Опыт применения веро-рибавирина у больных хроническим

Стандартный интерферон-α в лечении больных хроническим гепатитом С
В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, А. В. Лапшин, Ч.С. Павлов
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии
им. В.Х. Василенко Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова
Гепатит С стал на сегодняшний день центральной проблемой вирусных гепатитов.
Массовое распространение этой инфекции, чрезвычайно высокая ее способность
вызывать развитие хронизации процесса, высокая изменчивость вируса, отсутствие
доступной модели для изучения гепатита С, трудности создания вакцины против гепатита
С - определяют интерес к этой инфекции.
В России оценивается такой статистический показатель, как заболеваемость
гепатитом С. Впервые официально она была зарегистрирована в 1994 г. и составила 3,2 на
100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19,3 на 100 тыс. населения (2), а к 2005
г. – снизилась до 4,48 на 100 тыс. населения (3).
Несмотря на снижение показателей заболеваемости острым гепатитом С в России
за последние годы, количество больных хронической формой этой инфекции остается
достаточно высоким. По данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия
человека в 2005 году количество впервые выявленных пациентов с хроническим
гепатитом С (ХГС) составило 45 737 человек.
По данным нашей клиники около 60% поступающих в отделение гепатологии
больных составляют больные хроническим гепатитом (ХГ). За 2005 год эта категория
пациентов составила 463 человека. Абсолютные показатели количества больных имеют
тенденцию к росту с каждым годом. Более половины больных ХГ – это больные с ХГС
(250 человек за 2005 год)(см. рис.1). Именно они представляют собой большую проблему
общества и медицины в настоящее время.
В структуре циррозов печени (ЦП) второе по частоте место после алкогольного
занимает вирусный цирроз – 20% (см. рис. 2). Среди больных вирусным ЦП подавляющее
большинство – это инфицированные вирусом гепатита С. Кроме того, среди больных
алкогольной болезнью печени (хронический гепатит и цирроз) по нашим данным
приблизительно 26% инфицировано вирусами гепатита В и С.
Совершенно очевидно, что необходимо правильно, своевременно и эффективно
лечить больных хроническим гепатитом С, ведь в среднем через 20 лет инфицированные
на сегодняшний день молодые люди достигнут сорокалетнего возраста с
риском
формирования цирроза печени. Но, к сожалению, далеко не все больные с ХГС получают
адекватное лечение.
1
На
сегодняшний
пегилированного
день
интрферона
терапией
с
первой
рибавирином
линии
(РБВ)
ХГС
(1, 4).
служит
сочетание
Однако
стоимость
противовирусного лечения создает большие проблемы для наших пациентов, поэтому не
теряет актуальности использование экономически более доступных препаратов. В
качестве
одного
из
представителей
стандартного
интерферона,
который
давно
представлен на Российском рынке, можно привести «Реальдирон». Мы проанализировали
результаты применения этого препарата у 20 ранее не леченных амбулаторных больных
ХГС, находившихся под наблюдением нашей клиники. Среди этих пациентов было 12
мужчин и 8 женщин в возрасте от 19 до 50 лет (средний возраст – 28,2±6,4 лет). У всех
пациентов определялись антитела к HCV и HCV PHK в сыворотке крови (количественный
тест).
Все больные получали стандартный интреферон-α2b (Реальдирон) в дозе 3 млн МЕ 3
раза в неделю подкожно и РБВ перорально, ежедневно, в несколько приемов в дозе,
зависевшей от генотипа HCV и массы тела пациента (1 генотип 1000-1200 мг в сутки, 2 и
3 генотип 800 мг в сутки). С учетом международных стандартов по ведению и лечению
больных гепатитом С длительность курса лечения определялась следующим образом:
генотип 1 – 48 недель, генотип 2 и 3 – 24 недели. Согласно положениям Соглашения по
лечению и ведению больных гепатитом С (5) большое значение придается раннему
вирусологическому ответу (РВО) через 12 недель от начала лечения как важному
прогностическому критерию эффективности лечения, поэтому на данном сроке
проводился анализ вирусологического ответа и сопоставление с ним биохимического
ответа.
При условии позитивного теста на HCV РНК через 24 недели от начала лечения
противовирусная терапия прерывалась. Среди анализируемых больных 7 имели генотип 1,
13 – 2 или 3.
Ретроспективный анализ эффективности лечения проводился на основании оценки
нормализации уровня АЛТ в процессе и после лечения, а также наличия раннего и
стойкого вирусологического ответа (отрицательный тест на HCV РНК через 12 недель
лечения и 24 недели наблюдения соответственно).
Характеристика больных представлена в таблице 1.
