ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ MRSA-ПНЕВМОНИЯ – КЛИНИЧЕСКАЯ

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛЫХ
ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ – ВЫБОР ОРИЕНТИРОВ
Е.И. Давидовская, Зеленская Т.А., Шарилов С.М.
Кафедра клинической фармакологии и терапии БелМАПО
Минская областная клиническая больница
Пневмонии
по-прежнему
остаются
одним
из
наиболее
распространенных инфекционных заболеваний человека с серьезным
прогнозом. Общая летальность при пневмонии составляет 20-30 случаев на
100 тысяч человек в год [1, 13]. Диагностика и выбор рациональной тактики
антибактериальной
терапии
пневмоний
с
учетом
индивидуальных
особенностей течения заболевания являются одной из важных клинических
проблем. Для формирования рационального подхода к выбору эмпирической
антибактериальной
терапии
необходимы
изучение
этиологической
структуры, анализ особенностей клинического течения и результатов
лечения пневмоний.
Современная
классификация
пневмоний
учитывает
условия
развития заболевания (внебольничные или нозокомиальные пневмонии),
особенности
больного
инфицирования
и
тяжесть
легочной
ткани,
патологического
иммунокомпетентность
процесса.
Наиболее
распространенными являются внебольничные пневмонии (ВП).
Клиническую картину пневмонии составляют признаки острого
инфекционного
заболевания
бактериальной
природы
с
поражением
респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации,
выявляемые при объективном и рентгенологическом обследовании. Наличие
выраженной дыхательной недостаточности, нестабильной гемодинамики,
внелегочных очагов инфекции, снижения уровня сознания, вовлечение в
процесс нескольких долей легких, лейкопения, признаки полиорганной
недостаточности определяют тяжелое течение пневмоний. Объективная
оценка степени тяжести пневмоний необходима для принятия решения о
месте лечения и тактике ведения пневмонии. Тяжелая ВП – это особая форма
пневмоний с плохим прогнозом, требующая проведения интенсивной
терапии.
Стартовым ориентиром для определения возможного возбудителя
пневмоний может служить клиническая ситуация: симптомы, фоновые
заболевания, эпидемиологические данные и т.д.
В этиологической структуре тяжелых ВП по-прежнему лидирует
пневмококк – Streptococcus pneumoniae (S. рneumoniae) [3, 5]. Классическое
описание долевой («крупозной») пневмонии, данное автором классических
трудов по внутренним болезням еще более полувека назад Е.М. Тареевым
актуально и сегодня «… крупозная пневмония, как правило, начинается
остро с сильного озноба и повышения температуры до 39-40°С. Характерна
сильная боль в боку, кашель вначале сухой, затем с трудно откашливаемой
мокротой, которая может приобретать ржавый оттенок. Общее состояние
тяжелое: выраженная интоксикация, слабость, головная боль, потливость,
тошнота, учащенное поверхностное дыхание. Если в патологический процесс
вовлекается плевра, то больной принимает характерную вынужденную позу
– лежит на боку и из-за болей сдерживает дыхание, прижимает руки к
грудной клетке на стороне поражения. Врач видит тяжелого больного,
сохраняющего пассивное положение на спине, с блестящими глазами,
сочным багрово-цианотичным лицом.
Кожа горяча, суха наощупь,
отмечается болезненная одышка. Дыхание поверхностное, с коротким,
прерывающимся от боли вдохом, с движением крыльев носа. Частота
дыхания зависит от боли, лихорадки, массивности поражения легких,
степени интоксикации и достигает 25-40-50 и более в минуту…».
Haemophilus influenzae (H. influenzae) чаще вызывает пневмонию
у курильщиков, а также пневмонию на фоне хронического бронхита. До 10%
ВП обусловлено ассоциацией двух и более микроорганизмов, чаще всего S.
pneumoniae и H. influenzae, при этом неясно, являются ли в каждом случае
оба микроорганизма равноценными этиологическими агентами, или один из
них служит только предрасполагающим фактором [4, 5].
У людей молодого и среднего возраста часто встречаются (до 2030%) два других микроорганизма, так называемые «атипичные» возбудители
- Micoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) и Clamidophila pneumoniae (C.
pneumoniae).
