ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ «РОССИЙСКИЙ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНЫЙ РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ» ЦЕНТР МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Дехисси Екатерина Игоревна И З У Ч Е Н И Е В ЛИ ЯН И Я СТ Е П Е Н И , ХА Р АК Т Е Р А О Т ЛО Ж Е Н И Я И МЕ Т А БО Л И Ч Е СК О Й АК Т И В Н О СТ И Ж И РО В О Й Т К А Н И Н А П РО ГН О З К О ЛО РЕ К Т А ЛЬН О Г О РАКА С п е ц и а л ьн о с ть: 1 4 .0 1 .1 2 – Он к о л о г и я Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Н а у ч н ый р у ко во д ит е л ь : д .м .н . , пр о ф е с с о р В .Д . Ч х и к ва д зе Москва 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………………...3 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………4 ГЛАВА 1 ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)………………………………………………………………...8 1.1. Введение…………………………………………………………………………..8 1.2. Эпидемиология колоректального рака………………………….......................9 1.3. Эпидемиология ожирения………………………………………………...........11 1.4. Ожирение. Классификация. Диагностика. Особенности метаболической активности………………………………………………………………………………11 1.5. Влияние ожирения на онкопатологию…………………………………………16 1.6. Вероятные механизмы, посредством которых ожирение влияет на патогенез развития колоректального рака………………………………………………………..17 1.6.1. Инсулин, Инсулиноподобный фактор роста, IGFR-I сигнализация…………17 1.6.2. Адипокины………………………………………………………………............20 1.7. Молекулярные пути влияния ожирения на патогенез КРР…………………..24 1.8. Заключение:……………………………………………………………………...26 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………...28 2.1. Характеристика основной группы пациентов………………………………...29 2.4. Характеристика контрольной группы здоровых добровольцев……………..37 2.5. Методика определения уровней гормонов в сыворотке крови……………...40 2.6. Методики статистической обработки данных исследований………………..41 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ……………..42 3.1. Результаты исследования в основной группе пациентов…………………….42 3.4. Результаты исследования в контрольной группе..........………………………62 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ КРР В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ, ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ…………………………………………………….64 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….............80 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….............81 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………………………....82 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения ИМТ – Индекс массы тела ИФА – Иммуноферментный анализ КРР – Колоректальный рак МТ – Масса тела ОБ – Окружность талии ОТ – Окружность талии СД2 – Сахарный диабет 2 типа EGF – Эндотелиальный фактор роста IGF-I – Инсулиноподобный фактор роста-I IGFIR – Рецептор Инсулиноподобного фактора роста-I IGF-СБ – Инсулиноподобный фактор роста-I-связывающие белки IGF-СБ3 – Инсулиноподобный фактор роста-I-связывающий белок 3 типа IL-1 – Интерлейкин-1 IL-6 – Интерлейкин-6 JAK2 – Фермент Ядерная янус-киназа-2 MAPK – Митоген-активируемая протеинкиназа NF-kβ – Ядерный фактор- kβ PI3K-AKT – Сигнальный клеточный путь RAS-RAf-MAPK – сигнальный клеточный путь TGF – Трансформирующий фактор роста TNF-α – Фактор некроза опухоли- α VEGF – Сосудистый фактор роста 3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. Ежегодно по данным ВОЗ в мире регистрируется почти полтора миллиона случаев заболеваемости колоректальным раком (КРР). За последние 10 лет по частоте заболеваемости КРР поднялся с 6-го места на 4-е по уровню заболеваемости, а для мужчин и женщин в отдельности занял 2 и 3 позиции, соответственно. [190] Самые высокие показатели заболеваемости КРР регистрируются в экономически развитых странах, таких как США, Канада, страны Западной Европы. В России на 2012 год по данным состояния онкологической помощи населению, заболеваемость колоректальным раком составила более 58 тысяч случаев. [14] Одним их факторов риска развития КРР является ожирение, что связано с преобладанием диеты с высоким содержанием животных жиров, рафинированных углеводов и снижением физической активности. Относительный риск развития КРР у пациентов с ожирением примерно в 1,5 раза выше, чем у людей с нормальной массой тела. [143] В настоящее время, по данным ВОЗ более 1,5 миллиардов человек имеют избыточный вес и более 500 миллионов страдают ожирением [188]. В 2008 году проведен крупный мета-анализ, который установил, что превышение ИМТ на 5 кг/м2 увеличивает риск развития аденокарциномы пищевода, щитовидной железы и толстой кишки [150, 161]. Рассматривая ожирение, как участника патогенеза КРР следует отметить, что важную роль в патогенезе КРР играет не только степень накопления жировой ткани, но и ее локализации, по причине того, что висцеральный жир (бурая жировая ткань), представленный сальником, брыжеечным жиром и др., метаболически более активен, чем периферический подкожный жир (белая жировая ткань) [20]. Жировая ткань, помимо своих обычных функции, выполняет функции эндокринного органа, синтезируя адипокины и цитокины [91]. Последние влияют на течение иммунологических, метаболических и эндокринных процессов путем участия 4 в развитии инсулинорезистентности, провоспалительных реакций и др. Многочисленные наблюдения в настоящее время показывают, что хроническое воспаление является активным участником патогенеза КРР.[43] Дисбаланс производства адипокинов при ожирении, регулируемый инсулином, в сторону увеличения синтеза лептина и снижения производства адипонектина, приводит к развитию и поддержанию гиперинсулинемии, гиперглюкозэмии и инсулинорезистентности, что оказывает благоприятное воздействие на микроокружение опухолевых клеток, повышая их выживаемость и пролиферацию [79, 86]. Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении КРР [5, 29, 32, 33] у достаточно значительного числа больных развивается прогрессирование опухоли, даже при ранних стадиях заболевания, поэтому важно у этой категории больных не ограничиваться только хирургическим лечением и решить вопрос о дополнительном лечении [32, 33]. В последние годы в литературе появились отдельные сообщения о возможности прогнозирования течения заболевания в зависимости, как от степени и варианта распределения жировой ткани, так и изменений гормонов жировой ткани (адипокинов) [147, 164]. Однако работ по изучению связи уровней адипокинов с возможным течением опухоли немногочисленны, а результаты разноречивы, поэтому проведение исследований в этом направлении имеет важное научное и практическое значение. Цель исследования: Определение влияния степени и характера отложения жировой ткани и её метаболической активности на течение колоректального рака. Задачи исследования: 1.Изучить влияние изменений индекса массы тела и варианта распределения жировой ткани на течение колоректального рака. 5 2.Изучить уровни лептина, адипонектина, резистина, инсулина в сыворотке крови в зависимости от антропометрических характеристик пациентов и здоровых добровольцев. 3.Оценить прогностическую значимость исследуемых гормонов на течение колоректального рака и возможность их использования в качестве прогностического критерия КРР. Научная новизна исследования: Определена прогностическая значимость индекса массы тела, варианта отложения жировой ткани на течение колоректального рака. Уточнены значения уровней лептина, адипонектина, резистина и инсулина в сыворотке крови пациентов в зависимости от антропомерических параметров. Определена значимость Лептина в качестве негативного прогностического фактора течения колоректального рака. Установлено пограничное значение уровня Лептина в сыворотке крови больных колоректальным раком, определяющее негативный прогноз течения заболевания. Практическая значимость исследования: Результаты исследования позволяют использовать антропометрические данные пациентов, значение уровня Лептина сыворотки крови больных колоректальным раком в качестве дополнительных факторов прогноза течения заболевания и могут использоваться в качестве дополнительных критериев для включения больных в группу высокого риска прогрессирования. 6 Основные положения, выносимые на защиту: Вариант распределения жировой ткани в организме имеет прогностическую значимость в течении КРР. Центральный вариант распределения жировой ткани способствует ухудшению прогноза КРР. Высокие уровни Лептина связаны с увеличением массы тела и центральным вариантом распределения жировой ткани и ассоциируются с ухудшением прогноза КРР. Повышение Лептина выше 30 нг/мл может использоваться в качестве негативного прогностического фактора КРР. Внедрение работы: Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, и учебную программу кафедры онкологии и рентгенорадиологии Российского университета Дружбы народов. Апробация работы: Материалы диссертации представлены на VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии в октябре 2014года. Апробация работы состоялись на совместном заседании научнопрактической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России 15 декабря 2014 г. Публикации: По теме диссертационной работы опубликованы 7 печатных работ, из них 5 статей - в рецензируемых ВАК научных журналах. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Содержание работы изложено на 101 странице печатного текста, содержит 21 рисунок и 21 таблицу. Библиографический список содержит 199 наименований. 7 ГЛАВА 1 ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Введение. Постиндустриальная фаза развития общества, в которую перешло человечество чуть более 30 лет назад, характеризуется рядом фундаментальных изменений, произошедших в образе жизни населения планеты. Однако наряду с приобретенными благами, в результате развития науки и техники, данный период принес и целый ряд неблагоприятных «побочных» эффектов [1]. Как результат произошедших перемен, изменения в рационе питания в сторону увеличения потребления животных жиров, легкоусвояемых «быстрых» углеводов, избыточная калорийность пищи, на фоне снижения физической активности, привели к изменениям в структуре мировой заболеваемости, в том числе значительному росту заболеваемости КРР [1, 61, 87, 94, 192]. Уже сейчас многие авторы говорят о ряде неинфекционных эпидемий, охвативших население планеты. В данную группу включают заболеваемости заболевания сахарным сердечно-сосудистой диабетом второго типа системы, (СД2) онкологических заболеваний, в том числе КРР. [3, 21] и рост рост Еще одним заболеванием из этой группы, признанным в качестве фактора риска развития для всех вышеперечисленных нозологий, является ожирение [11, 35, 102, 189]. При всём этом, изучение влияния ожирения на развитие заболеваний до недавнего времени в большинстве исследований носило статистически описательный характер. Несмотря на всю очевидность необходимости подробного изучения влияния ожирения на инициацию и течение заболеваний волна исследований в данной области началась лишь последние годы [72]. Подтверждением влияния, оказываемого ожирением на КРР служит географическая распространенность ожирения КРР и данные мировой статистики. (рис. 1.1, 1,2) 8 Рисунок 1.1 Мировая статистика заболеваемости ожирением.2012г. Рисунок 1.2 Мировая статистика заболеваемости КРР.2012г. 1.2. Эпидемиология колоректального рака Для КРР характерны высокие темпы роста заболеваемости и смертности, сохраняющиеся на протяжении последних десятилетий [146, 190]. Ежегодное число заболевших КРР близится к 1,5 миллионам человек (в 2012 году зарегистрировано 1 млн. 360 тыс. человек). КРР является третьим наиболее распространенным видом рака среди мужчин (746 298 случаев, 9 10,0% от общего количества онкопатологии) и вторым среди женщин после рака молочной железы (614304 случаев 9,2% от общего количества) по всему миру. Такие показатели соответствуют 4 месту среди обоих полов. Почти 55% случаев заболеваемости приходится на экономически развитые страны. Самые высокие показатели регистрируются в Австралии / Новой Зеландии (44,8 и 32,2 на 100 тыс. у мужчин и женщин соответственно), а самый низкий уровень в Западной Африке (4,5 и 3,8 на 100 тыс.). Однако важно отметить, что смертность в развитых странах от КРР ниже (694 000 случаев смерти, 8,5% от общего количества), чем в менее развитых странах (52%) что, отражает более высокий уровень выживаемости в этих регионах. Тем не менее, несмотря на столь существенную зависимость показателей смертности от экономического статуса региона, КРР по уровню смертности занимает 4 место в мировой структуре онкологической смертности. [122] Россия относится к странам с высоким уровнем заболеваемости КРР и смертности от него. В 2012 г. в нашей стране зарегистрировано 58099. новых случаев КРР; в структуре онкологической заболеваемости в 2012 г. рак ободочной кишки находился на 3-м месте (32528 случаев), рак прямой кишки на 4-м месте (25571 случай). При этом суммарные показатели КРР (ободочная и прямая кишка) соответствуют второму месту после молочной железы, обойдя в 2012г. даже рак легких. Соответственно увеличивается и смертность. Летальность по причине КРР в России в 2012 году составила 20% (11 тысяч человек), заняв 4 место в структуре онкологической смертности.[14] В настоящее время как и во всем мире в РФ ведутся активные исследования в области хирургического и химиолучевого лечения КРР различных стадий [25]. При этом в России сохраняется высокий процент выявляемости пациентов с III, IV стадиями КРР, что отражается и в результатах лечения заболевания [14]. Для улучшения диагностики КРР на ранних стадиях заболевания необходимой является оптимизация сриниговых программ и более четкое определение факторов риска развития заболевания 10 [8, 26, 27]. Помимо общеизвестных факторов риска развития КРР, таких как аденомы, аденоматоз толстой кишки, [18] воспалительные заболевания, важным модифицируемым фактором риска развития КРР выступает ожирение. 1.3. Эпидемиология ожирения В настоящее время все чаще об ожирении говорят, как о неинфекционной эпидемии, по причине того, что оно является самым быстрорастущим смертельным заболеванием в западных и развивающихся странах [52, 85, 110]. По данным ВОЗ, опубликованным в марте 2013 года, частота ожирения в мире увеличилась в 2 раза по сравнению с 1980 г. Более 1,4 млрд взрослых людей во всем мире имеют избыточную массу тела или ожирение, из этого числа более 200 млн мужчин и около 300 млн женщин — с ожирением. Наибольшее распространение ожирение получило в странах Северной Америки, Западной Европы. Лидирующее положение занимают США: 34 % взрослого населения в этой стране имеют избыточную массу тела и 27 % — ожирение. Расчеты показывают, что к 2025 г. от ожирения в мире будут страдать уже 40 % мужчин и 50 % женщин. [24, 188] 1.4. Ожирение. Классификация. Диагностика. Особенности метаболической активности. Всемирная организация здравоохранения определяет ожирение как "ненормальное или чрезмерное накопление жира в той степени, когда это наносит ущерб здоровью"[189]. Стоит обратить внимание, что люди умирают не от самого ожирения, а от его последствий [11]. Основным критерием оценки степени накопления жировой ткани является показатель индекса массы тела (ИМТ), учитывающий риск развития сопутствующей патологии. Индекс массы тела расчитывается по формуле: масса тела в (кг) разделить на рост (кв.