Результаты анализа и их обсуждение.
Из 20 пациентов полный курс лечения закончили 15. У 5 больных лечение было
прекращено в связи с сохранением репликации HCV РНК через 12 либо 24 недели
лечения. Следовательно, РВО и СВО можно оценить у всех включенных в анализ
больных.
2
Через 12 недель от начала терапии АЛТ нормализовалась у 15 (75%) человек (6
больных с генотипом 1 и 9 больных с генотипами 2 и 3). При анализе раннего
вирусологического ответа необходимо отметить, что элиминация HCV РНК произошла у
15 (75%) больных (с 1 генотипом у 4 из 7 (57%) больных, с 2 и 3 генотипом у 11
пациентов из 13 (85%) – см. рис.3.
Полный курс лечения (1 генотип – 48 недель, не-1 генотип 24 недели) завершили
18 больных. На сроке 24 недели у 15 (83%) из них полностью нормализовался уровень
АЛТ, у 2 человек отмечено снижение этого показателя, а у одного пациента какой-либо
динамики не отмечено. Отрицательный тест на HCV РНК зафиксирован в 14 (78%)
случаях. У больных с 1-м генотипом HCV нормализация АЛТ произошла в 5 случаях из 6,
исчезновение HCV РНК – в 3 случаях (50%). У пациентов, не достигнувших элиминации
вируса, дальнейшее лечение было прекращено. 12 из 18 больных имели не-1 генотип
HCV, у них к 24-й неделе лечения биохимический ответ наблюдался у 10 пациентов
(83%), а вирусологический ответ – у 11 больных (92%).
Трое пациентов с 1 генотипом HCV, у которых был достигнут вирусологический в
указанные сроки терапии, завершили курс намеченного лечения.
Курс лечения в 48 недель был запланирован у 7 больных с генотипом 1. Четверо
больных выбыли из-за отсутствия вирусологического ответа на сроке 24 недели (см.
выше), оставшиеся 3 больных завершили лечение. У них была достигнута элиминация
HCV РНК и нормализация АЛТ. Таким образом, вирусологический и биохимический
ответ на сроке 48 недель получен у 3 из 7 пациентов с генотипом 1, что составило 43%.
При оценке стойкого вирусологического ответа эффективность терапии составила
70%. У 14 пациентов, достигших элиминации HCV РНК, сохранялись нормальные
значения АЛТ сыворотки крови. Через 24 недели наблюдения у 3 из 7 пациентов с 1
генотипом было зафиксировано отсутствие HCV РНК, что составило 43%, в то же время
элиминация вируса у больных с не-1 генотипом отмечена в 11 из 13 случаев (85%) (см.
рис. 4). При анализе возможных причин столь высокой эффективности лечения у данной
группы больных, обращает на себя внимание, что большинство пациентов имело 3
генотип HCV, что служит хорошим прогностическим признаком, средняя в группе
длительность инфицирования у них была небольшой (около 3 лет), преимущественный
путь инфицирования – через внутривенное введение наркотических веществ. Кроме того,
пациенты были мотивированы полностью выполнять врачебные предписания, что тоже
служит хорошим прогностическим фактором достижения эффекта.
Переносимость лечения была хорошей. Частота ожидаемых нежелательных
явлений приведена в таблице 2. Гриппоподобный синдром различной степени
3
выраженности с повышением температуры тела до фебрильных цифр имелся у всех
пациентов после первых инъекций Реальдирона. Девять больных жаловались на
умеренную сухость кожи, которая уменьшилась при местном применении увлажняющих
кремов и мазей и полностью разрешилась после окончания терапии.
У пяти больных (25%) отмечалось снижение настроения, двум из них
потребовалось назначение психотропных препаратов (амитриптилин, коаксил). Другие
нежелательные явления встречались значительно реже.
При оценке гематологических показателей на фоне лечения наиболее часто
отмечалось развитие клинически незначимой нормохромной анемии (6 больных). У части
пациентов было зафиксировано некоторое снижение лейкоцитов и тромбоцитов, не
потребовавших отмены Реальдирона. Основные гематологические показатели у больных
на фоне лечения приведены в таблице 3.
Таким образом, эффективность лечения Реальдироном и РБВ в оцениваемых
временных интервалах сопоставима с международными данными по применению
комбинации стандартного ИФ-α с рибавирином. Вирусологический ответ у пациентов с
не-1 генотипом выше, чем у пациентов, имеющих 1-й генотип HCV. При терапии
комбинацией
ИФ-α
с
рибавирином
биохимический
ответ
составляет
66%,
а
вирусологический ответ – 44% на момент окончания лечения (P. Marcellin, 8th UEGW,
Brussels 2000). В нашем исследовании – 83% и 70% соответственно. Через 24 недели
наблюдения у наших пациентов значения этих показателей сравнялись и составили 70%.
У «трудных» для лечения пациентов с 1 генотипом HCV стойкий вирусологический ответ
составил 43%. Частота ожидаемых побочных действий также аналогична международным
данным.
В настоящее время можно с уверенностью констатировать, что эффективность
