Руденко Ася Вадимовна Прогностические и ранние диагностические критерии
реклама
На правах рукописи Руденко Ася Вадимовна Прогностические и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений матери при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек 14.00.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Российский Государственный медицинский Университет Федерального агентства Российской Федерации по здравоохранению и социальному развитию” Научный руководитель: Заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Агаджанова Анна Арамовна ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна ММА им. И.М. Сеченова. Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) Защита диссертации состоится 24 ноября 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан 7 июля 2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.З. Хашукоева Общая характеристика работы Актуальность темы. Среди проблем современного акушерства невынашивание беременности занимает одно из первых мест, так как определяет высокий уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Несмотря на известные успехи, достигнутые в перинатологии и фармакотерапии частота преждевременных родов не имеет устойчивой тенденции к снижению и составляет в развитых странах мира от 5 до 9%, а в различных регионах Российской Федерации - от 6 до 15%. В структуре заболеваемости и смертности первое место продолжают занимать недоношенные дети. Мертворождаемость при преждевременных родах в 8-13 раз выше, чем при доношенной беременности, а на долю недоношенных живорожденных приходится до 75% ранней неонатальной и детской смертности. Не менее важен и социальный аспект проблемы, в связи с большими трудовыми выхаживанием глубоко и экономическими недоношенных затратами, связанными новорожденных, а с также значительной долей этих детей среди инвалидов детства. Этиология преждевременных родов связана с многообразными медикобиологическими факторами, включающими внутриутробную инфекцию, эндокринопатии, психологические и социально-экономические аспекты жизни человека. При этом в 17-58% причину установить не удается. Преобладающей причиной инициации родовой деятельности является преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО), составляющий от 34% до 56% всех преждевременных родов. ПРПО тесно связан с перинатальной инфекцией, повышая в 10 раз риск неонатального сепсиса, высокой перинатальной и младенческой смертностью, а так же риском гнойносептических осложнений материи. Признанная в последнее время тактика длительного пролонгирования недоношенной беременности, осложненной ПРПО (94,137,143) позволяет улучшить перинатальный исход (140,143,144). В то же время, высокий риск реализации инфекционного процесса у матери с последующим развитием хориоамнионита и септических состояний, которые могут привести к смерти женщины заставляет крайне осторожно относиться к пролонгированию беременности на фоне ПРПО. Одним из сложных вопросов при выборе рациональной тактики ведения беременности является соотношение риска инфекции в случае пролонгирования беременности, с риском недоношенности вследствие родоразрешения. До настоящего времени прогностические критерии реализации воспалительного процесса достоверно не определены, ранняя диагностика септических состояний так же затруднена, а специфические клинические симптомы часто отсутствуют. В связи с этим, высокий риск перинатальной патологии и гнойно-септических осложнений матери на фоне ПРПО, требует разработки прогностических и ранних диагностических критериев реализации инфекционного процесса. Цель исследования Поиск прогностических и ранних диагностических критериев инфекционных осложнений у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1. Провести клинико-лабораторное обследование беременных в сроках 22-34 недели с ПРПО и длительным безводным промежутком для выявления особенностей течения беременности, родов и послеродового периода и определения групп риска ГСИ. 2. Определить прогностические критерии и факторы, влияющие на развитие гнойно-септических осложнений у беременных с ПРПО. 3. Оценить раннюю диагностическую ценность рутинных клинико- лабораторных методов обследования. 4. Определить уровень прокальцитонина, антитрипсина, гаптоглобина и Среактивного белка у беременных с преждевременным разрывом плодных 4 оболочек и их диагностическую и прогностическую ценность, в зависимости от длительности безводного периода и развития инфекционных осложнений. Научная новизна Впервые проведена комплексная сравнительная оценка прогностической ценности данных анамнеза, течения беременности, родов и послеродового периода, а так же рутинного лабораторного и микробиологического обследования у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек, длительным безводным периодом в отношении развития гнойносептических осложнений. Впервые в нашей стране применён метод определения прокальцитонина, антитрипсина, гаптоглобина и С-реактивного белка в сыворотке крови у беременных с ПРПО в сроках 24-34 недели гестации для диагностики угрозы реализации септических осложнений. Определены прогностические и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений матери при недоношенной беременности, осложнённой ПРПО. Практическая значимость. Нами разработаны прогностические и ранние диагностические критерии гнойно-септических осложнений на фоне ПРПО. Определено оптимальное время пролонгирования беременности при ПРПО в зависимости от гестационного срока, состояния плода и данных клинико-лабораторного обследования беременной. Использование выявленных нами диагностических и прогностических критериев с целью оптимизации тактики ведения беременных при преждевременном разрыве плодных оболочек, позволит в значительной мере улучшить исходы для недоношенных новорожденных, спрогнозировать возможное развитие гнойно-септических осложнений и провести их раннюю и точную диагностику, профилактику и лечение. 