016896 B1 016896 B1 (11) 016896

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
016896
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2012.08.30
(21)
(51) Int. Cl. C07C 233/18 (2006.01)
C07C 231/24 (2006.01)
Номер заявки
200900944
(22)
Дата подачи заявки
2009.08.04
(54)
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ V АГОМЕЛАТИНА
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I)
Мартен Дамьен, Кокерель Жерар,
Линоль Жули, Ланглуи Паскаль (FR)
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н.,
Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б.,
Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов
Ю.В. (RU)
B1
016896
(56) Patrick Depreux et al. Synthesis and structureactivity relationships of novel naphthalenic and
biososteric related amidic derivatives as melatonin
receptor ligands. J. Med. Chem. 1994, 37, 3231-3239
EP-A1-200601273
SU-A1-1703641
016896
(31) 08.04466
(32) 2008.08.05
(33) FR
(43) 2010.04.30
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
016896
Изобретение относится к новому способу получения кристаллической формы V агомелатина, или
N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I)
Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими
свойствами.
Действительно, он обладает двойственными характеристиками, с одной стороны, являясь агонистом
рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-НТ2С рецептора. Эти
свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе и, в особенности, при лечении
тяжелой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечнососудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в европейском патенте ЕР
0447285.
В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой и, в особенности, в точно воспроизводимой форме, которая
обладает ценными характеристиками, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре, освещению, влажности или уровню кислорода.
В патентной заявке ЕР 1752443 описана хорошо определенная кристаллическая форма агомелатина,
кристаллическая форма V, которая характеризуется такой ее диаграммой рентгеновской порошковой
дифракции, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в
виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета, и относительной интенсивности (выраженной в
виде процента относительно наиболее интенсивной линии):
Эта очень хорошо определенная кристаллическая форма, которую получают воспроизводимым образом, имеет чрезвычайно ценные морфологические свойства, в особенности, удельную площадь поверхности, которая значительно больше, чем в других описанных формах. Тем не менее, она обладает
стабильностью в течение достаточно короткого периода времени и во всех случаях меньше чем 6 месяцев.
Сейчас заявителем был разработан новый способ получения агомелатина в кристаллической форме
V полностью воспроизводимым способом, причем ее стабильность в динамике по времени увеличена.
Следовательно, этот новый способ предоставляет возможность получать агомелатин в кристаллической
форме V со свойствами, которые соответствуют его применению в фармацевтике.
Представляется возможным получать форму V только путем так называемого "высокоэнергетического" измельчения или путем затравливания, используя такую структурно чистую форму, которая была
получена путем измельчения. Заявителем сейчас неожиданно было обнаружено, что можно получать эту
форму с помощью распылительной сушки. Распылительная сушка фактически является техникой, которая обычно используется для получения твердых частиц небольшого размера. Часто полученный материал является аморфным (Amorphous state, Polymorphism in pharmaceutical industry, под ред. R. Hilfiker,
Wiley-VCH Weinheim 2006, часть X, cc. 259-285, S. Petit и G. Coquerel). В отличие от этого, в настоящем
изобретении распылительная сушка предоставляет возможность получать хорошо определенную кристаллическую форму, форму V, которая, несмотря на это, также имеет существенно лучшую стабиль-1-
016896
ность в динамике по времени.
В частности настоящее изобретение относится к новому способу получения агомелатина формулы
(I) в кристаллической форме V, где способ характеризуется тем, что раствор агомелатина, который растворен в одном или двух растворителях, смешиваемых в любой пропорции, и точка кипения которых
меньше, чем 120°С, распыляют в распылительной сушилке.
Распылительная сушка представляет собой технологию, которая обычно используется в сельском
хозяйстве, пищевой и фармацевтической промышленностях для высушивания раствора, который распылен с помощью горячего газа. На практике, газ, используемый для высушивания раствора, представляет
собой воздух, но в некоторых методах получения фармацевтических веществ, в которых используются
органические растворители, необходимо использовать инертный газ в качестве сушильного газа, таким
образом удается избежать определенных процессов разложения.
Операции кристаллизации в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют с помощью распылительной сушилки. Еще более предпочтительно, распыление в соответствии с
изобретением осуществляют с помощью принципа распыления посредством распылительной головки с
прямотоком и более предпочтительно с параллельным потоком, то есть поток распыляемого раствора и
сушильного газа имеют одинаковое направление.
Благоприятно, используемый газ представляет собой сжатый воздух или инертный газ, такой как,
например, азот.
Предпочтительными растворителями для способа в соответствии с изобретением являются этанол,
вода, простой изопропиловый эфир, метанол, этилацетат или ацетон.
Минимальная концентрация используемого раствора агомелатина составляет 5 г/л и, более предпочтительно, используют раствор 10 г/л.
Благоприятно, температура при впуске для способа в соответствии с изобретением составляет от 70
до 120°С.
В способе кристаллизации в соответствии с изобретением представляется возможным использовать
агомелатин формулы (I), получаемый с помощью любого процесса.
Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации, но никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1. Кристаллическая форма V N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида.
10 г/л раствора агомелатина в смеси этанол/простой изопропиловый эфир (50/50 : об./об.) вносили в
распылитель BUCHI 190 типа Mini Spray Dryer. Температура при впуске в сушильной камере составляла
90°С, а температура на выходе составляла 66°С. Порошок, полученный распылением, восстанавливали в
накопительном резервуаре и для него были получены следующие кристаллографические данные:
1) диаграмма, полученная с помощью дифрактометра Siemens D5005 с угловым диапазоном 3-30° в
пересчете на 2θ, шаг 0,04° и 4 с на шаг:
кристаллическая структура элементарной ячейки: моноклинная,
параметры элементарной ячейки: а = 11,967 Å, b = 17,902 Å, с = 15,423 Å, β =124,5°,
пространственная группа : P21/n,
число молекул в элементарной ячейке: 8 (Z'=2),
объем элементарной ячейки: V элементарной ячейки = 2720,0 Å3.
2) следующая диаграмма рентгеновской порошковой дифракции, измеренная с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженная в виде межплоскостных расстояний d, углов
Брегга 2 тета, и относительных интенсивностей (выраженных в виде процента относительно наиболее
интенсивной линии):
Пример 2. Стабильность в динамике по времени кристаллической формы V, полученной путем распыления, N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида.
-2-
016896
Образец 1 г соединения, полученного в примере 1, помещали в обычные условия хранения; атмосферное давление и температура окружающей среды. Через 21 месяц полученная дифрактограмма образца оставалась неизмененной и сохраняла характеристики полученной формы V.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения кристаллической формы V агомелатина формулы (I)
который характеризуется тем, что раствор, содержащий агомелатин в минимальной концентрации 5
г/л, который растворен в одном или двух растворителях, смешиваемых в любой пропорции, и точка кипения которых меньше чем 120°С, распыляют в распылительной сушилке.
2. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что полученное соединение имеет следующую диаграмму рентгеновской порошковой дифракции, измеренную с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженную в
виде межплоскостных расстояний d, углов Брегга 2 тета, и относительных интенсивностей (выраженных
в виде процента относительно наиболее интенсивной линии):
3. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что используемыми растворителями являются этанол и простой изопропиловый эфир.
4. Способ получения кристаллической формы V соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что используемым газом является азот.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-3-