Е.В. Зуховицкая, Гродненский государственный медицинский университет Желудочковые нарушения ритма: связь с уровнем триптофана ВВЕДЕНИЕ Особенно неблагоприятным осложнением у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) являются желудочковые нарушения ритма (ЖНР), которые, с одной стороны, являются фактором риска внезапной аритмической смерти, с другой стороны – непосредственной причиной развития и прогрессирования с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1,2]. Это побуждает к поиску новых маркеров электрической нестабильности миокарда как электрических, так и биохимических. В этой статье мы сосредоточили внимание на роли триптофана (Trp). Существуют доказательства роли триптофана и его метаболитов в регуляции кардиоваскулярной системы и его участие в электрофизиологических процессах. Снижение поступления триптофана приводит к снижению вариабельности сердечного ритма, что, как известно, является неблагоприятным прогностическим маркером развития сердечнососудистых заболеваний и событий [ 5]. Секретируемый Т-хелперами I типа (Th-1) интерферон-γ стимулирует деградацию триптофана с образованием кинуренина и других метаболитов. В экспериментальной аритмологии метаболиты триптофана L-кинуренин, 3-гидроксикинуренин, ксантуреновая и хинолиновая кислоты в концентрации 10-6-10-3 моль/л вызывали брадикардию, хинолиновая и ксантуреновая кислота в ряде случаев – и минутную остановку сердечной деятельности. 3-гидроксиантраниловая кислота в концентрации 10-5 и 5х10-5 моль/л способствовала активации эктопических очагов (экстрасистолии и пароксизмы тахикардии), а кинуреновая кислота в концентрации 10-6-10-3 моль/л не оказывала влияния на электрофизиологические процессы в миокарде. Экспериментальные данные подтверждаются и клиническими наблюдениями: повышение уровня кинуренина наблюдали при брадиформе фибрилляции предсердий, синдроме слабости синусового узла, хронических атриовентрикулярных блокадах. Причем коррекция межуточного обмена триптофана и 50 Исследования нормализация накопления кинуренина сопровождалась стабилизацией электрофизиологического состояния миокарда в эксперименте, а в клинике отмечалась положительная динамика [3, 4]. Таким образом, на Целью настоящего основании вышеприведенных данных можно предполагать, что триписследования тофан и его метаболиты принимают участие в регуляции кардиоваскуявилось выявление лярной системы и аритмогенезе. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Обследовано 150 пациентов с ИБС, ИКМП, ДКМП с различной стадией ХСН (группа 1), группу контроля (группа 2) составляли больные ИБС с отсуствием признаков ХСН, ФВ>50% (n=18). Разделение на подгруппы выполнено по: 1. признаку наличия (отсутствия) у пациента хотя бы одного из нижеперечисленных желудочковых нарушений ритма либо их сочетания: одиночная мономорфная желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) >30 в час, полиморфная ЖЭС, парная ЖЭС, групповая ЖЭС, пароксизмальная желудочковая тахикардия (ПЖТ). 2. уровню триптофана (по нижнему квартилю, определенному для всей выборки). Больные обследованы с помощью суточного мониторирования ЭКГ на предмет наличия у них желудочковых нарушений ритма с использованием системы «Кардиотехника 04АД». Определение триптофана в плазме крови проводили с помощью ион-парной ВЭЖХ с детектированием по флуоресценции. 73,1% 80,0% взаимосвязи уровня Trp и ЖНР у больных с ХСН ишемической этиологии (ИКМП) и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). 0 (контроль) 1 (ДКМП) 70,0% 2 (ИКМП) 3 (ИБС) ЖЭС>30/ час ЖЭС_пол 8,7% ЖЭС_пар Рисунок 1 Частота и спектр ЖНР у больных ХСН «Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009 18,4% 17,6% 0,0% 0,0% ЖЭС<30/ час* 34,6% 34,6% 12,8% 4,3% 10,0% 26,7% 21,7% 26,9% 20,0% 19,2% 17,8% 17,4% 20,0% 13,0% 30,0% 26,7% 40,0% 28,9% 40,8% 51,1% 36,0% 50,0% 51,1% 46,2% 60,0% 51 ЖЭС_гр ПЖТ Желудочковые нарушения ритма: связь с уровнем триптофана Tаблица 1 Результаты описательной статистики по уровню триптофана (мкмоль/л) в плазме крови для всей выборки Среднее (M) Мин. Макс. 24,8 0,94 114,60 Нижний. кварт. 9,26 Верхний. Кварт. 36,39 Станд. откл. 20,34 Применялись следующие методы статистической обработки: методы описательной статистики, методы корреляционного анализа Спирмена, расчет отношения шансов (ОШ). Результаты отражены в виде M±SD, где M – среднее арифметическое значение, SD – стандартное (среднее квадратичное) отклонение. Уровень p<0,05 принимался за статистически значимый. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Как видно из рис. 1, у подавляющего количества больных ДКМП, ИКМП и ИБС регистрировались желудочковые нарушения сердечного ритма. Прогностически неблагоприятные ЖНР наиболее характерны для больных ДКМП и ИКМП, однако в первую очередь – для больных ДКМП, и почти в 2 раза реже – у больных ИБС. Больных обеих групп распределили в соответствии со значением Trp, соответствующего нижнему квартилю, определенному для всей выборки (9,26 мкмоль/л), в зависимости от наличия или отсутствия у них при проведении суточного мониторирования хотя бы одного из вышеперечисленных ЖНР либо их сочетания (рис. 2). 90% 58(80,6%) 80 63(65,6%) 70 60 50 TRP>25% 40 30 20 33(34,4%) TRP<25% 14(19,4%) 10 0 Отсутствие желудочковых аритмий Наличие желудочковых аритмий Рисунок 2 Уровень триптофана в плазме крови в зависимости от желудочковых нарушений ритма 52 Исследования Таблица 2 Распределение больных по уровню Trp (мкмоль/л) в зависимости от наличия или отсутствия ЖНР (по нижнему квартилю для всей выборки) Уровень Trp Ниже нижней квартили Выше нижней квартили Одно из ЖНР ЖЭС>30 час + – + – Парные и Группов. ЖЭС + – 31 14 13 26 14 65 58 18 109 18 Полиморф. ЖЭС + – + – 31 26 19 10 15 103 47 74 12 73 Как показано на рис. 2, у 58 пациентов (80,6%) со значением Trp, превышающим соответствующее нижней квартили (Trp>9,26 мкмоль/л), наблюдалось отсуствие желудочковых аритмий и у 63 пациентов (65,6%) регистрировались желудочковые аритмии по результатам суточного мониторирования ЭКГ. 14 пациентов (19,4%) с отсуствием ЖНР имели уровень Trp ниже значения нижней квартили, определенной для всей выборки, и у 33 пациентов (34,4%) со значением Trp<9,26 мкмоль/л регистрировались ЖНР, эти различия были достоверны (точный Фишера двухсторонний р=0,0379). Как видно из табл. 2, у больных со значениями Trp ниже значения, соответствующего нижней квартили, шансы развития одного из ЖНР были в 2,0 раза выше, чем у пациентов со значениями Trp, выше нижней квартили: (ОШ 2,0 (95%ДИ от 1,0 до 4,1), p<0,05); Хи-квадрат =3,6, (р=0,02), точный односторонний Фишера (p=0,004). В отношении отдельных видов желудочковых аритмий шансы развития ЖЭС >30 час были в 3,0 раза выше у больных со значениями Trp ниже значения нижней квартили (ОШ 3,0 (95%ДИ от 1,3 до 7,0), p<0,05); Хи-квадрат=7,21, (р=0,007), точный двухсторонний Фишера (p=0,01). В то же время шансы развития парных и групповых ЖЭС были в 2,6 раза выше у больных со значением Trp ниже значения нижней квартили (ОШ 2,6 (95%ДИ от 1,1 до 5,8), p<0,05); Хи-квадрат =5,5, (р=0,02), точный двухсторонний Фишера (p=0,02). Кроме того, шансы развития полиморфных ЖЭС были в 2,2 раза выше у больных со значением Trp ниже 9,26 мкмоль/л (ОШ 2,2 (95%ДИ от 1,1 до 4,3), p<0,05); Хи-квадрат =4,7, (р=0,03), точный двухсторонний Фишера (p=0,03). Шансы развития ПЖТ у пациентов со значениями Trp ниже 9,26 мкмоль/л были в 4 раза выше, чем у больных, у которых уровнь Trp выше этого значения (ОШ 4,0 (95%ДИ от 1,5 до 11,2), p<0,05); Хи-квадрат =8,0, (р=0,004), точный двухсторонний Фишера (p=0,008). После проведения корреляционного анализа между частотой ЖНР и уровнем Trp выявлено: отрицательная корреляция между содержанием Trp в плазме крови и парными и групповыми ЖЭС (r=-0,19и r=-0,26, p<0,02), а также ЖЭС>30 час (r=-0,20,p=0,0001). «Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009 53 ПЖТ Желудочковые нарушения ритма: связь с уровнем триптофана ВЫВОДЫ 1. Уровень триптофана в плазме крови значимо коррелирует с наличием желудочковых нарушений ритма. 2. Между уровнем Trp в плазме крови и частотой ЖНР, а также степенью их тяжести наблюдается отрицательная корреляционная связь. 3. Шанс возникновения полиморфных ЖЭС в 2,2 раза выше, а пароксизмальных желудочковых тахикардий – в 4 раза выше при уровне триптофана 9,26 мкмоль/л и ниже этого значения, по сравнению с пациентами с более высокими значениями триптофана. ЛИТЕРАТУРА 1. Blair J.E., Manuchehry A., Chana A. et al. Prognostic markers in heart failure: congestion, neurohormones, and the cardiorenal syndrome // Acute Card. Care. - 2007. – Vol. 9, № 4. P. 207-213. 2. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am.J.Cardiol. 1984; 54:14:3D-8D. 3. Catecholaminergic neurons in the rat intrinsic cardiac nervous system / J. Slavíková [et al.] // Neurochem. Res. – 2003. – Vol. 28, № 3-4. – P. 593-598. 4. Rudzit, V.K. Participation of kynurenine and its derivatives in disorders of the cardiac rhythm / V.K. Rudzit, G.O. Silenietse, I.B. Irgenson // Biull. Eksp. Biol. Med. – 1986. – Vol. 102, № 12. – P. 719-721. 5. Tryptophan depletion affects heart rate variability and impulsivity in remitted depressed patients with a history of suicidal ideation / L. Booij [et al.] // Biol. Psychiatry. – 2006. – Vol. 60, № 5. – P. 507-514. 54