5 Положения, выносимые на защиту: 1. Факторами риска ГСО при беременности, осложнённой ПРПО являются патологический рост энтеробактерий условно патогенной цервико- вагинальной микрофлоры, хламидиоз, бактериальный вагиноз, а так же наличие маловодия с ИАЖ менее 5 см. 2.Длительность пролонгирования беременности до 32 недель не является достоверным фактором риска ГСИ беременных. 3.Рутинными клинико-лабораторными критериями ГСО при недоношенной беременности, осложненной ПРПО являются гипертермия более 37,4 ºС, лейкоцитоз более 17х109/л, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы более 10%. 4.Ранними диагностическими маркерами ГСО при недоношенной беременности, осложненной ПРПО являются увеличение концентрации в сыворотке крови следующих белков острой фазы воспалительного ответа: прокальцитонина более 0,5 нг/мл, гаптоглобина более 108,6 нг/мл, антитрипсина более 215,4 нг/мл. Внедрение результатов в практику Полученные результаты внедрены в работу родильного дома Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы, используются в педагогическом процессе студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ. Апробация работы и публикации Обсуждение материалов диссертации состоялось на совместной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом вечернего отделения и ФУВ, сотрудников родильного дома №10, отделения патологии беременных городской больницы №8, 1 и 2 гинекологических отделений ГКБ№55. Материалы и основные положения диссертации представлены на ХIV конгрессе «Человек и лекарство» (2007г.), VIII Российском форуме «Мать и дитя» (2006г.), V конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (2006г.). По материалам диссертации 6 опубликована статья в «Российском медицинском журнале» (2006г.) и в журнале «Вопросы практической педиатрии» (2006г.). Структура и объём работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, клинической характеристики групп, изложения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована - 19 таблицами, 6 гистограммами. Указатель литературы включает 144 источников, из них 47 - на русском языке и 97 - на иностранных языках. Содержание работы Методы исследования и клиническая характеристика групп. Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико- лабораторное обследование 90 беременных, изучено течение беременности, родов и состояние новорожденных детей у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) в сроках 22 - 34 недели беременности. В основную группу вошли 62 беременные с ПРПО, которым проводилось пролонгированние беременности в условиях длительного безводного промежутка, срок которого составил более 48 часов. Учитывая возникновение у части беременных хориоамнионита (ХА) и других инфекционных осложнений, основная группа была разделена на две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). В подгруппу А вошли 18 беременных с длительным безводным периодом и признаками ССВО, а в подгруппу Б – 44 беременные с длительным безводным промежутком без признаков ССВО. Контрольную группу составили 28 беременных, у которых беременность протекала на фоне угрозы преждевременных родов, не осложненной ПРПО. 7 Комплексное клиническое обследование включало сбор анамнеза, общее и специальное акушерское обследование, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковых и кардиотокографических исследований в динамике, а так же оценку биофизического профиля плода, патогистологическое исследование плаценты и оценку состояния новорожденных и течения периода новорожденности до выписки из стационара домой. С целью исключения влияния ряда акушерских осложнений и факторов на результаты, в обследование не включены беременные с тяжелой эндокринной патологией, нефропатией. Исключены из обследования плоды с врожденными пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза. Средний срок беременности на момент излития околоплодных вод достоверно не отличался в подгруппах и составил в среднем 28,2±0,82 недель и 28,4±0,61 недель, что позволяет корректно сравнивать постнатальный исход. Тактика ведения беременности При пролонгировании беременности, осложненной ПРПО, мы применили тактику - максимального пролонгирования беременности при отсутствии противопоказаний с соответствующим санитарно - гигиеническим режимом, регламентированным приказом № 318 Минздрава РФ от 4 декабря 1992 год. При поступлении в стационар беременных с ПРПО помещали в палаты со строгим санитарно - эпидемиологическим режимом, включающим, ежедневную двукратную влажную уборку, с