012443 Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению... перазина, имеющего хиральный центр (S), и его...

012443
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина, имеющего хиральный центр (S), и его фармацевтически приемлемых солей присоединения
кислот.
Более конкретно настоящее изобретение относится к применению 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина, имеющего хиральный центр (S), и его фармацевтически приемлемых солей присоединения
кислот для лечения расстройств аппетита.
В настоящих описании и формуле изобретения выражение "имеющий хиральный центр (S)", там,
где оно использовано, относится и к рацемическому продукту (R,S), и к (S)-энантиомеру.
Патент US 3253989 описывает N-фенилпиперазин формулы:
где R H, м-Cl, п-Cl, м-CH3 или п-СН3, обладающий анорексигенной активностью.
Более того, в литературе описаны другие N-фенилпиперазины, обладающие вызывающей гипофагию
активностью, например, м-трифторметилфенилпиперазин (ТМФФП) (Eur. J. Pharmacol., 1987, 141: 429).
Однако применение N-фенилпиперазинов ограничивается побочными эффектами на ЦНС (центральную нервную систему), которые вызывают перемены настроения и поведения, ведущие к возникновению состояний беспокойства, которые часто приводят в результате к острым тревожным состояниям с
реакцией паники. Экспериментальные исследования ясно продемонстрировали анксиогенные эффекты
таких соединений, как м-хлорфенилпиперазин (мХФП) и ТМФФП, которые уменьшают время социального взаимодействия у крыс (Eur. J. Pharmacol., 1989: 164, 445-454). Более того, было показано, что
мХФП вызывает и/или обостряет приступы паники у пациентов с беспокойством, обцессии у пациентов
с обсессивно-компульсивными расстройствами, состояния эйфории у алкоголиков и кокаинистов и симптоматику у шизофренических пациентов (Pharmacol. Rev., 1991; 43: 527, Biol. Psychiatr., 1001; 30: 1139,
Arch. Gen. Psychiatr., 1993; 50: 1001, Arch. Gen. Psychiatr., 1994; 51: 898).
Эти тяжелые побочные эффекты фенилпиперазинов представляют серьезную преграду при хронических патологиях, которые являются очень важными с социальной точки зрения, например ожирения.
Действительно, ожирение может рассматриваться как хроническое патологическое состояние, являющееся результатом сложных взаимодействий культурных, психологических и генетических факторов.
Ожирение определяется в величинах ИМТ (индекса массы тела), рассчитываемого как масса
(кг)/[рост (м)]2. В настоящее время ИМТ ниже 25 считается нормальным, от 25 до 29,9 считается избытком массы, тогда как ИМТ выше 30 является показателем ожирения.
Одной из наиболее распространенных причин состояния избытка массы и ожирения является избыточное потребление калорий, которые не утилизируются организмом, а накапливаются в жировой ткани.
После того как масса жировой ткани была накоплена, ее снижению препятствует сложный ряд наложившихся нейроэндокринных систем. Этот контррегуляторный механизм, который, возможно, развивается как защита от пищевой депривации и от фетальной или неонатальной потери массы, вызывает
изменения аппетита и метаболизма, которые делают труднодостижимой преднамеренную потерю массы.
За последние десятилетия распространение ожирения увеличивалось экспоненциально, достигнув
эпидемических пропорций в Европе и США. Последние оценки означают, что, несмотря на продолжающиеся усилия служб здравоохранения, проблемы здоровья субъектов с избыточной массой и ожирением
продолжают возрастать. Было подсчитано, что прогнозируется увеличение числа страдающих ожирением взрослых в 7 главных рынках сбыта (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и
Япония) с 95 миллионов в 2000 г до 139 миллионов в 2010 г. Немного менее 25% потенциальных пациентов диагностируются как страдающие ожирением, и меньше чем 20% из них лечатся лекарственной
терапией.
