Обзорный курс иммунологии или «Как работает иммунная система» Д.Ю.Трофимов, 2008 1. Введение 1 Почему трудно изучать иммунологию? Лирическое отступление Почему трудно изучать иммунологию? 1. Очень много мелких деталей – отвлекают от сути. 2. Часто не хватает ЗНАНИЙ (много описанных объектов и фактов, но не понятна их взаимосвязь) 3. Множественность номенклатуры (несколько плоскостей символов, часто путаница) 4. Представление об иммунной системе постоянно дополняется и меняется. Пока не изучена до конца, много противоречий и нестыковок (исключений из правил). 5. Это - СИСТЕМА 2 Армия – очень стройная система Клетки иммунной системы C:\Dima\Immuno\prow.htm 3 Трудности изучения иммунологии Трудности изучения иммунологии Очень важно: • представлять всю систему в целом, понимая, что и зачем нужно • углубляясь в детали не терять из виду общей картины 4 Оборона организма • Физические барьеры • Врожденный (innate) иммунитет • Приобретенный (acquired) он же адаптивный (adaptive) иммунитет Физические барьеры Кожа - главный барьер? – 2 м2 Слизистые (кишечник, респираторный тракт и т.д.) – 400 м2 5 Врожденный иммунитет • Один из главных игроков врожденного иммунитета – макрофаг (мacro – большой, phage – кушать, т.е. «большой обжора») • Макрофаги – стражники и, по совместительству, мусорщики (можно выделять, покормив опилками) Откуда берутся клетки иммунной системы? (принцип «одна мне, одна тебе») 6 Еще о макрофагах • Моноциты (monocytes) – молодые макрофаги-«новобранцы» • В организме около 2 миллиардов моноцитов • Циркулируют в крови ок. 3 дней • Могут проникать через эндотелиальные клетки капилляров в ткань, становясь там макрофагами. • Сторожат и собирают мусор • Если встречают бактерию – едят ее и начинают сигналить «тревогу». • Среди сигналов тревоги – повышение проницаемости стенок капилляров, болевой сигнал и многое другое. • Главные «сигнальные ракеты» - цитокины. • Иногда случается «отрыжка». Дебрис переваренных бактерий – дополнительный сигнал тревоги. • Воспаление – результат «тревоги». Одна из стратегий защиты • Для охраны границ (400м2) нужна огромная армия (расточительно) ИЛИ ü • Стражники по периметру и небольшая, но мобильная армия в казармах, готовая быстро среагировать на сигнал тревоги. 7 Бойцы врожденного иммунитета • Профессиональные фагоциты (в том числе макрофаги) • Система комплемента • NK-cells – «прирождённые убийцы» Может уже и достаточно? • В принципе – «ДА». • 99% животных обходятся только физическими барьерами и врожденным иммунитетом. • Эволюционно адаптивный иммунитет возник совсем недавно. Есть только у позвоночных и то по-разному. 8 Эволюция иммунной системы Зачем нужен адаптивный иммунитет Есть мнения: • Позвоночные сложно устроены и требуется дополнительный уровень защиты ? • Малочисленное потомство ? • Борьба с раком ? ? Борьба с вирусами 9 Борьба с вирусами Недостатки врожденного иммунитета в борьбе с вирусами: • Вирусы просто и разнообразно устроены, быстро мутируют -> невозможно подобрать эффективную константную систему распознавания «по общим признакам» • Как только попадают внутрь клетки, становятся недоступными Что надо для успешной борьбы с вирусами: • Быстро настраеваемая высокоспецифичная система распознавания • Мешать проникновению вирусов в клетки • Возможность «мониторить», что происходит внутри клеток Стратегия распознавания 1. Умная стража • Стражников много всех надо научить - расточительно 2. Универсальные, понятные всем «черные» метки 10 Адаптивный иммунитет Быстро настраеваемая высокоспецифичная система распознавания Проблема: • Нужно уметь изменять генетический код в пределах жизни одного организма Антитело – идеальная метка Источники разнообразия: • 10 миллионов вариантов благодаря комбинаторике (из ок 300 фрагментов) • Еще ок. порядка (итого 100 миллионов) благодаря «ошибкам» при сшивке • Тонкая настройка – мутации при пролиферации B-клеток 11 Зачем нужны антитела? (два главных зайца) 1. «Черная метка» или «поцелуй смерти» опсонизирующие (opsonize) антитела 2. «Прилипнуть и мешать проникнуть в клетку» нейтрализующие антитела Что там внутри? Стратегия мониторинга: информационное табло или «предъявите справочку» Табло (справка) №1 «Что там у Вас происходит?» Табло (справка) №2 «Ничего подозрительного не замечали?» 12 Что там внутри? (2) HLA класс I 9 аминокислот HLA класс II 13-18 аминокислот Действующие лица адаптивного иммунного ответа • В-лимфоциты - производство антител и хранение удачных чертежей (клетки памяти) • Т-киллеры (CTL) – милиция, проверка справок №1 (HLA класс I, «что там у Вас?»). Плохая справка – расстрел на месте. • Т-хелперы (Тh) – следователи, проверка справок №2 (HLA класс II, «Ничего подозрительного не видели?»). Плохая справка – Сигнал тревоги. • Treg – пока не разобрались. 13 Зачем нужна лимфатическая система? « Место встречи изменить нельзя » Зачем так много разных других клеток? См. историю про армию 14 Что запомнить. • Иммунная система, как и все созданное природой: - красива - стройна - рациональна Сложна, лишь потому, что мы пока этого не осознали • Рулит врожденный иммунитет 15