М.Р.Гусева, Е.Ю.Павлюк

М.Р. Гусева , Е.Ю. Павлюк
Симптом «вишневой косточки» - ранний признак
липогрануломатоза Фарбера
Кафедра офтальмологии (зав.-член-корр.РАМН проф.Е.И.Сидоренко)
педиатрического факультета РГМУ, Москва.
При лизосомальных болезнях накопления (ЛБН) у новорожденных,
а также у детей в возрасте до 1 года жизни нередко обнаруживается
поражение глаз сразу после рождения. Оно сосредоточено в основном в
сетчатке и зрительном нерве и приводит к ранней слепоте. ( 1,3,4,5,9 )
ЛБН- это обширный класс наследственных болезней обмена веществ,
который включает около 40 нозологических форм, где молекулярные
механизмы этиопатогенеза сходны . Все они обусловлены генетическими
изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс
расщепления таких макромолекул, как гликозамингликаны, гликолипиды,
гликопротеины, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток.
Наследственно- детерминированный дефицит ферментов приводит к
накоплению продуктов распада внутри лизосом, нарушению функции
клеток различных тканей организма и появлению клинических симптомов
прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем.
Распространенность лизосомальных болезней равна 1 случаю на 6600-7700
новорожденных, родившихся живыми. ( 12 )
Форма заболевания определяется в результате мутаций гена с
образованем дефектного фермента. В зависимости от природы вещества,
содержащегося в лизосомах, выделяют мукополисахаридозы,
муколипидозы, сфинголипидозы, гликопротеинозы, гликогеноз 2 типа и
болезни дефицита кислой липазы. Активность лизосомальных ферментов
1
у больных не превышает 10-20-% от нормы. Манифестация симптомов
заболевания может произойти в разное время – от периода
новорожденности до зрелого возраста, в связи с чем различают ранние и
поздние формы заболевания.
Морфологические исследования направлены на выявление
специфических признаков патологического накопления макромолекул в
клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи.
Эти изменения очень типичны: клетки Гоше, клетки Нимана-Пика.
Основой является биохимическая диагностика специфических
метаболитов в тканях и жидкостях организма (например, кислых
гликозамингликанов при различных формах мукополисахаридозов),
определение ферментов, молекулярно-генетическая диагностика.
( 1,2,7,13,15 )
Наиболее тяжелое поражение глаз бывает при нарушении
внутриклеточного обмена липидов.
Сфинголипидозы представляют большую группу заболеваний:
ганглиозидоз СМ1, ганглиозидоз СМ2 (Тея-Сакса),болезнь Гоше, болезнь
Фарбера, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Крабе, болезнь
Шиндлера, болезнь Фабри, болезнь Ниманна-Пика А,В, болезнь НиманнаПика С. Тип наследования, кроме болезни Фабри- аутосомнорецессивный. Болезнь Фабри наследуется по Х-сцепленному
рецессивному типу. Эти заболевания отличаются большим клиническим
полиморфизмом, характеризуются прогредиентным течением и в
большинстве своем приводят к ранней инвалидизации и преждевременной
смерти ( начиная с неонатального периода и старше ). Подозрение на
лизосомную болезнь появляется обычно при прогрессирующей
дисфункции нервной системы, висцеромегалии, нарушениях скелета,
изменениях в суставах, их дефигурации, болезненности, тугоподвижности
и более специфических аномалиях. Отличительной особенностью этих
2
болезней служат прогрессирующие или дегенеративные процессы
Целесообразно учитывать этническую принадлежность больного, так как
ряд болезней накопления липидов чаще регистрируется у евреев ашкенази.
Ювенильная форма сиалидоза ( болезнь накопления гликопротеинов и
гликолипидов) распространена чаще в Японии.
Ведущим глазным симптомом в большинстве случаев при
указанных заболеваниях является ранняя макулярная дегенерация
сетчатки (симптом «вишневой косточки « ) , прогрессирующая слепота
, атрофия зрительного нерва.( 16 ). Этот симптом описал в 1881 году
английский офтальмолог Тей (Tay).Sachs В 1887 году американский
невропатолог Сакс ( Sachs ) опубликовал клинику тяжелых
неврологических нарушений, проявляющихся у детей с 4 месяцев жизни и
заканчивающийся летально, как правило, к 2 годам. Сакс назвал
наблюдаемый им симптомокомплекс амавротической семейной идиотией.