последующим кварцеванием, ежедневную смену белья, смену стерильных подкладных каждые 4 часа. Профилактическую эмпирическую антибаткериальную терапию проводили полусинтетическими пенициллиннами (ампициллин 4 грамма в сутки внутримышечно в сочетании с нистатином 2 млн. ЕД в сутки per os). При получении данных бактериологического посева, при наличии флоры не чувствительной к ампициллину проводили смену антибактериальной терапии с учетом чувствительности выделенных 8 микроорганизмов. При бактериальном вагинозе проводили лечение метронидазолом и восстановление биоценоза влагалища ацилактом. Всем беременным после 25 недель проводили профилактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода по схеме: дексон в курсовой дозе 24 мг путем внутримышечных инъекций – по 4 мг через 8 часов (№ 6). Токолитическая терапия включала назначение внутривенной инфузии 25% раствора сульфата магния в дозе 15-20 грамм (6 г/час – нагрузочная доза, далее 3 грамма в час) или гинипрала в дозе 100 мкг (0,3-0,075 мкг/мин). Кроме этого перорально назначали гинипрал в дозе 2-3 мг в сутки. При отсутствии признаков воспалительной реакции токолитическую терапию применяли до 34 недель. Обязательным являлось применение комплексной инфузионной терапии, метаболической и дезагрегационной терапии. Общий объем инфузии составлял не менее 800 мл в сутки. Так же проводилась озонотерапия с целью улучшения маточно-плацентарного кровотока методом внутривенного введения озонированного физиологического раствора хлорида натрия с концентрацией озона 400 мкг\л. Медицинский озон получали с применением медицинского озонатора АОТ М-01 фирмы «Медозонс» (Нижний Новгород). При приготовления перфузата 200 мл физиологического раствора хлорида натрия насыщали озонокислородной смесью с концентрацией в ней озона 400 мкг\л со скоростью подачи газовой смеси 1 л\мин и длительностью насыщения 15 минут. Учитывая крайнюю нестабильность раствора озона инфузии проводили сразу же после прекращения насыщения. Противопоказаниями для пролонгирования беременности служили: появление признаков системной или местной воспалительной реакции (гипертермия, лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы), патологический характер выделений, гипоксия плода, и срок беременности более 34 недель. В случаях развития воспалительной реакции, нарастании маловодия или появлении гипоксии плода – начинали родовозбуждение простагландинами или окситоцином. 9 Клинико - лабораторный контроль за состоянием беременной. Ежедневно проводили измерение окружности живота и высоты стояния дна матки, визуальную оценку количества и качества подтекающих вод, определение частоты пульса, 3-х часовую термометрию. Из лабораторных методов - определение содержания лейкоцитов в крови и анализ формулы крови каждые 24 часа. При поступлении производили посев содержимого цервикального канала и взятие мазка из влагалища. Посев и мазки повторяли каждые 5 дней. Дополнительно, к общепринятому обследованию, мы провели оценку концентраций в сыворотке крови беременных с ПРПО следующих белков острой фазы воспалительного ответа, - прокальцитонина, альфа1- антитрипсина, гаптоглобина и С-реактивного белка. Исследование крови проводили всем беременным с ПРПО, вошедшим в наше исследование, при поступлении в стационар, то есть не позднее 12 часов от момента излития вод, а также в динамике (на 3-4 сутки) и при появлении признаков ССВО. Прокальцитонин исследовали люминесцентным методом с помощью базового набора реактивов (LUMItest PCT, BRAHMS diagnostica GmbH, Berlin) и аппарата-Lumart LB-9507 «BERTHOLD» (Германия) на базе лаборатории срочных анализов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Альфа1антитрипсин, гаптоглобин, С-реактивный белок исследовали в лаборатории НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского. Определение данных БОФ в сыворотке крови беременных проводили методом РИД (радиальная иммунодиффузия) по Манчини (1965) в 1%-ной агарозе на стеклянных пластинах размером 9*12 см. Оценка функционального состояния плодо-плацентарного комплекса. Оценка функционального состояния плода включала ультразвуковые исследования и ежедневную аускультацию сердечной деятельности. Ультразвуковые исследования проводили по общепринятой методике на приборе Aloka – 4000 с использованием конвексного датчика частотой 3,5 МГц. Фетометрию проводили при поступлении беременной в стационар и в 10 динамике каждые две недели. По данным ультразвукового исследования оценивали следующие биофизические параметры плода: частоту и тип дыхательных движений, двигательную активность и мышечный тонус. При изучении структуры плаценты использовали классификацию ее степени зрелости по Grannum (1979). Для количественной оценки околоплодных вод проводили измерение индекса амниотической жидкости (ИАЖ) четырехквадрантным методом Phelan (1987г) при поступлении и в динамике через день. При наличии критического уровня, ИАЖ определяли ежедневно. Как показатель критического маловодия использовали ИАЖ равный менее 5 см. Кардиомониторное обследование проводили приборами CОROMETRIX по общепринятой методике. Женщины находились в положении на боку или с латеральным смещением бедра во избежание возникновения синдрома сдавления нижней