Лечение коинфекции HBV/ВИЧ и HCV/ВИЧ - congress
реклама
Лечение ко-инфекции HBV/ВИЧ и HCV/ВИЧ Д.м.н., профессор Кравченко А.В. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора EuroSIDA когорта: Распространенность ВГВ и ВГС инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов Регионы: Юг Центр Север Восток Среди 9802 участников EuroSIDA когорты: В начале исследования анализ крови на HBsAg 5728 сделан пациентам1 498 (8.7%) положительных результата1 Анализ крови на АТ HCV сделан 5957 пациентам 2 Север: ВГС 18.3 % ВГВ 9.1 % Центр: ВГС 15 % ВГВ 9.1 % 1960 (33%) положительных результата2 1. Konopnicki D, et al. AIDS 2005;19:593–601 2. Rockstroh J, et al. J Infect Dis 2005;192:992–1002 Восток: ВГС 31.3 % ВГВ 5.9 % Юг: ВГС 35.5 % ВГВ 8.9 % Поражение печени у больных ВИЧ-инфекцией (4155 больных ВИЧ-инфекцией ИКБ №2 г. Москвы 2006 - 2007 гг.) Поражение печени у 37,4% больных ВИЧинфекцией. Вирусные гепатиты – 97,9% случаев (в сочетании с токсическим поражением печени – 67,5%). Только токсическое поражение печени – 1,4% больных. Поражение печени, связанное с ТБ, ЦМВИ, ТОХ – единичные случаи. Шахгильдян В.И., 2007 Частота летальных исходов среди 23,441 больных, получавших ВААРТ (Рис. A), и частота летальных исходов от заболеваний печени в зависимости от количества CD4-лимфоцитов (Рис. B) Koziel M and Peters M. N Engl J Med 2007; 356:1445–1454 Поражение печени - основная причина смертности больных ВИЧ инфекцией в эру высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) % среди всех причин смертности Смертность вследствие поражения печени 50 40 период до ВААРТ период ВААРТ 50% 45% 35% 30 20 10 13% 0 Италия 5% Испания 12% США 1) Bica et al. Clin Infect Dis 2001; 32:492–497. 2) Puoti et al. JAIDS 2000; 24:211–217. 3) Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999; 15:1–4. 4) Soriano et al. PRN Notebook 2002; 7:10–15. 5) Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17:1467–1471. Высокий уровень РНК HCV связан с увеличением риска смерти у больных ВИЧ-инфекцией Цель: оценить наличие связи между уровнем РНК HCV, генотипом HCV и выживаемостью больных ВИЧинфекцией и ХГС Уровень РНК HCV был измерен у 1952 анти-HCV IgG+ больных ВИЧинфекцией в когорте EuroSIDA 31.5% Неопределяемый (РНК HCV <615 МЕ/мл) 36.7% Низкий РНК HCV (615-500,000 МЕ/мл) 42.1% Высокий РНК HCV (>500,000 МЕ/мл) Расчетный IRR смерти в зависимости от уровня РНК HCV Все причины смерти P-value Неопределяемый РНК HCV 0.47 Низкий РНК HCV Высокий РНК HCV <0.0001 Смерть от болезни печени Неопределяемый 0.34 Низкий РНК HCV =0.016 Высокий РНК HCV 0.1 1 10 Adjusted Incidence rate ratio (95% CI) Rockstroh J. et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 101. Частота смерти была Ответ на ВААРТ в зависимости от наличия ВГС : когорта EuroSIDA Увеличение числа CD4 клеток>50% РНК ВИЧ <400 копий/мл 100 ВГС + ВГС - Пациенты (%) Пациенты (%) 80 60 40 80 60 40 20 20 0 0 0 3 ВГС + ВГС - 100 6 9 12 Месяцы после начала ВААРТ 0 3 6 9 12 Месяцы после начала ВААРТ Rockstroh J, et al. 11th CROI. San Francisco, 2004. Abstract 799. УВО при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией Исследование N Схемы терапии УВО (%) Все GT 1 GT не-1 RIBAVIC 412 PEG IFN α-2b + RBV 800 IFN α-2b + RBV 800 27 20 17* 6 44 43 ACTG 133 PEG IFN α 2a + RBV 600 IFN α -2a + RBV 600 27 12 14 6 73 