Болезнь Тея- Сакса особенно часто встречается среди евреев – ашкенази –
1: 4000 новорожденных, что, примерно, в 300 раз превышает частоту
данной патологии в других этнических группах. Сетчатка в области
макулы, кроме центральной ямки, в которой нет ганглиозных клеток,
значительно утолщена. Она имеет вид овального или почти круглого
светлого с сероватым оттенком образования с темно- красным пятном в
центре ( «вишневая косточка « ).Нарушение прозрачности сетчатки в
макулярной зоне связано с депонированием определенных
гликолипидов, сфинголипидов в цитоплазме нейронов ганглиозных
клеток сетчатки. Макроскопически отмечается утолщение ( увеличение
массы ) сетчатки в макулярной зоне. Гистологически дегенерация
нервных клеток проявляется увеличением их размера и характерным
пенистым набуханием, «баллонообразным» вздутием клеток и их
отростков. В дальнейшем наступает генерализованный распад нейронов,
демиелинизация с образованием множественных мелких кист,
3
выявляется истончение зрительных нервов. Центральная ямка, имеющая
5 слоев сетчатки, остается прозрачной. Темно-красный цвет
просвечивающей хориоидеи резко контрастирует с сероватым оттенком
макулярной зоны. Дегенеративные изменения в области желтого пятна
приводят к истончению сетчатки, исчезновению сероватого оттенка,
появлению пигментации, атрофии нервных волокон и зрительного нерва.
Симптом « вишневой косточки» является наиболее ярким и ранним,
позволяющим в 100% случаев поставить правильный диагноз липидоза. В
настоящее время он описан только при 5 типах внутриклеточного
липоидоза и сиалидозе, наблюдается нередко только на самых ранних
стадиях заболевания, так как потом развивается дегенерация с
перераспределением пигмента в макулярной зоне сетчатки и атрофия
зрительного нерва.
Поражение глаз является одним из важных диагностических признаков
болезни Ниманна-Пика и встречается в 90% случаев в виде атрофии
зрительных нервов, нистагма, экзофтальма. У 50% больных наблюдается
симптом »вишневой косточки». Такие изменения наблюдаются уже у 23недельного плода. В дальнейшем развивается слепота. Заболевание
впервые описано Пиком (Pick) в 1922 году и Ниманном (Niemann) в 1944
году. Половина всех описанных случаев встречается среди евреев.
Под нашим наблюдением (наблюдение М.Р.Гусевой) находилось 4 детей в
возрасте от 8 месяцев до 1 года с болезнью Ниманна-Пика ( 3 мальчика и
1 девочка, евреи ).Общие симптомы заболевания появились с 5 месяцев.
Периодическое повышение температуры до 39, к окружающему
безучастны, вздрагивание всего тела при неожиданных раздражителях,
периодические приступы асфиксии. Со стороны внутренних органов
отмечалось увеличение печени. Дистония мышц верхних конечностей,
повышение тонуса мышц нижних конечностей, высокие сухожильные
рефлексы, двусторонние пирамидные знаки. Со стороны глаз: за
4
игрушками не следят, мать не узнают. Расходящееся косоглазие, зрачки
круглые, реакция на свет сохранена. Диски зрительных нервов бледные,
особенно височные половины. Артерии сужены. Вены нормального
калибра. Атрофия зрительных нервов. У одного больного макулярная
дегенерация по типу «вишневой косточки». Очаг овальной формы
серовато-белого цвета в макулярной зоне размером в 1,5 диаметра
зрительного нерва с ярко-розовым центром. Границы очага размыты, плохо
очерчены.(Рис.1) В пунктате костного мозга у всех пациентов клетки
Ниманна-Пика.( 3 )
Наиболее рано глаза поражаются при СМ2-ганглиозидозе ( болезнь
Тея-Сакса, амавротическая идиотия ). Частота заболевания 1 на 250 000.
Ранняя детская форма амавротической идиотии носит семейный
характер и яркую клиническую картину заболевания показывает уже в
возрасте 4 – 6 месяцев. Ребенок утрачивает статические и двигательные
функции. Очень рано обнаруживается снижение зрения . Макулярная
дегенерациия и атрофия зрительных нервов наблюдается у 90%
больных.( 9,13,16) Развивается слепота. Типичен симптом повышенной
реакции на звуковые раздражители и прикосновение – сильные
вздрагивания.
