Настоящее изобретение относится к новой кристаллической

010867
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме IV агомелатина, или N-[2-(7метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I)
к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.
Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими
свойствами.
Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов
мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-HT2C-рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе и, в частности, при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы,
патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма
организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патент
ЕР 0447285.
Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой, с точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической
формой, которая в результате обладает благоприятными свойствами для превращения в лекарственные
формы и является достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без
особых требований к температуре хранения, освещенности, влажности или уровню кислорода.
В заявке на патент ЕР 0447285 описано получение агомелатина с помощью восьми этапов, исходя
из 7-метокси-1-тетралона. Тем не менее, в этом документе не раскрыты условия для получения агомелатина в форме, которая обладает этими свойствами, и которые могут быть воспроизведены.
Сейчас заявителем был разработан новый способ синтеза, который позволяет получать агомелатин
в точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической форме, которая в особенности обладает ценными свойствами для превращения в лекарственную форму.
В частности, настоящее изобретение относится к кристаллической форме IV соединения формулы
(I), которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной с
помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного
расстояния d, брэгговского угла 2θ интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча)
Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы IV соединения формулы (I), который характеризуется тем, что агомелатин нагревают при 110°С до завершения расплавления,
и затем быстро охлаждают до температуры между 50 и 70°С, и выдерживают приблизительно в течение 5 ч
при 70°С до кристаллизации.
Преимущество такой полученной кристаллической формы состоит в обеспечении получения лекарственных средств, которые имеют постоянный и воспроизводимый состав, что составляет особые пре-1-
010867
имущества, если лекарственные препараты применяются для перорального введения.
При фармакологическом исследовании формы IV, полученной таким образом, было показано, что
она обладает значительной активностью по отношению к центральной нервной системе и по отношению
к микроциркуляции, что дает возможность утверждать то, что кристаллическая форма IV агомелатина
пригодна для лечения стресса, нарушений сна, тревоги, тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и
утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения,
бессонницы, болей, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого
слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени,
потери памяти, болезни Альцгеймера, и нарушений мозгового кровообращения. Учитывая другую сферу
действия, также возможно применять кристаллическую форму IV агомелатина для лечения расстройств
половой функции, поскольку она обладает свойствами ингибировать овуляцию и иммуномодулирующими свойствами, а также применять для лечения злокачественных новообразований.
Кристаллическая форма IV агомелатина предпочтительно применяется для лечения тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы,
бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через
несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму IV агомелатина совместно с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального
(внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные
таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и распадающиеся пасты.
Полезная дозировка может адаптироваться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути
введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в сутки
на одно или больше введений.
Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1. Кристаллическая форма IV N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида.
100 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида нагревали при 110°С до завершения расплавления и
затем быстро охлаждали до температуры между 50 и 70°С и выдерживали в течение 5 ч при 70°С до кристаллизации. Полученная кристаллическая форма IV характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2θ, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча)
-2-
010867
Пример 2. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 25 мг
Пример 3. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу 25 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллическая форма IV агомелатина формулы (I)
которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной с помощью дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2θ, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее
интенсивного луча)
2. Способ получения кристаллической формы IV соединения формулы (I), определенной в п.1, который характеризуется тем, что агомелатин нагревают при 110°С до завершения расплавления и затем
быстро охлаждают до температуры между 50 и 70°С и выдерживают приблизительно в течение 5 ч при
-3-
010867
70°С до кристаллизации.
3. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму IV агомелатина, определенную в п.1, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, используемая для приготовления лекарственного средства
для лечения мелатонинэргических расстройств.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, используемая для приготовления лекарственного средства
для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонных аффективных расстройств или тяжелых депрессий, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых
поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия,
различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени, потери памяти,
болезни Альцгеймера, нарушений мозгового кровообращения, а также расстройств половой функции, в
качестве ингибиторов овуляции, иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-4-