ЗИВОКС (Линезолид) - Белорусская медицинская академия

Илюкевич Г.В., Смирнов В.М.
ЗИВОКС (Линезолид) – решение проблемы полирезистентных грамположительных
инфекций в отделениях интенсивной терапии и реанимации
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Конец ХХ и начала нынешнего века ознаменовались устойчивой тенденцией к
преобладанию грамположительных микроорганизмов в нозологической структуре как
внутри-, так и внебольничных инфекций. Так, с конца 90-х годов прошлого столетия в
спектре госпитальной флоры отделений интенсивной терапии и реанимации (ОИТР) на
первое место стали выходить грамположительные аэробные и анаэробные
полирезистентные кокки: метициллинрезистентные стафилококки - Staphylococcus aureus
(MRSA) и Staphylococcus epidermidis (MRSE), пенициллинрезистентные стрептококки
(PRS), и ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE) [3, 21]. Грамположительные
бактерии, прежде всего MRSA и PRS стали ведущими возбудителями внутрибольничных
пневмоний, регистрируемых в США и Европе со смертностью 20-50%, а в ОИТР - до 7090% [2, 16].
Опубликованные недавно результаты многоцентрового рандомизированного
исследования SCOPE (США) свидетельствуют о преобладании грамположительных
кокков в этиологической структуре нозокомиальных бактериемий [24].
В настоящем исследовании приняли участие 49 стационаров США, данные
собирались в течение 7 лет. За период с 1995 по 2002 гг. было зарегистрировано 24179
случаев бактериемии, из них 51% был диагностирован в отделениях реанимации и
интенсивной терапии (ОРИТ). Терапевтический профиль составил 38%, общая хирургия 20%, педиатрический профиль - 14%.
Среди других наблюдений, сделанных по результатам исследования, внимание
заслуживают перечисленные ниже:
 Факторами риска развития нозокомиальных бактериемий считаются: наличие
центрального венозного катетера (72%), периферического венозного катетера
(35%), артериального катетера (16%) и мочевого катетера (46%);
 Летальность от нозокомиальной бактериемии составляет 27%;
 Распространенность нозокомиальной бактериемии составляет 60 случаев на
100000 госпитализаций;
 Анаэробы выделяются с частотой 1,3%;
 Частота выделения метициллинрезистентных штаммов S. aureus составила 41%
и 75% среди коагулазонегативных стафилококков;
 Резистентными к ванкомицину оказались 60% штаммов Enterococcus faecium и
2% штаммов Enterococcus faecalis;
 Среднее время от госпитализации до развития бактериемии было 2 недели для
Escherichia coli, 2-3 недели для S.aureus, коагулазонегативных стафилококков,
Pseudomonas aeruginosa и Serratia и 3-4 недели для таких возбудителей как Enterobacter, Candida, Klebsiella, Enterococcus и Acinetobacter;
 За семь лет исследования было выявлено значительное увеличение
резистентности,
которое
носило
драматический
характер
для
ванкомицинрезистентных энтерококков (с 48% до 70%), резистентности к
цефтазидиму у штаммов P.aeruginosa (c 12% до 29%) и резистентности к
метициллину у штаммов S.aureus (с 22% до 57%).
В таблице 1 представлены данные о распространенности и летальности при
нозокомиальных инфекциях кровотока в США, ассоциированных с клинически
значимыми микроорганизмами (анализ 24179 случаев за период с 1995-2002 г.г.),
1
свидетельствующие об увеличении числа случаев нозокомиальной бактериемии,
вызванной полирезистентной грамположительной флорой [24].
Таблица 1
Нозокомиальные инфекции кровотока в США
Частота на 1000
госпитализаций
% среди
всех случаев
(n=24179)
Случаи
в ОРИТ (%)
(n=10515)
Летальность (%)
(n=6618)
Коагулазонегативные
стафилококки
15,8
31,3
36
20,7
S.aureus
10,3
20,2
16,8
25,4
Enterococcus
4,8
9,4
9,8
33,9
Candida spp.