Этот низкий процент пациентов, получающих лекарственную терапию, обусловлен низкой эффективностью доступной лекарственной терапии. Так, доступным на сегодня лекарствам удается лишь вызвать снижение на 5-10% от начальной массы у менее чем 50% подвергшихся лечению пациентов.
Следовательно, потребность в эффективной лекарственной терапии значительно возросла за последние 30 лет с учетом также социальных затрат, связанных с ожирением. Действительно, многочисленные работы показали, что избыточная масса сильно повышает опасность заболеваемости, вызванной
различными состояниями, включающими диабет, гипертонию, дислипидемию, коронарные кардиопатии,
застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда. Более того, повышенная масса тела также
часто связана с общим повышением заболеваемости.
WO 93/14091 описывает 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин общей формулы (I)
где R представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, в качестве промежу-1-
012443
точного соединения для получения алкильных производных тразодона.
M. Giannageli et al. в статье "Effect of Modification of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5HT2A and α1 Receptor Binding Affinity", Journal of Medicinal Chemistry 1999, Vol. 42: 336-345 описывает
способ разделения двух S и R энантиомеров соединения формулы (I), в котором R представляет метил, с
(+) и (-) винной кислотой, соответственно. Кроме того, эти авторы описывают также стереоспецифический синтез (S) энантиомера соединения формулы (I), в котором R представляет метил.
Однако до настоящего времени терапевтическая активность соединения формулы (I) не была когдалибо описана.
Неожиданно было обнаружено, что 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин формулы (I), имеющий (S)
хиральный центр, и в рацемической (R,S), и только в виде (S)-энантиомера, является активным при лечении расстройств аппетита и, неожиданно, без анксиогенных побочных эффектов.
Кроме того, даже еще более неожиданно, было обнаружено, что этими свойствами обладает главным образом энантиомер (S)-конфигурации.
Поэтому первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому применению в рацемической (R,S)-форме или в форме (S)-энантиомера 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I)
в которой R является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов
углерода, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
Предпочтительно фармацевтическое применение включает лечение расстройств аппетита.
Обычно указанные расстройства аппетита выбирают из группы, включающей гиперфагию, булимию и ожирение.
Вторым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в форме
(R,S)-рацемата или в форме (S)-энантиомера:
в которой R является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов
углерода,
или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой;
и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Предпочтительно R представляет собой метил или этил. Еще более предпочтительно R представляет метил.
Преимущественно соединение формулы (I) является энантиомером (S)-конфигурации.
Обычно указанную органическую кислоту выбирают из группы, включающей метансульфоновую,
паратолуолсульфоновую, янтарную и лимонную кислоту.
В свою очередь указанную неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористоводородную, бромисто-водородную, фосфорную и серную кислоту.
Предпочтительной кислотой является хлористо-водородная кислота.
В случае соединения формулы (I) в (S)-конфигурации возможно также использовать оптически активные кислоты, такие как молочная кислота и винная кислота, обе в натуральной L(+)форме. В этом
случае предпочтительной кислотой является L(+)винная кислота.
Соединение формулы (I) в рацемической (R,S) форме может быть получено известными методами,
например, схемой реакции 3, описанной в WO 93/14091.
Энантиомер в (S)-конфигурации по настоящему изобретению был исследован посредством теста на
социальное взаимодействие у крыс, который, как известно специалистам, представляет экспериментальную модель, являющуюся предсказательной для эффектов у людей.
Нормальное социальное взаимодействие крыс (обнюхивание, захватывание, уход за поверхностью
тела) обычно является подавленным, когда животных помещают в незнакомую окружающую обстановку. Замеры времени, проводимого парами животных во взаимодействии друг с другом и экспериментирование с их окружением (обычно ареной, состоящей из контейнеров из органического стекла "Перспекс") составляет модель для верификации воздействия веществ, которые влияют на социальное поведение. Как хорошо известно, тест на социальное взаимодействие показывает многочисленные подобия
между поведением, проявляемым крысами, и состояниями беспокойства у людей и, как доказано, является полезным инструментом для демонстрации воздействий на настроение и анксиогенного, и анксиоли-2-
012443
тического типа.
