальной дисфункции.
Микроальбуминурия является важнейшим ранним признаком поражения
почек, отражающим начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной
дисфункции, атеросклероза), и неизменно коррелирует с увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности. В различных исследованиях было
показано, что микроальбуминурия является независимым фактором риска
ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых и других причин смертности
при сахарном диабете (Gerstein HC et al., 2001), артериальной гипертензии
(Wachtell K et al., 2003).
Таким образом,
эндотелиальная дисфункция и МС являются тесно
ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к
3
метаболическим и кардиоваскулярным состояниям. Комплексная оценка состояния
эндотелия необходима для выявления ранних признаков эндотелиальной
дисфункции с целью воздействия на эндотелий или стимуляции ангиогенеза, что
может способствовать сохранению функции органов-мишеней и замедлить
прогрессирование патологии.
Цель исследования:
Провести комплексную оценку состояния эндотелия у больных с
метаболическим синдромом для выявления ранних маркеров эндотелиальной
дисфункции.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние эндотелийзависимой вазодилатации и маркеры
эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом разной
степени выраженности.
2. Изучить состояние внутрипочечной гемодинамики у больных с
метаболическим синдромом методом цветовой доплерографии с импульсной
доплерометрией.
3. Установить возможную связь
нарушения
эндотелийзависимой
вазодилатации с изменениями других маркеров дисфункции эндотелия.
4. Оценить наличие связей между микроальбуминурией и состоянием
внутрипочечной гемодинамики у больных метаболическим синдромом.
5. Провести сравнительную оценку состояния эндотелиальной функции у
курящих и не приверженных курению больных с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка функции эндотелия у больных с
метаболическим синдромом с разными степенями ожирения. Выявлено изменение
таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как микроальбуминурия и
гомоцистеин, изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных
и интраренальных артерий (сегментарных и междолевых), изменение
эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации при пробе с
реактивной гиперемией, расчет изменения напряжения сдвига на эндотелии.
Выявлена связь липидного, углеводного обмена, степени инсулинорезистентности
с изменением функционального состояния эндотелия у больных с метаболическим
синдромом с разными степенями ожирения.
Практическая значимость работы
Результатами исследования обоснована целесообразность систематического
исследования функции эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, расчет
напряжения сдвига на эндотелии, исследование маркеров эндотелиальной
дисфункции, таких как гомоцистеин и микроальбуминурия, исследование
внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных и интраренальных
артерий у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения,
независимо от пола и возраста. Выявляемая эндотелиальная дисфункция у больных
с метаболическим синдромом диктует использование лечения, направленного на
улучшение функции эндотелия.
4
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У всех больных с метаболическим синдромом развивается эндотелиальная
дисфункция;
2. При метаболическом синдроме с высокой частотой встречаются изменения
внутрипочечной гемодинамики различной степени выраженности;
3. У больных с метаболическим синдромом выявляется взаимосвязь между
нарушением эндотелийзависимой вазодилатации
и изменениями других
маркеров дисфункции эндотелия.
Личный вклад автора.
Автором проведено обследование 108 пациентов. Проводилось
исследование сосудодвигательной функции эндотелия на плечевой артерии при
пробе с реактивной гиперемией по методике Celermajer и соавт., 1997 г.,
исследование напряжения сдвига на эндотелии, исследование внутрипочечной
гемодинамики. Осуществлен анализ полученных клинико-лабораторных данных,
данных инструментальных методов исследования. С помощью статистического
анализа данных произведена объективизация сделанных выводов.
Апробация работы.
Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской
медико-биологическая конференции молодых исследователей «Человек и его
здоровье», проводимой в Санкт-Петербургском государственном университете в
2008, 2009 и 2010 годах, на Балтийском форуме современной эндокринологии,
проводимом в Санкт-Петербурге в 2008 году, на 4-м национальном конгрессе
терапевтов, проводимом в Москве в 2009 году, на Всероссийском конгрессе
нефрологов, проводимом в Санкт-Петербурге в 2009 году, заседаниях кафедры
факультетской терапии Федерального государственного образовательного
учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский
Государственный Университет».
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в
журналах, рекомендованных ВАК и 1 публикация в зарубежном издании.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных
результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических
рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 24 рисунком.
Библиографический список литературы содержит 190 источников, из которых 55
отечественных и 135 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на базе ГУЗ Александровская больница №17, проба с
реактивной гиперемией и УЗИ почек с дуплексным сканированием почечных
5
артерий проводились на базе клиники НИИ Экспериментальной медицины
СЗОРАМН, отделение функциональной диагностики.
Обследовано 108 больных с МС (90 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 43
до 65 лет (средний возраст обследованных 54,62±0,43).
Критериями включения в группу исследования были критерии,
соответствующие «общемировому консенсусу по критериям МС», в котором
главным считается центральное ожирение, подтвержденное окружностью талии
(ОТ) от 94 см для мужчин и от 80 см для женщин, плюс любые два из следующих
критериев:
- Триглицериды сыворотки от 1,7 мМ/л или специальное лечение
гипертриглицеридемии;
- Холестерин ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) меньше 1,03 мМ/л для
мужчин и меньше 1,29 мМ/л для женщин или специальное лечение
гипоальфалипопротеидемии;
- Систолическое АД от 130 мм.рт.ст. или диастолическое АД от 85 мм.рт.ст. либо
специальное лечение артериальной гипертензии;
- Глюкоза сыворотки крови натощак от 5,6 мМ/л либо ранее установленный
диагноз сахарного диабета 2 типа.