Частота микоплазменных пневмоний может достигать в
среднем 20% от общего числа ВП в периоды эпидемических подъемов,
повторяющихся через каждые 4–7 лет преимущественно в осеннее – зимний
период. C. pneumoniae вызывает инфекцию по крайней мере у 10% больных
молодого возраста. Значение «атипичных» микроорганизмов при тяжелой
ВП невелико, хотя тяжелые случаи и описаны. Такие пневмонии могут
протекать как в стертой форме (растянутое во времени начало с симптомами
вирусной продромы, недомогание, артралгия, боли в горле, субфебрилитет),
так и с выраженной интоксикацией, кашлем с минимальным отделением
мокроты в течение 3 суток или более скудной аускультативной картиной,
отсутствием или слабо выраженным лейкоцитозом. Ориентиром для
вероятного
определения
этиологической
значимости
«атипичных»
возбудителей могут быть эпидемиологические данные (например, случаи
заболевания в организованных коллективах преимущественно молодых
людей).
К этой же группе относится и Legionella pneumophila - редкий
возбудитель ВП, однако, согласно ряду исследований [3], в структуре
тяжелых ВП этот возбудитель занимает второе место.
В
отличие
от нетяжелых
пневмоний
значительная
доля
в
этиологической структуре при тяжелых ВП принадлежит Staphylococcus
aureus (S. aureus), грамотрицательной микрофлоре (Klebsiella pneumoniae
(K.pneumoniae), реже другие представители семейства Enterobacteriaceae),
Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa).
Пневмонии, вызванные K.pneumoniae развиваются как правило у
пациентов с факторами риска (сахарный диабет, застойная сердечная
недостаточность,
патология
печени,
алкоголизм,
длительный
предшествующий прием антацидов и др.). Тяжелое течение могут иметь
аспирационные пневмонии, развивающиеся на фоне цереброваскулярных
заболеваний, травм, интоксикаций и вызванные анаэробной микрофлорой
полости рта (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. и др.).
На
фоне
вышеперечисленных
иммунодефицитных
возбудителей
причиной
состояний
пневмоний
помимо
могут
стать
пневмоцисты (Pneumocystis carinii), цитомегаловирусы. При муковисцидозе
ведущими возбудителями пневмонии являются P. aeruginosa, S. aureus и
грибы рода Candida [6].
ВП
тяжелого
антибактериальных
антибиотиков
течения
требует
препаратов.
должен
Спектр
перекрывать
неотложного
активности
практически
назначения
назначаемых
всех
возможных
возбудителей как типичных, так и «атипичных». Средствами выбора
являются парентеральные (внутривенное введение) ингибиторзащищенных
пенициллины
или
(амоксициллин/клавуланат,
цефалоспорины
цефатоксим,
поколений
III-IV
цефтриаксон,
цефепим)
в
комбинации с макролидами (азитромицин, кларитромицин, спирамицин). В
качестве
альтернативных
фторхинолоны
препаратов
парентерально
рекомендуются
(левофлоксацин,
респираторные
моксифлоксацин),
обладающие высокой антипневмококковой активностью и перекрывающие
практически весь спектр возможных возбудителей. Наличие значимых
факторов риска грамотрицательных возбудителей тяжелых ВП в отличие от
нетяжелых может стать ориентиром для стартового назначения комбинации
цефалоспоринов и аминогликозидов, обладающим синергизмом в действии
на
некоторые
грамположительные
и
грамотрицательные
аэробные
микроорганизмы (например, цефтриаксон 2г/сут однократно + амикацин 1520мкг/кг/сут однократно).
При неэффективности предложенных схем антибактериальной
терапии целесообразпо провести дообследование для уточнения диагноза и
выявления возможных осложнений.
При высоком риске грамотрицательной флоры и синегнойной
палочки могут использоваться ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин,
офлоксацин), однако для них характерна низкая антипневмококковая
активность,
что
требует
комбинации
с
β-лактамами.
Единственный
защищенный представитель цефалоспоринов – цефоперазон сульбактам,
относящийся к III поколению и обладающий широким спектром действия с
высокой активностью по отношению к K.pneumoniae и P. аeruginosa может
использоваться в подобных клинических ситуациях в комбинации с
макролидами.
Антибактериальные препараты, активные в отношении анаэробной
инфекции – клиндамицин, метронидазол - при тяжелых ВП назначаются при
наличии факторов риска аспирационной пневмонии (несанированная полость
рта, локальная бронхиальная обструкция, алкоголизм). В таких случаях часто
имеет место ассоциация в грамотрицательной микрофлорой и могут
использоваться
респираторные
фторхинолоны,
карбапенемы.