Индуцирующая гипофагию активность соединений формулы (I) была продемонстрирована посредством контроля за потреблением пищи у лишенных пищи крыс.
Как известно специалистам, вышеуказанная экспериментальная модель может также быть рассмотрена как предсказательная для активности людей.
Верификация потребления пищи у лишенных пищи крыс представляет состояние, которое воспроизводит сложную систему, регулирующую ощущение голода и приема пищи у людей. Голодание по сути вызывает многие психологические изменения, которые могут привести к активации контуров, которые специально
предназначены для контроля приема пищи. Как хорошо известно, применение этой модели создает действенный инструмент для выявления веществ, способных вмешиваться в расстройства аппетита и могут быть использованы, в частности, для мониторинга состояний, таких как гиперфагия, булимия и ожирение.
Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в виде подходящих лекарственных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения
формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения с органической или неорганической кислотой и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием,
гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; лечебные пластыри для трансдермального введения; свечи для ректального введения и стерильные растворы для инъекций.
Другими подходящими лекарственными формами являются формы с замедленным высвобождением и формы на основе липосом для введения перорально, инъекциями или трансдермальным путем.
Лекарственные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, сурфактанты, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и т.п.
Если требуется по конкретным терапевтическим показаниям, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, сопутствующее введение которых является полезным.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широком
интервале в зависимости от известных факторов, например типа патологии, тяжести заболевания, массы
тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества ежедневных доз и эффективности выбранного соединения формулы (I). Однако определение оптимального количества является
простым и рутинным делом для специалиста.
Обычно количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению должно быть таким, чтобы
обеспечить уровень введения от 0,001 до 100 мг/кг/сут. Предпочтительно уровень введения находится от
0,05 до 50 мг/кг/сут и еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сут.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть
приготовлены способами, которые хорошо известны фармацевтам м включают смешение, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п.
Экспериментальная часть
1. Приготовление.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены методами, которые хорошо известны специалистам.
Обращаясь к табл.1 ниже, рацемическое соединение 1 было получено методом, описанным в примере 4 WO 93/14091, тогда как два энантиомера 2 и 3 были разделены, соответственно, ( + ) и (-)-винной
кислотой, как описано M. Giannangeli et al. (в процитированном месте).
Вышеуказанные методы могут быть также использованы для получения соединений по настоящему
изобретению, в которых R представляет собой этил или пропил.
м-Хлорфенилпиперазин (мХФП), использованный в качестве сравнительного соединения, был получен способом, описанным в US 3253989.
Таблица 1
2. Анксиогенная активность у крыс (тест на социальное взаимодействие).
-3-
012443
Использовали крыс-самцов CD, весящих 150-250 г. Животных держали в помещении с контролируемым циклом света и темноты (6:00-18:00). Для ускорения акклиматизации и устранения реакций, вызываемых состояниями стресса, крыс приручали и ежедневно делали им инъекции носителя (воды) в течение четырех дней, предшествовавших вводу испытуемых соединений.
На пятый день животных обрабатывали внутрибрюшинно испытуемыми соединениями и спустя 20
мин оценивали время взаимодействия (секунды), проводимое животными на протяжении 10-минутного
периода.
Результаты представлены на фиг. 1 и показывают, что время взаимодействия животных, обработанных соединением по изобретению, составляет приблизительно 90-95% от времени контрольных животных (инъектированных только водой или необработанных), тогда как время взаимодействия животных,
обработанных сравнительным соединением (мХФП) составляет приблизительно 50% от времени контрольных животных.
Следовательно, этот тест показывает, что соединения по настоящему изобретению почти не имеют
анксиогенной активности.
Подобные результаты могут быть получены с соединениями по изобретению, в которых R представляет этил или пропил.