Критериями исключения являлось отсутствие тяжелых соматических
заболеваний – сахарного диабета 1 типа, хроническая болезнь почек , выраженной
анемии, дыхательной недостаточности, указаний в анамнезе на наличие инсульта,
инфаркта, онкологических заболеваний.
В условиях стационара поведено углубленное общеклиническое
исследование пациентов –
антропометрическое обследование, клинические
анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, инструментальные
методы исследовании – измерение АД по методу Короткова, манжеточная проба,
ЭКГ, ЭХОКГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек,
исследование сосудодвигательной функции эндотелия (проба с реактивной
гиперемией), дуплексное сканирование почечных артерий.
Методом анкетирования подробно изучались жалобы больных, анамнез
заболевания, наследственный анамнез. Уделялось внимание образу жизни
пациентов - соблюдению диеты, особенностям питания, физической активности,
наличию вредных привычек. Особое внимание обращали на порядок и давность
возникновения различных компонентов МС, отягощенную наследственность по
ожирению, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, сердечнососудистым заболеваниям и их осложнениям.
Все обследованные пациенты были разделены на три группы в
зависимости от степени ожирения, определяемой по индексу Кетле (индексу массы
тела). Среди всех обследованных пациентов преобладали лица женского пола. В
первой группе, где ИМТ (индекс массы тела) составлял 30-34,9, что соответствует
1 степени ожирения, количество женщин составляло 66,67%, мужчин – 33,33%. Во
второй группе, где ИМТ составлял 35,0-39,9, что соответствует 2 степени
ожирения, количество женщин составляло 90,91%, мужчин – 9,09%. И в третьей
группе, где ИМТ был более 40,0, что соответствует 3 степени ожирения,
количество женщин составляло 85,19%, мужчин – 14,81%.
На этапе скрининга проводился сбор данных анамнеза, объективный
осмотр, антропометрия – определение ОТ (окружность талии), ОБ (окружность
бедер), соотношения ОТ/ОБ, массы тела, роста, ИМТ.
6
ОТ, ОБ и соотношение этих показателей определялись с помощью
сантиметровой ленты.
ИМТ вычислялся как отношение массы тела в кг к квадрату величины роста в
2
м . Масса тела оценивалась как нормальная при ИМТ, не превышающем 25 кг/м2,
избыточной – при ИМТ 25–30, диагноз ожирения ставили – при ИМТ более 30
кг/м2 .
Основными биохимическими показателями, определяемыми у данной
группы пациентов являлись: билирубин общий (до 17 мкмоль/л), трансаминаза
АЛТ (до 40 Е/л), трансаминаза АСТ (до 38 Е/л), мочевая кислота (до 340 мкмоль/л
у женщин и до 420 мкмоль/л у мужчин), креатинин (до 80 мкмоль/л у женщин и до
97 мкмоль/л
у мужчин). Исследование проводилось с помощью
иммунохемилюминисцентного
анализатора
«Интегра»
фирмы
«Roche»
(Швейцария).
При исследовании липидного обмена определялся уровень холестерина
(<5,2 ммоль/л), триглицериды (<1,7 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП) (<3,2 ммоль/л), ЛПВП (>1,45 ммоль/л), а также рассчитывался
коэффициент атерогенности в сыворотке крови (<4,0). Исследование проводилось
ферментативными методами с использованием диагностикумов для определения
липопротеидов сыворотки крови человека на биохимическом анализаторе
«Интегра + » фирмы «Roche» (Швейцария).
При изучении углеводного обмена всем пациентам без сахарного диабета
в анамнезе выполнялся Тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ).
У пациентов с сахарным диабетом в анамнезе помимо систематического
контроля
гликемии
натощак
и через
2
часа
после приема
пищи
с помощью биохимического анализатора
«Интегра 400+» фирмы Roche
(Швейцария) глюкозо-оксидазным методом, для оценки степени компенсации
сахарного диабета определялся гликированный гемоглобин (HbA1c) (норма до
6,5%).
Определялся уровень С-пептида крови (0,79-1,89 нг/мл) и уровень инсулина
(3-28 мЕ/л). Исследования проводились с помощью иммунохемилюминисцентного
анализатора «Интегра» фирмы «Roche» (Швейцария).
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью
ультразвукового аппарата ALOKA SSD-5500 линейным электронным
мультичастотным датчиком 7,5-13 МГц в режиме предустановок ультразвукового
аппарата, используемого для оценки поверхностно-расположенных сосудов по
методике Celermajer и соавт.
Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать прирост на 10% и
более от исходного диаметра при пробе с реактивной гиперемией и 20% и более
при пробе с нитроглицерином.