4,6
9,0
10,1
39,2
Escherichia coli
2,8
5,6
3,7
22,4
Klebsiella spp.
2,4
4,8
4,0
27,6
P.aeruginosa
2,1
4,3
4,7
38,7
Enterobacter
1,9
3,9
4,7
26,7
Serratia
0,9
1,7
2,1
27,4
Acinetobacter
0,6
1,3
1,6
34,0
Возбудитель
Подобные результаты получены и в России, где исследование проводилось на базе
педиатрических отделений реанимации и интенсивной терапии. Так, при госпитальных
пневмониях у детей стафилококки занимают 3-е место среди всех возбудителей и
составляют 18,3%, более 60% из них – MRS [1]. У пациентов отделений интенсивной
терапии в возрасте от 7 дней до 15 лет при исследовании аспирата трахеи, проводимого в
первые 24-48 часов от начала ИВЛ или позже при развитии вентилятор-ассоциированной
пневмонии, грамположительные бактерии определялись в 32,1% и были представлены
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и Streptococcus pneumoniae [2]. Лечение
подобных инфекций требует колоссальных материальных средств. Так, затраты на
лечение
инфекции,
вызванной
MRS,
превышают
стоимость
терапии
метициллинчувствительной в 8 раз.
В сложившихся условиях необходимость нового подхода к этиотропной терапии
грамположительных инфекций стала очевидной. В настоящее время в процессе
разработки находятся несколько групп антибиотиков, в том числе для лечения
полирезистентных грамположительных инфекций – эверномицины, стрептограмины и
даптомицины. В апреле 2000 года прошел апробацию и лицензирование для клинического
использования в США новый препарат группы оксазолидинонов линезолид (ЗИВОКС). В
нашей стране он был зарегистрирован в декабре 2001 года. В 2003 году в Германии
антибиотик Зивокс (линезолид) стал лауреатом одной из ведущих премий в области
фармацевтики - премии Галена. Создание препарата Зивокс явилось одним из самых
значимых достижений современной медицинской науки, ознаменовав собой появление
принципиально нового класса антибиотиков впервые за последние 30 лет. “Линезолид –
это настоящий прорыв в лечении пациентов с тяжелой инфекцией”, - заявил официальный
представитель жюри профессор Эрнст Матшлер (Майнц, Германия).
2
Механизм действия. Препарат Зивокс обладает принципиально новым
механизмом действия и эффективно подавляет все клинически значимые аэробные и
анаэробные грамположительные микроорганизмы, в том числе возбудители с
множественной устойчивостью, включая МRSA патогены. Линезолид блокирует синтез
белка на ранних этапах трансляции: связываясь с 30S и 50S субъединицами рибосом он
нарушает присоединение тРНК к 70S субъединице инициирующего комплекса.
Спектр антимикробной активности. К линезолиду высокочувствительны [4]:
Грам (+) кокки: стафилококки – S. aureus (включая MRSA и MRSE), коагулазонегативные
стафилококки, стрептококки, в том числе S. pyogenes и S. pneumoniae (включая
пенициллинрезистентные штаммы), энтерококки (включая VRE).
Анаэробы: спорообразующие – клостридии (кроме C. difficile); неспорообразующие –
пептострептококки, превотеллы, некоторые штаммы B. fragilis.
Грамотрицательная флора устойчива за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus petrussis, Neisseria gonorrhoeae и Legionella spp.
В многоцентровом рандомизированном исследовании SENTRY, проведенном в
США, Канаде, Южной Америке и Европе в 1998 году ЗИВОКС показал высокую
антибактериальную активность в отношении высевающихся микроорганизмов
(энтерококки, S. aureus, коагулазонегативные стафилококки) [15]:
 Enterococci: Линезолид показал великолепную эффективность in vitro в отношении
E.facium, исследованную на 1180 штаммах этого возбудителя. Во всех случаях
МПК90 составила не более 2 мкг/мл. 10% исследованных штаммов были устойчивы
к ванкомицину.
 S.aureus. Чувствительность исследована in vitro на 3672 (31% MRSA) штаммах
золотистого стафилококка. МПК90 составила менее 4 мкг/мл.
