Принципы иммунологического распознавания. В

Межфакультетский учебный курс
«Беседы об иммунологии»
Беседа 2
Принципы иммунологического
распознавания. Врожденный иммунитет
Сергей Артурович НЕДОСПАСОВ
23 сентября 2015 г.
Главные парадигмы:
1. Врожденный –
приобретенный (адаптивный)
2. Гуморальный – клеточный.
Принципы иммунологического
распознавания – как часть
центральной проблемы
иммунологии
Чарльз Джэйнуэй (1943-2003)
Janeway CA. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in
immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54, Part 1:1-13.
Пример «паттерн»-распознавания
Принципы иммунологического распознавания
1. «Микробное чужое» (безусловное чужое) врожденный иммунитет.
Принципы иммунологического распознавания
1.  «Микробное чужое» (безусловное чужое) врожденный иммунитет.
В основе лежит распознавание специальными
рецепторами клетки хозяина химических структур
(паттернов), которые есть только у микробов.
К таким структурам относятся, например,
компоненты клеточных стенок микроорганизмов, так
как ни их самих, ни соответствующих
биосинтетических путей (ферментов, генов) нет в
клетках организма хозяина.
«Микробное чужое»:
устройство клеточной стенки различных бактерий
*
*
*Липополисахарид
*Липоарабиноманнан
Открытие Б. Леметра и Ж. Хоффманна: мухи
с мутациями в гене Toll погибают от грибковых
инфекций
Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA.
The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996, 86(6):973-983.
TLR семейство и его лиганды у человека и мыши
TLR4
TLR11
TLR2/TLR6
Урогенитальные бактерии
ЛТК,
ЛПС,
профилин
Г+ бактерии,
Г-бактерии
грибы,
MD-2
микобактерии
T
I
R
A
P
M
Y
D
8
8
M
Y
D
8
8
M
Y
D
8
8
T
I
R
A
P
TLR5
Флагеллин
Все бактерии
M
Y
D
8
8
TLR2/TLR1
Липопептиды
Все бактерии
M
Y
D
8
8
T
I
R
A
P
Принципы иммунологического распознавания
2.  Распознавание антигена рецепторами В
лимфоцитов или антителами –
приобретенный иммунитет.
В случае белкового антигена – в основе лежит
обычное белок-белковое взаимодействие.
Всем известные антитела – это
растворимая часть В клеточного
рецептора (адаптивный иммунитет)
Heavy chain
Constant region, Fc
Light chain
≈ 8 nm
VL
Variable region, Fv
VH
Первичная функция антитела –
быть рецептором на В лимфоцитах
антиген
Рецептор/антитело
Поверхность В лимфоцита
Принципы иммунологического распознавания
3. «Отсутствие своего»
Пример распознавания по принципу «отсутствия
своего»
Принципы иммунологического распознавания
3. «Отсутствие своего» (молекулярный пароль) – NK
клетки («естественные киллеры»).
NK клетки патрулируют организм и готовы по умолчанию убить
любую встретившуюся клетку, на поверхности которой
отсутствует сигнал «не убий».
Молекулярный механизм состоит в том, что
рецептор,распознающий маркер «не убий» посылает внутрь NK
клетки ингибирующий сигнал, отменяющий «убийство по
умолчанию».
Цитолитическая активность NK клеток проявляется при
отсутствии «своих» молекул МНС (HLA) класса I
Принципы иммунологического распознавания
4. «Чужое в контексте своего» - распознавание
рецепторами Т лимфоцитов.
Распознавание “чужого в контексте своего” и - последствия
Генетический локус МНС (HLA) –
самый полиморфный локус в геноме человека
и - ключ к иммунологическому распознаванию
Распознавание антигенов Т-клетками
Т-клетки узнают линейные пептидные эпитопы, которые могут находиться в
любой части молекулы белка, не обязательно на поверхности
Антигенный пептид образуется в ходе протеолитического расщепления
молекулы белка
Пептид представляется на поверхности клетки в комплексе с молекулой MHC,
укладываясь туда по специальным правилам
Именно такой комплекс и является лигандом для TCR.
МНС и иммунологическое
разнообразие
Если в этой аудитории нет идентичных
(однояйцевых) близнецов, то у ВСЕХ из
вас иммунная система отличается!
В частности, это может проявиться при
индивидуальном ответе на вирусную или
бактериальную инфекции.
На уровне популяции это разнообразие
дает преимущество: кто-то выживет!
МНС как «молекулярный
пароль» для NK клеток
1.  Молекулы собственного МНС
экспрессируются на поверхности
практически всех клеток организма.
2.  NK клетки «по умолчанию» атакуют и
убивают любые собственные клетки,
которые утратили экспрессию МНС.
3.  Одна из стратегий вирусов состоит в
блокировании экспрессии МНС.
4.  Раковые клетки часто теряют МНС.
Принципы иммунологического распознавания
1.
«Микробное чужое» - макрофаги, нейтрофилы, ДК.
Врожденный иммунитет. Механизмы – клеточные. Не
зависит от МНС. Нет памяти
2.
Распознавание антигена рецепторами В лимфоцитов –
Приобретенный (адаптивный) иммунитет. Механизмы –
частично клеточные, частично гуморальные. Не зависит
от МНС. Есть память.
3.
«Отсутствие своего» (молекулярный пароль) – NK клетки,
Врожденный иммунитет. Механизмы – клеточные. Зависит
от МНС класса I. Память?
4.
«Чужое в контексте своего» - Т лимфоциты.
Приобретенный (адаптивный) иммунитет. Механизмы –
клеточные. Зависит от МНС класса I и II. Есть память.
Как врожденное иммунное распознавание
помогает запуску адаптивного иммунного ответа
1.  Получить эффективный иммунный ответ у человека или у
экспериментальных животных не удается, если не применять
адъюванты (по Джэйнуэю - «маленький грязный секрет»
иммунологов).
2.  Жюль Фройнд (1890-1960) экспериментально открыл
эффективный адъювант, состоящий из водо-масляной
эмульсии и сухих убитых микобактерий (палочек Коха).
3.  Именно эта «добавка» к антигену, используемому для
иммунизации, «обманывает» иммуннную систему и помогает
возникновению дополнительного сигнала, необходимого для
развития адаптивного ответа.
4.  Для эффективных вакцин необходимы оптимальные
адъюванты, использующие механизмы врожденного
иммунитета.
Важнейшая проблема: как
система адаптивного
иммунитета может обеспечить
распознавание квадриллиона
различных специфичностей –
если генов всего 15-20 тысяч?