Следует
помнить, что не следует сочетать клиндамицин и другие линкозамиды с
макролидами в силу их антагонизма.
Больные
с
иммунодефицитом
имеют
высокий
риск
«оппортунистической» инфекции. Так, у ВИЧ-инфицированных пациентов
необходимо учитывать возможность пневмоцистной пневмонии. Такие
больные
подлежат
лечению
сульфаниламидами
–
триметоприм
+
сульфаметоксазол в дозе не менее 20 мг/кг/сут.
Результаты многих исследований указывают на зависимость
этиологии ВП от тяжести заболевания. У пациентов с тяжелым течением
заболевания наиболее вероятными возбудителями являются S. pneumoniae,
Legionella spp., K.pneumoniae
и S. aureus [3, 7], причем некротическое
поражение легочной ткани с образованием полостей деструкции характерно
как для инфекций, вызванных грамотрицательными энтеробактериями, так и
золотистым стафилококком.
Вероятность стафилококковой пневмонии
(S.aureus) возрастает у людей пожилого возраста и во всех возрастных
группах среди переболевших гриппом.
В
этиологической
структуре
внебольничных
пневмоний
стафилококки составляют, по мнению различных авторов, от 0,5 до 5% [9, 10,
11],
однако
при
тяжелом
течении
заболевания
стафилококки
обнаруживаются более чем в 10% случаев [6, 7]. S.aureus является
жизнеугрожающим возбудителем внебольничной пневмонии с уровнем
летальности в случае тяжелого течения заболевания свыше 30% [2, 9, 10].
Для
стафилококковых
пневмоний
характерно
тяжелое
течение
с
формированием множественных очагов некроза легочной ткани, затяжное
течение,
развитие
плевральных
осложнений
(эмпиема
плевры,
пиопневмоторакс), остаточные изменения в виде воздушных полостей в
легком и пневмоплевросклероза. Кроме того, в последние 15–20 лет
отмечается
неуклонный
распространенным
полусинтетическим
рост
резистентности
антимикробным
S.aureus
препаратам,
в
том
к
наиболее
числе
к
антистафилококковым пенициллинам (оксациллин,
метициллин), что стало серьезной проблемой во всем мире.
Проведенные исследования свидетельствуют, что устойчивый к
метициллину
золотистый
стафилококк
(MRSA,
methicillin-resistant
Staphylococcus aureus) получает все большее распространение в виде
внебольничных штаммов. Так, например, ряд исследователей сообщают, что
до 12% случаев инфицирования MRSA приходится на внебольничные
штаммы микроорганизма [2, 9, 12], т.е. все чаще ранее типичный
нозокомиальный патоген является причиной внебольничных пневмоний,
отличающихся очень тяжелым течением и летальностью более 50%. Под
внебольничными MRSA (community-onset MRSA или CO-MRSA) понимают
все штаммы, выделенные от пациентов с инфекциями, выявленными
амбулаторно, без учетов факторов риска инфицирования/колонизации
нозокомиальными MRSA.
Из многих штаммов MRSA самым опасным является MW2,
обладающий набором генов, кодирующих синтез эндотоксинов, один из
которых - лейкоцидин Пантона-Валентина (PVL). Повреждая мембраны
лейкоцитов и эритроцитов, а также вызывая тканевой некроз PVL отвечает за
клинические проявления болезни – тяжелые некротизирующие пневмонии и
осложненные инфекции кожи и мягких тканей [8]. Такие инфекции, как
правило, протекают молниеносно и часто фатально. Продуцируется PVL
преимущественно внебольничными штаммами MRSA [8].
Систематических исследований распространенности MRSA не
проводилось, а используемые лабораторные тесты диагностики PVL-MRSA
требуют времени. В силу изложенного становится очевидной необходимость
выбора клинических ориентиров для оценки вероятности MRSA-инфекции и
определения тактики ведения пациента.
Вызванные PVL-MRSA пневмонии часто развиваются на фоне или
после перенесенной острой респираторной инфекции и характеризуются
быстрым
прогрессирующим
течением,
кровохарканьем,
появлением
плеврального выпота, лейкопенией. Эти симптомы послужили основанием
для выделения так называемого PVL-синдрома: лейкопения, кровохарканье,
лихорадка > 40°C, частота дыхания >40/мин, частота пульса >130/мин.