Появляются судорожные припадки, парезы и
параличи центрального характера, псевдобульбарные расстройства.
Болезнь длится в среднем 1,5 – 2 года. В конечной стадии заболевания
развивается картина децеребрационной ригидности.
Наши результаты обследования 10 детей с болезнью Тея-Сакса
(наблюдение М.Р.Гусевой) показали, что поражения глаз
обнаруживались нередко сразу после рождения и неуклонно
прогрессировали. Повторные случаи заболевания выявлены в 2
еврейских семьях.
Мы наблюдали семью, в которой 2 братьев страдали болезнью ТеяСакса. У старшего брата в 6 месяцев наблюдалось резкое снижение
5
зрения.На глазном дне макулярная дегенерация по типу «вишневой
косточки». Интенсивность ярко-розового пятна значительно более
выражена, чем при болезни Ниманна-Пика, на фоне большого сероватобелого слегка проминирующего круглого очага в области макулы
размером в 2 диаметра диска зрительного нерва. В 3 года 10 месяцев на
фоне эпилептического статуса наступила смерть. При
патологоанатомическом исследовании была выявлена атрофия
зрительного тракта диффузный глиоз головного мозга, микрогирия.
У его брата при осмотре в родильном доме (наблюдение М.Р.Гусевой)
наблюдалась гиперакузия. Глазное дно: диски зртельного нерва
серовато-розового цвета, границы завуалированы. Перипапиллярно
имеются кровоизлияния в сетчатке линейной формы. В области макулы в
центре на
бледно- розовом фоне выделяется пятно темно- красного
цвета с довольно четкими границами. В норме у новорожденных макула
не дифференцирована, фовеола не имеет ярко-красного цвета
фовеальный рефлекс отсутствует, так в этот период жизни сетчатка в этой
области имеет 10 слоев ( 10 ). Калибр сосудов не изменен. Периферия
глазного дна в норме.
При осмотре через 1О месяцев ребенок фиксирует взгляд, следит за
движением предметов, но быстро истощается. Расходящееся
содружественное альтернирующее косоглазие..На глазном дне частичная
атрофия зрительных нервов. В области макулы большой серовато-белый
очаг круглой формы размером около двух диаметров диска зрительного
нерва. Поверхность очага ровная, гомогенная, довольно резко
переходящая в нормальную сетчатку и слегка проминирующая. По
поверхности очага проходят хорошо контурируемые кровеносные сосуды
сетчатки. В фовеальной области круглое, с четкими границами пятно
ярко-красного цвета.(Рис.2) После гибели ребенка в 2 года
морфологические исследования установли атрофию зрительных нервов и
6
трактов. Ганглиозные клетки сетчатки были увеличены, цитоплазма
пенистая, ядра клеток не определялись ( 5,6,12,13).
Клинически сходен с болезнью Тея-Сакса, но отличается еще более
злокачественным течением ганглиозидоз СМ2, синдром Сандхоффа
( Sandhoff , 1968). Характерна ранняя слепота. Кукольное лицо,
микроцефалия. Ранняя гибель.
Аналогичные изменения макулярной зоны выявляются с первых
месяцев жизни у 50% больных при ганглиозидозе 1 типа, болезнь
Нормана-Ландинга. Описан Норман и др ( Norman) в 1959 году и
Ландингом (Landing ) в 1964 году.
Так как у этих больных происходит
внутриклеточное накопление не только ганглиозида, но и
кератансульфата, симптом «вишневой косточки» сопровождается
всегда помутнением роговицы, типичным для мукополисахаридоза 1
типа. Характерные дегенеративные изменения нервной системы,,
множественные контрактуры суставов, гепатоспленомегалия. Больные
погибают в возрасте до 2-3 лет.
Изменения глаз могут быть выявлены вскоре после рождения при
сиалидозе - заболевании , обусловленным дефицитом фермента
гликопротеиннейраминидазы и накоплением гликопротеинов в тканях.