полой вены. Исследование проводили в течение 40-60 минут при скорости записи 10 мм в минуту. Анализ кардиотокограмм включал оценку частоты и вариабельности базального ритма, амплитуды и частоты осцилляций. Всем беременным биофизического было проведено динамическое исследование профиля плода. При проведении оценки биофизической активности плода нами взята за основу шкала, предложенная Vintzileos (1983). Анализ проводили для каждого параметра с учетом исхода беременности для новорожденного и общей оценки биофизического профиля. Родоразрешение женщин с длительным безводным промежутком, в основном, осуществляли через естественные родовые пути. Однако, при отсутствии воспалительной реакции и абсолютных показаниях со стороны плода, не смотря на длительный безводный промежуток, проводили родоразрешение путем операции кесарева сечения в нижнем маточном сегменте с последующей санацией полости матки, дренированием брюшной полости и адекватной инфузионной и антибактериальной терапией. 11 В подавляющем большинстве случаев роды общепринятым принципам плода с вели консервативно по профилактикой внутриутробной гипоксии путем внутривенной инфузии 5% раствора глюкозы и широким применением спазмолитиков. Обезболивание, по возможности, проводили путем применения противопоказаний эпидуральной к ЭДА анестезии обезболивали ингаляционной анальгезии. Второй период (ЭДА). роды родов При путем вели наличии применения без защиты промежности, с проведением эпизиотомии. Роды вели с участием квалифицированной бригады неонатологов и реаниматологов. Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения. Оценку состояния новорожденных проводили по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте, по наличию симптомов дыхательной недостаточности и по наличию признаков генерализованного врожденного инфицирования (неонатального сепсиса). Новорожденные находились на лечении в отделениях родильного корпуса (ОРИТ или детском отделении) с последующим переводом в отделения детского корпуса второго этапа выхаживания, где находились до выписки домой. Статистический анализ цифровых данных проведенных исследований выполнен с помощью пакета медикобиологических программ «АСТА», разработанных в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с качественными и количественными параметрами на базе РС Pentium IV с использованием тестов x-квадрат, критерия Стьюдента для установления достоверных различий в группах с учетом 95% вероятности (р<0,05), т.е. вероятности ошибки 5%. Программа предназначена для статистической обработки медицинского материала с группами малой выборки и использования количественных и качественных параметров. Клиническая характеристика групп. Проведённый комплексный анализ прогностических факторов, связанных с данными социально-экономического положения пациенток, показал, что 12 традиционно рассматриваемые в качестве неблагоприятного фактора возраст, низкое материальное положение, наличие производственных вредностей не влияют на частоту реализации ГСО. Возраст беременных в контрольной группе и подгруппах А и Б основной группы колебался в пределах от 16 до 43 лет. Средний возраст составил 28,8±0,56, 28,9±1,55 и 29,1±1,1 лет, соответственно и не имел статистически достоверных различий. Анализ экстрагенитальной патологии (хронический пиелонефрит, заболевания ЛОР-органов, патология щитовидной железы, заболевания ЖКТ, гиперандрогения) показал отсутствие статистически значимой связи с риском развития хориоамнионита при беременности, осложненной ПРПО. Распространённость указанных заболеваний в популяции за последние десятилетия возрастает. Некоторые из них остаются факторами риска инфекционных осложнений, а наличие высокого инфекционного индекса в течение многих лет являлось противопоказанием для пролонгирования беременности, свидетельствуют осложнённой об ПРПО. отсутствии Полученные взаимосвязи ряда нами данные распространённых экстрагенитальных заболеваний и развитием ГСО, что позволяет более широко применять тактику длительного пролонгирования недоношенной беременности, на фоне ПРПО, не смотря на традиционный подход к активной тактике ведения. Таким образом, понятие высокого риска инфекционных осложнений на основе данных о наличии экстрагенитальных инфекций, не должно рассматриваться в качестве основного критерия, определяющего тактику ведения беременности, осложнённой ПРПО. Среди анамнестических факторов, достоверно связанных с риском реализации внутриматочной инфекции, мы выявили наличие в анамнезе многократных инструментальных абортов (р<0,05). Так же, имеет место достоверно более высокая частота хориоамнионита у беременных с указанием на эндометрит в анамнезе (p<0,05). Таким образом, внутриматочные манипуляции и, как правило, ассоциированный с ними эндометрит, по данным нашего исследования, являются факторами риска 13 инфекционных осложнений при пролонгировании беременности на фоне ПРПО. Достоверно неблагоприятным прогностическим признаком, оказавшим влияние на течение беременности с ПРПО по нашим данным, является наличие у беременной хламидийной инфекции и бактериального вагиноза (р< 0,05). Из перенесённых гинекологических заболеваний, по данным нашего исследования, достоверную связь с развитием хориоамнионита