Рентгенологически выявляются мультилобарные инфильтраты, часто –
плевральный выпот. К предрасполагающим факторам риска развития PVLMRSA
пневмонии
относятся
низкий
уровень
гигиены,
совместное
проживание, хронические воспалительные заболевания кожи и придатков,
травма кожи и мягких тканей, молодой возраст.
Для уточнения этиологии заболевания в качестве экспресс-теста
необходимо микробиологическое исследование бронхиальных секретов или
плеврального выпота с обязательной окраской по Граму. Обязателен также
посев крови на стерильность. Тяжелое молниеносное течение заболевания
требует немедленного назначения адекватной антибактериальной терапии, а
определяющим ориентиром для стартового выбора антибактериального
препарата является клиническая ситуация.
Внебольничные
характеризуются
MRSA
перекрестной
устойчивостью ко всем β-лактамным антибиотикам (пенициллинам, в том
числе защищенным, цефалоспоринам, карбапенемам). При PVL-MRSA
пневмониях стандартная практика назначения β-лактамных антибиотиков
широкого спектра, в том числе защищенных, в сочетании с макролидами
оказывается неэффективной.
Это определяет важность использования в клинической практике
антибактериальных препаратов, направленных на решение проблемы
лечения
резистентных
грамположительных
инфекций. Таким
антибактериальным препаратом является линезолид - первый представитель
нового класса синтетических антимикробных средств оксазолидинонов.
Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза
белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков,
ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах
трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в
результате чего нарушается формирование пептидной цепи. Благодаря
уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости
микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на
рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды,
тетрациклины
и
Наиболее важными
активность
против
MRSA; сохранение
хлорамфеникол).
свойствами линезолида являются высокая
стафилококков,
активности
как
против
чувствительных,
штаммов
так
и
стафилококков
со
сниженной чувствительностью или устойчивых к ванкомицину (штаммы
стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину в 100%
случаев сохраняют чувствительность к линезолиду) [9, 10, 11]; высокая
активность против пневмококков, в том числе штаммов, устойчивых к
пенициллину, цефалоспоринам, макролидам и другим антибиотикам;
высокая активность против энтерококков, включая штаммы, устойчивые к
ванкомицину; медленное формирование резистентности грамположительных
бактерий in vitro, а также отсутствие в настоящее время данных о наличии
клинических штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков,
устойчивых к линезолиду.
Крайне
низкая
устойчивость
клинических
штаммов
грамположительных микроорганизмов к линезолиду отмечена в различных
многоцентровых исследованиях. При исследовании 9000 свежевыделенных
штаммов грамположительных бактерий линезолид оказался наиболее
активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкомицином и
респираторными фторхинолонами [9].
В лечении тяжелых пневмоний, вызванных MRSA не менее важны и
некоторые фармакокинетические характеристики линезолида: концентрации
линезолида в бронхолегочной ткани превышают сывороточные в 2,5–4 раза,
также создаются высокие концентрации в альвеолярных макрофагах.
Отсутствие эффекта стандартной терапии внебольничной пневмонии цефотаксим или цефтриаксон или амоксициллин/клавуланат
(азитромицин,
кларитромицин)
или
(левофлоксацин,
моксифлоксацин)
и
респираторный
наличие
+ макролид
фторхинолон
PVL-синдрома
у
преимущественно молодых пациентов из групп риска – ориентиры для
начала эмпирической анти- PVL MRSA терапии: линезолид 600 мг через 12
часов + клиндамицин 1200-1800 мг через 6 часов. Такая комбинация
предпочтительна,
так
как
и
линезолид
и
клиндамицин
помимо
антимикробной активности снижают продукцию экзотоксинов, в том числе
PVL стафилококками.
Клинический случай (ретроспективный анализ).
Больной Л., 16 лет, поступил в отделение реанимации Минской
областной клинической больницы в декабре 2008г.
Данные анамнеза: проживает в интернате для детей с особенностями
развития. Заболел остро – отмечался подъем температуры тела выше 39°С,
катаральные
явления.
После
2-х
суток
симптоматической
терапии
температура тела сохранялась, нарастала слабость, появился кашель с
отделением мокроты. Был назначен амоксициллин, однако на следующие
сутки состояние ухудшилось, появилась выраженная одышка, стала
кровянистой
мокрота.