Напряжение сдвига на эндотелии (Т) вычисляется (в предположении
пуазейлевского течения) по формуле:
Т=4ŋV/D, где ŋ – вязкость крови (в среднем 0,05 Пз); V – максимальная
скорость кровотока; D – диаметр артерии. По этой формуле можно вычислить
исходное напряжение сдвига на эндотелии и напряжение сдвига при реактивной
гиперемии: Т0=4ŋV0/D0, где V0 и D0 - исходная скорость кровотока и исходный
диаметр плечевой артерии; Т1=4ŋV1/D1, где V1 и D1 - скорость кровотока и
диаметр плечевой артерии в первые секунды реактивной гиперемии. Зная
изменение стимула – напряжение сдвига (∆Т) и соответствующее ему изменение
7
диаметра плечевой артерии (∆D), можно вычислить чувствительность плечевой
артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К):
К=(∆D/ D0)/(∆Т/ Т0). Нормальным можно считать К более 0,07.
При исследовании косвенных маркеров эндотелиальной дисфункции
определялось содержание в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень
которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам относятся
гипергомоцистеинемия и уровень микроальбуминурии.
Микроальбумин
мочи
определялся
в
утренней
порции
мочи
турбодиметрическим методом на иммунохемилюминисцентном анализаторе
«IMMULITE» (США) (норма до 20 мкг/л). Определение гомоцистеина крови
проводилось также с помощью иммунохемилюминисцентного анализатора
«IMMULITE» (США) (норма 5-15 мкмоль/л).
Исследование внутрипочечного кровотока проводилось методом
цветовой доплерографии с импульсной доплерометрией на приборе Aloka SSD5500. Исследовались магистральные и интраренальные почечные артерии
(сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек.
Определялись резистивные характеристики артериального кровотока (RI и PI) и
основная оценка осуществлялась по индексу RI, который как и PI является
уголнезависимой величиной.
RI - индекс резистентности или индекс периферического сопротивления –
отображает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения и
определяется по формуле V syst – V dyast/ V syst. PI – индекс пульсации – отражает
упруго-эластические свойства сосудов и определяется по формуле V syst-Vdyast/
Vm.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ
«Exel – 2000» и «Statistica 6,0». Для статистической обработки полученных данных
использовали непараметрические критерии Вилкоксона – Коновалова и Манна –
Уитни. В таблицах указывали средние значения показателей и стандартную
ошибку. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициента корреляции.
Критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При проведении антропометрического исследования нами оценивался в
первую очередь такой показатель как окружность талии (ОТ, см) – наименьшая
окружность ниже грудной клетки над пупком, который является основным
критерием метаболического синдрома. Кроме этого, мы оценивали окружность
бедер (ОБ, см) – наибольшая окружность измеренная на уровне ягодиц.
Рассчитывали
соотношение
ОТ/ОБ,
позволяющее
дифференцировать
фенотипический вариант ожирения. Ожирение расценивалось как абдоминальное
при ОТ/ОБ у женщин более 0,85, у мужчин – более 0,9.
Степень ожирения оценивали по ИМТ= масса тела (кг)/рост (м²).
Таблица № 1
Антропометрические показатели у больных с метаболическим синдромом с
различной степенью ожирения.
Показатель
Группа 1
(n = 41)
Группа 2
(n = 33)
8
Группа 3
(n = 34)
ОТ, см
ОБ, см
ОТ/ОБ, см
109,11±1,20
114,44±0,85
0,95±0,01
117,59±1,49
125,73±1,54
0,93±0,01
131,30±0,6
135,56±1,42
0,97±0,01
Группа 1 - 1 степень ожирения (ИМТ=30,0-34,9)
Группа 2 - 2 степень ожирения (ИМТ=35,0-34,9)
Группа 3 - 3 степень ожирения (ИМТ > 40,0)
Как видно из представленной таблицы, выявленные изменения значительно
превышают нормальные показатели и их значения повышаются вместе с
изменением ИМТ.
Изменения состояния липидного обмена являются неотъемлемой частью
составляющей метаболического синдрома. У больных с метаболическим
синдромом атерогенность плазмы, проявляющаяся повышением общего
холестерина, ЛПВП, триглицеридов, достоверно выше, чем в группе сравнения.
Нам показалось интересным изучить изменения липидного обмена у пациентов с
МС с разной степенью ожирения.
Таблица № 2
Показатели липидного обмена у пациентов с МС с различной степенью
ожирения.
Показатель
Общий
холестерин,
ммоль/л
Триглице
риды,
ммоль/л
ЛПВП,
ммоль/л
ЛПНП,
ммоль/л
Коэффиц
иент
атерогенно
сти
Группа 1
Группа 2
(n = 41)
(n = 33)
Группа 3
Контрольная
группа
(n = 34)
6,10 ± 0,14
6,76 ± 0,21
5,65 ± 0,06
(n = 28)
4,96 ± 0,06
1,83 ± 0,11
2,06 ± 0,16
2,10 ± 0,14
0,99 ± 0,06
1,53 ± 0,07
1,48 ± 0,06
1,37 ± 0,10
2,31 ± 0,02
3,19 ± 0,13
4,13 ± 0,20
3,19 ± 0,09
0,61 ± 0,03
3,40 ± 0,13
4,16 ± 0,31
4,43 ± 0,23
2,56 ± 0,09
При исследовании показателей липидного спектра были получены
следующие результаты – прежде всего, с нарастанием степени (ст) ожирения
отмечалось увеличение такого показателя, как триглицериды (1 ст ожирения - 1,83
± 0,11 ммоль/л, 2 ст ожирения - 2,06 ± 0,16 ммоль/л, 3 ст ожирения - 2,10 ± 0,14
ммоль/л, (р<0,001), однако при попарном сравнении групп не было выявлено
9
достоверного различия между пациентами со 2 и 3 степенями ожирения по
данному показателю.