препарата «Реальдирон» в схемах комбинированного лечения ХГС сопоставима с
международными данными, применение препарата экономически выгодно, и он может и
далее использоваться в широком здравоохранении.
В качестве иллюстрации противовирусной терапии у «трудных» для лечения
больных приводим довольно типичный клинический пример. Пациент С., 30 лет – с
отягощенным
наркологическим
анамнезом
(внутривенное
употребление
героина,
злоупотребление алкоголем), работал сборщиком мебели – под давлением семьи
прекратил прием героина. Обратился в нашу клинику с жалобами на умеренно
выраженную общую слабость и чувство дискомфорта в правом подреберье. При
объективном исследовании обращала на себя внимание незначительная гепатомегалия.
При обследовании в клинике в биохимическом анализе крови отмечалось повышение
4
сывороточных трансаминаз: АЛТ в 10 раз, АСТ в 9 раз. При вирусологическом
исследовании – признаки репликации HCV –инфекции, генотип 1b. При гистологическом
исследовании
ткани
печени
–
выраженная
лимфогистиоцитарная
инфильтрация
портальных трактов, проникающей в паренхиму, портальный и перипортальный фиброз.
Заключение: ХГС умеренный 10 баллов по Knodell + умеренный фиброз (рис.7). Таким
образом, у пациента был диагностирован ХГС с признаками высокой биохимической
активности и умеренной гистологической активностью процесса, стадия 2.
Учитывая риск прогрессирования заболевания ему был проведен 48-недельный
курс комбинированной противовирусной терапии Реальдироном в дозе 3 МЕ 3 р/нед и
РБВ 1000 мг/сут. На фоне лечения был достигнут стойкий вирусологический ответ,
подтвержденный неоднократными отрицательными результатами ПЦР. Проведенная
терапия привела к эрадикации инфекции, практически свела к нулю риск развития
цирроза печени и ГЦК. В настоящее пациент социально адаптирован, работает, имеет
жену и ребенка.
К сожалению, некоторые наши коллеги считают, что если у пациента, особенно с 1
генотипом HCV, нет средств для лечения пегилированными формами интерферона, то
использование стандартного интерферона нецелесообразно. В результате, такие пациенты
выпадают из поля зрения врача на годы, либо принимают препараты ряда так называемых
гепатопротекторов, которые не оказывают никакого эффекта на течение гепатита С, что в
итоге приводит к прогрессированию заболевания и формированию его более тяжелых
стадий.
У нашего пациента не было материальной возможности для приобретения
пегилированного интерферона, но были средства на стандартный интерферон. Давайте
представим чтобы произошло в случае нашего отказа пациенту в лечении стандартной
формой интерферона с РБВ, мотивируя это низкой эффективностью такой схемы. Вполне
реально ожидать, что у пациента продолжали бы персистировать высокие сывороточные
трансаминазы
с
постепенным
прогрессированием
заболевания.
У
больного
сформировался бы крайне неблагоприятный психологический фон: нет будущего, врачи
отказывали в лечении, нет средств для приобретения эффективных препаратов. С высокой
долей вероятности это бы привело к рецидиву героиновой наркомании, проблемам в
семье, на работе. И мы были бы вправе в течение ближайших 5-10 лет ожидать быстрого
формирования цирроза печени и инвалидизации пациента.
5
Литература:
1. «Болезни печени и желчевыводящих путей». Под редакцией Ивашкина В.Т.,
Москва, М-Вести, - 2002- С.85-90
2.
Шахгильдян
И.В.
Современная
эпидемиологическая
характеристика
гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: достижения
и перспективы. – 1999. – Т.III, №7. С.9-16.
3.
«Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за 2005 год».
Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и
благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии.
4.
EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement.
J Hepatol 1999; 339: 956-61
5.
“Monitoring of Viral Levels During Therapy of Hepatitis C”. Hepatology, Vol.36,
No.5, Suppl.1, November 2002, 145-151
Резюме.
Оптимальной схемой лечения хронического гепатита С считается комбинация
пегилированного интерферона-альфа с рибавирином. Однако высокая стоимость такого
лечения делает его трудно доступным для многих пациентов в нашей стране. В статье
приводится анализ эффективности и переносимости препарата «Реальдирон»
в
комбинации с рибавирином у 20 больных хроническим гепатитом С.
Ключевые слова: хронический гепатит С, лечение, интерферон-α, реальдирон,
эффективность.
6
Таблица 1. Характеристика включенных в анализ больных.
Признаки
Показатели
Возраст (лет)
28,2±6,4 (19-50)
Мужчины, n (%)
12 (60)
Женщины, n (%)
8 (40)
Масса тела (кг)
71,0±14,1
Медиана АЛТ (МЕ)
76 (от 18 до 362)
Генотип HCV