м.) в квадрате. На основании данных экспертной группы по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых (таб. 11 1.1 ), избыточная масса тела определяется при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг / м 2 , а общее ожирение при ИМТ ≥30 кг / м 2 [80]. . Таблица 1.1 Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997) Типы массы тела Дефицит массы тела < 18,5 Нормальная масса тела Избыточная масса (предожирение) Ожирение I степени Риск сопутствующих ИМТ (кг/м2) 18,5 – 24,9 тела 25,0-29,9 заболеваний Низкий (повышен риск других заболеваний) Обычный Повышенный < 30,0 – 34,9 Высокий Ожирение II степени < 35,0 – 39,9 Очень высокий Ожирение III степени > 40 Чрезвычайно высокий Показатель ИМТ подвергается критике за то, что не учитывает соотношение жировой и мышечной массы и тип распределения жира по телу [57, 99, 113, 149]. В настоящее время ведутся разработки и исследования альтернативных критериев определения степени нарушений накопления жировой ткани. Одним из них является индекс формы тела (ABSI), разработанный в 2012 году и исследующийся авторами США. По мнению авторов, данный индекс наиболее точно отражает степень накопления жировой ткани с учетом накопления висцерального жира. [132] Тем не менее, несмотря на то, что полученные результаты показали корреляцию роста данного показателя с вероятностью преждевременной смерти сами авторы признают, что подтверждение эффективности данного критерия и подтверждение его преимуществ перед использованием критерия ИМТ требует дополнительных исследований и является предметом отдельных научных изысканий. В то же время ИМТ остаётся признанным международным стандартом оценки накопления жировой ткани. [191] С учетом того, что различные жировые депо организма обладают различной метаболической активностью, и частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения 12 (ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме для определения типа ожирения и сопутствующего риска измеряют окружность талии (ОТ) и вычисляют отношения окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). Отношение окружности талии к окружности бедер более 0,85 у женщин и более 1 у мужчин указывает на андроидный (висцеральный) тип ожирения. Выявление висцерального типа ожирения наиболее эффективно с помощью КТ- и МР-томографии, однако высокая стоимость этих методов ограничивает их применение в широкой практике [65]. Исследования подтвердили (посредством МРТ/КТ) тесную корреляцию между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии(ОТ) [50]. Выявлено, что ОТ, больше 94 см для мужчин и 85 см для женщин, косвенно свидетельствует о таком объеме висцеральной жировой ткани, при котором, как правило, развиваются метаболические нарушения и значительно возрастает риск развития осложнений [41, 125, 172]. Впервые обратил внимание на различные варианты распределения жировой ткани в организме J. Vague, который еще в 1947 году описал два типа отложения жира – центральное (андроидное) и периферическое (гиноидное). При андроидном ожирении (висцеральном, абдоминальном, в форме «яблока») жировая ткань откладывается преимущественно в верхних 2/3 туловища (в области живота). При гиноидном ожирении (женском, в форме «груши») отложение жира происходит преимущественно в нижних отделах, на бедрах и ягодицах. [6] Классификация ожирения по типу и степени необходима прежде всего для оценки риска развития многих заболеваний, в том числе и онкопатологии. В отношении КРР, по результатам исследований в данной области избыточная масса тела и ожирение, при ИМТ выше 25 и центральный вариант распределения жировой ткани рассматриваются в 13 качестве факторов риска развития неопластических процессов в толстой кишке, начиная от аденом с последующим развитием опухоли.[18, 43, 44, 78, 182, 187] Обращая внимание на особенности отложения жировой ткани, по мнению ведущих эндокринологов, разные типы жирового депо (глютеофеморальное, абдоминальное/висцеральное, паранефральное и др.) обладают разным специфическим эволюционно выработанным функциональным назначением и разной эндокринной активностью, что обусловливает их неодинаковое влияние на риск развития той или иной патологии [34, 91]. Жировая ткань рассматривается как эндокринный и паракринный орган, способный влиять на другие органы и системы [12, 91, 128]. Эти свойства жировой ткани отличаются в зависимости от морфологии самих адипоцитов и их локализации [151]. Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный и выделяет факторы, которые системно влияют на иммунологические, метаболические и эндокринные процессы организма [20, 91, 148, 183]. Вряд ли возможно охарактеризовать участие жировой ткани в патогенезе развития КРР, каким-то одним механизмом [142, 181]. Скорее это комплекс взаимосвязанных компонентов сложной системы [28, 40, 107, 169]. Жировая ткань, и прежде всего висцеральный(центральный) жир в настоящее время рассматривается, как хроническое воспалительное заболевание, и появляется все больше доказательств в пользу участия секретируемых ей адипокинов и цитокинов в патогенезе КРР [181]. Результаты действий адипоцитов хронического обусловлены системного гиперинсулинемии, посредством нарастания воспаления, гиперглюкоземии, и поддержания инсулинорезистентности, изменения концентраций синтезируемых адипо/цитокинов, ростовых факторов (важнейшими из которых являются изменения синтеза Инсиноподобного фактора роста-I(IGFI) и связывающих его белков, сосудистого, эндотелиального и 14 трансформирующего факторов роста) [77, 79, 91, 196]. Кроме того, избыток висцеральной жировой ткани создает условия хронической ишемии колоноцитов, способствуя нарастанию и поддрежанию окслительного стресса, локальной и системной гипоксии, создавая условия проонкогенной среды [69, 119, 130, 198]. Особое внимание к висцеральной жировой ткани обусловлено ее топографическими количеством и метаболическими адипоцитов на особенностями: единицу массы большим ткани, обильным кровоснабжением и иннервацией, высокой плотностью адренорецепторов (преимущественно типа b3); рецепторов к глюкокортикоидам и половым гормонам(андрогенам); более интенсивным липолизом, индуцированным катехоламинами и менее выраженное торможение липолиза, индуцируемого инсулином. Помимо этого висцеральные адипоциты интенсивнее синтезируют цитокины, в том числе интерлейкин-6(IL-6), интерлейкин-1α (IL-1α), Фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые при длительной активации способствуют росту и пролиферации злокачественных клеток.[74, 101, 104, 148, 153, 163, 195] Помимо все прочего висцеральная жировая ткань активнее синтезируют адипокины, гормоны жировой ткани, обладающие различными локальными, периферическими и центральными эффектами, влияющими на потребление пищи, метаболические процессы, формирование окислительного стресса, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, процессы роста и дифференцировки тканей(клеток).[79, 155] Адипокины и цитокины жировой ткани активируют ядерный транскрипционный фактор-kB (NF-kB), что приводит к увеличению концентрации оксида азота (NO), субстрата для активных форм кислорода [103]. Большинство адипокинов способствуют повышению резистентности к инсулину и, как следствие, избыток циркулирующей глюкозы, свободных жирных кислот и инсулина вызывает дальнейшее воспаление [173]. В последующем в это приводит к активации сигнальных внутриклеточных 15 путей и ядерных ферментов (NF-κB и STAT3), что в конечном итоге ведет к транскрипции генов, которые опосредуют пролиферацию, инвазию, ангиогенез, выживание и метастазирование опухоли [16, 30, 36, 91, 103]. 1.5. Влияние ожирения на онкопатологию Опасность ожирения в качестве канцерогенного фактора была впервые замечена ещё древними греками. «Отец медицины» Гиппократ (460-370 до н.э.) впервые охарактеризовал крабоподобную структуру рака, который он назвал "karkinos" и предупредил об опасности слишком большого количества еды и слишком малого количества физических упражнений [114]. Почти два тысячелетия спустя, Роберт Томас отметил связь между ожирением и раком эндометрия [111]. Открытия в течение последнего столетия значительно улучшили наше понимание взаимосвязи между избыточным весом / ожирением и риском развития рака. По оценкам ВОЗ 20% случаев рака, вызваны ожирением, что связано с повышением риска развития злокачественных опухолей под влиянием «западной» диеты, изменения веса, и распределения жира в организме на фоне сниженной физической активности [71, 185]. По результатам крупных исследований Международного Агенства по исследованию рака (IARC) и Всемирного фонда исследований рака (WRCF) ожирение признается в качестве фактора риска для развития рака эндометрия, КРР, рака почек, пищевода, молочной железы (в постменопаузе) и поджелудочной железы, а также рака щитовидной железы, желчного пузыря, печени, яичников и агрессивных форм рака простаты, неходжкинской лимфомы [129, 139, 186]. Изучению связи ожирения с повышением риска развития опухолей различных локализаций посвящены ряд крупных исследований 2008г. и 2013г. [56], в том числе масштабное исследование в Великобритании длившееся в течение 25 лет и включившее более 5 млн. пациентов. Одним из результатов данной работы явилось установление связи между повышенным ИМТ и увеличением риска развития КРР (ОР – 1,1; р<0,0001). [54] 16 ИМТ исследуется и в качестве прогностического критерия дальнейшего течения КРР, однако в данном вопросе до сих пор однозначных выводов не достигнуто. По результатам исследований, доложенных на ежегодной конференции по КРР American Association of Cancer Research (AACR) в 2014 году увеличение ИМТ на каждые 5 единиц приводит к увеличению риска смерти пациентов на 7% в одинаковой степени для мужчин и женщин. [49] Тогда как в этом же году по данным конгресса ASCO показано, что риск рецидива снижается и как следствие улучшается прогноз заболевания при увеличении ИМТ [162]. Таким образом, вопрос прогностической значимости ожирения, и в частности, критерия ИМТ в течении КРР остается открытым и актуальным для дальнейших исследований. Открытым же остается вопрос не только степени и локализации накопления жировой массы, но и ее метаболической активности, путей и механизмов, посредством которых она участвует в патогенезе течения КРР, как возможных точек приложения профилактических и лечебных мер по снижению заболеваемости и улучшению прогноза заболевания. 1.6. Вероятные механизмы, посредством которых ожирение влияет на патогенез развития колоректального рака. 1.6.1. Инсулин, Инсулиноподобный фактор роста, IGFR-I сигнализация. Среди наиболее важных механизмов, посредством которых ожирение участвует в патогенезе КРР, многие авторы выделяют гиперинсулинемию и инсулинорезистентность [38, 43, 68, 77, 84, 93, 95, 135, 136, 140, 151, 168, 176, 197]. Инсулин - пептидный гормон, обладающий, помимо своих краткосрочных эффектов (обеспечение энергетического обмена клетки), длительными митогенными эффектами [66]. С момента открытия инсулина ученые утверждают о существовании связи между СД2 и развитием опухоли, 17 в частности КРР [53, 84, 96, 106, 123, 140]. У пациентов с избыточным весом часто выявляется гиперинсулинемия, независимо от наличия или отсутствия СД2, что обусловлено гиперсинтезом инсулина поджелудочной железой в ответ на избыточное поступление глюкозы при алиментарном ожирении. Неспособность потребления клеткой избытка глюкозы вследствие истощения инсулиновых рецепторов на поверхности клетки приводит к возникновению гипергликемии и инсулинорезистентности. Высокие уровни инсулина участвуют в патогенезе опухолей, в частности КРР. [84, 106, 123, 140] При этом гипергликемия увеличивает доступность питательных веществ преимущественно для опухолевых клеток, которые усваивают глюкозу через эффект Варбурга (анаэробный гликолиз) [136]. При этом в условиях истощения инсулиновых рецепторов происходит дополнительная стимуляция синтеза инсулина поджелудочной железой, что в условиях инсулинорезистентности лишь усугубляет гиперинсулинемию. В ответ на гиперинсулинемию в печени усиливается синтез Инсулиноподобного фактора роста-I(IGF-I), синтез которого в норме контролируется с помощью семейства гормонов роста. [22, 90, 120, 126, 197]. В норме IGF-I играет роль в эмбриональном и постнатальном росте, в восстановлении тканей и многих других важных процессах [63, 73]. По результатам исследований IGF-I также способен индуцировать митоз и ингибировать апоптоз в опухолевых клетках [89, 143]. В норме IGF-I, связывается с IGF- связывающими белками, прежде всего IGF-СБ-3, регулирующим его физиологическую активность [84, 90, 144]. Высокие уровни циркулирующего инсулина ингибируют синтез IGF-СБ в печени, тем самым повышая концентрацию активного свободного IGF-I. По результатам исследований повышенные уровни IGF-I, низкие уровни IGF-связывающих белков (IGF-СБ) и гиперэкспрессия IGF-I рецепторов ассоциировались с увеличением риска развития КРР. [92, 165, 197] По результатам исследований повышенные уровни инсулина и свободного IGF-I улучшают 18 выживаемость трансформированных клеток, имеющих большую плотность рецепторов к инсулину, чем в нормальном эпителии за счет ингибирования апоптоза [133]. Сила эффекта, оказываемого инсулином и IGF-I на клетку, определяется гиперсинтезом рецепторов к ним на поверхности мембраны [46, 197]. Благодаря сходному строению IGF-I и Инсулина, эти гормоны способны перекрестно связываться со своими рецепторами на мембранах клеток, при этом аффинность IGF-I к инсулиновому рецептору почти в 100 раз ниже чем к рецептору инсулиноподобного фактора роста (IGFIR), однако при их взаимодействии на клетку оказывается более сильный ростовой эффект. [51, 197] С другой стороны, инсулин достаточно активно способен связываться с IGFIR [105]. Несмотря на то, что в результате этого митотический эффект на клетку реализуется хуже, общий результат оказывается достаточно значимым [21, 36, 51]. При связывании рецепторов на поверхностях клеток запускаются механизмы внутриклеточных сигнализаций (Akt\PIK, MAPK, Ras белков) [7, 13, 138, 197]. В условиях гиперглюкозэмии, гиперинсулинэмии, инсулинорезистентности клетка, активно стремясь к выживанию усиливает экспрессию инсулиновых и IGFIR на своей мембране, и соответственно активация сигнальных путей происходит практически беспрерывно с последующей индукцией экспрессии генов, участвующих в стимуляции воспаления, ангиогенезе и пролиферации [86, 193]. Что приводит к ингибированию апоптоза и синтезу факторов роста необходимых для выживания (сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), эндотелиального (EGF), трансформирующего факторов роста(TGF) [2, 4, 28, 121, 158]. 19 1.6.2. Адипокины. Жировая ткань состоит из множества элементов и конструкций, в том числе адипоцитов (30% -50%), преадипоцитов, фибробластов, коллагеновых волокон, кровеносных сосудов и иммунных клеток (моноцитов, макрофагов и лимфоцитов) [128]. В настоящее время известно, что жировая ткань синтезирует различные виды пептидов [15, 155]. Они могут быть разделены на два класса: адипокины, которые секретируются адипоцитами (лептин, адипонектина, резистина, висфатин), и цитокины, производимые стромоваскулярной фракцией жировой ткани, например: интерлейкин 6 (IL6), ингибитора активатора плазминогена-1, фактор некроза опухоли α [109, 151, 178]. Адипокины влияют на ряд процессов в организме, в том числе аппетит, энергетический баланс, метаболизм глюкозы и липидов, воспаление, термогенез, воспроизводство, ангиогенез, пролиферацию клеток, и развитие атеросклероза [91, 178]. Среди большого числа вновь открытых адипокинов в качестве потенциальных медиаторов последствий влияния ожирения на риск развития рака в основном рассматривают лептин, адипонектин и резистин [156]. 1.Лептин – 16 кДа негликолизированный белок [37]. Первоначально описанный как «гормон насыщения», оказывающий своё действие через гипоталамус. Лептин вовлечен в различные биологические процессы, включая размножение, предупреждение ангиогенез, липотоксичности, гемопоэз, что иммунный ответ, продемонстрировано многочисленными исследованиями на экспериментальных животных.[117] Первоначально изучение лептина было направлено на установлении его роли в развитии ожирения, однако в последние годы всё более активно изучается влияние лептина на процессы воспаления, модуляцию сигналов инсулина и участие в патогенезе опухолей [17, 76, 174]. По результатам исследований 20 повышение уровня циркулирующего лептина было связано с увеличением риска развития опухолей различных локализаций, в том числе и КРР [75, 115, 147]. Концентрации лептина, в норме варьируют от 5 до 11,1 нг/мл при нормальной массе тела. При ожирении усиливается синтез лептина в жировой ткани, на фоне гиперлептинемии проиходит истощение лептиновых рецепторов в гипоталамусе, что вызывает блокаду чувства насыщения при потреблении пищи. Стимулируют синтез Лептина Инсулин, эстроген, и воспалительные медиаторы, таких как IL -1β, IL-6 и TNF-α. [170] При изучении участия Лептина в патогенезе КРР выявлено, что Лептин увеличивает резистентность к инсулину, способствует синтезу ростовых факторов, участвует в ангиогенезе, Посредством стимуляции высвобождения цитокинов из макрофагов, подавляения активности Т-лимфоцитов влияет на имунную регуляцию опухоли. А также оказывает самостоятельное действие на трансформированные клетки при связывании со своим рецепторов на поверхностной мембране.