33 APRICOT 860 PEG IFN α 2a + RBV 800 IFN α -2a + RBV 800 40 12 LAGUNO 93 PEG IFN α-2b + RBV по весу IFN α-2b + RBV по весу 44 21 PRESCO 389 PEG IFN α-2a + RBV по весу 29 7 38 7 62 20 53 47 50 36 72 G1,4 48 w 31 72w 52 G2,3 24 w 67 48w 82 PRESCO: УВО в зависимости от генотипа и продолжительности терапии 82% 80% 67% УВО (%) 60% 53% 40% 30% 20% 69/192 24/45 64/96 46/56 0% 48 недель 72 недели Генотипы 1 и 4 24 недели 48 недель Генотипы 2 и 3 PRESCO: RBV 1000-1200 mg APRICOT: RBV 800 mg Nuñez M et al. AASLD Oct 27–31, 2006. Boston, MA, USA. Poster 365 Оптимальная продолжительность терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией W4 РНК HCV отр W12 W24 G2/3 24 недели терапии * G1/4 > 2 log сниж РНК HCV РНК HCV полож РНК HCV отр РНК HCV полож < 2 log сниж РНК HCV W48 G2/3 W72 48 недель терапии G1/4 72 недели терапии Стоп Стоп * Для пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени Rockstroh J, et al. HIV Med 2008;9:82–88 Алгоритм обследования и лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией (1) Цирроз печени Класс В, С Симптоматическое лечение Анти-HCV (+) РНК HCV (+) качественный РНК HCV (-) Мониторинг Генотип HCV Генотип HCV 2,3 Генотип HCV 1,4 Алгоритм обследования и лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией (2) Генотип HCV 1,4 Генотип HCV 2,3 Низкий уровень РНК HCV < 400 000 ME/мл ПегИФН + РБВ 1000/1200 мг/сутки 6-12 месяцев Высокий уровень РНК HCV > 400 000 ME/мл АЛТ >ВГН АЛТ <ВГН Гистологическое исследование Фиброз 2 и более ПегИФН + РБВ 1000/1200 мг/сутки 12-18 месяцев Фиброз 0-1 Наблюдение Повторная биопсия через 3 года УВО при лечении ХГС ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от генотипа HCV С.Л. Максимов, Л.И. Иванова, А.В. Кравченко и соавт. Тер. архив, 2007.- Т79,№11.- С.40-44. Длительность терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от наличия БВО 60 больных ХГС и ВИЧ-инфекцией: 78,3% - мужчины, ПИН – 86,7%; все на АРВТ ПегИФН альфа-2b – 1,5 мкг/кг/неделя + РБВ 800-1400 мг/неделя БВО – через 4 недели РНК HCV <50 МЕ/мл – терапия 24 недели РВО полный - через 12 недель РНК HCV <600 МЕ/мл – терапия 48 недель РВО частичный - через 12 недель РНК HCV >600 МЕ/мл и <600 МЕ/мл через 24 недели - терапия 60 недель E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159. УВО при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159. БВО при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией У 17 из 19 больных с БВО зарегистрировали УВО – 89,5% E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159. Исследование SLAM-C (ACTG 5178) Продолжительность терапии 72 недели ХГС ПегИФН альфа-2а 180 мкг/неделя + РБВ 1000/1200 мг/сутки у больных ВИЧ-инфекцией, у которых имел место РВО (снижение РНК HCV на 2 log или до уровня <600 МЕ/мл через 12 недель терапии) У 183 из 330 (55,45%) больных был достигнут РВО При наличии полного РВО (РНК HCV<600 МЕ/мл) у 62% больных наблюдали УВО При наличии частичного РВО (определяемый уровень РНК HCV) толькоChung у 17% больных R, et al. 16th CROI; Montreal,наблюдали Canada; February 8-11, 2009.УВО Abst. 103LB. Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГВ 2411 взрослый ВИЧ+ житель Красноярского края: HBsAg (+) в 156 образцах (6,5%); У 124 из 156 пациентов (80%) анти-HCV. 301 больной был обследован на ДНК ВГВ - 45 (15%) ДНК ВГВ (+). У 20 из них в крови отсутствовал HBsAg, а были выявлены только анти-HBcor IgG. 39 из 156 больных (25%) анти-HDV (+). 