Уровень ЛПВП закономерно снижался вместе с нарастанием степени
ожирения и достоверно отличался у пациентов с ожирением по сравнению с
контрольной группой: контроль - 2,31 ± 0,02 ммоль/л; 1 ст ожирения - 1,53 ± 0,07
ммоль/л; 2 ст ожирения - 1,48 ± 0,06 ммоль/л; 3 ст ожирения - 1,37 ± 0,10 ммоль/л
(р<0,001) . Однако, при попарном сравнении достоверных различий между
группами с ожирением получено не было.
Уровень ЛПНП достоверно отличался у пациентов с ожирением по
сравнению с контрольной группой: контроль - 0,61 ± 0,03 ммоль/л; 1 ст ожирения
- 3,19 ± 0,13 ммоль/л; 2 ст ожирения - 4,13 ± 0,020 ммоль/л; 3 ст ожирения – 3,19
± 0,09 ммоль/л (р<0,001) . Однако, при попарном сравнении достоверных различий
между группами с 1 и 3 степенями ожирением получено не было: 1 ст ожирения 3,19 ± 0,13 ммоль/л; 2 ст ожирения - 3,19 ± 0,09 ммоль/л (р>0,05).
Уровень общего холестерина достоверно различался между группой
контроля и группами с различными степенями ожирения: контроль - 4,96 ± 0,06
ммоль/л; 1 ст ожирения - 6,10 ± 0,14 ммоль/л; 2 ст ожирения - 6,76 ± 0,21
ммоль/л; 3 ст ожирения – 5,65 ± 0,06 ммоль/л (р<0,001). Во всех группах с
ожирением уровень общего холестерина превышал нормальные значения, однако в
группе с 3 степенью ожирения его значение было ниже по сравнению с пациентами
с 1 и 2 степенями ожирения - 5,65 ± 0,06 ммоль/л.
Значение индекса атерогенности закономерно возрастало с нарастанием
степени ожирения и достоверно отличалось по сравнению с контрольной группой:
контроль - 2,56 ± 0,009; 1 ст ожирения - 3,40 ± 0,13; 2 ст ожирения - 4,16 ± 0,31;
3 ст ожирения – 4,43 ± 0,23 ммоль/л (р<0,001). Однако не было выявлено
достоверных различий между индексом атерогенности в группах со2 и 3 степенями
ожирения: 2 ст ожирения - 4,16 ± 0,31; 3 ст ожирения – 4,43 ± 0,23 ммоль/л
(р>0,05).
Среди обследуемых пациентов встречались пациенты с различными
нарушениями углеводного обмена: пациенты с НТГ и с сахарным диабетом 2 типа
в анамнезе, а также пациенты без нарушений углеводного обмена. Пациенты без
нарушений углеводного обмена составляли – 33,63 % всех обследованных,
пациенты с различными нарушениями углеводного обмена – 41,59%, остальные –
контрольная группа – 24,78%. Среди обследованных пациентов преобладали лица
женского пола. Нам показалось интересным оценить состояние углеводного
обмена в различных группах.
Таблица № 3
Встречаемость нарушений углеводного обмена у пациентов с различной
степенью ожирения.
10
Показатель
Нет нарушений
углеводного обмена
Различные
нарушения углеводного
обмена
Группа 1
(n = 41)
52,63 %
Группа 2
(n = 33)
18,42 %
Группа 3
(n = 34)
28,95 %
34,04 %
31,91 %
34,04 %
Степень компенсации СД у наблюдаемых пациентов с сахарным диабетом
в анамнезе оценивалась по уровню гликированного гемоглобина, кроме того
оценивался уровень глюкозы крови.
Таблица № 4
Показатели гликозилированного гемоглобина и глюкозы крови у больных с СД
с различными степенями ожирения.
Показатель
Группа 1
Группа 2
Группа 3
(n = 41)
(n = 33)
(n = 34)
Контрольная
группа
(n = 28)
Глюкоза
6,00±0,24
7,02±0,44
7,25±0,37
4,63±0,09
крови, ммоль/л
HbAc1, %
5,94±0,26
6,96±0,48
7,66±0,48
4,57±0,11
Как видно из представленной таблицы, во всех группах отмечалось
достоверное изменение показателей с нарастанием степени ожирения (р < 0,001). В
группах с 1 и 2 степенями ожирения по уровню HbAc1 отмечалась компенсация
сахарного диабета (HbAc1 не превышал 7,0%), тогда как в группе с 3 степенью
ожирения отмечалась декомпенсация сахарного диабета (HbAc1> 7,5
%).Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального
жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и
гиперинсулинемией, которые вызывают развитие углеводного, липидного,
пуринового обмена. В связи с этим нам показалось интересным изучить секрецию
гормонов β-клеток поджелудочной железы у больных с метаболическим
синдромом с помощью определения уровня базального инсулина и С-пептида.