[170] При связывании лептина со своим рецептором происходит активация ядерной янус-киназы-2 (JAK2) [159],[170]. Действие JAK2 связано с различными клеточными функциями – клеточным циклом, апоптозом и генетической нестабильностью. При ожирении происходит постоянная стимуляция JAK2-сигнальной системы высокими концентрациями лептина, функционирования и что сдвигу приводит этого к баланса нарушению клеточного в выживания сторону неполноценных клеток.[159] При связывании лептина с рецепторами на поверхности клеток, в частности, опухолевых клеток КРР помимо JAK2сигнальной системы сигнализаций активируются (JAK-STAT, МАРК, ряд внутриклеточных путей и фосфатидилинозитол-3-киназы-АКТ, МРМ путь), приводя к стимуляции клеточной пролиферации, ингибированию апоптоза [116]. 21 Однако даже на фоне активного изучения роли Лептина в патогенезе КРР данные многочисленных исследований остаются противоречивыми. До сих пор не сформировано единого мнения о степени влияния Лептина на прогноз КРР [45, 48, 64, 67, 104, 174, 177]. 2.Адипонектин – сигнальный полипептид, гликопротеин, является специфическим адипокином, т.е. синтезируется только адипоцитами и обладает противовоспалительными, антиатерогенными, антипролиферативными свойствами, а также повышает чувствительность клеток к инсулину. [59, 108]. Средние уровни Адипонектина в плазме 5-15 мкг/мл [95, 124]. Доказано, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [154]. Возникает парадокс-чем больше ожирение, и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адиопнектина [127]. Эпидемиологические исследования показали, связь между уровнем циркулирующиего адипонектина и риском развития опухолей [154]. По результатам исследований уровни адипонектина обратно коррелируют с риском развития КРР [47], рака эндометрия [157], рака пищевода [131], рака предстательной железы [97], и рака молочной железы [179]. При ожирении синтез адипонектина блокируется TNF-α, IL-6, или глюкокортикоидами, приводя к снижению противоопухолевых эффектов. Согласно результатам исследований Williams F.S. и др.[184]: Адипонектин оказывает как косвенный противоопухолевый эффект [166], за счет увеличения чувствительности тканей к инсулину [106], так и прямое антипролиферативное/проапоптотическое действие на опухолевые клетки КРР путем предотвращения взаимодействия факторов роста с их рецепторами на поверхности клеток. [58, 59, 60, 108] По результатам исследований адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы, участвует в регуляции энергетического гомеостаза, реактивности сосудов, воспалении, 22 клеточной пролиферации, и ремоделировании ткани [58]. Большинство ретроспективных исследований случай-контроль подтвердили, что низкие уровни адипонектина связаны с увеличением риска развития КРР. Уровень адипонектина обратно пропорционален количеству аденом (p= 0,02), но не коррелирует с размером опухоли. Этот факт позволяет предположить, что адипонектин играет защитную роль в прогрессировании рака [147, 152, 164]. Тем не менее, по результатам исследований других авторов связи между концентрацией Адипонектина и КРР не было выявлено [65, 134]. Вопрос участия Адипонектина в патогенезе КРР по-прежнему остается спорным [42, 100, 112, 141]. 3.Резистин – «гормон инсулинорезистентности», синтезируется адипоцитами и принадлежит к классу богатых цистеином белков — резистиноподобных молекул [180]. У здоровых людей без ожирения и инсулинорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3–21,3 нг/мл [175]. По результатам исследований физиологических функций доказано, что Резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, т.е. является антагонистом инсулина [160]. И влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — резистин угнетает адипогенез [145]. Ряд исследователей отводят резистину достаточно весомую роль в формировании метаболических и сосудистых нарушений в организме человека [95]. Участие Резистина в патогенезе КРР изучалось в нескольких крупных эпидемиологических исследованиях [70, 147, 164]. Заметно более высокие уровни резистина наблюдались в группе КРР, чем в здоровой контрольной группе [39, 70]. M.S. Burnett и соавт. Опубликовали данные исследования, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать прогностическим маркером ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД2 [15]. По результатам исследования участия Резистина в 23 течении КРР было выявлено, что более высокие концентрации прямо кореллировали со стадией заболевания [98, 147]. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток дает возможность рассматривать его в качестве участника патогенеза опухоли, и все же однозначная роль резистина в данном процессе ещё не определена [70]. 1.7. Молекулярные пути влияния ожирения на патогенез КРР В условиях неэффективного энергопотребления глюкозы, постоянной стимуляции клетки адипокинами и цитокинами хронического воспаления на фоне поддерживающейся гипоксии в клетке активируются внутриклеточные сигнальные пути (Akt\PIK, MAPK), приводящие к ингибированию апоптоза и синтезу факторов роста (сосудистый, эндотелиальный), необходимых для выживания и факторов миграции, определяющих пути метастазирования КРР.[36, 39, 118] Ключевым звеном реализации пролиферотропных эффектов инсулина в условиях инсулинорезистентности является активация Митогенактивированного протеинкиназного пути (МАРК), что в конечном итоге приводит к изменениям ядерной транскрипции, и как результат, нарушения в процессах апоптоза и стимуляции пролиферации [55]. Химические процессы фосфорилирования рецепторов инсулина, IGF-I, лептина и резистина также активируют основные сигнальные пути: PI3KAKT и RAS-Raf-МАРК, которые изменяют генную регуляцию в клетке путем увеличения экспрессии белка, активации и транслокации генов, отвечающих за такие клеточные процессы, как рост, пролиферация и выживаемость клеток.[10, 23, 118, 158] Известно, что IGF-I, лептин и VEGF, транскрипционно активируют метионинаденозилтрансферазу-2А (MAT2A) в клетках КРР у человека [62, 196]. Важно отметить, что блокирование индукции MAT2A способно предотвратить экспрессию ростовых факторов. 24 Таким образом, MAT2A является ключевым эффектором митогенов в клетках рака толстой кишки.[62] Супрессоры опухоли – белок Р53, витамин D, антиэстрогены, ретиноиды и трансформирующий фактор роста-(TGFβ) снижают биологическую активность IGF за счет увеличения секреции IGF-СБ [43]. Что приводит к связыванию свободного IGFR-I и уменьшению его биологических эффектов. Кроме того, IGF-СБ также может иметь независимое влияние на пролиферацию, адгезию и подвижность клеток. Некоторые IGF-СБ модулируют Wnt-сигнализацию, участвующую в дифференцировке [199]. Критические мутации, лежащие в основе патогенеза КРР, определены молекулярно-генетическими исследованиями [81]. Ключевую роль в инициации КРР играют мутации онкогена KRAS и нескольких генов супрессоров опухолей, прежде всего – APC и Р53 [19, 31, 171]. Мутации данных генов проявляются наличием облигатных предраковых заболеваний толстой кишки, таких как аденоматоз, конечным результатом течения которых в большинстве случаев является развитие КРР [18]. Потеря функции р53 является поздним событием в процессе канцерогенеза, приводя к нарушениям регуляции энергии и клеточного метаболизма, в том числе MTOR сигнализации [81]. Анализ 2-х больших баз данных показал, что опухоли с 50% или более клеток, положительных мутаций p53 были связаны со значительно более короткой выживаемостью у больным с нормальным весом (ИМТ<25 кг / м 2 ), но не влияли на выживаемость среди больных с избыточной массой тела/ожирением (ИМТ> 25 кг / м 2 ). При этом среди больных, не имевших мутаций р-53 наличие ожирения было связано со значительным увеличением смертности. [81] 25 1.8. Заключение: Исторически сложилось, что рак ассоциируется с кахексией, хотя данный симптом характерен для поздних стадий заболевания [82]. На этом фоне, проблема влияния ожирения на риск развития опухолей не носила общепринятого характера и долгое время изучалась лишь отдельными авторами. Однако с конца 20 века в связи с распространением в масштабах эпидемий, так называемых «болезней цивилизации», куда входит и ожирение и КРР, вопрос их связи становится все более актуальным. [1] Последние десятилетия наблюдается рост исследований в области изучения ожирения в качестве фактора риска развития КРР. И если в начале подавляющее большинство работ в данной области носило статистически-описательный характер, то в последнее время все больше внимания обращается на изучение компонентов и путей, посредством которых жировая ткань участвует в патогенезе КРР. Развивающиеся технологии молекулярно биологического изучения гормонов и их участия в механизмах канцерогенеза дают возможность вывести исследования в этой области на совершенно новый уровень. В настоящее время предпринимаются попытки определения потенциальных механизмов, посредством которых жировая ткань участвует в развитии опухоли [40, 75, 96, 163]. По результатам исследований были выделены и активно изучается влияние жировой ткани на поддержание локальной и системной гипоксии, роль хронического воспаления, сопровождающего ожирение, участие инсулина, IGF-I и их рецепторов, адипокинов/цитокинов в регуляции клеточного цикла и синтез ростовых факторов. И все же при анализе мировой литературы обращает на себя внимание отсутствие единого мнения по многим вопросам в отношении важности варианта распределения жировой ткани, роли и функции адипокинов, как в инициации, так и в течении КРР 26 Таким образом, исследования, касающиеся биологических факторов, объясняющих положительную связь между ожирением и патогенезом колоректального рака имеют значение не только для понимания этиологии заболевания. Изучение влияния избытка жировой ткани, её распределения, активности гормонов жировой ткани (адипокинов) и тесно связанного с ними Инсулина на течение КРР представляет важную и актуальную научнопрактическую проблему, решение которой может позволить выделить пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания и скорректировать у них объем и сроки дополнительного лечения, динамического наблюдения. 27 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалом для работы послужили данные обследования и лечения 291 больного КРР (основная группа) с I, II, III стадией заболевания, получивших лечение в ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России за период с 1996 по 2014 годы. У всех пациентов при первичном обращении имелись антропометрические данные (рост, вес), на основании которых производился расчет показателя ИМТ. Также у всех больных данной группы имелись результаты проведенного обследования послеоперационного и лечения морфологического КРР, исследования результаты опухоли и результаты отдаленного наблюдения. Помимо вышеперечисленных параметров у 75 больных из основной группы, получивших лечение в РНЦРР с 2011 года по 2014 год, измерялись окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ). С учетом проспективного характера исследования эти больные были выделены в отдельную подгруппу №1. В последующем на основании результатов ОТ и ОБ у больных подгруппы определялся характер распределения жировой ткани. Данный признак расчитывался на основании соотношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Результаты ОТ/ОБ больше 1 для мужчин и больше 0,85 для женщин определяли центральный (абдоминальный) вариант распределения жировой ткани. Результаты меньше 1 и 0,85 определяли периферический (гинойдный) вариант распределения жировой ткани для мужчин и женщин, соответственно. С учетом лабораторных возможностей для проведения анализа уровней гормонов, изучаемых в работе (Инсулин, Адипонектин, Резистин, Лептин) 47 больных КРР из подгруппы №1 были выделены в отдельную подгруппу №2. Помимо расчета ИМТ и определения варианта распределения жировой ткани у больных данной подгруппы выполнялся забор венозной крови 28 натощак с последующим определением в сыворотке крови гормонов, заявленных в исследовании. Для сравнительного анализа уровней гормонов к подгруппе №2 в период с 03. 2014 года по 10. 2014 года, согласно исследуемым параметрам, была подобрана контрольная группа из 30 здоровых добровольцев. Критериями отбора в группу являлось отсутствие на момент исследования онкологических заболеваний любой локализации, а также отсутствие таковых в анамнезе. Кроме того, добровольное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных. 2.1. Характеристика основной группы пациентов. Исследование базировалось на данных историй болезни 291 пациента, с I, II, III стадией КРР, получивших лечение в Российском Научном Центре Рентгенорадиологии за период с 1996 по 2014 годы. Распределение пациентов группы по полу было статистически равным. В группу вошли 135 мужчин (46,39%) и 156 женщин (53,61%) (рис. 2.1.). Средний возраст больных в группе был 61,99±11,16 лет. Для мужчин и женщин 61,27±12,2 лет и 62,63±10,35 лет, соответственно. 46,4% 53,6% мужчины женщины Рисунок 2.1 Распределение пациентов основной группы по полу. 29 Распределение следующим в образом: группе в по левой локализации половине опухоли толстой выглядело кишки опухоль локализовалась у 85 (26,21%) больных, в правой половине толстой кишки у 89 (30,58%) и в прямой кишке у 117(40,21%) пациентов. (рис. 2.2 ) 26,2% Левая половина толстой кишки Правая половина толстой кишки 40,2% Прямая кишка 30,6% Рисунок 2.2 Распределение больных основной группы по локализации опухоли. Характеристика пациентов группы по стадиям проводилась по системе TNM (Международная TNM классификация злокачественных новообразований, седьмое издание 2009 год). С I стадией заболевания на момент первичного обращения был 61 больной (20,96%), со II стадией - 132 (45,36%) и с III стадией - 98 человек (33,68%). Пациенты с IV стадией КРР на момент установки диагноза в исследование не включались. (рис. 2.3) 21,0% 33,7% I стадия II стадия III стадия 45,4% Рисунок 2.3 Распределение пациентов основной группы по стадиям КРР. 30 Больные основной группы по гистологическому строению опухоли (таб. 2.1) на основании результатов морфологического исследования операционного материала пациентов распределились следующим образом: у наибольшего количества больных - 163 (56,01%) была диагностирована умеренно дифференцированная распространенности вариантом аденокарцинома, морфологии вторым опухоли по была высокодифференцированная аденокарцинома. Пациентов с таким вариантом морфологии было 105 (36,08%). И третьим вариантом гистологического строения опухоли была низкодифференцированная аденокарцинома. Больных с такой морфологией в основной группе было 23 человека (7,91%). Пациенты с другими вариантами гистологического строения опухоли в исследование не включались по причине малого количества случаев и статистически незначимых результатов исследований у данных больных. Таблица 2.1 Распределение больных основной группы в зависимости от морфологии опухоли. Морфологический вариант строения опухоли Умеренно дифференцирован ная аденокарцинома Высокодифференц Низкодифференци ированная рованная аденокарцинома аденокарцинома n = 105 (36,08%) n = 23 (7,91%) Частота встречаемости (количество n = 163 (56,01%) пациентов, %) В группе оценивалось распределение пациентов по ИМТ (рис. 2.4) Средние значения ИМТ в группе: общий 27,06±4,97, для мужчин и женщин были 26,31±4,1 и 27,71±5,48, соответственно. Пациентов с нормальным ИМТ (ИМТ 18,5-24,99) было 112 (38,49%) человек, с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,99) 100 (34,36%) человек, и больных с ожирением (ИМТ 30 и выше) 79 (27,15%) человек. Пациенты с истинным дефицитом массы тела 31 (ИМТ меньше 18,5) встретились лишь в 1,5% случаев, и в исследование не включались. 