Иногда его называют муколипидозом 1 типа. Заболевание редкое и
частота его неизвестна, впервые был описан в 1977 году Gantz M.,
Gehler J., Spranger J. Характерны краниофациальные дизморфии по типу
гаргоилизма, дизостоз множественный, миоклонус-эпилепсия,
умственная отсталость. Существует несколько форм заболевания – от
врожденной до взрослой. Знание клинической картины сиалидоза
необходимо в связи с тем, что оно дает наиболее яркие неврологические
расстройства из этой группы заболеваний. Для всех больных характерны
нарушения зрения, прогрессирующая слепота. Кардинальным
дифференциально-диагностическим симптомом является ретинопатия
7
макулы в виде «вишневой косточки» в 100% случаев при всех формах
заболевания.
К редко встречающимся заболеваниям, требующим сложной
диагностики и обладающим большим полиморфизмом в клинике
относится врожденный диссеминированный липогрануломатоз, болезнь
Фарбера . Описан американским педиатром Фарбером (Sidney Farber ) в
1959 году. Дефицитный фермент церамидаза, накапливающееся вещество
церамид. Заболевание характеризуется врожденным нарушением обмена
липидов и мукополисахардов, проявляется уже в грудном возрасте ( 2
недели – 4 месяца) с постепенным ухудшением общего состояния и
неблагоприятным исходом. Отмечается прогрессирующее снижение
зрения. У больных выражена задержка умственного и физического
развития. Отмечается тугоподвижность суставов и их деформация.
Болезненные узелковые ( гранулемы ) подкожные и подслизистые на
руках, ногах , в местах наибольшего давления. Одним из первых
симптомов заболевания появление хриплого крика, связанного с
грануломатозом и отеком гортани. Типичен инфантильный полиартрит,
проявляющийся отечностью в области суставов, их тугоподвижностью,
полиартральгией, прогрессирующими деформациями и контрактурами.
Выражены гепатомегалия, кахексия, респираторные заболевания. На
конъюнктиве глазных яблок могут быть липогранулемы, помутнение
роговиц как при мукополисахаридозах , легкой степени макулярная
дегенерация в виде симптома «вишневой косточки». ( 3,5,8,11,14 ). Под
нашим наблюдением было 2 детей ( девочки) в возрасте 3 и 4 месяцев .
( Первое наблюдение М.Р.Гусевой и второе совместно с Е.Ю. Павлюк).
Дети находились на обследовании и лечении в Морозовской детской
клинической больнице. Состояние обоих детей при поступлении было
тяжелым , выраженная постнатальная гипотрофия 3 степени .
В первом наблюдении ребенок 4 месяцев из армянской семьи ( Родители
8
врачи. Наследственность не отягощена ) Ребенок поступил с
прогрессирующей задержкой психомоторного развития,
гепатоспленомегалией, лимфоаденопатией, острой респираторной
вирусной инфекцией. У ребенка сиплый голос, легкая деформация и
тугоподвижность суставов, подкожные гранулемы, снижение зрения,
отставание в психофизическом развитии . При осмотре глаз: фиксация
взора отсутствует, расходящееся содружественное альтернирующее
косоглазие. Зрачки несколько шире нормы, реакция на свет ослаблена
.Роговицы нормального размера, диффузно мутные в средних слоях ( как
при мукополисахаридозах). На глазном дне в макулярной зоне очень
нежный серовато-белый очаг величиной в диск зрительного нерва с яркокрасн ым центром («вишневая косточка»), частичная атрофия диска
зрительного нерва, После консультации окулиста ребенку был поставлен
диагноз липогрануломатоза, болезни Фарбера.
Второй ребенок 3 месяцев (славянская семья), наследственность не
отягощена. Диагноз при поступлении: Острая респираторная
цитомегаловирусная инфекция. Врожденный стридор. Менингоцеле.
Грибковый дерматит. Ювенильный ревматоидный артрит (системная
форма, вариант Стилла) При осмотре интоксикация, полиаденопатия,
гепатоспленомегалия, стридорное дыхание, гидроцефальный синдром,
задержка психомоторного развития, артрит с вовлечением мелких и
средних суставов, контрактуры и ограничение подвижности суставов,
лихорадка до 38 , разрежение костной структуры 2 участков затылочной
кости. При осмотре глаз :
ребенок не фиксирует предметы. Среды
прозрачны. На глазном дне в макулярной зоне очень нежное сероватобелое помутнение , сетчатка слегка отечна с радиальной исчерченностью.