 Коагулазонегативные стафилококки Чувствительность исследована на 1290
штаммах. МПК90 составила 2 мкг/мл.
Чувствительность энтерококков к линезолиду и ряду других антибиотиков, по
данным исследования SENTRY, представлена на рисунке 1.
1
2
3
4
5
6
Рис.1. Чувствительность энтерококков к антибиотикам в исследовании SENTRY
к хинупристину 22,4%, доксициклину 39,7%, хлорамфениколу %, ампициллину
79,6%, ванкомицину 89,8% и линезолиду 100%.
Резистентность. Резистентность по отношению к линезолиду развивается
медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с
частотой менее 1х10-9-1х10-11.
3
В рандомизированных многоцентровых исследованиях не отмечено резистентных к
ЗИВОКСУ штаммов энтерококков, стафилококков, пневмококков и стрептококков. Из
9000 штаммов грамположительных бактерий к линезолиду оказались чувствительны
99,7% [6, 22]. Сравнительная активность антибиотиков в отношении грамположительных
микроорганизмов представлена в табл.2.
Таблица 2
Сравнительная активность линезолида и других антибиотиков в отношении
грамположительных микроорганизмов
Микроорганизмы
Staphylococcus
aureus
Staphylococcus
aureus MR
Staphylococci CN
Streptococcus
pneumoniae PS
Streptococcus
pneumoniae PR
Enterococcus
faecalis
Enterococcus
Faecium
Препарат
МПК50 мкг/мл
МПК90мкг/мл
Оксациллин
0,25
0,5
Эритромицин
0,25
0,5
Гентамицин
0,25
0,5
Ванкомицин
2
2
Тейкопланин
1
2
Линезолид
2
2
Оксациллин
> 128
> 128
Эритромицин
> 128
> 128
Гентамицин
0.12
2
Ванкомицин
1
2
Тейкопланин
1
2
Линезолид
2
4
Оксациллин
1
> 128
Эритромицин
1
> 128
Гентамицин
0,12
64
Ванкомицин
0,25
32
Тейкопланин
2
4
Ципрофлоксацин
2
8
Линезолид
1
2
Пенициллин
<0,03
<0,03
Цефотаксим
<0,03
<0,03
Эритромицин
0,12
0,25
Ванкомицин
0,5
1
Линезолид
1
2
Пенициллин
2
4
Цефотаксим
1
2
Эритромицин
2
>128
Ванкомицин
1
1
Линезолид
1
2
Ампициллин
1
2
Гентамицин
32
128
Ванкомицин
2
4
Тейкопланин
0,25
0,5
Линезолид
2
2
Ампициллин
>128
>128
Гентамицин
32
>128
Ванкомицин
2
>128
Тейкопланин
1
32
Линезолид
2
2
%R – процент резистентных штаммов
%R
0
8
0,3
0
0
0
100
88
9
0
0
0
39
50
29
25
0,5
6,5
0
0
9
0
0
11
56
0
0
0
24
0,5
0,5
0
91
39
24
20
0
4
РНК искусственно выделенных штаммов линезолид-резистентного Staphylococcus
aureus (культивация на средах с постепенно нарастающей концентрацией антибиотика)
была расщеплена полимеразной реакцией и затем исследована. Оба штамма
продемонстрировали трансверзию гуанин-урацил в 23 субъединице. Эта мутация
располагается в V домене, который ассоциируется с пептидилтрансферазной активностью
рибосом. Таким образом, была доказана возможность развития толерантности к
линезолиду при низких или постепенно нарастающих концентрациях [15].
В клинических исследованиях было зарегистрировано 6 пациентов,
инфицированных E. faecium и резистентных к ЗИВОКСУ. Все они получали препарат в
заниженной дозе (400 мг/сут. против рекомендованных 1200 мг/сут.) и имели
недренированный очаг инфекции [22]. Клинические исследования не зарегистрировали
резистентных к линезолиду стафилококков и стрептококков, включая S. pneumoniae.