0,0% 27,5% Норма ИМТ 38,5% Избыточная масса тела Ожирение 34,4% Рисунок 2.4 Распределение больных основной группы по ИМТ. У всех пациентов основной группы были проанализированы результаты отдаленного наблюдения. Средние сроки наблюдения в группе составили 40,25±37,01 месяцев. В дальнейшем исследовании проводилась статистическая обработка и анализ полученных данных с целью оценки влияния исследуемых параметров на течение КРР. 2.2. Характеристика подгруппы пациентов №1. В подгруппу №1 входили 75 больных, пролеченных в ФГБУ РНЦРР с 2011 г. по 2014г. Помимо вышеперечисленных параметров, изученных в основной группе, для пациентов данной подгруппы с учетом проспективного характера исследования проводилось определение варианта распределения жировой клетчатки. При анализе основных параметров в подгруппе №1 в нее вошло 37 (49,33%) мужчин, 38 (50,64%) женщин. (рис. 2.5) Средний возраст в подгруппе составил 64±12,20 года. Для мужчин средний возраст был 64,29±12,5 лет, для женщин 63,73±10,27 года. 32 Средние сроки наблюдения в данной подгруппе были 29,06±8,11 месяцев. При анализе распределения пациентов по ИМТ данная подгруппа статистически не отличалась от основной: средний ИМТ в группе составил 27,02±6,14. Пациентов с нормальным ИМТ в группе было 30 человек (40%), с избыточной массой тела 23 (30,67%) и пациентов с ожирением было 22 (29,33%). (рис. 2.6) 49,3% мужчины женщины 50,7% Рисунок 2.5 Распределение пациентов подгруппы №1 по полу. 29,3% 30,7% 40,0% Норма ИМТ Избыточная масса тела Ожирение Рисунок 2.6 Распределение пациентов подгруппы №1 по ИМТ. При дальнейшем анализе основных параметров подгруппа №1 статистически не отличались от основной группы по распределению по стадиям опухолевого процесса, локализации и морфологии опухоли. (таб. 2.4). У пациентов помимо основных показателей определялся вариант распределения жировой ткани на основании вышеописанного критерия 33 ОТ/ОБ. Согласно данному критерию в группу с центральным вариантом распределения жировой клетчатки вошли 46 пациентов (61,33%), средний ИМТ для которых составил 27,62±6,24, а в группу с периферическим вариантом распределения жировой клетчатки - 29 пациентов (38,67%), средний ИМТ был 26,39±7,01. При анализе распределения пациентов в зависимости от пола и варианта распределения жировой ткани мужчин с центральным вариантом распределения жировой клетчатки было 21 (45,65%), с периферическим вариантом распределения жировой клетчатки 16 (55,17%). Женщин с центральным вариантом распределения жировой клетчатки было 25 человек (54,35%), а с периферическим вариантом 13 человек (44,83%). (таб. 2.2) Таблица 2.2 Распределение больных подгруппы №1 в зависимости от варианта распределения жировой ткани. Вариант Мужчины Женщины Всего пациентов Центральный n = 21 (45,65%) n = 25 (54,35%) n = 46 Периферический n = 16 (55,17%) n = 13 (44,83%) n = 29 распределения жировой ткани 2.3. Характеристика подгруппы пациентов №2. В подгруппу №2 вошли 47 пациентов, у которых помимо расчета ИМТ и определения варианта распределения жировой ткани выполнялся забор венозной крови натощак с последующиим определением в сыворотке крови гормонов, заявленных в исследовании. Гендерный состав подгруппы статистически не отличался от основной группы и подгруппы №1: мужчин было 24 (51,06%), женщин 23 (48,94%). (рис. 2.7) 34 мужчины женщины 48,9% 51,1% Рисунок 2.7 Распределение пациентов подгруппы №2 по полу. Средний возраст мужчин был 63,04±15,96 года, женщин 65±9,23 лет и статистически не отличался от таковых в основной группе и подгруппе №1. (таб. 2.4). Средние сроки наблюдения в подгруппе №2 составили 24,12± 6,11 месяцев. Средний ИМТ группы был 26,92±4,92. При распределении пациентов по ИМТ согласно диапазонам значений, определенным выше, в группу с нормальной массой тела были включены 20 пациентов (42,56%), в группы с избыточной массой тела были включены 12 пациентов (25,53%), в группу с ожирением были включены 15 пациентов (31,91%). Для дальнейших исследований мы объединили пациентов групп с избыточной массой тела и ожирением в одну группу (27 пациентов (57,44%)). (рис. 2.8). 0,0% 42,6% 57,4% Норма ИМТ Избыточная масса тела/Ожирение Рисунок 2.8 Распределение пациентов подгруппы №2 по ИМТ. 35 В данной подгруппе при анализе основных параметров (распределение по стадии, морфологии опухоли) (таб 2.5), исследуемых в основной группе и подгруппе №1 статистически значимых различий выявлено не было (таб. 2.4) В подгруппе №2 для последующих исследований выполнялось разделение пациентов в зависимости от варианта распределения жировой ткани на основании критерия ОТ/ОБ. В группу с центральным вариантом распределения жировой ткани вошли 27 пациентов (57,44%): 15 женщин (55,56%%) и 12 мужчин (44,44%). В группу с периферическим вариантом распределения жировой ткани вошли 20 пациентов (43,63%), 8 женщин (40,0%) и 12 мужчин (60,0%). (таб. 2.3) Таблица 2.3 Распределение в зависимости от варианта распределения жировой ткани больных подгруппы №2 Вариант распределения Мужчины Женщины Всего пациентов Центральный n = 12 (44,44%) n = 15 (55,56%) n = 27 Периферический n = 12 (60,00%) n = 8 (40,00%) n = 20 жировой ткани По показателю среднего ИМТ пациенты групп статистически не различались: средний ИМТ для пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани был 27,25±4,08, а пациентов с периферическим вариантом распределения жировой ткани- 25,83±3,69. Для исследования гормонов жировой ткани у пациентов данной подгруппы производился забор 5 мл венозной крови натощак в стандартные пробирки для биохимического анализа крови. Затем из полученных образцов методом центрифугирования выделялась сыворотка крови, использованная для проведения ИФА анализа концентраций исследуемых гормонов В дальнейшем был произведен анализ полученных данных исследования в сыворотке крови интересующих параметров и получены результаты исследования о их влиянии на течение и прогноз КРР. 36 2.4. Характеристика контрольной группы здоровых добровольцев. В период с 03.2014г по 10.2014г. из числа здоровых добровольцев в группу были отобраны 30 человек: 14 мужчин (46,67%) и 16 женщин (53,33%). Средний возраст добровольцев составил 58,61±11,23 лет. Средний ИМТ в группе составил 27,74±5,04. У всех добровольцев группы выполнялась оценка антропометрических параметров: рост, вес, производился расчет ИМТ и определялся вариант распределения жировой ткани (ОТ/ОБ). На основании оценки антропометрических данных распределение по ИМТ в группе было следующим (рис. 2.9): Нормальная масса тела (ИМТ ≤25) была у 12 человек (40%), средний ИМТ в группе был равен 22,99±1,62. Избыточная масса тела и ожирение (ИМТ ≥25) было у 18 человек контрольной группы (60%). 40% Норма ИМТ Избыточная масса тела, Ожирение 60% Рисунок 2.9 Распределение здоровых добровольцев контрольной группы по ИМТ. По варианту распределения жировой ткани добровольцев с центральным и периферическим вариантом распределения жировой ткани было поровну: 15 человек (50%) с центральным вариантом распределения жировой ткани и 15 человек (50%) с периферическим вариантом распределения жировой ткани. А также у всех добровольцев был произведен забор венозной крови натощак в пробирки для биохимического анализа крови. В дальнейшим 37 проводилось выделение сыворотки крови для последующего проведения анализа исследуемых гормонов. Таблица 2.4 Сводная таблица характеристик групп и подгрупп в исследовании. Основная Параметр группа n=291 Подгруппа №1 n=75 Подгруппа №2 n=47 Контрольная группа n=30 мужчины 46,39% 49,33% 51,06% 46,67% женщины 53,61% 50,64% 48,94% 53,33% средний возраст 61,99±11,16 64±12,20 64,06±13,0 58,61±11,23 I стадия КРР 20,96% 32% 27,66% - II стадия 45,36% 40% 40,43% - III стадия 33,68% 28% 31,91% - 36,08% 48% 44,68% - 56,01% 46,67% 51,06% - 7,91% 5,33% 4,26% - 38,49% 40% 42,55% 40% Избыточный ИМТ 34,36% 30,67% 25,53% 26,67% Ожирение 27,15% 29,33% 31,92% 33,33% Средний ИМТ в группе 27,06±4,97 27,02±6,14 26,92±4,92 27,74±5,04 - 61,33% 57,45% 50% - 38,67% 42,55% 50% Высокодифференцированная аденокарцинома Умеренно дифференцированная аденокарцинома Низкодифференцированная аденокарцинома Норма ИМТ Центральный вариант распределения жировой ткани Периферический распределения жировой ткани вариант 38 Таблица 2.5 Сводная таблица определяемых параметров в группах и подгруппах. Основная группа Оцениваемые параметры Подгруппа №1 Подгруппа №2 Контрольная группа Общеклиническое обследование больных + + + Данные проведенного лечения + + + Данные гистологического исследования опухоли + + + Наблюдение в отдаленном периоде + + + Расчет ИМТ + + + + + + + + + n = 47 n = 30 Определение варианта распределения жировой ткани (ОТ/ОБ) Исследование гормонов в сыворотке крови Всего число наблюдений n = 291 n = 75 39 2.5. Методика определения уровней гормонов в сыворотке крови. Сыворотка крови, полученная от больных подгруппы №2 и здоровых добровольцев, собиралась и в дальнейшем хранилась при температуре -80 С. После разморозки всех 77 образцов в течение 40 часов был произведен анализ исследуемых показателей. Исследование проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) (англ. Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA). Это лабораторный иммунологический метод качественного определения и количественного измерения антигенов, а также иммуноглобулинов и гормонов. Чувствительность ИФА метода более 90%. Принцип метода основан на специфическом связывании антител с антигеном, при этом один из компонентов конъюгирован с ферментом. В результате реакции с соответствующим хромогенным субстратом образовывается окрашенный продукт, количество которого определяется спектрофотометрически. Измерение показателей оптической плотности проводилось с помощью мультифункционального комплекса для исследования внутриклеточных процессов SpectraMax i3 (Molecular Devices (США)). В исследовании использовались следующие наборы реактивов для ИФАанализа: 1. Лептин. Human Leptin ELISA Kit. LOT 140900. AssayPro. USA. 2. Адипонектин. Human Adiponectin ELISA Kit. LOT 12011310. AssayPro. USA. 3. Инсулин. INSULIN AccuBind ELISA Microwells. LOT EIA-24K1F4. Monobind Inc. Lake Forest, CA, USA. 4. Резистин. RESISTIN ELISA. LOT 260713. Mediagnost GmbH, GERMANY.\ Все исследования проводились согласно инструкциям по использованию, приложенных к наборам. 40 Результаты проведенных лабораторных тестов оценивались в зависимости от антропометрических характеристик пациентов, а также выполнялся анализ связи данных гормонального профиля с вариантом течения КРР. 2.6. Методики статистической обработки данных исследований. При создании первичной базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 2010. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы Statistica 10 При описании количественных переменных использовались медиана и квартильные значения в формате Me [LQ;UQ], а также средние значения данных со стандартным отклонением. Сравнение двух групп проводилось с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистическая значимость различий значений признаков в трех и более количестве групп определялась с использованием непараметрического критерия Краскела-Уоллиса. Для сравнения бинарных и номинальных показателей использовался критерий Хи-квадрат, различия считались достоверными при p <0,05. Проверка гипотезы о распределение данных по нормальному закону производилась с помощью критерия согласия Шапиро-Уилка. Для изучения отдаленных результатов безрецидивной выживаемости использовались методы статистического анализа по Каплану-Майеру. Статистический уровень значимости был зафиксирован на уровне 0,05. 41 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 3.1. Результаты исследования в основной группе пациентов. Для проведения анализа связи критерия ИМТ и течения КРР пациенты основной группы (n=291) были разделены на 3 подгруппы по ИМТ: с нормальным ИМТ (n=112, 38,49%), избыточной массой тела (n=100, 34,36%) и ожирением (n=79, 27,15%). В данных подгруппах на основании имеющихся результатов отдаленного наблюдения оценивалась частота и сроки наступления прогрессирования КРР и проводилось сравнение данного показателя между подгруппами. По результатам проведенного сравнительного анализа (рис. 3.1) в подгруппе с нормальным ИМТ прогрессирование заболевания наступило у 17,86% пациентов (n=20). Среди пациентов с КРР, имеющих избыточную массу тела прогрессирование заболевания наблюдалось у 24% пациентов (n=24), а среди пациентов с ожирением - у 27,85% (n=22). Однако различия были недостоверными (p>0,005). В тоже время намеченная тенденция сохранялась и при анализе безрецидивной выживаемости по КаплануМайеру. 30,00% 27,85% 24% 25,00% 20,00% 17,86% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Нормальная масса тела Избыточная масса тела Прогрессирование КРР,% Ожирение p>0,05 Рисунок 3.1 Частота прогрессирования КРР в зависимости от ИМТ в основной группе (n=291). Медианы сроков безрецидивной выживаемости в подгруппах по ИМТ были 12,5 [6,0; 23,0] месяцев для пациентов с нормальным ИМТ; 19 [9,0;34,5] месяцев для пациентов в группе с избыточной массой тела; 16 [10,0;24,5] 42 месяцев в группе пациентов с ожирением. Статистически значимых различий сроков прогрессирования в зависимости от ИМТ получено не было, p>0,05. В последующем для дополнительного анализа связи прогрессирования КРР с показателем ИМТ был выполнен анализ безрецидивной выживаемости в группах по ИМТ и оценка функции выживаемости по Каплану-Майеру. Так по результатам анализа сроки наблюдений 12 месяцев пережили без прогрессирования 91,18% пациентов группы с нормальным ИМТ, 86,15% в группе с избыточной массой тела и 85,49% в группе с ожирением. Сроки наблюдения 24 месяца 88,21%, 83,03% и 81,99% пациентов, соответственно по группам ИМТ, а сроки наблюдения 36 месяцев 85,24%, 79,89% и 78,50% Полученные результаты отличались не достоверно (p было больше 0,05), при этом отмечалось, что в течение первых 20 месяцев наблюдаемая частота прогрессирования в группах была одинаковой (рис. 3.2), тогда как в последующем частота прогрессирования среди пациентов с нормальным ИМТ была меньше, чем среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением Рисунок 3.2 Результаты анализа безрецидивной выживаемости в зависимости от показателя ИМТ. (Каплан-Майер), p>0,05 43 В последующем проводился анализ влияния ИМТ на прогноз КРР в зависимости от морфологического строения опухоли. Общеизвестным является факт ухудшения прогноза заболевания со снижением дифференцировки опухоли. Мы оценивали частоту прогрессирования в зависимости от степени дифференцировки опухоли. (рис. 3.3) В подгруппе пациентов с нормальным ИМТ (n=112) прогрессирование среди пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой (n=37) наступило в 13,51% случаев (n=5), при умеренно дифференцированной аденокарциноме (n=64) прогрессирование в 17,19%, (n=11), а при низкодифференцированной аденокарциноме (n=11) в 36,36% (n=4). Аналогичный анализ прогрессирования КРР выполнялся в группах пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Среди пациентов с избыточной массой тела (n=100), имевших высокодифференцированный вариант строения опухоли (n=35) прогрессирование наступило в 22,86% случаев (n=8), при умеренно дифференцированной аденокарциноме (n=56) данный показатель составил 23,21% (n=13), а при низкодифференцированной аденокарциноме (n=9) в 33,33% (n=3). В группе пациентов с ожирением (n=79) были получены следующие результаты: прогрессирование у пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой (n=37) было в 27,03% (n=10), среди пациентов с умеренно дифференцированной аденокарциномой (n=39) запрогрессировали 28,21% (n=11), а при низкодифференцированной аденокарциноме(n=3) 33,33% (n=1). Полученные данные были статистически не достоверны, p>0,05. Однако важно отметить, что для группы пациентов с нормальной массой тела был характерен линейный рост прогрессирования КРР со снижением дифференцировки опухоли, тогда как в группах пациентов с избыточной массой тела и ожирением такой тенденции нами не наблюдалось. Прогрессирование КРР в этих группах было в среднем 28,5%. 