Размер помутнения с диаметр диска зрительного нерва. Центральная зона
темно-красного цвета (симптом «вишневой косточки» ).Частичная атрофия
зрительного нерва.
9
На основании консультации окулиста был поставлен диагноз
липогрануломатоза , болезни Фарбера.
Мы специально остановились на подробном описании изменений глаз
при болезни Фарбера , так как это заболевание встречается крайне редко и
представляет большой интерес для врача. Описание группы заболеваний,
где ведущим симтомом является макулярная дегенерация – «вишневая
косточка» важна в связи с тем, что обнаружение первых
офтальмологических симптомов, знание сочетаний глазных симптомов с
признаками основного заболевания помогает в ранней диагностике
наследственных болезней обмена у детей и это тем более важно, что
диагностика ЛБН у детей трудна и сложна ввиду их исключительного
полиморфизма .
10
М.Р. Гусева, Е.Ю.Павлюк
Симптом « вишневой косточки « – ранний признак
липогрануломатоза Фарбера.
Описаны ранние глазные симптомы лизосомных болезней накопления ( 5
внутриклеточных липоидозов) у детей раннего возраста. Представлены
личные наблюдения 2 больных с болезнью Фарбера, 4 больных с
болезнью Ниманна-Пика и 2 больных с болезнью Тея – Сакса. Ведущим
и ранним симптомом у всех больных явилась макулярная дегенерция по
типу « вишневой косточки», Даны отличительные особенности
макулярной
дегенерации типичные для болезни Фарбера.
11
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева М.Р. « Ранние офтальмологические и биохимические
признаки некоторых наследственных болезней соединительной ткани у
детей». Дис…. канд. мед. наук.- Москва, 1972.
2. Гусев Е.И. «Клиническое и биохимическое изучение
наследственных болезней обмена веществ с поражением нервной
системы". Дис…. докт.мед.наук. Москва.-1973.
3. Гусева М.Р., Ковалевский Е.И. « Патология органа зрения при
общих заболеваниях у детей «. Под ред. Е.И. Ковалевского.-М., 1978.С.238 – 301.
4. Гусева М.Р. « Патология глазного дна « Материалы научной
конференции с участием иностранных специалистов.М., 1986.-С. 16-17.
5. Гусева М.Р. «Наследственные болезни». Справочник. Под ред.
Л.О.Бадаляна.-М.-Медицина.-1980.,- С.З91.
6. Гусева М.Е. «Клинико- параклинические критерии
демиелинизирующих болезней в детском возрасте». Дис….канд. мед.
наук. Москва.,-1992.
7.
Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. « Наследственная патология человека».
Москва. 1992.- С. 132 –142.
8. Гусев Е.И., Никифоров А.С. «Неврологические симптомы, синдромы
и болезни». Москва., Геотар-Медиа.,- 2006.,- С.1039 –1040.
9.
Кански Джек Дж. « Клиническая офтальмология:
систематизированный подход.-Москва.,2006.,- С. 514-515.
10. Ковалевский Е.И., Гусева М.Р., Аксенова И.И. и др. «Особенности
состояния и осмотра органа зрения недоношенного ребенка.»
Методические рекомендации.,- М.,-2001.,-С.15.
12
11. Коровенков Р.И. « Справочник по офтальмологической семиотики».
Санкт-Петербург.,- ХИМИЗДАТ.,-1999.,- С. 357- 358.
12. Петрухин А.С. « Неврология детского возраста» . Москва., Медицина.2004.,- С.432 –448.
13. Cogan D.G., Kuwabara T. «The sphingolipidoses and the eye».- «Arch
Ophtal».-1968 v. 79. P.437-452.
14. Magalini S. J., Dictionary of Medical Syndromes. – Philadelphia –
Toronto, 1971.
15. Mc Kusick V. A. Nosology of the mucopolysaccharidoses,- «Am. J.
Med.», 1969, V-47. P 730-743.
16. Thomas C. Spoor Atlas of neuro-ophfhalmology., 2004, P 56.
13
Подпись к рисункам:
Рис.1 Глазное дно при болезни Ниманна-Пика. Симптом «вишневой
косточки».
Рис.2 Глазное дно при болезни Тея-Сакса. Симптом «вишневой косточки».
14