Эффективность лечения циклоспорином А больных

Эффективность лечения циклоспорином А больных
миелодиспластическими синдромами в зависимости от формы
заболевания
В.Г.Савченко, Е.Н.Паровичникова, А.В.Кохно, Е.А.Михайлова,
Ю.В.Ольшанская,И.Б.Капланская
ГНЦ РАМН (дир. – акад. PA, PAMH А.И.Воробьев), Москва
Современное определение миелодиспластических синдромов (МДС) подразумевает
их неоднородность и, подчеркивая синдромальный подход при установлении диагноза,
предполагает необходимость использования дополнительных методов исследования
(цитогенетических, патоморфологических и др.). Понятие "миелодиспластический
синдром" объединяет гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови,
характеризующихся наличием морфологических признаков дизмиелопоэза в сочетании с
цитопенией обычно на фоне нормальной или повышенной, реже – сниженной клеточности
костного мозга и высокой частотой трансформации в острый лейкоз (25–30%).
Гипопластическая форма МДС характеризуется снижением клеточности костного мозга
менее чем на 30% и встречается в 12–15% случаев всех миелодисплазий (J.Marsh и соавт.,
1991; H.Maschek и соавт., 1993; S.Mineishiet и соавт., 1994). Гипоплазия костного мозга
может быть обнаружена в 66% случаев рефрактерных анемий (РА), в 7% – РА с
кольцевыми сидеробластами (РАКС), в 19% – РА с избытком бластных клеток (РАИБ) и в
2,4% – РА с избытком бластных клеток в трансформации (РАИБТ) (H.Maschek и соавт.,
1993). Отмечается, что при гипопластической форме МДС продолжительность жизни
больных превышает таковую при гиперпластической – 21,8 мес в сравнении с 14,7 мес
(H.Maschek и соавт.,1993; A.Rios и соавт., 1990). Многообразие заболеваний,
объединенных в рамках единой формы – МДС, закономерно обусловливает и
многообразие терапевтических подходов. Существуют следующие общие подходы:
наблюдение; заместительная терапия компонентами крови; гормональная терапия
(глюкокортикостероидные гормоны могут использоваться при обнаружении признаков
фиброза костного мозга); цитостатические воздействия (монотерапия цитостатическими
препаратами), агрессивная полихимиотерапия; использование иммуносупрессивной
терапии; препаратов, обладающих антиангиогенным воздействием и ингибирующим
апоптоз; применение дифференцирующих препаратов; гипометилирующих препаратов;
сочетания воздействий; трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга.
Иммуносупрессивная (антитимоцитарный глобулин – АТГ, циклоспорин А – ЦСА)
терапия показана преимущественно больным с гипопластическими формами МДС при
отсутствии у них бластных клеток в пунктате костного мозга либо с их невысоким
содержанием. Причем, если не достигается полная ремиссия, то может быть достигнута
компенсация, повышение показателей периферической крови, уменьшается или исчезает
зависимость от трансфузий. Этот вид терапии рассчитан на больных пожилого возраста
или пациентов с плохим соматическим статусом, который не позволяет провести более
агрессивную терапию.
Эффективность таких препаратов, как АТГ, у пациентов с МДС составляет 44%, ЦСА –
82% (J.Moldrem и соавт., 1997; A.Jonasova и соавт., 1998).
Механизмы действия ЦСА на кроветворные клетки могут быть как опосредованными,
так и прямыми. К эффектам, опосредованным через Т-клетки, относят следующие: а)
блокада продукции активированными Т-клетками и NK-клетками интерферона- и
фактора некроза опухоли, которые оказывают ингибирующее действие на
гемопоэтические клетки; б) ингибирование синтеза и секреции интерлейкина-2 CD4+лимфоцитами, что ведет к угнетению их активности и апоптозу; в) блокада МНС Iзависимых механизмов ингибирования гемопоэтических клеток цитотоксическими CD8+лимфоцитами и NK-клетками (J.LMoldrem и соавт., 1997). Непосредственные эффекты
ЦСА связаны: 1) с прямым ингибированием митохондриального циклофиллина,
вследствие чего нарушается освобождение цитохрома С, от которого зависит запуск
каскада реакций программированной клеточной гибели, а также 2) с увеличением
клоногенной активности клеток-предшественниц в культурах, из которых удалены
CD4+/CD8+-клетки, в концентрации ЦСА < 1 г/мл, причем отмечен и потенцирующий
эффект на активность таких цитокинов, как SCF, IL-3, IL-6 (J.Jurgensmeier и соавт., 1997;
S.Perry и соавт., 1997). Поскольку доказано существование аутоиммунного компонента в
генезе тромбоцитопении при МДС (M.Saleh и соавт., 1993), положительные эффекты ЦСА
связаны с его иммуносупрессивными свойствами.