Фармакокинетика. Линезолид хорошо всасывается в ЖКТ (биодоступность при
пероральном приеме составляет 100%). Максимальные концентрации в плазме крови
достигаются через 1-2 часа после перорального приема и составляют 21,2 мкг/мл. В
промежутках между приемами препарата (2 раза в сутки) концентрация в плазме
снижается до 6,15 мкг/мл, притом, что МПК90 для большинства чувствительных бактерий
составляет менее 4 мкг/мл. Внутривенное применение обеспечивает достижение
максимальной концентрации за 0,5 часа (15,1 мкг/мл) и снижение ее до 2,68 мкг/мл между
введениями.
Препарат хорошо проникает в кожу и подкожную клетчатку, кости, мышцы,
легкие, ЦНС (70% от сывороточной концентрации), кумулируется в вегетациях клапанов
сердца. Период полувыведения линезолида составляет 4,5 – 5,5 часов.
В плазме крови препарат находится, в основном, в свободном состоянии
(коэффициент связывания с белком 31%).
Метаболизируется линезолид в печени без участия цитохрома Р450 путем
образования двух неактивных в отношении бактерий метаболитов. Низкий почечный
клиренс свидетельствует о реабсорбции линезолида в канальцевой системе [2]. Около 30%
введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты экскретируются на
50% с мочой и менее 10% - с калом.
Фармакокинетические параметры линезолида отличаются у взрослых и детей. Они
обусловлены различным уровнем сывороточного протеина, объемом экстрацеллюлярной
жидкости, уровнем почечного кровотока, степенью клубочковой фильтрации и
канальцевой секреции.
Показатели Сmax значительно не различаются в различных возрастных группах и
колеблются в пределах 12,7 – 16,7 мкг/мл. Однако, площадь под кривой концентрация –
время (AUC), которая отражает количество препарата, которое поступило в кровь после
однократного введения, имеет выраженные различия. У доношенных новорожденных
первых 7 дней жизни, у всех новорожденных в возрасте от 7 до 28 дней и у детей в
возрасте от 1 месяца до 11 лет отмечается относительно низкий показатель AUC (в
среднем 58 мкг/ч/мл). В то время как у недоношенных новорожденных (срок гестации
менее 34 недель) в возрасте до 7 дней и взрослых показатель AUC был значительно выше
(108 и 95 мкг/ч/мл соответственно) [24].
Клиренс линезолида одинаково низкий при рождении доношенных и
недоношенных новорожденных – 1,99 мл/мин/кг [5]. Однако он быстро повышается и к 8
дню жизни уже составляет 5,7 мл/мин/кг, оставаясь на этом же уровне до конца 3 месяца
жизни. Высокий клиренс и, соответственно, небольшой период полувыведения
сохраняется до 11 лет (3,8 мл/мин/кг и 2,9 ч). У подростков эти показатели снижаются, что
практически соответствует нормам взрослых.
5
Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику линезолида у
детей не изучалось, однако в исследованиях на взрослых было показано, что изменения
дозы препарата при такой патологии не требовалось [24].
Побочные эффекты. В целом, переносимость препарата хорошая. У отдельных
пациентов могут отмечаться диспептические расстройства (5,4%), нарушение вкуса
(2,3%), изменение цвета языка (2,5%) головные боли (2,3%), болезненность в месте
введения (1,4%), незначительное повышение артериального давления (3%), обратимая
анемия и тромбоцитопения (умеренная гематотоксичность), транзиторное повышение
трансаминаз и щелочной фосфатазы.
С осторожностью препарат назначается при сопутствующей тяжелой артериальной
гипертезии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе и при параллельном приеме
трициклических антидепрессантов.
Лекарственные взамодействия. Линезолид является слабым обратимым
неселективным ингибитором моноаминооксидазы, поэтому может усиливать прессорный
эффект симпатомиметиков.
Раствор для инфузий физически не совместим с амфотерицином В,
хлорпромазином, диазепамом, пентамидином, фенитоином натрия, эритромицином
лактобионатом, ко-тримоксазолом. Инфузионная форма химически несовместима с
цефтриаксоном.