3. Индуцирующая гипофагией активность у лишенных пищи крыс.
Использовали крыс-самцов CD, весящих 300-350 г. Животных держали в помещении с контролируемым циклом света и темноты (6:00-18:00). Перед испытанием, которое проводили в 9:30, что соответствовало дневному времени, животных лишали пищи на 24 ч. В конце периода голодания животным
вводили перорально испытуемые соединения (10 мг/кг) в водном носителе и сразу после обработки делали доступным предварительно взвешенное количество пищи. Спустя час после обработки оценивали
потребление пищи путем взвешивания количества оставшейся пищи. Контрольным животным вводили
перорально носитель (воду), использовавшийся для ввода испытуемых соединений.
Результаты показаны на фиг. 2А и 2В.
Фиг. 2А показывает, что количество пищи, потребленное животными, обработанными рацемическим соединением (соединение 1) по изобретению приблизительно на 28% ниже потребленного контрольными животными.
В свою очередь, фиг. 2В показывает, что количество пищи, потребленное животными, обработанными (S)-энантиомером (соединение 2) и (R)-энантиомером (соединение 3) по изобретению приблизительно на 75-80% и на 20%, соответственно, ниже потребленного контрольными животными.
Следовательно, фиг. 2В показывает, что индуцирующая гипофагию активность рацемического соединения по изобретению может быть почти полностью приписана (S)-энантиомеру.
Подобные результаты могут быть получены с соединениями по изобретению, в которых R представляет этил или пропил.
4. Фармацевтические композиции.
4.1. Таблетка.
Таблетка, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве активного начала, имеет
следующий состав:
4.2. Раствор для инъекций:
4.3. Гранулы.
Саше содержит 5,23 г диспергируемых в воде гранул, содержащих соединение по настоящему изобретению в качестве активного начала. Указанные гранулы имеют следующий состав:
-4-
012443
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в рацемической (R,S)-форме или в
форме (S)-энантиомера
в которой R является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода,
или его соли присоединения фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты в
качестве лекарственного средства.
2. Применение согласно п.1 для лечения расстройств аппетита.
3. Применение согласно п.2, отличающееся тем, что указанное расстройство аппетита выбирают из
группы, включающей гиперфагию, булимию и ожирение.
4. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R представляет метил или этил.
5. Применение согласно пп.1-3, отличающееся тем, что R представляет метил.
6. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение
формулы (I) является энантиомером (S)-конфигурации.
7. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанную
кислоту выбирают из группы, включающей малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую,
янтарную и лимонную кислоту.
8. Применение по любому одному из предшествующих пп.1-6, отличающееся тем, что указанную
неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористо-водородную, бромистоводородную, фосфорную и серную кислоту.
9. Применение по любому одному из пп.1-6, отличающееся тем, что указанной кислотой является
хлористо-водородная кислота.
10. Применение согласно п.6, отличающееся тем, что указанную кислоту выбирают из группы,
включающей L(+)молочную кислоту и L(+)винную кислоту.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 1-(3хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в форме (R,S)-рацемата или в форме (S)-энантиомера
в которой R является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода,
или его соли присоединения фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты;
и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что R представляет метил или этил.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что R представляет метил.
14. Фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, отличающаяся
тем, что соединение формулы (I) является энантиомером (S)-конфигурации.
15. Фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, отличающаяся
тем, что указанную органическую кислоту выбирают из группы, включающей малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную и лимонную кислоту.
16. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.11-14, отличающаяся тем, что указанную неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористо-водородную, бромистоводородную, фосфорную и серную кислоту.
-5-
012443
17. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.11-14, отличающаяся тем, что указанной кислотой является хлористо-водородная кислота.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанную кислоту выбирают из
группы, включающей L(+)молочную кислоту и L(+)винную кислоту.
Анксиогенный эффект
Фиг. 1
Фиг. 2А
Фиг. 2В
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-6-