имеет эндометрит (р<0,05). Так же мы выявили достоверно большее количество медицинских абортов у пациенток с неблагоприятным течением беременности на фоне ПРПО (p<0,05). Ведущее место в патологии течения данной беременности в нашем исследовании занимала анемия (p<0,05). Это ещё раз подтверждает, что анемия является фактором риска ПРПО. Прогностические и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений матери при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. Анализ факторов риска гнойно-септических осложнений при ведении недоношенной беременности, осложненной ПРПО. Многообразие описываемых в литературе факторов риска ГСО при беременности и в послеродовом периоде, резко ограничивает возможность относительно безопасного пролонгирования беременности на фоне массивной микробной инвазии амниотической полости, связанной с нарушением целостности плодных оболочек. В то же время, для обеспечения более благоприятного постнатального исхода, принятие решения о длительном пролонгировании беременности в ряде случаев необходимо. С целью определения достоверных факторов риска ГСО проведен корреляционный анализ основных форм инфекционных осложнений при беременности и в послеродовом периоде с данными соматического и 14 акушерско-гинекологического анамнеза, особенностями течения и осложнениями настоящей беременности, в том числе инфекций, отслойки плаценты и пролабирования плодного пузыря. Проведен бактериологический анализ состава микрофлоры влагалища, диагностика урогенитальных микоплазм и вирусных инфекций методом полимеразной цепной реакции, а так же корреляционный анализ взаимосвязи ХА с отдельными видами генитальных инфекций, кольпитом и бактериальным вагинозом, значение которого в патогенезе ПРПО и инфекционных осложнений подтверждается в ряде исследований. Анализ анамнестических факторов риска, генитальной и экстрагенитальной патологии, в реализации хориоамнионита. Анализ возраста, социального статуса, влияния производственных вредностей и материального положения пациенток с неосложненным течением беременности и реализованным хориоамнионитом в группах сравнения показал отсутствие статистически достоверных отличий. Анализ экстрагенитальной патологии, в том числе инфекционного генеза – хронический пиелонефрит, синуситы ЛОР-органов, - показал отсутствие статистически значимой связи с риском развития хориоамнионита при беременности, осложненной ПРПО. Таким образом, наличие данной патологии, традиционно относящейся к факторам высокого риска ГСИ, на наш взгляд, не должно ограничивать распространение тактики длительного пролонгирования недоношенной беременности, осложнённой ПРПО. Среди анамнестических факторов, достоверно связаны с риском реализации внутриматочной инфекции наличие в анамнезе преждевременных родов и многократных инструментальных абортов. Так же, имеет место достоверно более высокая частота хориоамнионита у беременных с указанием на эндометрит в анамнезе. Таким образом, наши данные показывают, что внутриматочные манипуляции и, как правило, ассоциированный с ними эндометрит являются факторами риска инфекционных осложнений при пролонгировании беременности на фоне ПРПО. 15 Анализ микрофлоры родовых путей и её связи с развитием хориоамнионита. Проведённый нами культуральный микробиологический анализ цервиковагинальной флоры родовых путей у беременных контрольной и основных групп, показали высокую частоту патологического роста условно патогенных микроорганизмов в контрольной и основной группах. В то же время, частота патологического микробного роста была достоверно ниже у пациенток, которым удалось пролонгировать беременность на фоне ПРПО без развития инфекционных осложнений, чем у беременных с развившимся ХА (p<0,05). Таким образом, отсутствие патологического роста микрофлоры в цервиковагинальном содержимом при излитии околоплодных вод может служить критерием, прогнозирующим более благоприятное пролонгирование беременности на фоне ПРПО. Преобладающей флорой в обеих группах явились энтеробактерии, среди которых чаще всего встречалась кишечная палочка. При этом в случае не осложнённого течения беременности, частота патологического роста энтеробактерий была достоверно ниже, чем в группе с реализованными инфекционными осложнениями (p<0,05). В 2 раза реже по сравнению с семейством энтеробактерий, в основной группе выявлялись представители бета-гемолитических стрептококков. Данное семейство было представлено группой А (Streptococcus haemolyticus), группой В (Streptococcus agalactiae) и группой D (Enterococcus), при этом частота роста стрептококковой флоры в основной группе не имела достоверных отличий между А и Б подгруппами и контрольной группой. Патологический рост эпидермального стафилококка так же не имел достоверных связей с развитием инфекционных осложнений. Корреляционный анализ показал тесную корреляцию патологического роста микрофлоры при поступлении в стационар с реализацией ХА с коэффициентом Spearman R = 0,73 (р<0,05). Видовой анализ микрофлоры указывает на корреляционную связь реализации ХА с группой Enterobacter, преимущественно E.coli, а так же с Clebsiella pneumonia при коэффициенте 16 Spearman 0,52 и 0,31, соответственно. Причем, наличие кишечной палочки приводит