ЗИВОКС в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами:
5% раствором глюкозы, 0,9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера для инъекций
с лактозой.
Показания к применению. Показаниями для назначения ЗИВОКСА служат
инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами:
Госпитальная пневмония, вызванная штаммами S. aureus (в том числе MRSA) или
Streptococcus pneumoniae (в том числе PRS) [23]. Проведенные рандомизированные
исследования убедительно доказали преимущество линезолида над препаратами группы
сравнения (ванкомицин) в лечении ИВЛ-ассоциированной пневмонии [25] (рис.2).
Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (в том числе,
осложненная сепсисом) и S. aureus (в том числе MRSA). В многоцентровом
рандомизированном исследовании изучена сравнительная эффективность линезолида
(внутривенно или внутрь 1200 мг/сут) и ванкомицина при инфекциях различной
локализации, вызванных MRSA. Клиническая эффективность ванкомицина и линезолида
составила 94 и 87%, бактериологическая – 72 и 73% [7, 14].
Инфекции,
вызванные
ванкомицинрезистентными
штаммами
(сепсис,
инфекционный эндокардит, остеомиелит и др.). В контролируемом рандомизированном
клиническом исследовании изучена эффективность линезолида в двух дозах (1200 и 400
мг/сут) при инфекциях, вызванных VRE. Клиническая эффективность линезолида в дозе
1200 мг/сут была достоверно выше (89%) по сравнению с меньшей дозой препарата (74%);
также более высокой оказалось бактериологическая эффективность лечения (86 и 59%
соответственно) [18, 22].
Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе амбулаторные), вызванные S. aureus,
S. pyogenes и S.agalacticae. Фармакоэкономический анализ показал, что средняя
длительность госпитализации у больных с осложненными ИКМТ была короче на 8 дней
при применении линезолида. Таким образом, при равной клинической эффективности,
линезолид имеет преимущество с позиций фармакоэкономики [13, 17].
Тяжелые инфекции, вызванные S. pneumoniae, устойчивым к пенициллину и
цефалоспоринам III поколения (менингит, сепсис) [8,10].
Инфекции, вызванные MRSA и VRE у тяжелых больных при наличии
сопутствующей патологии (почечная и/или печеночная недостаточность, трансплантация
печени, злокачественные новообразования, ВИЧ – инфекция) [11, 12].
6
Эмпирическая терапия тяжелых инфекций (эндокардит трикуспидального или
протезированного
клапана,
катетер-ассоциированный
сепсис,
остеомиелит,
нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии), инфекции у
больных ОИТР, ИВЛ-ассоциированная пневмония, ожоги и др.) [5, 9].
При подозрении на наличие смешанной грамположительной и грамотрицательной
флоры, целесообразно сочетание ЗИВОКСА с фторхинолонами или цефалоспоринами III –
IV поколений [19, 20].
100
80
60
62
40
37
20
45
35
ванкомици
н
зивокс
49
21
0
все случаи
S. aureus
MRSA
Рис.2. Эффективность ЗИВОКСА при ИВЛ-ассоциированной пневмонии
Применение и дозы. Разовая доза препарата составляет 10 мг/кг, при массе тела
более 60 кг и у взрослых - 600 мг. Кратность введения, учитывая факмакокинетические
особенности, зависит от возраста. Так у детям от 0 до 11 лет, исключая недоношенных
новорожденных первых 7 дней жизни, ЗИВОКС рекомендуют назначать 3 раза в день
через 8 часов; детям после 12 лет и взрослым – 2 раза в день через 12 часов;
недоношенным новорожденным (срок гестации менее 34 недель) в первые 7 дней жизни –
2 раза в день через 12 часов [26].
Учитывая 100% биодоступность при пероральном приеме, пересмотра дозы при
переходе на таблетированные формы и суспензию не требуется.
Учитывая низкую связь с белком и выведение препарата при диализе, назначаться
он должен после проведения сеанса гемодиализа.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения
препарата ЗИВОКС при беременности не проводилось. Применение линезолида при
беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для
матери превосходит потенциальный риск. Неизвестно, выделяется ли линезолид с
грудным молоком кормящих женщин, поэтому следует проявлять особую осторожность
при назначении препарата матери в период грудного вскармливания.