1, n (%)
7 (35)

2, n (%)
2 (10)
 3, n (%)
Вирусная нагрузка HCV (n=20)

11 (55)
низкая вирусная нагрузка (менее 2 млн 11 (55)
копий вируса в 1 мл), n (%)

высокая вирусная нагрузка (более 2 млн 9 (45)
копий вируса в 1 мл), n (%)
Морфологическое исследование (n=18)
Индекс гистологической активности по R.G. Knodell

низкая степень ИГА, n (%)
8 (44)

умеренная степень ИГА, n (%)
10 (56)

высокая степень ИГА, n (%)
-
Степень фиброза по V.J. Desmet

слабая степень, n (%)
12 (67)

умеренная степень, n (%)
4 (22)

выраженная степень, n (%)
2 (11)
7
Таблица 2. Нежелательные явления на фоне лечения
Нежелательные явления
Гриппоподобный синдром
Сухость кожи
Снижение фона настроения
Кровоточивость десен
Частичное выпадение волос
Повышение уровня общего билирубина
Снижение числа эритроцитов, гемоглобина,
гематокрита
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Количество больных n, (%)
20 (100)
9 (45)
5 (25)
1 (5)
2 (10)
3 (15)
6 (30)
Таблица 3. Гематологические показатели на фоне лечения
Показатели
До
лечения
144,85±
Через 4 Через 12
недели
недель
лечения
лечения
134,65±
127,6±
Через 24
недели
лечения
132,94±
Через 48
недель
лечения
135,0±
Через 24
недели
наблюд.
146,0±
Гемоглобин
(г/л)
Эритроциты
13,12
4,74±0,49
20,34
4,4±0,72
14,0
4,1±0,15
18,1
3,9±0,27
4,89
3,8±0,25
9,16
4,5±0,45
(1012/л)
Лейкоциты
6,67±1,52
5,6±1,69
4,98±1,69
3,99±1,28
3,97±0,98
7,14±1,79
(109/л)
Тромбоциты
216,15±
191,15±
183,45±
181,67±
169,8±
202,53±
44,42
62,63
37,22
25,89
15,84
28,99
9
(10 /л)
8
Рисунок 1. Структура больных хроническим гепатитом в отделении гепатологии
клиники им. В.Х. Василенко ММА за 2005 год
83
ХГС
23
14
ХГВ
АИГ
250
ХГ В+С
Стеатогепатит
93
43
100
45
ЦП алкогольный
ЦП вирусный.
ЦП криптогенный
ПБЦ
48
Рисунок 2. Структура больных циррозом печени в отделении гепатологии клиники
им. В.Х. Василенко ММА за 2005 год
9
Сумарногетип12,3
NАЛТHCVРНК-
0
20
40
%
60
80
10
Рисунок 3. Динамика АЛТ и HCV РНК у больных через 12 недель лечения
10
100
75
80
33.3%86
85
69
75
57
60
%
40
20
0
нормализация АЛТ
Суммарно
генотип 1
HCV РНК (-)
генотип 2 и 3
Рисунок 4. Результаты стойкого ответа на лечения через 24 недели наблюдения после
окончания лечения
100
80
84.6
70
84.6
70
60
40
43
43
20
0
нормализация АЛТ
суммарно
генотип 1
HCV РНК (-)
генотип 2 и 3
11
Рисунок 5. Микропрепарат ткани печени пациента С. до противовирусной терапии
(г-э, х400)
12