У всех пациентов отмечалось закономерное повышение показателей
инсулина и С-пептида вместе с нарастанием степени ожирения. У пациентов 1 и 2
группы уровень этих гормонов оставался в пределах нормальных значений (Группа
1 – 1 степень ожирения: инсулин - 17,33±0,88 мЕ/л; С-пептид - 1,42±0,08 нг/мл;
группа 2 – 2 степень ожирения: инсулин - 18,85±2,13 мЕ/л; С-пептид - 1,44±0,05
нг/мл).
Между 1 и 2 группой не было выявлено достоверного различия
показателей этих гормонов (р>0,05).
У пациентов 3 группы уровни инсулина и С-пептида превышали нормальные
значения (инсулин - 31,57±0,41 мЕ/л; С-пептид - 2,40±0,03 нг/мл) и достоверно
отличались от пациентов других групп (р < 0,001), таким образом, пациенты 3
группы имели выраженную гиперинсулинемию.
11
Среди основных биохимических показателей, исследуемых у пациентов с
метаболическим синдромом нам показалось интересным, в первую очередь,
обратить внимание на такой показатель как уровень мочевой кислоты. Причины
возникновения нарушения пуринового обмена при МС остаются до конца
неизученными и могут быть обусловлены влиянием совокупности различных
факторов. Не установлена также роль гиперурикемии в патогенезе МС: неизвестно,
является гиперурикемия фактором прогрессирования сердечно-сосудистой
патологии или маркером других компонентом МС. Однако в литературе
встречаются данные, указывающие на опосредованное влияние гиперурикемии
(ГУК) на развитие артериальной гипертензии у больных МС и на связь ГУК с
уровнем гипертриглицеридемии, что позволяет нам рассматривать этот показатель
в качестве компонента МС.
В связи с тем, что нормальные показатели мочевой кислоты различаются у
женщин и мужчин, мы рассмотрели полученные данные в различных группах по
степени ожирения и по полу. Полученные данные представлены в таблице 5.
Таблица № 5
Показатели уровня мочевой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом
с различными степенями ожирения.
Показатель
Мочевая
кислота,
мкмоль/л,
мужчины
Мочевая
кислота,
мкмоль/л,
женщины
Группа 1
Группа 2
Группа 3
Контрольная группа
(n = 41)
322,3±1,91
(n = 33)
422,6±2,13
(n = 34)
448,49±1,41
(n = 28)
322,2±1,83
318,50±1,81
343,88±1,91
350,88±1,91
313,12±1,79
Как видно из представленной таблицы показатели уровня мочевой кислоты
закономерно повышаются вместе с нарастанием степени ожирения. В 1 группе
исследуемых эти показатели остаются в пределах нормальных значений (группа 1 –
1 степень ожирения: уровень мочевой кислоты, мужчины - 322,3±1,91 мкмоль/л;
женщины - 318,50±1,81 мкмоль/л). В 2 и 3 группах исследуемых пациентов уровень
мочевой кислоты достоверно повышен в сравнении с контрольной группой (группа
2 – 2 степень ожирения: уровень мочевой кислоты, мужчины – 422,6±2,13
мкмоль/л; женщины – 343,88±1,91 мкмоль/л; группа 3 – 3 степень ожирения:
уровень мочевой кислоты, мужчины – 448,49±1,41 мкмоль/л; женщины –
350,88±1,91 мкмоль/л), (р < 0,001).
Другие биохимические показатели в исследуемых группах (общий
билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин крови) достоверно не превышали нормальные
значения (р>0,05), лишь у нескольких пациентов отмечалась тенденция к
повышению уровня ферментов печени.
12
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали при пробе с реактивной
гиперемией с помощью ультразвукового аппарата ALOKA SSD-5500 линейным
электронным мультичастотным датчиком 7,5-13 МГц в режиме предустановок
ультразвукового
аппарата,
используемого
для
оценки
поверхностнорасположенных сосудов по методике Celermajer и соавт., 1997 г.
При исследовании эндотелий зависимой вазодилатации всем пациентам
измерялся исходный диаметр плечевой артерии и диаметр артерии через 4,5
минуты с последующим измерением через 30, 60 и 90 секунд после декомпрессии.
Кроме того, оценивалась исходная скорость кровотока и скорость кровотока сразу
после декомпрессии. По формуле производился подсчет % прироста диаметра
сосуда: ЭЗВД = ((ДПА после РГ – ДПА исх)/ ДПА исх) х х100%. При
исследовании эндотелий независимой вазодилатации всем пациентам измерялся
исходный диаметр плечевой артерии и диаметр артерии после приема 500 мкг
нитроглицерина сублингвально через 1, 2, 3, 4 и 5 минут. По формуле
производился подсчет % прироста диаметра сосуда. Полученные данные
представлены в таблице №6.
Таблица № 6
Показатели исследования плечевой артерии на эндотелийзависимую и
эндотелийнезависимую вазодилатацию в пробе с реактивной гиперемией.