8 из 156 пациентов (5%) ХГ (В+С+D). ХГВ - у 2,5-3% взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и соавт. Инфекционные болезни, 2008.- Т6, №2.- С.88-95. Нуклеозидные (нуклеотидные) ингибиторы, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией Препарат Торговое название Действие на HBV Действие на HIV Регистрация в РФ Ламивудин Эпивир, Зеффикс +++ +++ + Адефовир Гепсера +++ - - Тенофовир Вирид +++ +++ - Телбивудин Себиво +++ ? + Энтекавир Бараклюд +++ + + Эмтрицитабин Эмтрива +++ +++ - Тенофовир+ Эмтрицитабин Трувада +++ +++ - Терапия ХГВ у больных ВИЧинфекцией, не получающих ВААРТ АлАТ < ВГН • Мониторировать уровень АлАТ каждые 3-12 месяцев • Предложить биопсию печени и если есть фиброз - лечить** АлАТ > ВГН • ПегИФН • Телбивудин • Адефовир + телбивудин • Назначить ВААРТ (TDF + 3TC/FTC) ВГВ ДНК ≥2,000 МЕ/мл* ВИЧ/ХГВ ДНК ВГВ <2,000 МЕ/мл* * 1 МЕ/мл ≈ 5 копий/мл **Metavir ≥A2 и/илиr F2 • Без лечения • Мониторинг каждые 6-12 месяцев European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6. Терапия ХГВ у больных ВИЧинфекцией, получающих ВААРТ Цирроз ВААРТ, включая TDF + 3TC или FTC ДНК ВГВ <2,000 МЕ/мл ВИЧ/ХГВ показания для начала ВААРТ При декомпенсированном циррозе оценить возможность пересадки печени Выбор режима ВААРТ Нет резистентности к 3TC ВААРТ, включая TDF + 3TC ил FTC ДНК ВГВ ≥2,000 МЕ/мл Резистентность к 3TC Заменить 1 НИОТ на TDF или добавить TDF или ETV European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6. Тактика терапии больных ВИЧ-инфекцией и ХГВ Показано лечение только ХГВ, лечение ВИЧ-инфекции не показано Показано лечение как ХГВ, так и ВИЧинфекции Показано только лечение ВИЧ-инфекции, лечение ХГВ не показано Показано лечение ХГВ, имеется резистентность HBV к ламивудину Алгоритм обследования и лечения ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, если больной не нуждается в лечении ВИЧ-инфекции Цирроз пече-ни, класс В, С HBsAg (+) Анти-HDV ДНК HBV Симптоматическое лечение ДНК HBV (+) HВеAg (+) ДНК HBV <20000 МЕ/мл АЛТ <2ВГН ДНК HBV (-) Мониторинг HBeAg (-) ДНК HBV >20000 МЕ/мл ДНК HBV >2000 МЕ/мл ДНК HBV <2000 МЕ/мл АЛТ >2ВГН АЛТ >2ВГН Мониторинг АЛТ <2ВГН Мониторинг ПегИФН 12 мес. Телбивудин Генотипы HBV в России 24% 76% 47% 50% 94% 16% 84% Генотип 56% 44% A D C Чуланов В П., 2008 Частота сероконверсии HBeAg при лечении ПЭГИФН HBeAg-позитивного гепатита В, в зависимости от генотипа вируса Janssen H.L. et al., 2005; Lau G. et al., 2005 ПЭГ-ИФН альфа-2а при хроническом HBeAg-негативном гепатите В Клиренс HBsAg после окончания лечения Клиренс ДНК HBV в зависимости от генотипа вируса 11% 12% 8% 6% 3% 1 2 3 4 Длительность наблюдения, лет 5 Marcelline P. et al., 2009 Применение Себиво (телбивудина) у больных ВИЧинфекцией Пациенту показана терапия ХГВ Терапия ВИЧ-инфекции не показана (стадия 3, CD4-лимфоциты > 350 клеток/мкл) Для уменьшения последующего токсического действия ВААРТ – назначение монотерапии телбивудином 600 мг/сутки Телбивудин активен против ВИЧ? Пациент 45 лет, ВИЧ и HBV с 02.2006 г. Реактивация HBV с HBeAg (-) и анти-HBV (+) до HBeAg (+) и анти-HBV (-); ДНК HBV с 8820 до 33 600 000 копий/мл. Не получал лечение ВИЧ-инфекции и ХГВ. CD4 – 613 клеток/мкл (36,1%), РНК ВИЧ – 14 462 копий/мл. 01.2008 г. – Фиброскан – 12,8 кПа, ДНК HBV – 662 000000 копий/мл; CD4 – 640 клеток/мкл (36,3%), РНК ВИЧ – 8650 копий/мл. Терапия: 1. TDF + FTC/3TC + EFV или 2. ADV + LdT Назначено: ADV 10 мг/сут + LdT 600 мг/сут Через 2 мес. терапии ДНК HBV – 2782 копий/мл РНК ВИЧ < 50 копий/мл E. Low et al., CROI, 2009.