В нашем отделении с 1994 г. было проведено лечение ЦСА у 33 пациентов с
различными формами МДС. Препарат применяли как средство первой (21 больной) и
второй (12 больных) линии терапии. Гипопластические формы заболевания были
диагностированы у 55% и 75% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Столь высокая
частота обнаружения гипо/апластических вариантов МДС связана, по-видимому, с тем,
что наша клиника является базой для лечения апластических анемий, и практически все
эти пациенты поступали с направительным диагнозом "апластическая анемия". Также
обращало на себя внимание частое обнаружение лимфоидных узелков в костном мозге.
Так, лимфоидная нодуллярная инфильтрация была выявлена у 66,6% больных 1-й грyппы
и 50% пациентов 2-й группы. Увеличение процента бластных клеток в костном мозге
зарегистрировано у 7 (33%) пациентов из 21 1-й группы и 7 (55%) из 12 – 2-й группы.
Терапию ЦСА начинали в дозе 10 мг/ кг в день (16 больных) или 5 мг/кг в день (17
больных). Коррекцию дозы осуществляли в зависимости от концентрации препарата в
сыворотке крови и проявлений токсичности (повышение уровня креатинина, печеночных
ферментов и т.д.). Терапию проводили длительно: медиана составила 188 дней (14–1770
дней). Ответ на терапию ЦСА считался положительным в том случае, если достигалась
полная нормализация показателей крови и костного мозга, оцениваемого по пунктату
(полная ремиссия), если происходило улучшение более чем на 50% показателей
периферической крови и исчезала зависимость от трансфузий компонентов крови
(частичная ремиссия), если отмечалось улучшение показателей крови и сокращение на
50% потребности в трансфузиях (улучшение).
У больных РА и РАКС (n = 21) положительный ответ был получен в 71% случаев.
Удивительно, что и при тех формах МДС, при которых процент бластных клеток в
костном мозге был выше нормы, были зарегистрированы положительные ответы на
терапию ЦСА – 33%. Также оказалось, что положительный эффект на терапию ЦСА
достоверно чаще достигался у больных с гипопластическими формами МДС – 73% (1-я
группа) и 75% (2-я группа), составляя в общем для всех больных 57%. Аналогичная
закономерность выявилась при анализе частоты достижения полного эффекта в
зависимости от обнаружения лимфоидных узелков. У 13 (65%) из 20 больных, у которых
имелась лимфоидная инфильтрация, был получен положительный ответ. Всем больным,
включенным в исследование, было проведено цитогенетическое исследование клеток
костного мозга. Оказалось, что изменения кариотипа были выявлены у 62% пациентов,
причем вероятность достижения полного ответа не была достоверно связана с
обнаружением хромосомных аберраций (нормальный кариотип – 62%, измененный –
54%). Это позволяет сделать заключение о том, что обнаружение изменений кариотипа у
больных МДС не является противопоказанием к проведению терапии ЦСА, но
достижение положительного ответа у таких пациентов, к сожалению, не коррелирует с
хорошими долгосрочными результатами.
Терапия ЦСА была длительной. Медиана достижения эффекта составила 2 мес, причем
у тех больных, у кого достигнут эффект, он был получен в течение 4 мес максимально.
Медиана наблюдения за больными, которым проводилось лечение ЦСА, составила 20 мес
(3–79 мес). Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила для больных 1-й
группы 47%, 2-й группы – 42%. Общая выживаемость составила 57 и 50% соответственно.
Были получены существенные отличия по общей 5-летней выживаемости пациентов в
зависимости от обнаружения у них изменений кариотипа (30% против 80%), наличия
лимфоидных узелков (70% против 35%), клеточности костного мозга (75% при
гипоплазии против 40%) и процента бластных клеток в костном мозге (35% при проценте
бластных клеток выше 5 против 72%).
Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:
1) эффективность ЦСА одинакова как при использовании его в качестве препарата
первой линии, так и второй линии – 62%;
2) эффективность терапии ЦСА напрямую связана с формой МДС, которая определяется
клеточностью костного мозга, процентом бластных клеток в костном мозге,
обнаружением лимфатических узелков в костном мозге и наличием изменений кариотипа
костномозговых клеток.
Наибольшие эффекты от проводимого лечения можно ожидать у больных с
гипопластическими вариантами МДС, при которых не увеличен процент бластных клеток,
не обнаруживаются хромосомные аберрации и в костном мозге выявляются лимфоидные
узелки.