Показатель
Диаметр
плечевой артерии
исходно, мм
Диаметр
плечевой артерии
после
декомпрессии, мм
Изменение
скорости
кровотока в ответ
на реактивную
гиперемию, %
Дилатация,
вызванная
потоком крови, %
Диаметр
плечевой артерии
после приема
нитроглицерина,
мм
Группа 1
Группа 2
Группа 3
(n = 41)
(n = 33)
(n = 34)
4,13±0,21
4,1±0,1
4,1±0,2
4,52±0,2
4,48±0,2
4,44±0,1
4,55±0,2
128,72±14,87
239,81±14,75
229,64±14,78
185,87±17,11
11,37±0,86
7,13±0,88
5,66±0,69
15,79±1,70
4,8±0,1
4,82±0,12
4,94±0,1
4,12±0,2
4,94±0,1
13
Контрольная
группа (n = 28)
Дилатация,
вызванная
нитроглицерином,
%
20,70±1,05
17,90±1,04
17,93±0,46
20,30±1,12
При оценке % прироста диаметра сосуда, вызванного потоком крови было
выявлено достоверное снижение этого показателя вместе с нарастанием степени
ожирения (р < 0,001) : 1 группа – 1 степень ожирения – дилатация, вызванная
потоком крови - 11,37±0,86 %; 2 группа – 2 степень ожирения – дилатация,
вызванная потоком крови - 7,13±0,88 %; 3 группа – 3 степень ожирения –
дилатация, вызванная потоком крови - 5,66±0,69 %; контрольная группа – без
ожирения – дилатация, вызванная потоком крови - 15,79±1,70 %. Из чего следует,
что при 1 степени ожирения значение эндотелийзависимой вазодилатации остается
в пределах нормальных значений, при 2 и 3 степенях ожирения этот показатель
достоверно ниже нормальных значений, что подразумевает под собой нарушение
функции эндотелия в данных группах.
Полученные данные представлены на рисунке 1.
28
24
ЭЗВД (%)
20
16
12
8
4
0
Без ожирения
I ст.
II ст.
III ст.
±Std. Dev.
±Std. Err.
Mean
Группы по степени ожирения
Рисунок 1.
Показатели эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с разными
степенями ожирения.
При подсчете % прироста диаметра сосуда, вызванного
приемом
нитроглицерина не было выявлено достоверного снижения этого показателя между
группами (р>0,05): 1 группа – 1 степень ожирения – дилатация, вызванная приемом
нитроглицерина - 20,70±1,05 %; 2 группа – 2 степень ожирения – дилатация,
вызванная приемом нитроглицерина – 17,90±1,04 %; 3 группа – 3 степень
ожирения – дилатация, вызванная приемом нитроглицерина - 17,93±0,46 %;
контрольная группа – без ожирения – дилатация, вызванная приемом
14
нитроглицерина - 20,30±1,12 %. Полученные данные свидетельствуют о том, что
показатель ЭЗВД является более ранним показателем эндотелиальной дисфункции.
Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции
эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала
скорость кровотока, но при этом не происходило достоверного изменения диаметра
артерии, а у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых
скоростях потока, мы провели расчет чувствительности плечевой артерии к
изменению механического стимула – напряжения сдвига на эндотелии.
Полученные результаты представлены на рисунке №2.
0,10
0,08
К индекс
0,06
0,04
0,02
0,00
Без ожирения
I ст.
II ст.
III ст.
±Std. Dev.
±Std. Err.
Mean
Группы по степени ожирения
Рисунок 2.
Показатели К-индекса у пациентов с разными степенями ожирения.
Как видно из представленных данных, чувствительность плечевой артерии к
напряжению сдвига достоверно не отличалась между 2 и 3 группами (р>0,05): 2
группа – 2 степень ожирения – К - 0,032±0,01; 3 группа – 3 степень ожирения – К –
0,031±0,01; и между 1 группой и группой контроля (р>0,05): 1 группа – 1 степень
ожирения – К - 0,066±0,01; контрольная группа – без ожирения – К – 0,008±0,01,
однако у пациентов 2 3 групп этот показатель достоверно снижался по сравнению с
1 группой и группой контроля (р<0,001), что подтверждает данные, полученные
выше.
Еще одним методом косвенной оценки состояния эндотелия является
исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень
которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам относятся
гипергомоцистеинемия и уровень микроальбуминурии.
Полученные данные представлены в таблице № 7
Таблица №7 .
15
Показатели уровня гомоцистеина и микроальбуминурии у пациентов с
различной степенью ожирения.
Показатель
Гомоцистеин,
мкмоль/л
Микроальбумин
мочи, мкг/л
Группа 1
Группа 2
Группа 3
Контрольная
группа (n = 28)
(n = 41)
14,31±1,38
(n = 33)
14,60±0,22
(n = 34)
18,43±0,57
6,95±0,29
14,28±1,38
20,44±0,46
53,09±7,87
10,74±0,77
Как видно из представленных данных,
уровень микроальбуминурии
закономерно повышается вместе с нарастанием степени ожирения, однако
достоверное изменение этого показателя выше нормальных значений отмечается
лишь во 2 (р<0,05) и 3 группах (р<0,001): 2 группа – 2 степень ожирения – МАУ 20,44±0,46 мкг/л ; 3 группа – 3 степень ожирения – МАУ – 53,09±7,87 мкг/л,
причем в 3 группе этот показатель превышает нормальные значения в 5 раз; тогда
как в 1 группе этот показатель остается в пределах нормы и достоверно не
отличается от такового в контрольной группе (р>0,05): 1 группа – 1 степень
ожирения – МАУ – 14,28±1,38 мкг/л; контрольная группа – без ожирения – МАУ –
10,74±0,77 мкг/л. Уровень гомоцистеина достоверно повышается лишь в 3 группе
обследуемых пациентов (р<0,001): 3 группа – 3 степень ожирения – уровень
гомоцистеина – 18,43±0,57 мкмоль/л; тогда как в 1 и во 2 группе этот показатель
остается в пределах нормальных значений: 1 группа – 1 степень ожирения –
уровень гомоцистеина – 14,31±1,38 мкмоль/л (р>0,05); 2 группа – 2 степень
ожирения – уровень гомоцистеина – 14,60±0,22 мкмоль/л (р>0,05); контрольная
группа – без ожирения – уровень гомоцистеина – 6,95±0,29 мкмоль/л.