Таким образом, учитывая результаты проведенных многочисленных исследований,
ЗИВОКС на сегодняшний день является единственным препаратом для уверенной терапии
госпитальных
полирезистентных
грамположительных
инфекций,
вызванных
метициллинрезистентными стафилококками и ванкомицинрезистентными энтерококками,
что делает его незаменимым в арсенале антимикробных средств отделений интенсивной
терапии и реанимации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белобородова Н.В. // Анестезиология и реаниматология. - 1998. - №4. - С.23-27.
2. Буслаева Г.Н. // Педиатрия. – 2005. - № 2. – С.41-45.
3. Илюкевич Г.В. // Медицинские новости. – 2003. - № 3. – С. 48-51.
4. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия.
Руководство для врачей – М.: Боргес, 2002.
7
5. Balk, R.A., Casey, L.C.// Critical Care Clinics. - 2000. - №4. – Р. 1240-1243.
6. Ballow C., Jones R., Biedenbach D., Boimston A. // Clin Microbiol Infеct - 2001.-№7.
- Р.394.
7. Bouza E, Munoz P. // Clin Microbiol Infect. – 2001. - № 7 (Suppl. 4). – Р. 74-82.
8. Centers for Disease Control. Nosocomial infection surveillance, 1984. /MMWR. –
1986. -№ 35, Suppl 1SS. – Р.17SS-29SS.
9. Centers for Disease Control. Increase in national hospital discharge survey rates for
septicemia United States //MMWR. – 1990. -№ 39. – Р.31-34.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Annual summary of births, marriages,
divorces and deaths:United States, 1993// Monthly Vit Stat Rep. – 1994. - № 42. – Р. 4-10.
11. Chatzinikolaou I., Abi_Said D., Tarrand J.J. et al. Recent Experience in Pseudomonas
aeruginosa Bacteremia in Cancer Patients. /37th ICAAC Conference; 1997.
12. Christinsen G.D., Bisno A.L., McLaughlin B. et al. // Ann Intern Med. – 1987. - №
96. – Р. 1-10.
13. Cookson B.D. //Cur Opin Infect Dis. – 1991. - № 4. – Р. 530-535.
14. Coyle M.B., Lipsky B.A. // Clin Microb Rev. – 1990. -№ 3. – Р. 227-246.
15. Data on file. ZYVOX New Drug application Clinical Study. Item7. Microbiology
2004.
16. Frank U., Sterk Y., Daschner F. Incidence and Epidemiology of Nosocomial Infections (NI) in HIV Infected Patients in a German University Hospital. 35th ICAAC Conference;
1995.
17. Galvez_Vargas R., Bueno_Cavanillas A., Garcia_MartinM. // Pharmacoeconomics. 1995. - №7(2). – Р. 128-140.
18. Garner J.S., Favero M.S. //Infect Control. – 1985. -№ 7. – Р. 231-243.
19. Garner J.S., Hierzholzer Jr. W.J. Controversies in isolation policies and practices. In:
R.P. Wenzel editor. Prevention and Control of Nosocomial Infectionsy. 2nd ed., 1993. - Р. 70-81.
20. Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G. et al. //Amer J Infect Control. – 1988. № 16(3).
–Р.128-140.
21.Helm J.F., Sandler R.C. //Med Clin North. – 1999. - № 83. – Р. 1043-10422.
22. Henwood SJ, Livermore DM, Johnson AP et all/ Journal Аntimicrob Сhemiotherapy.1996. -№ 40. – Р. 720-726.
23. Plouffe J. F.// Clin Еffect Dis. – 2000. - №31 (Suppl 4). Р. 44-49.
24. Wisplinghoff Н., Bischoff Т., Tallent S. et al. // Clin Infect Dis. - 2004. - № 39. – Р.
309-17.
25. Wunderink RG, Rello G, Gammatara SK. et al // .
26. ZYVOX package insert Kalamazoo, MI: Pharmacia & Upjohn Company, January
2001.
8