44 Все подгруппы, выделенные для анализа (таб. 2.4), были статистически равными как внутри групп, так и между группами по полу, возрасту, стадиям заболевания и локализации опухоли, (p>0,05). 40% 36,4% 33,3% 35% 27,0%28,2% 30% 22,9%23,2% 25% 20% 15% 33,3% 17,2% 13,5% 10% 5% 0% Норма ИМТ Избыточная масса тела Ожирение Высокодиффренцированная аденокарцинома Умереннодифференцированная аденокарцинома Низкодифференцированная аденокарцинома Рисунок 3.3 Прогрессирование КРР в зависимости от ИМТ и гистологического варианта опухоли в основной группе пациентов, p>0,05. 3.2. Результаты исследований в подгруппе №1. Для пациентов проспективной группы был определен вариант распределения жировой ткани на основании показателя соотношения окружности талии к окружности бедер. По результатам проведенных антропометрических измерений в группу с центральным вариантом распределения жировой клетчатки были включены 46 пациентов (61,33%), в группу с периферическим вариантом распределения жировой клетчатки 29 пациентов (38,67%) по распределению по полу, возрасту, стадии КРР и морфологии опухоли группы были статистически однородны (p>0,05). Средний ИМТ для пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани был 27,62±6,24, и 26,39±7,01 для пациентов с 45 периферическим вариантом распределения жировой ткани и статистически не различался (p>0,05). В последующем был проведен анализ прогрессирования КРР в зависимости от варианта распределения жировой ткани. Среди пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани прогрессирование КРР было у 26,09% пациентов (n=12), тогда как среди пациентов с периферическим вариантом распределения жировой ткани прогрессирование наступило лишь у 3,45% (n=1) Различия в группах по исследуемому признаку были достоверны, p<0,015. (рис. 3.4). 30% 26,1% 25% 20% 15% 10% 3,5% 5% 0% Центральный вариант распределения жировой ткани, (n=12) Периферический вариант распределения жировой ткани, (n=1) Рисунок 3.4 Прогрессирование КРР в зависимости от варианта распределения жировой ткани в подгруппе №1. %, p<0,015 В последующем нами был выполнен анализ сроков наблюдения и сроков наступления прогрессирования КРР в зависимости от варианта распределения жировой ткани. Сроки наблюдения пациентов и сроки прогрессирования КРР в группах статистически значимо не различались. Медиана наблюдения пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани составила 19,5 [15;26] месяцев, а в группе с периферическим вариантом распределения жировой ткани 16,0 [13;25] месяцев. При сравнительном анализе статистически достоверных различий в сроках наблюдения не наблюдалось, p>0,05. 46 Медианы безрецидивной выживаемости в месяцах при центральном и периферическом вариантах распределения жировой ткани были 14,0 [8,5;24] и 6,0 [6,0;6,0] месяцев, соответственно. Различия не были достоверными, p>0,05 ввиду малого количества наблюдении (n = 1) в группе с периферическим вариантом распределения жировой ткани. Изучение влияния варианта распределения жировой ткани на течение КРР было исследовано путем анализа безрецидивной выживаемости в группах пациентов с КРР, разделенных по варианту распределения жировой ткани, достоверность полученных различий p<0,002. Функция безрецидивной выживаемости оценивалась по Каплану-Майеру. (рис. 3.5.) По результатам сроки наблюдения 12 месяцев без прогрессирования пережили 87,20% пациентов с центральным типом и 95,24% с периферическим вариантом распределения жировой ткани. Сроки наблюдения 36 месяцев 67,25% пациентов с центральным типом, и 95,23% с периферическим. Сроки наблюдения 60 месяцев также пережили без прогрессирования 95,23% с периферическим вариантом распределения жировой ткани, а с центральным типом - 44,83%. Рисунок 3.5. Анализ безредицивной выживаемости в зависимости от варианта распределения жировой ткани, Каплан-Майер, p<0,002 47 3.3. Результаты исследований в подгруппе №2. Для пациентов данной подгруппы помимо антропометрических данных, данных историй болезни о характере проведенного лечения КРР в РНЦРР, был оценен вариант распределения жировой ткани, на основании критерия ОТ/ОБ. По критерию варианта распределения жировой ткани 27 пациентов (57,45%) имели центральный вариант распределения жировой ткани и у 20 пациентов (42,55%) был определен периферический вариант распределения жировой ткани. У пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани средний ИМТ был равен 27,25±4,08. В группе с периферическим вариантом распределения жировой ткани средний ИМТ был 25,83±3,69. Группы были статистически однородными по полу, возрасту пациентов, стадии, локализации, гистологическому строению опухоли (p>0,05) (таб.3.1) Таблица 3.1 Распределение больных в зависимости от варианта распределения жировой ткани подгруппы №2 Количество Среднее значение пациентов ИМТ Центральный n = 27 (57,45%) 27,25 Периферический n = 20 (42,55%) 25,83 Вариант распределения жировой ткани При дальнейшем исследовании нами была произведена оценка течения КРР у пациентов подгруппы №2 (таб.3.2), в зависимости от варианта распределения жировой ткани. Прогрессирование КРР наступило у 9 пациентов группы (33,33%), при этом у всех пациентов был определен центральный вариант распределения жировой ткани. Тогда как в группе пациентов с периферическим вариантом распределения жировой ткани прогрессирования КРР нами не наблюдалось. 48 Таблица 3.2 Частота прогрессирования КРР в зависимости от распределения жировой ткани в подгруппе №2. Вариант распределения жировой ткани Частота прогрессирования КРР, % Центральный вариант n = 9 (33,33%) Периферический вариант n = 0 (00,00%) Всего: n = 9 (33,33%) 3.3.1. Результаты исследования гормона Адипонектина в подгруппе №2. В норме уровень Адипонектина в сыворотке крови составляет 2-20 мкг/мл У 47 пациентов группы №2 оценивался сывороточный уровень Адипонектина в зависимости от пола, ИМТ, варианта распределения жировой ткани и наступления прогрессирования КРР. Медиана уровеня Адипонектина в группе была 12,77[4,89;23,38] мкг/л. При сравнении уровней Адипонектина по полу, статистически значимых различий нами выявлено не было, p>0,05. У мужчин (n = 24) медиана значений составила 10,48 [3,03;15,22] мкг/мл, для женщин (n = 23) 14,71 [7,04;24,54] мкг/мл. Далее нами был выполнен сравнительный анализ по критерию Краскела-Уоллиса медианы уровней Адипонектина в трех подгруппах по ИМТ. В подгруппе пациентов с нормальным ИМТ (n = 20) медиана уровня Адипонектина была 21,32 [6,88;25,14] мкг/мл. В подгруппе с избыточной массой тела (n = 12) медиана составила 10,13 [6,73;14,06] мкг/мл. При ожирении (n = 15) 9,38 [2,45;15,81] мкг/мл. Статистически различия в группах были не достоверны p>0,065, однако необходимо отметить тенденцию снижения уровня Адипонектина при повышении ИМТ. (таб…) Для последующего сравнительного анализа изменений Адипонектина в зависимости от ИМТ с результатами, полученными в контрольной группе здоровых добровольцев, сравнительный анализ для пациентов подгруппы №2 был произведен в подгруппах, разделенных по ИМТ на 2 подгруппы: с нормальным ИМТ (n = 20) и с избыточной массой тела и ожирением (n = 27). 49 Медианы уровней Адипонектина были 21,32 [6,88;25,14] мкг/мл и 9,8 [3,1;14,7] мкг/мл, соответственно. (таб. 3.3) Статистически значимо данные параметры в подгруппе №2 и группе контроля не различались, p>0,05, однако выявленная тенденция снижения Адипонектина при увеличении ИМТ сохранялась. (таб. 3.5) Таблица 3.3 Концентрации Адипонектина в зависимости от ИМТ в подгруппе №2 ИМТ Me Адипонектина, мкг/мл Нормальная масса тела 21,3 [6,9;25,1] Избыточная масса тела и ожирение 9,8 [3,1;14,7] При оценке показателей Адипонектина в зависимости от варианта распределения жировой клетчатки были получены следующие результаты: У пациентов с центральным вариантом распределения жировой клетчатки (n = 27) медиана Адипонектина была 9,04 [3,06;14,65] мкг/мл, а для пациентов с периферическим вариантом распределения жировой клетчатки (n = 20) 21,32 [10,13;25,59] мкг/мл. Различия в группах были в пределах референсных значений и были статистически достоверны, p<0,05 (таб. 3.4 ). Таблица 3.4 Концентрации Адипонектина в зависимости от варианта распределения жировой ткани в подгруппе №2. Вариант распределения жировой ткани Центральный вариант Периферический вариант Me Адипонектина, мкг/мл 9,04 [3,06;14,65] 21,32 [10,13;25,59] Для определения влияния Адипонектина на течение КРР выполнялся анализ изменений концентраций гормона при наступлении прогрессирования КРР. По результатам исследования были получены следующие результаты: При наступлении прогрессирования КРР медиана уровня Адипонектина была 13,47 [2,23;16,35] мкг/мл и статистически не отличалась от таковой при отсутствии прогрессирования КРР -11,26 [5,06;23,45] мкг/мл, p>0,05. (таб. 3.5). 50 Таблица 3.5.Результаты исследования гормона Адипонектина. Подгруппа №2 Уровень гормона в группе, мкг/мл Норма ИМТ Избыточная масса тела/ожирение Вариант Центральный Периферический есть Прогрессирование контроля 12,77 8,58 [4,89;23,38] [0,32;14,82] 21,32 6,46 [6,88;25,14] [1,63;13,7] 9,77 8,77 [3,06;14,65] [0,1;14,4] 9,04[3,06;14,65] распределения жировой ткани Группа 2,01 [0;0,85] 21,32 10,28 [0,13;25,59] [2,67;25,43] Достоверность p>0,05 p<0,05 p>0,05 p<0,05 p<0,05 13,47 [2,23;16,35] p>0,05 нет 11,26 [5,06;23,45] 3.3.2. Результаты исследования гормона Резистина в подгруппе №2. Норма показателей Резистина для мужчин в пределах 3,32-11,68 нг/мл, для женщин 3,7-13,6 нг/мл. Уровни данного гормона оценивались в зависимости от пола, ИМТ, варианта распределения жировой ткани и при прогрессировании КРР. По результатам исследования медиана уровня Резистина в группе была 10,14 [8,94;11,68] нг/мл. Для мужчин (n = 24) данный показатель был равен 10,81 [9,12;11,95] нг/мл, для женщин (n = 23) 9,99 [8,71;11,3] нг/мл, по данному признаку группы статистически значимых различий не имели, p>0,05 51 В последующем проводился анализ сравнений уровней Резистина в подгруппах по ИМТ, статистически значимых различий получено не было, для всех подгрупп p>0,05 (по Критерию Краскела-Уоллиса при сравнении трех подгрупп по ИМТ и критерию Манна-Уитни при сравнении двух подгрупп по ИМТ) В подгруппе пациентов с нормальным ИМТ (n = 20) медиана уровня Резистина была 11,13 [8,86;12,67] нг/мл, В подгруппе с избыточной массой тела (n = 12), 10,08 [9,05;12,27] нг/мл. При ожирении ((n = 15), 31,91%) - 9,6 [8,90;10,75] нг/мл. Статистических различий в подгруппах выявлено не было, p>0,05. Для последующего сравнительного анализа изменений уровня Резистина в зависимости от ИМТ с результатами, полученными в контрольной группе здоровых добровольцев, сравнительный анализ был произведен в подгруппах разделенных на 2 подгруппы по ИМТ: с нормальным ИМТ (n = 20) и с избыточной массой тела и ожирением (n = 27). Медианы уровней Резистина были 11,13 [8,86;12,67] нг/мл и 9,99 [8,97;11,48] нг/мл, соответственно. (таб. 3.6.) Статистических различий также не было получено, p был >0,05. Таблица 3.6 Концентрации Резистина в зависимости от ИМТв подгруппе №2, нг/мл ИМТ Me Резистина, нг/мл Нормальная масса тела 11,13[8,86;12,67] Избыточная масса тела и ожирение 9,99 [8,97;11,48] Не было выявлено статистических различий (p>0,05) при изучении Резистина сыворотки крови от варианта распределения жировой клетчатки. Медиана уровня Резистина у пациентов с центральным вариантом распределения жировой клетчатки (n = 27) была 10,03 [9,14;11,66] нг/мл, а в группе пациентов с периферическим вариантом распределения жировой клетчатки (n = 20) 10,20 [8,71;12,18] нг/мл. (таб. 3.7). 52 Таблица 3.7 Концентрации Резистина в зависимости от варианта распределения жировой ткани в подгруппе №2 Вариант распределения жировой ткани Концентрация Резистина, нг/мл Центральный вариант 10,03 [9,14;11,66] Периферический вариант 10,20 [8,71;12,18] Таким образом нами не было выявлено статистически значимых изменений концентрации гормона в зависимости от выбранных параметров, все полученные значения были в пределах нормы. Для оценки влияния данного гормона на течение КРР был выполнен анализ изменений показателей Резистина при прогрессировании КРР. При наступлении прогрессирования КРР медиана уровня Резистина была 9,92 [9,32;11,23] нг/мл и статистически не отличалась от таковой при отсутствии прогрессирования КРР – 10,27 [8,97;11,7] нг/мл, p>0,05. (таб. 3.8). Таблица 3.8 Результаты исследования гормона Резистина. Подгруппа №2 Уровень гормона в группе, нг/мл Норма ИМТ 7,0 [8,94;11,68] [5,09;8,69] 11,13 5,6 [8,86;12,67] [4,7;7,9] 9,99 [8,97;11,48] тела/ожирение Вариант Центральный распределения жировой ткани 7,8 [5,8;9,1] 10,03 8,24 [9,14;11,66] [7,63;9,45] Периферический 10,2 [8,71;12,18] есть контроля 10,14 Избыточная масса Группа 6,65 [5,79;8,97] Достоверность p>0,05 p<0,0015 p>0,05 p>0,05 p>0,05 9,92 [9,23;11,23] Прогрессирование p>0,05 нет 10,27 [8,07;11,7] 53 3.3.3. Результаты исследования гормона Инсулина в подгруппе №2. В норме уровень Инсулина в сыворотке крови составляет 0,7-9 мкЕд/мл. У 47 пациентов подгруппы №2 оценивался сывороточный уровень Инсулина в зависимости от пола, ИМТ, варианта распределения жировой клетчатки, прогрессирования КРР. (таб. 3.11) Медиана значений уровня Инсулина в группе была 4,51 [1,34;8,68] мкЕд/мл. Для мужчин (n = 24) данный показатель был равен 4,04 [0,8;7,87] мкЕд/мл, для женщин (n = 23) 5,9 [1,49;9,37] мкЕд/мл. По данному признаку группы статистически значимых различий не имели, p>0,05 Далее также был проведен анализ изменений концентраций гормона для трех и двух подгрупп по ИМТ (исследование в двух подгруппах по ИМТ проводилось для последующего сравнения с результатами в контрольной группе). Для статистического анализа применялись критерий КраскелаУоллиса при сравнении трех подгрупп по ИМТ и критерий Манна-Уитни при сравнении двух подгрупп по ИМТ. В подгруппе пациентов с нормальным ИМТ (n = 20) медиана уровня Инсулина была 1,8 [0,45;5,9] мкЕд/мл. В подгруппе с избыточной массой тела (n = 12) 7,91 [2,81;12,93] мкЕд/мл. При ожирении (n = 15, 31,91%) медиана составила 6,21 [1,57;9,61] мкЕд/мл. Для последующего сравнительного анализа изменений Инсулина с результатами контрольной группы, нами были оценены данные в двух подгруппах по ИМТ: с нормальным ИМТ (n = 20) и с избыточной массой тела и ожирением (n = 27). Медиана уровней Инсулина была 1,8 [0,45;5,9] мкЕд/мл и 6,52 [1,57;12,08] мкЕд/мл, соответственно. (таб. 3.9) Таблица 3.9 Концентрации Инсулина в зависимости от ИМТв подгруппе №2, мкЕд/мл ИМТ Me Инсулина, мкЕд/мл Нормальная масса тела 1,8[0,45; 5,9] Избыточная масса тела и ожирение 6,52 [1,57;12,08] 54 Различия, полученные при исследовании уровня Инсулина в зависимости от ИМТ по выбранным критериям статистического анализа, были достоверны, p<0,05. Таким образом, в исследовании был отмечен рост уровня Инсулина при увеличении ИМТ в переделах референсных значений. При оценке уровней Инсулина при КРР в зависимости от варианта распределения жировой клетчатки среди пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани (n = 27) медиана уровня Инсулина была 6,36 [1,57; 9,61] мкЕд/мл, а при периферическом варианте распределения жировой ткани (n = 20) 3,27 [0,80;6,44] мкЕд/мл. (таб.3.10) Полученные различия были статистически недостоверны, p>0,05. Однако просматривалась тенденция более высоких значений Инсулина, также в пределах референсных значений при центральном варианте распределения жировой ткани. Таблица 3.10 ` Концентрации Инсулина в зависимости от варианта распределения жировой ткани в подгруппе №2 Вариант распределения жировой ткани Концентрация Инсулина, мкЕд/мл Центральный вариант 6,36 [1,57;9,61] Периферический вариант 3,27 [0,80;6,44] Для оценки влияния Инсулина на течение КРР нами были оценены показатели данного гормона у пациентов с прогрессированием КРР При наступлении прогрессирования КРР медиана уровня Инсулина была 6,36 [4,35;8,22] мкЕд/мл и статистически не отличалась от таковой при отсутствии прогрессирования КРР 4,04 [0,95;9,14] мкЕд/мл, p>0,05 (таб. 3.11) 55 Таблица 3.11.