Исходя из полученных данных, можно предположить, что уровень
микроальбуминурии можно рассматривать как более ранний маркер
эндотелиальной дисфункции в связи с тем, что изменение этого показателя
прослеживается уже во 2 группе, то есть при 2 степени ожирения, тогда как
уровень гомоцистеина превышает нормальные значения лишь в 3 группе, то есть
при 3 степени ожирения.
Было интересно выявить наличие корреляционных связей между такими
показателями как микроальбуминурия и эндотелий зависимая дилатация. Между
выбранными показателями существует слабая обратно пропорциональная
корреляционная связь, что свидетельствует о том, что с нарастанием уровня МАУ
уровень эндотелийзависимой вазодилатации снижается (r = - 0,29), (р<0,05).
Кроме того, было интересно выявить наличие корреляционных связей
между такими показателями как гомоцистеин и эндотелий зависимая дилатация.
Между данными показателями существует выраженная обратно
пропорциональная корреляционная связь, что свидетельствует о том, что с
нарастанием уровня гомоцистеина уровень эндотелийзависимой вазодилатации
снижается (r = - 0,55).
При изучении связи гомоцистеина с чувствительностью артерии к
напряжению сдвига (К) была получена обратно пропорциональная выраженная
корреляционная связь (r = - 0,58).
16
Многочисленные исследования, проведённые в последние годы,
подтвердили существование связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, а
также факторами образа жизни, такими как ожирение, малоподвижный образ
жизни и курение. Нам показалось интересным изучить состояние эндотелиальной
функции у больных с метаболическим синдромом, приверженных и не
приверженных курению.
Нами было выявлено, что у курящих пациентов уровень ЭЗВД значительно
ниже нормальных значений – процент прироста составил 6,81±1,08 %, а у
некурящих – 12,82±1,08 %.
Нам показалось интересным изучить уровень МАУ у больных с
метаболическим синдромом, приверженных и не приверженных курению.
Нами было выявлено, что у курящих пациентов уровень МАУ превышает
нормальные значения и составляет 26,34±8,22 мкг/л , а у некурящих – 17,64±1,25
мкг/л.
70
Микроальбуминурия (мкг/л)
60
50
40
30
20
10
0
-10
нет
да
±Std. Dev.
±Std. Err.
Mean
Курение
Рисунок 3.
Показатели уровня МАУ у пациентов приверженных и не приверженных
курению.
Исследование внутрипочечного кровотока проводилось методом цветовой
доплерографии с импульсной доплерометрией на приборе Aloka SSD-5500.
Исследовались магистральные и интраренальные почечные артерии (сегментарные
и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Определялись резистивные
характеристики артериального кровотока (RI и PI) и основная оценка
осуществлялась по индексу RI, который является уголнезависимой величиной, так
же как и PI.
RI - индекс резистентности или индекс периферического сопротивления –
отображает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения.
17
PI - индекс пульсации – отражает упруго-эластические свойства сосудов и
определяется по формуле.
Полученные данные представлены в таблице №8.
Таблица № 8.
Показатели индексов RI и PI на уровне междолевых и сегментарных артерий
почек у пациентов с различной степенью ожирения.
Показатель
RI
(сегментарные)
RI
(междолевые)
PI
(сегментарные)
PI
(междолевые)
Группа 1
Группа 2
Группа 3
Контрольная
группа (n = 28)
(n = 41)
0,64±0,01
(n = 33)
0,71±0,01
(n = 34)
0,70±0,01
0,60±0,02
0,63±0,01
0,70±0,01
0,68±0,01
0,60±0,02
0,99±0,02
1,24±0,03
1,33±0,04
0,94±0,06
0,99±0,02
1,24±0,03
1,31±0,04
0,93±0,07
Как видно из представленных данных при исследовании внутрипочечного
кровотока индекс резистентности на уровне сегментарных и междолевых артерий
достоверно превышают нормальные значения (р<0,05): 1 группа – 1 степень
ожирения – RI на уровне сегментарных артерий – 0,64±0,01 (р<0,05), RI на уровне
междолевых артерий - 0,63±0,01(р<0,05); 2 группа – 2 степень ожирения –– RI на
уровне сегментарных артерий - 0,71±0,01(р<0,05), RI на уровне междолевых
артерий - 0,70±0,01(р<0,05) ; 3 группа – 3 степень ожирения –– RI на уровне
сегментарных артерий - 0,70±0,01(р<0,05), RI на уровне междолевых артерий 0,68±0,01(р<0,05). Однако между 2 и 3 группами нет достоверного изменения
индексов (р>0,05), хотя они и остаются выше нормальных значений.