мультилобарная
Рентгенологически
инфильтрация.
выявлена
Назначены
двухсторонняя
цефтриаксон
2г/сут
внутримышечно + азитромицин 500мг/сутки внутрь.
Через сутки больной был доставлен в МОКБ с диагнозом
«внебольничная двухсторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое
течение». На момент поступления состояние оценивалось как тяжелое.
Частота дыхания – 38/мин, дыхание поверхностное. Кашель с кровянистой
мокротой. В легких дыхание проводилось с обеих сторон, ослаблено в
верхних отделах, множественные разнокалиберные влажные хрипы с обеих
сторон ниже уровня лопаток. АД 100/65 мм рт.ст., ЧСС 146/мин, лейкоциты
периферической крови 3,2х109/л. При осмотре – левая нога отечна, в области
коленного значительно превышала в объеме правую, кожа над суставом
гиперемирована. В ягодичной области справа – заживающий карбункул.
Несмотря
на
продолженную
антибактериальную
терапию
цефтриаксон в/в + азитромицин в/в + амикацин в/в через12 часов состояние
пациента
ухудшилось,
переведен
на
ИВЛ,
рентгенологически
–
отрицательная динамика, появился плевральный выпот справа.
С учетом клинической картины и полученных на этот момент
результатов проведенного обследования состояние расценивалось как
внебольничная двухсторонняя субтотальная пневмония (предположительно
стафилококковой
этиологии),
тяжелое
течение,
ДН
III.
Острый
инфекционный артрит левого коленного сустава. Сепсис? Вторичный
иммунодефицит?
Учитывая
отсутствие
эффекта
проводимого
лечения
антибактериальная терапия была скорректирована: назначен линезолид в/в
600мг дважды в сутки + азитромицин в/в + иммуноглобулин в/в.
История лечения пациента в МОКБ длительна, отметим лишь, что
на протяжении 5-ти суток состояние оставалось стабильно тяжелым, однако
не было и прогрессирующей отрицательной динамики, в том числе
рентгенологической, при некоторой положительной динамике лабораторных
показателей (увеличение уровня лейкоцитов). В гемокультуре и плевральной
жидкости был выявлен S.aureus, а ретроспективный анализ клинической
ситуации
позволяет
Длительность
предположить
лечения
возможность
MRSA
инфекции.
(реанимация-пульмонология-травматология-
пульмонология) составила боле
6 недель.
Длительность терапии
линезолидом – 10 дней в/в + 10 дней per os.
Подводя итог, нельзя не отметить, что отсутствие данных
мониторинга MRSA инфекций затрудняет оценку масштаба проблемы.
Однако анализ клинических наблюдений позволяет предположить наличие
инфицирования
резистентными
стафилококками
во
внебольничных
условиях, что требует настороженности к этому виду инфекции.
Литература
1.Грудинина С.А., Зубков М.М., Кротова Л.А. и др. Антибиотики и
химиотер. 2002; 46 (2): 12–17.
2. Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRSA –
новая проблема антибиотикорезистентности. Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. т.7. № 1. стр. 32-46.
3. Borek AP, Peterson LR, Noskin GA. [abstr. 2299]. In: Abstracts of the 40th
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto,
ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000, p. 185.
4. Clark NM, Hershberger E, Zervos MJ, Lynch JP. Curr Opin Crit Care 2003; 9.
5. Darley ES, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 928–35.
6. Howden B et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 521–8.
7. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK et al. Intensive Care Med 2004; 30: 388–94.
8. Lina G., Pijmont Y., Godail-Gamot F., Bes M., Peter M., Gauduchon V., et al.
Involvement of Panton-Valentine leukocidin-producing Staphylococcus aureus
in primary skin infections and pneumonia. Clin Infect Dis 1999; 29:1128-32.
9. Moelltring R.C. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus
aureus: no longer confined to the inpatient arena. Iinfect Dis Special Edition
2003;6:63-7.
10. Rana B, Butcher I, Grigoris P et al. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 747–
50.
11. Salgado C.D., Farr B.M., Calfee D.P. Community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus: A meta-analysis of prevalence and risk
factors. Clin Infect Dis 2003; 36:131-9.
12. Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 335–
44.
13. Wunderink RG, Cammarata SK, Oliphant TH et al. Clin Ther 2003; 25: 980–
92.