Результаты исследования гормона Инсулина. Подгруппа №2 Уровень гормона в группе, мкЕд/мл Достоверность 6,82 [5,09;8,69] p>0,05 1,8 [0,45;5,9] 1,6 [0,7;3,6] p>0,05 6,52 [1,57;12,08] 5,3[2,0;8,7] p>0,05 Центральный 6,36 [1,57; 9,61] 5,28 [2,46;11,6] p>0,05 Периферический 3,27 [0,80;6,44] 2,03[0,87;3,54] p>0,05 есть 6,36[4,35;8,22] Избыточная масса тела/ожирение Вариант контроля 4,51 [1,34;8,68] Норма ИМТ Группа распределения жировой ткани Прогрессирование p>0,05 нет 4,04[0,95;9,14] 3.3.4. Результаты исследования гормона Лептина в подгруппе №2. Важным гормоном жировой ткани, который исследовался в подгруппе А группе, был Лептин. В норме уровень лептина в сыворотке крови для мужчин равен 2-5,6 нг/мл, для женщин 3,7-11,1 нг/мл. Мы оценивали показатели Лептина у пациентов с КРР на основании тех же критериев, что и для вышеописанных гормонов: в зависимости от ИМТ, варианта распределения жировой ткани, прогрессирования заболевания. По результатам исследования было выявлено повышение уровня Лептина с ростом ИМТ. (рис. 3.6) У пациентов с нормальным ИМТ ((n = 20), 42,55%) медиана уровня Лептина была 1,67 [0,1;28,24] нг/мл, В подгруппе с 56 избыточной массой тела (n = 12) – 17,98 [6,57;35,85] нг/мл. При ожирении (n = 15) данное значение было равно 47,97 [16,99;69,38] нг/мл 60 47,97 50 40 30 17,98 20 10 1,67 0 Нормальная масса тела Избыточная масса тела Ожирение Рисунок 3.6 Концентрации Лептина в сыворотке крови в зависимости от ИМТ, нг/мл, p<0,003. Выявленные различия уровней Лептина в зависимости от ИМТ были достоверны, p<0,003 . Также был выполнен анализ изменения концентрации Лептина от ИМТ для двух подгрупп по ИМТ. При нормальном ИМТ (n = 20) и при избыточной массе тела и ожирении (n = 27). Медианы значений Лептина были 1,67 [0,1;28,24] нг/мл и 29,51 [8,52; 66,64] нг/мл, соответственно, достоверность полученных различий была подтверждена p<0,05. (таб. 3.12) В зависимости от варианта распределения жировой ткани при периферическом варианте распределения жировой ткани (n = 20) и при среднем ИМТ в группе 25,83± 3,69, медианы показателей Лептина были 1,7 [0,1;32,46] нг/мл. А при центральном варианте распределения жировой ткани (n = 27) и среднем ИМТ в группе 27,25±4,08 было отмечено значительное повышение значений Лептина 32,46 [16,15;66,64] нг/мл. Полученные различия уровня Лептина были статистически достоверны, p<0,000055 . (рис. 3.7). 57 35 32,46 30 25 20 15 10 5 1,7 0 Центральный вариант распределения жировой клетчатки Периферический вариант распределения жировой ткани Рисунок 3.7 Уровни Лептина в зависимости от варианта распределения жировой ткани, нг/мл, p<0,000055. Также для Лептина, как и для предыдущих позиций, был проведен анализ влияния гормона на течение КРР. (рис. 3.8) Медиана уровня Лептина при прогрессировании КРР 47,97 [43,63;74,84] нг/мл, а при отсутствии такогого, 8,52 [1,27;31,29] нг/мл. при p<0,0015, таким образом полученные результаты различались статистически значимо. (таб. 2.12) 60 50 47,97 40 30 20 8,52 10 0 Наличие прогрессирования КРР Отсутствие прогрессирования КРР Уровни Лептина, нг/мл Рисунок 3.8 Концентрации Лептина сыворотки крови при наличии/отсутствии прогрессирования КРР, нг/мл. p<0,0015 58 Таблица 3.12Результаты исследования гормона Лептина Уровень гормона в группе, нг/мл Подгруппа №2 Группа контроля 16,57 11,5 [1,34;28,68] [3,55;44,24] 1,67 6,3 [0,1;28,24] [0,1;25,9] 29,51 28,3 [8,52; 66,64] [6,8;49,2] 32,46 39,85 Достоверность p>0,05 Норма ИМТ Избыточная масса тела/ожирение Центральный Вариант распределения жировой ткани p>0,05 p>0,05 p>0,05 [16,15;66,64] [11,57;49,1] Периферический есть 1,7 6,91 [0,1;32,46] [2,7;13,65] p>0,05 47,97 [43,63;74,84] Прогрессирование нет p<0,0015 8,52 [1,27;31,29] Для Лептина была выявлена выраженная зависимость с прогнозом КРР. При этом склонность к прогрессированию опухоли увеличивалась с повышением уровня Лептина в сыворотке крови больного. При анализе результатов исследования была установлена граница концентрации этого гормона, когда частота прогрессирования опухоли резко возрастала – 30 нг/мл. Для проведения дальнейшего анализа влияния Лептина на течение КРР были сформированы две подгруппы по критерию показателя Лептина выше и ниже 30 нг/мл. В подгруппу пациентов с уровнем Лептина ниже 30 были включены 29 пациентов ((n = 29), 61,7%), в подгруппу с уровнем Лептина выше 30 нг/мл 59 были включены 18 пациентов ((n = 18), 38,3%). Группы были статистически однородны, и значимых различий по полу, стадиям и морфологии опухоли выявлено не было. В подгруппах был выполнен анализ прогрессирования КРР. В группе с уровнем Лептина до 30 нг/мл прогрессирование наблюдалось у 3,45% (n=1), тогда как в подгруппе с уровнем Лептина выше 30 нг/мл прогрессирование наступило у 44,44% пациентов (n = 8). Различия, были достоверными, (p<0,0007). (рис.3.9) При анализе распределения пациентов с прогрессированием заболевания в группе с высоким Лептином прогрессирование наступило у 1 больного с I стадией, у 4х больных со II стадией и 3х больных с III стадией КРР. 50% 45% 44,4% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 3,5% 5% 0% больше 30 нг/мл меньше 30 нг/мл Рисунок 3.9 Прогрессирование КРР в зависимости от значений Лептина сыворотки крови, % p<0,0007 60 С целью дальнейшего подтверждения полученного нами вывода о значимости определенной в работе границы Лептина 30 нг/мл в течении КРР для пациентов групп с низким (меньше 30 н/г) и высоким (больше 30 нг/мл) Лептином проводился сравнительный анализ безрецидивной выживаемости по Каплану-Майеру, полученные различия были достоверны, p<0,00015. Сроки наблюдения сроки наблюдения 12 месяцев без прогрессирования пережили 100% пациентов с Лептином ниже 30 нг/мл и только 74,12% при Лептине выше 30 нг/мл. Сроки 36 месяцев пережили без прогрессирования КРР 45,59% пациентов с уровнем Лептина выше 30 нг/мл. Таким образом, результаты данного анализа также свидетельствуют о негативном влиянии значений Лептина выше 30 нг/мл на течение КРР. Рисунок 3.10 Безрецидивная выживаемость в группах пациентов с показателями Лептина больше и меньше 30 нг/мл. (Каплан-Майер), p<0,00015. 61 3.4. Результаты исследования в контрольной группе здоровых добровольцев. Исследование гормонального профиля было выполнено и для 30 человек контрольной группы. По полу, возрасту, антропометрическим данным группа статистически не отличалась от остальных групп (достоверность различий в группе была p>0,05). (таб. 2.4) Для выполнения анализа изменения уровней исследуемых гормонов в зависимости от ИМТ добровольцы группы были разделены на 2 подгруппы. В группу с нормальным ИМТ были включены 12 человек (40%). В группу с избыточной массой тела и ожирением были включены 18 человек (60%). Для данных подгрупп выполнялся анализ данных исследуемых гормонов и сравнение полученных результатов с аналогичными показателями у пациентов с КРР. Сравнение производилось по критерию Манна-Уитни и считалось достоверным при значении p<0,05. При нормальной массе тела (n = 12, 40%) были получены следующие медианы значений исследуемых гормонов: Адипонектин 6,5 [1,6;13,7] мкг/мл, Резистин 5,6 [4,7;7,9] нг/мл, Инсулин 1,6 [0,7;3,6] мкЕд/мл, Лептин 6,3 [0;25,9] нг/мл. В подгруппе с избыточной массой тела и ожирением были получены следующие значения: Адипонектин 8,8 [0;14,4] мкг/мл, Резистин 7,8 [5,8;9,1] нг/мл, Инсулин 5,3 [2,0;8,7] мкЕд/мл, Лептин 28,3 [6,8;49,2] нг/мл. (таб. 3.13) Таблица 3.13 Сравнение уровней исследуемых гормонов сыворотки крови контрольной группы в зависимости от ИМТ ИМТ Нормальный ИМТ(n = 12) Избыточная масса тела и ожирение (n = 18) Адипонектин, Резистин, Инсулин Лептин, мгк/мл нг/мл мкЕд/мл нг/мл 6,5 [1,6;13,7] 5,6 [4,7;7,9] 1,6 [0,7;3,6] 6,3 [0;25,9] 8,8 [0,0;14,4] 7,8 [5,8;9,1] 5,3 [2,0;8,7] 28,3 [6,8;49,2] 62 При сравнении полученных результатов исследований в контрольной группе нами наблюдались тенденции, характерные для подгруппы №2, при этом все полученные данные были в пределах референсных значений для каждого гормона. ( таб. 3.14; 3.15) Таблица 3.14 Сравнение уровней исследуемых гормонов сыворотки крови при нормальном ИМТ в подгруппе №2 и контрольной группе Группа Адипонектин, мгк/мл Резистин, нг/мл Инсулин мкЕд/мл Лептин, нг/мл Подгруппа №2 (n = 20) 21,3 [6,9;25,1] 11,1 [8,9;12,7] 1,8 [0,4;5,9] 1,7 [0;28,2] Контрольная группа (n = 12) 6,5 [1,6;13,7] 5,6 [4,7;7,9] 1,6 [0,7;3,6] 6,3 [0;25,9] Таблица 3.15 Сравнение уровней исследуемых гормонов сыворотки крови при избыточной массе тела и ожирении в подгруппе №2 и контрольной группе Группа Адипонектин, мгк/мл Резистин, нг/мл Инсулин мкЕд/мл Лептин, нг/мл Подгруппа №2 (n = 27) 9,8 [3,1;14,7] 10,0 [9,0;11,5] 6,5 [1,6;12,1] 29,5 [8,5;66,6] Контрольная группа (n = 18) 8,8 [0,0;14,4] 7,8 [5,8;9,1] 5,3 [2,0;8,7] 28,3 [6,8;49,2] По результатам проведенного сравнительного анализа данные полученные в контрольной группе статистически не отличались от таковых в подгруппе №2, p>0,05, хотя сохранялись тенденции изменений уровней гормонов при увеличении ИМТ внутри группы. 63 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ КРР В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ, ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. В настоящее время направления по изучению факторов риска развития и прогноза заболеваний, в том числе КРР, характеризуются разработками и применением комплексного подхода к решению проблем диагностики лечения и профилактики заболевания. Ожирение на сегодняшний день признается в качестве фактора риска развития КРР и активно изучается в качестве модифицируемого прогностического фактора, однако большинство исследований в области изучения связи ожирения и КРР до недавнего времени носили статистически-описательный характер и, несмотря на успехи достигнутые в данной области, однозначная роль и степень его влияния на течения заболевания до сих пор не определена. С появлением технологических возможностей все более актуальным направлением исследования становится изучение метаболической активности жировой ткани и путей и механизмов, посредством которых она участвует в патогенезе КРР. И все же, несмотря на успехи, достигнутые в данной области, на сегодняшний день по многим вопросам отсутствует единое мнение, а зачастую результаты различных авторов противоположны друг другу. В свете данной проблемы целью исследования работы было изучение влияния жировой ткани на течение КРР, в зависимости от степени избыточного накопления жировой клетчатки, варианта распределения жировой клетчатки, а также изучение влияния гормонов жировой ткани (адипокинов) на течение КРР. Говоря об ожирении, прежде всего имеется в виду степень накопления жировой массы, и главный критерий измерения соответствия массы накопленного жира росту является ИМТ. Данный критерий активно изучается в позиции его применения в качестве критерия фактора риска развития КРР и прогностического фактора течения КРР. При этом, несмотря 64 на всю противоречивость результатов исследований данного показателя и попыток разработки альтернативных критериев, ИМТ остается официальным критерием ВОЗ, используемым для определения степени накопления жировой массы. В нашем исследовании мы изучали связь значений критерия ИМТ с изменениями частоты прогрессирования заболевания у больных КРР. Для пациентов в исследовании рассчитывался ИМТ на основании данных антропометрических измерений при первичном обращении в РНЦРР для специального лечения. Полученные результаты интерпретировались согласно классификации ожирения ВОЗ, 1997 г. В последующем нами был проведен анализ наступления прогрессирования КРР в зависимости от выбранного критерия. По результатам исследования мы наблюдали положительную связь роста частоты прогрессирования КРР при увеличении ИМТ. Прогрессирование среди пациентов с ожирением было в среднем на 10% выше чем среди пациентов с нормальной массой тела. Полученные различия не были достоверными, показатель p в данном анализе был больше 0,05. Однако, даже с учетом отсутствия статистической достоверности различий, наблюдаемая нами тенденция влияния ИМТ на увеличение прогрессирования КРР прослеживалась и в результатах анализа безрецидивной выживаемости по Каплану-Майеру, и основные различия в увеличении частоты прогрессирования КРР у пациентов с избыточной массой тела и ожирением наблюдались в сроки после 20 месяцев. В свете изучения факторов, влияющих на течение КРР, в работе изучался такой фактор прогноза, как степень дифференцировки опухоли. Общеизвестным является факт, что со снижением дифференцировки опухоли ухудшается прогноз течения заболевания. В данной работе исследовалось влияние морфологии опухоли на течение КРР в зависимости от ИМТ. В группах, ранее распределения сформированных пациентов в по ИМТ зависимости был от произведен морфологии анализ опухоли. Сформированные группы и подгруппы были статистически однородными по 65 полу, возрасту, распределению по стадиям и локализации опухоли как внутри подгрупп, так и между подгруппами. При анализе наступления прогрессирования КРР в зависимости от ИМТ и морфологии опухоли была выявлена обратная связь увеличения прогрессирования КРР со снижением дифференцировки опухоли в группе пациентов с нормальной массой тела. В группах пациентов с избыточной массой тела и ожирением такой тенденции выявлено не было. Прогрессирование КРР среди пациентов этих подгрупп наблюдалось в среднем в 28,5% случаев. Значения наступления прогрессирования среди подгрупп пациентов были статистически не достоверны, p>0,05. Несмотря на это, важно отметить увеличение прогрессирования среди всех групп пациентов с увеличением ИМТ. При этом не отмечалось статистически значимых различий в сроках наступления прогрессирования. Отсутствие значимых различий в показателях безрецидивной выживаемости в зависимости от дифференцировки опухоли у больных с избыточной массой тела и ожирением, по всей видимости, обусловлено повышением общего негативного фактора прогноза, которым является ожирение. Исследуя ожирение в качестве возможного прогностического фактора, важным является не только степень, но и локализация накопления жировой ткани. Ввиду отличий в метаболической активности различных жировых депо и степень участия жировой ткани различной локализации в процессах патогенеза КРР различна. Изучение вопроса различной метаболической активности висцерального и подкожного жира все более углубляется в исследование функциональной роли и метаболической активности адипоцитов подкожной и висцеральной клетчатки. При всей сложности и глубине изучения вопроса механизмов, посредством которых висцеральные адипоциты участвуют в патогенезе КРР объективным критерием проявления всех вышеописанных процессов является определение варианта распределения жировой клетчатки. 66 В работе проводился анализ связи течения КРР с вариантом отложения жировой ткани у пациентов. По результатам исследования было выявлено статистически достоверное увеличение частоты прогрессирования среди пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани. Прогрессирование КРР у таких пациентов наблюдалось почти в 7 раз чаще чем в группе пациентов с периферическим вариантом распределения жировой ткани. Аналогичный анализ был выполнен в подгруппе №2, выделенной для исследования гормонального статуса. В данной подгруппе прогрессирование КРР наступило у трети пациентов, при этом все они имели центральный вариант распределения жировой ткани. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об участии висцерального жира не только в инициации КРР, но и о его роли в неблагоприятном течении КРР. В последующем полученные результаты были подтверждены и отражены в графиках безрецидивной выживаемости по Каплану-Майеру. Полученные результаты отличий течения заболевания в зависимости от различной локализации жировой ткани можно отнести к проявлениям комплексного механизма, описанного ранее, посредством которого жировая ткань участвует в патогенезе КРР. Для более детального исследования данного комплекса проявлений метаболической активности жировой ткани был исследован гормональный статус пациентов в зависимости от выбранных показателей (ИМТ. Вариант распределения жировой ткани). С позиции участника патогенеза КРР при ожирении в качестве центрального звена развития инсулинорезистентности при ожирении исследовался Инсулин. Помимо того что данный гормон стимулирует синтез IGF-I в печени и изменения в системе IGF-I, IGF-СБ-3. что приводит к нарушениям нормального клеточного цикла, в сторону ингибирования апоптоза и усилению пролиферации, он обладает и самостоятельным митотическим эффектом, что делает актуальным исследование Инсулина в качестве возможного прогностического критерия течения КРР. 67 В исследовании оценивались изменения показателей Инсулина в зависимости от антропометрических данных и течения КРР. Определение уровня Инсулина выполнялось в группе 47 пациентов с I, II, III стадиями КРР на момент установки диагноза и группе 30 здоровых добровольцев. По итогам проведенных исследований не было найдено статистически значимых изменений уровня Инсулина в зависимости от пола, возраста, стадии заболевания или морфологии опухоли. Был проведен анализ уровней Инсулина в группах в зависимости от ИМТ, варианта распределения жировой ткани среди пациентов с КРР и добровольцев контрольной группы. А также оценены показатели данного гормона среди пациентов, у которых наступило прогрессирование КРР. По результатам проведенных исследований нами были получены статистически достоверные данные (p<0,05) о росте Инсулина в пределах референсных значений при увеличении ИМТ, что подтверждает теорию нарастания активности Инсулина при увеличении массы тела. С целью выявления изменений уровня Инсулина не только от ИМТ, но и при КРР производилось сравнение уровня Инсулина в контрольной группе в зависимости от ИМТ с аналогичными показателями больных КРР. По результатам анализа в контрольной группе также наблюдался рост Инсулина с увеличением ИМТ, но при этом статистически значимых изменений Инсулина у больных КРР в отличии от здоровых добровольцев выявлено не было. (статистическая достоверность различий была p>0,05). При оценке изменений концентрации Инсулина в зависимости от варианта распределения жировой ткани при центральном варианте распределения жировой ткани показатели Инсулина были в 2 раза выше чем при периферическом варианте распределения жировой ткани. Несмотря на то, что достоверность полученных различий была p>0,05, данные результаты косвенно подтверждают более высокую метаболическую активность висцерального жира. При последующем анализе изменений Инсулина при прогрессировании КРР для определения его роли в качестве возможного 68 прогностического фактора статистически значимых изменений уровней не было выявлено. Все полученные данные для Инсулина находились в пределах референсных значений. Таким образом, в результате исследования Инсулина была выявлена его связь с изменениями антропометрических данных у больных КРР, но не было найдено подтверждений его участия в прогрессировании заболевания. В качестве участников патогенеза КРР при ожирении активно изучаются Адипокины, гормоны жировой ткани. Наиболее изученными из которых являются Адипонектин, Резистин, Лептин. Хотя и для этих гормонов данные исследований значительно разнятся. В качестве участника патогенеза КРР Адипонектин, предотвращает связывание ростовых факторов со своими рецепторами на поверхности клеток. По данным работ некоторых авторов снижение концентраций Адипонектина при ожирении связано с увеличением риска развития КРР. [27] Однако на фоне активного изучения вопрос участия Адипонектина в дальнейшем течении КРР остается спорным. [42, 100, 112, 141] В качестве возможного прогностического фактора течения КРР анализировались концентрации Адипнектина у пациентов с КРР, не имевших на момент исследования отдаленных метастазов, а также среди добровольцев контрольной группы. Исследовались изменения концентрации данного гормона в зависимости от пола, возраста пациентов, ИМТ, варианта распределения жировой ткани, стадии заболевания, морфологии опухоли. Все группы и подгруппы, выделенные по выбранным критериям для изучения уровня Адиопнектина, были однородными (различия в группах были p>0,05 и считались статистически не достоверными) При исследовании изменений уровней Адипонектина в зависимости от ИМТ в группе пациентов с КРР было выявлено двухкратное снижение концентрации Адипонектина при избыточной массе тела и ожирении по сравнению с показателями в группе с нормальным ИМТ. Статистически различия были не достоверны (значение достоверности различий было 0,0684), тем не менее, мы учитывали 69 данный результат в подтверждении гипотезы уменьшения синтеза Адипонектина при наборе массы тела. В рамках исследования различий метаболической активности висцерального и подкожного жира изучались изменения уровней Адипонектина в зависимости от варианта распределения жировой ткани. По итогам анализа было получено статистически достоверное (p <0,015) снижение значений Адипонектина более чем в два раза при центральном варианте распределения жировой ткани по сравнению с периферическим вариантом распределения жировой ткани. Полученные результаты подтверждали зависимость изменений Адипонектина от антропометрических параметров, однако, при дальнейшем изучении влияния Адипонектина на течение КРР статистически достоверных изменений Адипонектина при прогрессировании заболевания в исследовании выявлено не было. Важным фактом является то, что для данного адипокина все полученные данные не выходили за пределы референсных значений. Самым малоизученным на сегодняшний день и перспективным для дальнейшего исследования из группы адипокинов является Резистин. Предположительно, главной функцией резистина является угнетение инсулин-опосредованного захвата глюкозы клетками, а также участие его в формировании метаболических и сосудистых нарушений. Для изучения Резистина в качестве прогностического критерия течения КРР в работе исследовались уровни Резистина в зависимости от антропометрических данных пациентов с КРР и течения заболевания. При анализе зависимости показателей Резистина от пола, возраста, стадии заболевания или морфологии опухоли в проспективной подгруппе №2 статистически значимых изменений не было найдено. При изучении данных изменений показателей Резистина в зависимости от ИМТ, а также в зависимости от варианта распределения жировой ткани также статистически достоверных различий не наблюдалось. Кроме того, в работе не было выявлено какихлибо изменений показателей Резистина и при прогрессировании КРР. 70 При аналогичном анализе уровня гормона в группе здоровых добровольцев также статистически значимых различий по всем исследуемым критериям не наблюдалось. Статистически значимое различие при исследовании данного гормона было получено при сравнении концентрации у больных КРР и здоровых добровольцев при нормальном ИМТ. Наблюдались более высокие уровни Резистина были при КРР, однако значения были в пределах установленных референсных границ для данного гормона, что не позволяет делать выводов о его прогностической значимости. . Лептин, исследованный в работе, является первым и, на сегодняшний день, «главным» из открытых адипокинов. В сравнении с вышеописанными адипокинами для Лептина имеется больше данных о физиологических эффектах и изменениях гормона при избыточной массе тела и ожирении, активно исследуется роль Лептина в качестве участника патогенеза развития опухолей различных локализаций, в том числе и КРР. При этом более скромные и неоднозначные результаты имеются по исследованиям дальнейшего участия Лептина в течении заболевания. В нашем исследовании изучалась зависимость показателей Лептина от антропометрических параметров у пациентов с КРР и добровольцев контрольной группы. Изучалась связь изменений данного гормона с прогрессированием КРР и определение его возможной роли в качестве прогностического критерия течения заболевания. При анализе Лептина в зависимости от пола, возраста в обеих группах, а также зависимости от стадии, локализации, морфологии опухоли у пациентов с КРР статистически значимых различий не было выявлено. При анализе показателей Лептина в зависимости от ИМТ отмечался значительный рост концентрации гормона при увеличении ИМТ. При сравнении результатов внутри основной группы увеличение Лептина при избыточной массе тела произошло более чем в 10 раз по сравнению со значением в группе с нормальным ИМТ. И еще более значимый рост был 71 отмечен в группе с ожирением, концентрации Лептина были в 40 раз выше, по сравнению с данными группы нормального ИМТ. Статистическая достоверность полученных различий подтверждалась значением p<0,003. Данная тенденция была и в контрольной группе: показатели Лептина в группе избыточной массы тела и ожирения были почти в 5 раз выше чем в группе с нормальным ИМТ. Различия были статистически достоверны, показатель p был <0,05. Сравниваемые группы пациентов и здоровых контрольной группы, сформированные по исследуемому признаку, были однородными и статистически не различались. Таким образом нами была выявлена связь увеличения Лептина с ростом ИМТ как среди пациентов с КРР, так и в группе контроля. Однако при КРР рост показателей гормона был значительно более высоким, что, вероятно, может указывать на нарастание изменений метаболической активности жировой ткани при КРР. На следующем этапе работы оценивались показатели Лептина в зависимости от сформированные варианта по распределения варианту жировой распределения ткани. жировой Группы ткани были статистически сопоставимы по полу, возрасту, стадиям, локализации и морфологии опухоли В группе пациентов с центральным вариантом распределения жировой ткани показатель Лептина был почти в 20 раз выше чем значения в группе с периферическим вариантом распределения жировой ткани. Статистически выявленные различия были достоверны, p<0,000055. При сравнении данных значений с нормой, при центральном варианте распределения жировой ткани увеличение Лептина произошло почти в 3 раза по сравнению с верхней границей нормальных значений. С целью оценки прогностической значимости Лептина на течение КРР Проводился анализ изменений показателей Лептина при прогрессировании КРР, по итогам было выявлено статистически достоверное (p<0,0015) увеличение концентрации Лептина при прогрессировании КРР. Показатели 72 гормона при прогрессировании КРР были почти в 4,5 раза выше верхней границы нормальных значений. Таким образом, для Лептина была выявлена выраженная зависимость с прогнозом КРР. При этом склонность к прогрессированию опухоли увеличивалась с повышением уровня Лептина в сыворотке крови больного. При анализе результатов исследования была установлена граница концентрации этого гормона, когда частота прогрессирования опухоли резко возрастала – 30 нг/мл. Группы, разделенные по данному признаку для дальнейших исследований, были однородными и статистически не различались полу, возрасту, стадии, локализации и морфологии опухоли. В группе пациентов с уровнем Лептина ниже 30 прогрессирование КРР наступило в 3,45% случаев, тогда как в группе пациентов с уровнем Лептина выше 30 мкг/мл значительное ухудшение течения КРР, прогрессирование заболевания, наступило почти у половины пациентов. Полученные различия были статистически достоверны, p<0,00065. Подтверждение результатов также было получено и представлено в графиках по критерию безрецидивной выживаемости по Каплану-Майеру. В дополнение к полученным результатам неблагоприятного влияния высокого уровня Лептина на течение КРР необходимо отметить, что даже у пациентов с нормальным ИМТ, у которых наступило прогрессирование КРР уровень Лептина был значительно выше нормы. Прогрессирование в группе высокого Лептина наступило у 1 больного с I стадией, у 4х больных со II стадией и 3х больных с III стадией КРР. Это указывает на то, что определение уровня Лептина сыворотки крови может рассматриваться в качестве дополнительного фактора неблагоприятного прогноза КРР даже при ранних стадиях (I, II) заболевания. 73 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Перемены в образе жизни населения планеты, произошедшие в последние 30 лет, характеризуются изменением рациона питания и снижением физической активности. Эти факторы, по мнению многих авторов, привели к изменениям в структуре мировой заболеваемости. На первый план вышли болезни сердечно-сосудистой системы, наблюдается значительное увеличение числа больных сахарным диабетом 2 типа, ожирением и онколопатологией, и, в частности, колоректальным раком. Последний, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, характеризуется тенденциями высокого роста заболеваемости и смертности среди населения планеты и занимает ведущие позиции в структуре онкологических заболеваний. Связь ожирения с развитием опухолей изучалась отдельными авторами с давнего времени, однако в настоящее время с учетом вышеперечисленных факторов наблюдается значительное повышение интереса к данной теме. По результатам работ ожирение признается в качестве фактора риска развития КРР. Активно локализаций, исследуются активность особенности гормонов жировой жировой ткани ткани различных (адипокинов) и механизмы, посредством которых она участвует в патогенезе развития КРР. Однако единых мнений и стандартов в данном вопросе на сегодняшний день не достигнуто, что является предметом многочисленных исследований в данной области. Не менее актуальным и малоизученным на сегодняшний день является вопрос участия жировой ткани в дальнейшем течении КРР. Изучение влияния степени накопления, характера распределения жировой ткани, функций и активности адпокинов на течение КРР является актуальной научно-практической проблемой, решение которой позволит улучшить результаты стандартного лечения и прогноз КРР. Поэтому, целью нашего исследования явилось определение влияния степени и характера отложения жировой ткани и её метаболической активности на течение КРР. Для достижения поставленной цели были 74 определены следующие задачи: изучить влияние изменений индекса массы тела и варианта распределения жировой ткани на течение колоректального рака; изучить уровни лептина, адипонектина, резистина, инсулина в сыворотке крови в зависимости от антропометрических характеристик пациентов и здоровых добровольцев; оценить прогностическую значимость исследуемых гормонов на течение колоректального рака и возможность их использования в качестве прогностических критериев КРР. Для этого были проанализированы антропометрические параметры, результаты обследования и лечения в период с 1996 год по 2014 год у 291 больных КРР, объединенных в основную группу исследования. У больных данной группы рассчитывался ИМТ и проводился анализ связи данного параметра с течением КРР. С целью изучения связи характера распределения жировой ткани с течением КРР 75 больных из основной группы, пролеченных в период с 2011 год по 2014 год, были выделены в отдельную подгруппу №1. Критерием выделения этих больных было наличие у них проспективных данных измерения окружности талии и окружности бедер, на основании чего рассчитывалось соотношение ОТ/ОБ и определялся характер отложения жировой ткани. В последующем в данной подгруппе исследовалась связь характера отложения жировой ткани с течением КРР. У 47 больных КРР из подгруппы №1 помимо вышеперечисленных исследований выполнялся забор венозной крови натощак до начала специального лечения КРР и изучались уровни гормонов жировой ткани (адипонектина, резистина, лептина) и инсулина. Эти больные были выделены в отдельную подгруппу № 2. В данной подгруппе исследовалась связь изменений уровней гормонов с антропометрическими данными и течением КРР. Для сравнительного анализа изменений уровней исследуемых гормонов при КРР для подгруппы №2 была подобрана группа контроля. Из числа здоровых добровольцев в группу были включены 30 человек, согласно заданным параметрам и не имевших в анамнезе онкологических заболеваний. 