к большей частоте реализации хориоамнионита с коэффициентом Spearman R = 0,60 (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что в большинстве случаев при пролонгировании беременности на фоне ПРПО и выявлении патологического роста условно патогенной микрофлоры, преимущественно энтеробактерий, развивается хориоамнионит. В то же время, проведённая нами диагностика урогенитальных микоплазм и ряда вирусов методом полимеразной цепной реакции, а так же микроскопический анализ вагинального содержимого, не показал тесной корреляционной зависимости с такими возбудителями, как Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, а так же латентных форм цитомегаловирусной, герпес-вирусной инфекции. Беременных с Коксаки- и энтеровирусной инфекцией в основной группе было достоверно выше, чем в контрольной, что позволяет считать данную вирусную инфекцию фактором риска ПРПО. Кроме того, выявлено достоверно большее количество беременных с хламидийной инфекцией в подгруппе А при реализованном ХА - 27,8%, по-сравнению с неосложнённым течением беременности, 11,4%, что позволяет отнести Chlamidia trahomatis к факторам высокого риска гнойно-септической инфекции (p<0,05) и требует проведения антибактериальной терапии в период беременности. Также нами выявлена достоверно большая частота неспецифических кольпитов в подгруппе с осложнённым течением беременности на фоне ПРПО (р<0,05), что диктует необходимость проведения динамического анализа микрофлоры родовых путей и лечения в период беременности. Помимо этого нами отмечена достоверно большая частота бактериального вагиноза при реализованном ХА, по-сравнению с не осложненным течением беременности на фоне ПРПО, - 50,0% и 22,7% соответственно. Следовательно, коррекцию биоценоза влагалища, в том числе экзогенное восстановление лактофлоры, необходимо 17 считать неотъемлемой частью профилактики инфекционных осложнений, в том числе ПРПО. Таким образом, наши данные показали, что хламидиоз и бактериальный вагиноз можно условно рассматривать как факторы риска ГСО, в то время как большинство рутинно определяемых инфекций не имеют достоверной связи с частотой реализации ХА при пролонгировании недоношенной беременности на фоне ПРПО. Результаты анализа осложнений течения настоящей беременности показали слабую корреляционную зависимость между ХА и отслойкой плодного яйца в 1-ом триместре и плаценты во 2-ом триместре беременности с коэффициентами Spearman 0,23 и 0,27, соответственно. Тем не менее, связь кровотечения 2-ой половины беременности с инфекционными осложнениями может быть объяснена хорошими питательными свойствами крови при восходящей генитальной инфекции, что создает условия как для массивной интраамниальной микробной инвазии, так и для разрыва плодных оболочек. В то же время, пролабирование плодного пузыря является достоверным фактором риска реализации ХА. Анализ взаимосвязи объема околоплодных вод с реализацией хориоамнионита. Наши данные, показывают достоверную связь выраженного маловодия при ПРПО в 22 - 34 недели с реализацией клинического хориоамнионита (p<0,05). Риск развития хориоамнионита возрастает в 2 раза при ИАЖ менее 5 см. В то же время, при нормальном объеме более 8 см, частота реализации ХА составляет 5,6%. Таким образом, критическое маловодие, при ИАЖ< 5 см, на наш взгляд, должно служить основанием для прекращения токолитической терапии и решения вопроса о досрочном родоразрешении с учётом совокупности перинатальных факторов и риска развития ГСО матери. Взаимосвязь реализации гнойно-септичеких осложнений и длительности безводного промежутка. 18 Реализация ХА при ПРПО в 22-34 недели беременности достигает 29,0%. Наибольшая частота ХА отмечается при ПРПО в 22-24 недели беременности- 44,4%. При ПРПО до 28 недель этот показатель значительно снижается-27,8%. В более поздние сроки средняя частота данного осложнения остается постоянной и составляет 13,9%. При разрыве плодных оболочек в сроке до 25 недель и продолжительности латентного периода более 2 суток, частота реализации хориоамнионита статистически не меняется. Это предполагает возможность длительного пролонгирования беременности без увеличения частоты ГСИ. Проведённый нами анализ, указывает на достоверный рост реализации ХА при ПРПО после 30 недель и безводном промежутке, превышающем 2 суток (p<0,05). Следовательно, в данные сроки беременности имеются достаточно веские причины для того, чтобы утверждать, что риск развития ХА у беременных с ПРПО, которым проводилось пролонгированние беременности более 48 часов намного больше, чем у тех беременных, у которых длительность безводного периода не превысила 2 суток. Эти данные указывают на целесообразность пролонгирования беременности при ПРПО после 30 недель только на период проведения профилактики СДР, так как дальнейшее увеличение латентного периода ведет к значительному риску реализации ХА. Частота гистологически подтверждённого ХА при ПРПО не имеет достоверных отличий в различных гестационных группах, а также при увеличении латентного периода и составляет, в среднем 75,3%. Это еще раз подтверждает ведущую роль внутриутробной инфекции в инициации более половины преждевременных интраамниальной инфекции родов, указывают индуцировать ПРПО, на и возможность дают право предположить первичную роль инфекции в генезе разрыва оболочек. При инфицировании последа наиболее часто, - в 31,5% случаев отмечено поражение децидуальной оболочки. На втором месте по частоте стоят поражения двух оболочек в виде 19 хориодецидуита (22,8%) или хориоамнионита (16,2%). Именно на эти формы приходится подавляющее число клинических проявлений воспалительного процесса. К относительно распространенному поражению плаценты следует отнести базальный и центральный интервилизит (22,8%).