- Poster 813a. Телбивудин активен против ВИЧ? E. Low et al., CROI, 2009.- Poster 813a. Лечение ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией Необходимо лечение как ВИЧ-инфекции, так и ХГВ В состав схемы ВААРТ включают Ламивудин – ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC + EFV При уровне АЛТ > 2,5 ВГН – ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC + LPV/r Необходимо лечение только ВИЧ-инфекции Схема ВААРТ с ламивудином % резистентности к 3TC Частота развития резистентности ВГВ к ламивудину у больных ХГВ и смешанной инфекцией ВИЧ+ХГВ 100 90 80 66 60 40 47 38 49 HIV-/HBV+ HIV+/HBV+ 24 20 0 1 2 3 годы лечения 3TC Lai C, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68. Leung NWY, et al. Hepatology. 1999;30:59. Chang T, et al. Antivir Ther. 2000;5:44A. 4 Действие Энтекавира на ВИЧ У 3 больных сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ энтекавир в качестве монотерапии снижал уровень РНК ВИЧ на 1 lg с развитием мутации ВИЧ M184V. McMahon. N. Engl. J. Med., 2007; 356; 2614-2621 Audsley, CROI 2008; Abstract 63. Применение Энтекавира у больных ВИЧ-инфекцией Заключение Показания: наличие резистентности ВГВ к ламивудину Применять ETV только у больных, получающих ВААРТ Суточная доза Энтекавира – 1 мг Европейские рекомендации 2008: Рекомендации Рекомендовано немедленное начало терапии EACS 2008[1] z z z z BHIVA 2008[2] z z z Оптимальное время точно не определено Симптомы иммунодефицита или стадия СПИД Оппортунистические инфекции CD4+ < 350 кл/мм3 CD4+ от 350 до 500 кл/мм3 и ВН > 100,000 к/мл, снижение кол-ва CD4+ > 50-100 кл/мм3/год, возраст > 55 лет, или коинфекция ВГ-С z CD4+ > 500 кл/мм3 Симптомы иммунодефицита или стадия СПИД CD4+ < 350 кл/мм3 CD4+ от 350 до 500 кл/мм3 и коинфекция ВГВ если показано лечение гепатита В, коинфекция ВГ-С если лечение гепатита С отложено, низкий процент CD4 (< 14%), или высокий кардио-васкулярный риск z CD4+ > 500 кл/мм3 1. EACS. Available at: http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. 2. British HIV Association. Available at: http://www.bhiva.org/cms1222226.asp. Рекомендации к проведению АРВТ и терапии хронического гепатита С в зависимости от количества CD4+ клеток CD4+ (кол-во Показания к АРВТ клеток х109/л) <0,35 0,35-0,49 >0,5 Рекомендации по терапии ХГС Лечение ХГС должно быть отложено на время проведения АРВТ для улучшения показателей числа CD4+ клеток и подавления репликации ВИЧ Показана Показана у Лечение ХГС или ВИЧ в зависимости от отдельных клинической ситуации * категорий больных Не показана Лечение ХГС* *- при снижении количества CD4-клеток менее 0,2х109/л или появлении клинических симптомов вторичных заболеваний показано назначение АРВТ. M. Potter, M.B. Klein HIV Ther. 2009; 3(2):189-207. Обзор схем ВААРТ, ассоциируемых с повышением уровней печеночных ферментов (ППФ), у больных смешанной инфекцией ВИЧ и ХГС Yves Benhamou1, Vladimir Mats2, Donna Walczak3 CROI, 2006 Hopital Pitie Salpetriere, Paris, France1 MatStat Consulting, Fairlawn, NJ, USA2 Cayuga Consulting, Providence, RI, USA3 CROI 2006 Анализ данных Обзор 38 публикаций 20 публикаций отобрано для анализа Выборка данных осуществлялась одним специалистом, а их анализ - другим НИОТ (5 групп) ИП (12 групп) ИП/r (11 групп) ННИОТ (11 групп) Смеш.