Как видно из представленных данных при исследовании внутрипочечного
кровотока пульсационный индекс на уровне сегментарных и междолевых артерий
закономерно повышается и достоверно превышают нормальные значения
(р<0,001): 1 группа – 1 степень ожирения – РI на уровне сегментарных артерий –
0,99±0,02 (р<0,001), РI на уровне междолевых артерий - 0,99±0,02 (р<0,001); 2
группа – 2 степень ожирения –– РI на уровне сегментарных артерий 1,24±0,03(р<0,001), РI на уровне междолевых артерий - 1,24±0,03(р<0,001) ; 3
группа – 3 степень ожирения ––
РI на уровне сегментарных артерий 1,33±0,04(р<0,001), РI на уровне междолевых артерий - 1,31±0,04(р<0,001). Однако
между 2 и 3 группами нет достоверного изменения индексов (р>0,05), хотя они и
остаются выше нормальных значений. Таким образом, в исследуемых группах
индекс резистентности и пульсационный индекс превышают нормальные значения,
что можно рассматривать как признак повышения внутрисосудистого почечного
сопротивления.
18
ВЫВОДЫ
1. У больных с метаболическим синдромом изменение функции эндотелия
нарастает вместе с изменением степени ожирения. У больных со 2 и 3
степенями ожирения эти изменения встречались в 100 % случаев.
2. Изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне интраренальных и
магистральных артерий (сегментарных и междолевых) встречалось у всех
больных метаболическим синдромом.
3. Изменение внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим
синдромом характеризуется нарастанием индекса резистентности и
пульсационного индекса у пациентов с различными степенями ожирения.
Нарушение внутрипочечной гемодинамики закономерно увеличивалось
вместе с нарастанием степени ожирения.
4. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации достоверно зависит от
изменения других маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как
микроальбуминурия и гипергомоцистеинемия.
5. При проведении сравнительного анализа состояния функции эндотелия при
пробе с реактивной гиперемией у курящих и некурящих пациентов, было
выявлено, что эндотелиальная дисфункция
наиболее выражена у
пациентов, приверженных курению.
6. При изучении уровня микроальбуминурии у курящих и некурящих
пациентов с метаболическим синдромом, было выявлено, что повышение
уровня
микроальбуминурии
наиболее
выражено
у
пациентов,
приверженных курению.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем пациентам с метаболическим синдромом с целью уточнения состояния
функции эндотелия показано проведение пробы с реактивной гиперемией,
исследование таких маркеров дисфункции эндотелия как микроальбуминурия и
гомоцистеин уже на ранних этапах заболевания.
2. Для уточнения состояния внутрипочечного кровотока и своевременного
лечения необходимо проведение исследования внутрипочечной гемодинамики
у больных с метаболическим синдромом вне зависимости от степени ожирения.
3. Всем пациентам с метаболическим синдромом необходимо проведение
своевременных мероприятий по профилактике эндотелиальной и почечной
дисфункций.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Легконогова А.А. Роль гиперурикемии при метаболическом синдроме /
Легконогова А.А., Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая
медицина: Двенадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция
молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2009. - С.
212 – 213.
2. Фадеева О.В. Роль комплаенса при лечении артериальной гипертензии и
оценки качества жизни у женщин с метаболическим синдромом / Фадеева О.В.,
19
Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Одиннадцатая
Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей
"Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2008. - С. 381 - 382.
3. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия /
Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // «Артериальная гипертензия», том 14 №4, 2008. –
С. 315-319.
4. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и метаболический синдром /
Шишкин А.Н., Лындина М.Л., Семенова О.И., Фадеева О.В. // Тезисы
Балтийского форума современной эндокринологии, Санкт-Петербург, 2008. – С.
61-62.
5. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром и
микроальбуминурия /Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // «Нефрология», том 13, №3,
2009. – С. 24-32.
6. Шишкин А.Н. Диагностическое значение уровня микроальбуминурии у
больных с метаболическим синдромом / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // Тезисы
Всероссийского конгресса нефрологов, 2009, - п. 1.98.
7. Шишкин А.Н. Клинические особенности дисфункции эндотелия при
метаболическом синдроме / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // Тезисы 4-го
национального конгресса терапевтов, 2009. – С. 155-156.
8. Лындина М.Л. Роль микроальбуминурии при метаболическом синдроме у
женщин / Фадеева О.В., Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая
медицина: Одиннадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция
молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2008. - С.
207 – 208.
9. Лындина М.Л. Диагностическое значение пробы с реактивной гиперемией
у больных с метаболическим синдромом / Лындина М.Л., Тесля О.В. //
Фундаментальная наука и клиническая медицина: Двенадцатая Всероссийская
медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его
здоровье" - Санкт-Петербург, 2009. - С. 228 – 229.
10. Лындина М.Л. Особенности внутрипочечной гемодинамики у больных с
метаболическим синдромом / Лындина М.Л., Тесля О.В., Магомедова М.М. //
Фундаментальная наука и клиническая медицина: Тринадцатая Всероссийская
медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его
здоровье" - Санкт-Петербург, 2010. - С. 117 – 118
11. Lyndina M. Endothelial dysfunction and status intrarenal hemodynamics in
patients with type 2 diabetes / Lyndina M., Shishkin A., Teslya O., Magomedova M.//
XLVII ERA-EDTA Congress, Munich, Germany - 2010. - Sa241.
20