В 6,0% последов воспаление распространилось и на ворсины, при этом в строме ворсин обнаруживали скопления материнских лейкоцитов. Таким образом, при ПРПО частота инфекционного поражения плаценты возрастает и значительно превышает частоту клинически реализованных форм перинатальных инфекций, хориоамнионита и послеродового эндомиометрита. Частота послеродовых эндометритов вне зависимости от срока гестации статистически не отличалась. Анализ генерализованных септических осложнений при ведении недоношенной беременности, осложненной ПРПО. В нашем исследовании генерализованный сепсис развился у трех пациенток основной группы, что составило 4,8% и одной пациентки в контрольной группе при преждевременных родах на фоне пролабирования плодного пузыря в 23 недели беременности. К сожалению, малое количество наблюдений не позволяет провести статистически достоверный анализ предрасполагающих факторов к развитию данного осложнения. Однако, на основании изложенных данных можно утверждать, что длительность безводного промежутка при ПРПО до 31 недели не оказывает определяющего влияния на частоту возникновения септических состояний, а развитие сепсиса вероятнее всего обусловлено состоянием иммунной системы беременной и вирулентностью микроорганизмов. Неблагоприятным, с точки зрения вероятности реализации сепсиса, следует считать предшествующее ПРПО пролабирование плодного пузыря во 2 триместре беременности. Так же, следует подчеркнуть, что длительное пролонгирование беременности до 34 и более недель не целесообразно, вследствие увеличения риска ГСО. Диагностические критерии инфекционных осложнений у беременных. 20 Рутинные клинико-лабораторные показатели инфекционного процесса. Наиболее важной задачей профилактики ГСИ беременных и родильниц является выявление ранних прогностических факторов риска. С этой целью рассмотрена взаимосвязь с реализацией ХА основных рутинных клинико – лабораторных показателей, а так же некоторых белков острой фазы воспалительного ответа, в том числе гаптоглобина, антитрипсина, С –реактивного белка и прокальцитонина. Средняя температура при ХА по нашим данным составляет 37,50С, что достоверно выше, чем в группах с неосложненным течением беременности. Таким образом, при ведении беременности на фоне ПРПО гипертермия более 37,4 оС является основанием для постановки диагноза хориоамнионита или проведения дифференциальной диагностики с другими воспалительными осложнениями. Среднее количество лейкоцитов имеет устойчивую тенденцию к росту при развитии внутриматочной инфекции и составляет в среднем 15,8±1,04 х109. Однако, статистически достоверных различий в группах сравнения получено не было. Необходимо так же отметить, что лейкоцитоз на фоне проведения глюкокортикоидной профилактики СДР может составлять 24х109/л и в большинстве случаев является транзиторным и не является критерием прерывания беременности без наличия иных диагностических маркеров воспалительной реакции В структуре лейкоцитарной формулы диагностическое значение в отношении реализации внутриматочной инфекции имеет увеличение палочкоядерных лейкоцитов до 10,2±0,5%. Таким образом, из представленных рутинных клинико-лабораторных критериев хориоамнионита высокую диагностическую ценность имеют гипертермия более 37,5 оС, лейкоцитоз более 17х109/л и палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы до 10% и более. Развитие указанных симптомов необходимо использовать 21 в качестве показаний для родоразрешения со стороны матери при пролонгировании недоношенной беременности, осложненной ПРПО. Среди биомаркеров сепсиса наиболее высокой диагностической точностью обладает прокальцитонин (ПКТ), - предшественник гормона кальцитонина, вырабатываемый несколькими типами клеток различных органов под влиянием бактериальных эндотоксинов и провоспалительных цитокинов. Значимое повышение концентраций ПКТ наблюдалось за 6 - 18 часов до реализации хориоамнионита. При этом средние уровни при нормальном течении беременности и реализованном хориоамнионите достоверно отличаются, а из рутинных клинико-лабораторных критериев с повышением уровня ПКТ коррелируют гипертермия и лейкоцитоз. Однако наиболее высокая прогностическая ценность ПКТ отмечена при развитии септических состояний. Концентрации маркера в сыворотке крови за 5-16 часов до клинической реализации процесса в трех, описанных выше, случаях сепсиса составили от 4,2 до 12,1 нг/мл. Таким образом, ПКТ является перспективным маркером бактериальной инфекции, увеличение концентрации которого за 12 – 18 часов может служить ранним диагностическим критерием развития хорионамнионита и системной воспалительной реакции. Среди других белков острой фазы нами отмечено достоверное повышение