схемы (14 групп) HIV N=3,117 483 505 HIV/HCV N=4,504 573 737 1,408 337 384 630 244 2321 % ППФ у больных ко-инфекцией (HIV/HCV) p =0.025 % больных с ППФ 40 32 p =0.004 30 p =0.009 18,44 20 15,96 14,67 13,62 10 5,26 0 ННИОТ ИП Смешан. ИП/r Класс препаратов НИОТ Всего Заключение Для всех больных % пациентов с ППФ в зависимости от класса АРВ-препаратов увеличивается в следующем порядке: НИОТ<ИП/r<ИП<ННИОТ Такой же порядок наблюдается и у больных с коинфекцией (HIV/HCV) Среди исследуемых схем ВААРТ, схемы включающие ИП/r, могут быть наилучшими режимами терапии у больных ко-инфекцией (HIV/HCV) с целью уменьшения частоты ППФ Схемы первой линии ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией и ХГС При отсутствии в крови пациента повышения уровня АЛТ более 2,5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3ТС + EFV если у пациента нет цирроза печени и он не получает лечения ХГС 2. ФАЗТ(ABC) + 3ТС + EFV если пациент получает лечение ХГС пегинтерфероном и рибавирином. При повышении в крови пациента уровня АЛТ более 2,5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3TC + LPV/r (ATV/r, FPV/r, SQV/r) – если больной не нуждается в лечении ХГС 2. ФАЗT(АВС) + 3TC + LPV/r (ATV/r, FPV/r, SQV/r) – если пациент получает лечение пегинтерфероном и рибавирином. Терапия ХГС: влияние на УВО выбора препаратов из группы НИОТ Многоцентровое исследование лечения пациентов ВИЧ/ХГС Пег-ИФН + РБВ и ABC/3TC (n=70) или TDF/FTC (или 3TC) (n=186) УВО существенно выше при использовании TDF OR 2.6 (85% CI: 1.05-6.9, p=.03) Не выявлено различий в зависимости от генотипа HCV 2,3; HCV РНК < 600K; и дозой РБВ > 13.2 mg/kg/d Mira J, et al. 15th CROI; Boston, MA (2008); Abst. 1074. ABC + 3TC TDF + 3TC или FTC 100 IТТ-анализ 90 ОТ-анализ 80 p=0.02 70 % SVR УВО p=0.01 60 52 45 50 40 33 29 30 20 10 0 n 70 186 57 160 Практические рекомендации I Предупреждение и терапия гепатотоксичности, связанной с ВААРТ Тщательное обследование пациента до начала лечения Исследование уровней аминотрансфераз Выявление любых предшествующих заболеваний печени, особенно ХГС и ХГВ (HCV-РНК, HBsAg) Оценка принимаемых лекарств, в особенности любых возможных лекарственных зависимостей (алкоголь !) Практические рекомендации II Выбор препаратов Больным с высоким риском развития гепатотоксичности целесообразно назначать менее гепатотоксичные препараты Повышенный риск гепатотоксичности: Ко-инфекция ВИЧ и HBV или HCV Предшествующие эпизоды гепатотоксичности Цирроз печени Избыточный вес и женский пол Практические рекомендации III Тактика при повышении уровней аминотрансфераз Если исключена реакция гиперчувствительности, то небольшое повышение уровней ферментов (< 5x ВГН) при отсутствии клинической симптоматики в большинстве случаев безопасно Прервать ВААРТ, если: Имеется клиническая симптоматика Начинает повышаться уровень молочной кислоты Имеются признаки тяжелого поражения печени (коагулопатия, энцефалопатия) При тяжелом поражении печени необходимо быстро исключить другие причины гепатотоксичности (помимо АРВТ)