концентрации антитрипсина и гаптоглобина по сравнению с контрольной группой. Традиционным маркёром воспаления является повышение уровня Среактивного белка (СРБ). Однако, мы не выявили достоверных отличий в концентрации СРБ при пролонгировании беременности, осложнённой ПРПО и развитии гнойно-септических осложнений. Следовательно, СРБ не является специфичным диагностическим маркёром воспалительных осложнений при ПРПО. Таким образом, недоношенной к ранним беременности, диагностическим осложнённой критериям ПРПО следует ГСО при отнести: гипертермию выше 37,4°С, лейкоцитоз более 17х109, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы до 10% и более, уровень ПКТ выше 0,6 нг/мл, 22 концентрацию гаптоглобина в сыворотке выше 108,6 нг/мл и концентрацию антитрипсина в сыворотке крови выше 215,4 нг/мл. Выводы. 1. Клинико-анамнестическими факторами риска ГСО при недоношенной беременности, осложненной ПРПО являются эндометрит в анамнезе, патологический рост условно патогенной цервико - вагинальной микрофлоры, хламидиоз, неспецифический кольпит и бактериальный вагиноз. 2. ПРПО, сопровождающийся выраженным маловодием с ИАЖ менее 5 см, увеличивает риск развития хорионамнионита в 1,7 раза. 3. При ПРПО до 31 недели беременности длительность безводного промежутка не имеет достоверной связи с частотой реализации ГСО. 4. При ПРПО после 31 недели беременности увеличение латентного периода более 2 суток достоверно повышает риск реализации ГСО в 2,1 раза. 5. Рутинными клинико-лабораторными критериями реализации ГСО при недоношенной беременности, осложненной ПРПО являются гипертермия более 37,4 ºС, лейкоцитоз более 17х109/л, палочкоядерный нейтрофилез более 10%. 6. Ранними диагностическими маркерами ГСО при недоношенной беременности, осложненной ПРПО являются увеличение концентрации в сыворотке крови следующих белков острой фазы воспалительного ответа: прокальцитонина более 0,5 нг/мл, гаптоглобина более 108,6 нг/мл, антитрипсина более 215,4 нг/мл. Практические рекомендации. 1. С целью снижения риска реализации ГСО при ПРПО и недоношенной беременности необходимо проведение коррекции нормального биоценоза влагалища, а при диагностике хламидиийной инфекции показано проведение антибактериальной терапии. 2. С целью снижения частоты ГСО пролонгирование беременности при ПРПО после 31 недели беременности целесообразно на период проведения 23 профилактики СДР с последующим решением вопроса о выборе метода досрочного родоразрешения. 3. Лейкоцитоз на фоне проведения глюкокортикоидной профилактики СДР в большинстве случаев является транзиторным и не является критерием прерывания беременности без наличия иных диагностических маркеров воспалительной реакции, а именно более 37,4о гипертермии С и палочноядерного нейтрофилёза более 10%. 4. Учитывая высокий риск реализации ГСО на фоне маловодия, при пролонгировании недоношенной беременности, осложненной ПРПО необходимо проведение динамической оценки объема околоплодных вод с использованием ИАЖ. Снижение ИАЖ менее 5 см является основанием для родоразрешения. 5. С целью ранней диагностики септических осложнений целесообразно проведение мониторинга концентрации в сыворотке крови беременной белков острой гаптоглобина, фазы воспалительного антитрипсина. При ответа: увеличении прокальцитонина, концентрации прокальцитонина более 0,5 нг/мл, гаптоглобина более 108,6 нг/мл и антитрипсина более 215,4 нг/мл необходимо досрочное родоразрешение. Список опубликованных работ по теме диссертации. 1. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Пути улучшения показателей перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. Российский медицинский журнал. 2007, №2,с.3-6. 2. О.В.Макаров, Козлов П.В., Н.Н.Луценко, А.В.Руденко. Прогностические и ранние диагностические критерии ГСИ при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. 14 Конгресс «Человек и лекарство». 2007,с.194. 3. П.В.Козлов, Н.Н.Николаев, А.В.Руденко. Комплексная профилактика синдрома дыхательных расстройств при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. Материалы 8 Российского Форума «Мать и дитя». 2006, с.116. 24 4. О.В.Макаров, Л.И.Кафарская, П.В.Козлов, Н.Н.Луценко, А.В.Руденко. Микробиологический анализ условно патогенной флоры при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. Материалы 8 Российского Форума «Мать и дитя». 2006, с.116. 5. Козлов П.В., Майорова В.В., Руденко А.В., Романова Е.А. Особенности дискретной оценки биофизического профиля плода при недоношенной беременности, осложнённой преждевременным разрывом плодных оболочек. Материалы 8 Российского форума «Мать и дитя». 2006, с.115. 6. О.В.Макаров, Козлов П.В, Н.Н.Николаев, Н.Н.Луценко, А.В.Руденко. Эффективность антибиотикотерапии при преждевременном разрыве плодных оболочек в сроке 28-33,5 недель беременности на инфекционные осложнения недоношенных новорожденных. Материалы 5 Конгресса Новые технологии в перинатологии, 2006. Ж.Вопросы практической педиатрии, 2006,том 1, №4, стр.29. 7. Козлов П.В., Николаев Н.Н., Дегтярев Д.Н., Луценко Н.Н., Мальцева С.А., Руденко А.В.. Пути снижения перинатальной смертности при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек.// Материалы 7 Российского Форума «Мать и дитя». 2005, с.100101. 25