75 Все сформированные группы и подгруппы в исследовании были статистически сопоставимы по основным параметрам (полу, возрасту, стадиям заболевания, морфологии опухоли, ИМТ и варианту распределения жировой ткани.) По результатам анализа в основной группе несмотря, на отсутствие статистической достоверности, была выявлена тенденция ухудшения течения КРР при увеличении ИМТ, в виде роста частоты прогрессирования заболевания при увеличении массы тела. Частота прогрессирования в группе с нормальным ИМТ составила 17,86%, в группе с избыточной массой тела-24%, а при ожирении-27,85%. Данная тенденция наблюдалась также при анализе безрецидивной выживаемости. Основные различия были в сроки свыше 20 месяцев: среди пациентов с нормальным ИМТ частота прогрессирования была меньше, чем среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Также, несмотря на отсутствие статистической достоверности, заслуживает внимания результат анализа влияния дифференцировки опухоли в зависимости от ИМТ на течение КРР. Обратная зависимость прогрессирования КРР от дифференцировки опухоли была выявлена только у пациентов с нормальной массой тела: частота прогрессирования среди пациентов с высокодифференцированной аденокарциномой (ВдАк) составила 13,51% случаев; при умереннодифференцированной аденокарциноме (УдАк) – 17,19%, а при низкодифференцированной аденокрациноме (НдАк)-36,36%. Среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением в исследовании наблюдался стабильно высокий процент прогрессирования КРР, не зависимо от морфологии опухоли: частота прогрессирования при избыточной массе тела у пациентов с ВдАк составила 22,86%, при УдАк – 23,21%, НдАк-33,33%. В группе пациентов с ожирением частота прогрессирования составила 27,03%, 28,21%, 33,33% при ВдАк, УдАк, НдАк. Такие результаты вероятнее всего можно связывать с нарастанием метаболической активности жировой ткани при увеличении ИМТ и повышением общего негативного фактора прогноза, которым является ожирение. 76 По результатам исследования в подгруппе №1 было выявлено прогностическое значение варианта распределения жировой ткани в организме. Были значительного получены ухудшения статистически течения КРР при достоверные данные центральном варианте распределения жировой ткани. При таком распределении жировой ткани прогрессирование КРР наблюдалось почти в 8 раз чаще (26,09%), чем среди пациентов с периферическим вариантом распределения жировой ткани (3,47%). Неблагоприятное влияние центрального варианта распределения жировой ткани было также подтверждено результатами анализа безрецидивной выживаемости. При изучении адипокинов в качестве возможных прогностических факторов течения КРР по результатам исследований было найдено статистически значимое подтверждение роста уровня Инсулина и снижение синтеза жировой тканью Адипонектина при увеличении ИМТ, однако все полученные значения для данных гормонов не выходили за пределы референсных значений как у больных КРР, так и у здорового контингента. Кроме того, в исследовании не было выявлено влияние данных гормонов на течение КРР. По результатам исследования также не было найдено связи уровней Резистина с антропометрическими показателями и течением КРР. При исследовании уровней Лептина была выявлена связь повышения уровней этого гормона с антропометрическими показателями и ухудшением течения КРР. В исследовании уровни Лептина статистически значимо повышались при увеличении ИМТ и центральном варианте распределения жировой ткани, а также были получены значительно более высокие значения Лептина при прогрессировании КРР. Так, у больных с нормальным ИМТ уровень Лептина был 1,67 нг/мл. В подгруппе с избыточной массой тела – 17,98 нг/мл, а при ожирении данное значение было равно 47,97 нг/мл. 77 Уровни Лепттина при центральном варианте распределения жировой ткани были 32,46 нг/мл, тогда как при периферическом варианте - 1,7 нг/мл. Также в исследовании уровни Лептина при прогрессировании КРР были значимо выше - 47,97 нг/мл, чем у больных без прогрессирования - 8,52 нг/мл. (p<0,0015). При этом склонность к прогрессированию опухоли увеличивалась с повышением уровня этого гормона в сыворотке крови больного. При анализе результатов исследования была установлена граница концентрации этого гормона, когда частота прогрессирования опухоли резко возрастала – 30 нг/мл. Различия в группах по анализируемым показателям были статистически достоверными. Так, прогрессирование заболевания наступило почти у половины пациентов с уровнем Лептина выше определенной нами границы (44,44%) , тогда как при Лептине ниже 30 нг/мл прогрессирование было лишь у 3,5%. Подтверждение ухудшения течения КРР при Лептине выше 30 нг/мл было подтверждено результатами анализа безрецидивной выживаемости. В пользу отрицательного влияния высоких уровней Лептина на прогноз КРР в исследовании имелись клинические наблюдения прогрессирования КРР при высоком Лептине даже при нормальном ИМТ. Кроме того, у более половины пациентов с высоким уровнем Лептина и прогрессированием КРР были ранние стадии заболевания (I, II), что также свидетельствует в пользу того, что что определение уровня Лептина сыворотки крови может рассматриваться в качестве дополнительного фактора неблагоприятного прогноза КРР. Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что увеличение индекса массы тела связано с ухудшением прогноза колоректального рака, а характер распределения жировой ткани имеет имеет прогностическую значимость: центральный вариант распределения жировой ткани связан с ухудшением прогноза колоректального рака. Наибольшее значение для прогнозирования течения заболевания имеет изменнение 78 уровней Лептина, которые связаны с повышением индекса массы тела и центральным вариантом распределения жировой ткани. Нами установлено, что увеличение уровня Лептина у больных колоректальным раком выше 30 нг/мл является значимым негативным фактором прогноза течения КРР. 79 ВЫВОДЫ 1. Выявлена тенденция увеличения частоты прогрессирования колоректального рака с ростом ИМТ. В группе с нормальным индексом массы тела прогрессирование наступило у 17,85%, при избыточной массе тела - 24%, а при ожирении - 27,85%. (p˃0,05). 2. Характер распределения жировой ткани влияет на частоту прогрессирования колоректального рака: при центральном типе распределения жировой ткани достоверно увеличилась частота прогрессирования и составила 26,1%, тогда как при периферическом типе - 3,5% (p<0,015) 3. Уровни Адипонектина, Резистина, Инсулина находятся в различной зависимости от индекса массы и варианта распределения жировой ткани, однако их изменение при прогрессировании колоректального рака не установлено. 4. Уровень Лептина сыворотки крови увеличивается с ростом ИМТ в группе больных колоректальным раком и в группе контроля и связан с центральным типом распределения жировой ткани. 5. Высокие концентрации Лептина связаны с ухудшением прогноза КРР: у больных с уровнем Лептина выше 30 нг/мл, прогрессирование заболевания наступило у 44,44% больных, а при уровне гормона ниже 30 нг/мл - в 3,57% (p<0,00065). 80 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для больных колоректальным раком целесообразно при первичном обращении производить расчет индекса массы тела, определять вариант распределения жировой ткани в организме и включать полученные результаты в медицинскую документацию с целью их доступности при последующем лечении. Увеличение индекса массы тела выше 25 и центральный вариант распределения жировой ткани следует относить к неблагоприятным факторам прогноза течения КРР. Исследование Лептина сыворотки крови у больных колоректальным раком целесообразно использовать в качестве дополнительного прогностического фактора течения заболевания, а больных с уровнем лептина выше 30 нг/мл следует относить в группу высокого риска прогрессирования КРР. 81 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 1. Агаджанян Н. А., Чижов А. Я., Ким Т. А. Болезни цивилизации.// Экология человека. - 2003. - № 4. – С. 9. 2. Александрова А.Ю. Пластичность механизмов миграции опухолевых клеток: приобретение новых свойств или возврат к "хорошо забытым" старым? // Биохимия. - 2014. - Т.79, № 9.- С.1169-1187. 3. Аметов А.С. Перспективы развития диабетологии. // Терапевтический архив. – 2005. - № 10. – С. 5–9. 4. Артамонова Е.В. Пролонгированная блокада ангиогенеза при метастатическом колоректальном раке // Современная онкология. 2013. - Т.15, №3. - С.7-11. 5. Барсуков Ю.А. Д.В. Кузьмичев, С.И. Ткачев Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием неоадъювантной термохимиолучевой терапии // Онкологическая колопроктология. 2014. - № 3. - С.23-28. 6. Бутрова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома. // Международный эндокринологический журнал. – 2009. - № 2. – С. 20. 7. Высоцкий М.М., Дигаева М.А., Аббасова С.Г. и др. sFas, лептин и VEGF в сыворотке крови больных раком и пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников // Эндоскопическая хирургия. - 2010. - Т.16, №1- С.38-42. 8. Гарин А.М. Значимый прогресс в решении проблемы рака толстой кишки // Журнал Злокачественные опухоли. - 2012. - Т.2, № 2.- С.46-48. 9. Гарин А.М. Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце XX- и первом десятилетии XXI века // Вестник РАМН. 2012. - № 3. - С.32-36. 82 10. Горбунова В.А. Необходимость углубленного анализа RAS-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 1. - С.7-13. 11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. // Ожирение и метаболизм. – 2004. - № 1. – С. 4. 12. Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган. // Ожирение и метаболизм. – 2006. - № 1. – С. 6-13. 13. Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. — М.: Медицина. - 2004. – С. 118-121. 14. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // Москва, 2013. – С. 24. - ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 15. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты. // Внутренняя медицина. – 2009. – Т.3, № 15. – режим доступа: http:www.mif-ua.com/archive/issue=10261/article-10264. 16. Корчагина Е.Л., Белев Н.Ф., Казубская Т.П. Клинико-генетические аспекты рака толстой кишки и идентификация его наследственных форм. // Колопроктология. - 2008. - № 2. - С. 19-24. 17. Кравченко Д.Н., Передереева А.А., Лушникова А.А. и др. Экспрессия лептина и его рецептора у пре- и постменопаузальных пациенток с раком молочной железы // Материалы XVII Российского онкологического конгресса. – Москва, 2013. - Злокач. опухоли. - 2013. №2. - С.170. 18. Кузьминов А.М., Карпухин А.В., Сачков И.Ю. Клинико-генетические взаимосвязи и их роль в определении лечебной тактики при семейном аденоматозе толстой кишки. // Колопроктология. - 2010. – Т. 1, № 24. – С. 29. 83 19. Мазуренко Н.Н., Гагарин И.М.. Цыганова И.В. Частота и спектр мутаций KRAS в метастатическом колоректальном раке // Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59, № 6. - С.751-755. 20. Метаболический синдром. Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. – М.2007. - МЕД-М54-пресс-информ. 21. Мировая статистика здравоохранения 2012. // Всемирная организация здравоохранения. - 2013. – С. 180. 22. Николаев А.А., Делекторская В.В., Кушлинский Н.Е. Рак толстой кишки и система инсулиноподобных факторов роста // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т.59, № 9.- С.55-56. 23. Ошкина Е.В., Воротников И.К., Мамедов У.Р., и др. Клиническое значение экспрессии транскрипционного фактора NFkB и протеинкиназы Akt1 в опухолях больных раком молочной железы / Е.В. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т.59, № 9.С.56-57. 24. Панькив В.И.. Ожирение. // Международный эндокринологический журнал. - 2013. – Т.5, № 53. – С. 28. 25. Сидоров Д.В., Вашакмадзе Л.А. Современные принципы лечения рака прямой кишки. // Российский онкологический журнал. - 2010. – № 1. – С. 52-54. 26. Снеговой А.В., Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Значение биомаркеров для определения тактики лечения и прогноза злокачественных опухолей // Практическая онкология. - 2011. - Т.12, № 4. - С.166-170. 27. Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д., Станоевич У., Дехисси Е.И. Ранняя диагностика колоректального рака. // Врач. – 2012. - № 11. – С. 20-24. 28. Станоевич.У., Дехисси Е.И., Чхиквадзе В.Д. Колоректальный рак при ожирении: патогенетические аспекты. // Врач. – 2012. - № 8. – С. 23-28. 29. Тамразов Р.И., Расулов А.О., Гордеев С.С. Органосохраняющая хирургия рака прямой кишки- эволюция, современные тенденции и 84 перспективы // Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 3. - С.1624. 30. Уткин О.В., Старикова В.Д., Перенков А.Д., Барышников А.Ю. Встречаемость сплайсированных вариантов матричной РНК DR3/LARD при раке толстой кишки // Молекулярная биология. - 2013. - Т.47, №5.- С. 828-834. 31. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3. - С.9-16. 32. Федянин М.Ю, Трякин А.А., Тюляндин С.А. Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 4. - С.8-15. 33. Черноглазова Е.В., Вышинская Е.В., Черноглазова Г.В. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3. - С.29-34. 34. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор. // Вестник Санкт-Петербургского университета. – 2008. - серия 11. 35. Чхиквадзе В.Д., Тананян А.О. Сравнительная оценка липидного спектра крови у больных колоректальным раком. // Вопросы онкологии. 2007.-N 3.-С.311-314. 36. Aggarwal B., Vijayalekshmi R., Sung B. Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe. // Clin. Cancer Res. – 2009. - № 2. – P. 425-30. 37. Ahima R.S. Leptin signaling.Physiol. // Behav. – 2004. № 18. – P. 223-241. 38. Ahmed RL, Schmitz KH, Anderson KE, et.al. The metabolic syndrome and risk of incident colorectal cancer. // Cancer. – 2006. - № 107. – P. 28–36. 85 39. Al-Harithy RN, Al-Ghafari AB. Resistin in human colon cancer. Increased expression independently of resistin promoter C-180G genotype. // Saudi Med J. – 2010. - № 31. – P. 495–500. 40. Aleman J., Leonardo H., Ricciardiello, et.al. Mechanisms of ObesityInduced Gastrointestinal Neoplasia. // Gastroenterology. – 2014. - № 146. – Р. 357–373. 41. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. // Circulation. – 2009. – T. 120, № 16. – P. 1640–1645. 42. Aleksandrova K, Boeing H, Jenab M, et.al. Total and high-molecular weight adiponectin and risk of colorectal cancer: the European prospective investigation into cancer and nutrition study. // Carcinogenesis. – 2012. № 33. – P. 1–8. 43. Aleksandrova K, Nimptsch K, Pischon T. Influence of Obesity and Related Metabolic Alterations on Colorectal Cancer Risk. // Curr. Nutr. Rep. – 2013. - № 2. – P. 1–9. 44. Aleksandrova K, Drogan D, Boeing H. et al. Adiposity, mediating biomarkers and risk of colon cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. // Int. J. Cancer. – 2014. - № 134. – Р. 612–621. 45. Aleksandrova K, Boeing H, Jenab M, et al. Leptin and soluble leptin receptor in risk of colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. // Cancer Res. – 2012. - № 72. – Р. 5328–5337. 46. Algire C, Amrein L, Bazile M, et.al. Diet and tumor LKB1 expression interact to determine sensitivity to anti-neoplastic effects of metformin in vivo. // Oncogene. – 2011. - № 30. – Р. 1174 –1182. 86 47. An W, Bai Y, Deng SX, et.al. Adiponectin levels in patients with colorectal cancer and adenoma: a meta-analysis. // European journal of cancer prevention :the official journal of the European Cancer Prevention Organisation. - 2012. - № 21. – Р. 126–133. 48. Arpaci F, Yilmaz MI, Ozet A, et.al. Low serum leptin level in colon cancer patients without significant weight loss. // Tumori. – 2002. - № 88. – Р. 47– 149. 49. Azvolinsky A. BMI Linked to Risk of Death in Colorectal Cancer. // American Assciation of Cancer Research. - 2014. – режим доступа: www.cancernetwork.com/aacr-2014/bmi-linked-risk-death-colorectalcancer. 50. Balentine C., Marshall C., Robinson C. Validating quantitative obesity measurements in colorectal cancer patients. // J. Surg. Res. – 2010. – T. 164, № 1. – Р. 18-22. 51. Becker S, Dossus L, Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development. // Archives of Physiology and Biochemistry. – 2009. Т. 115, № 2. – Р. 86–96. 52. Berghofer A., Pischon T. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review. // BMC Public Health. – 2008. - № 8. – Р. 200. 53. Berster J., Goke B. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer. // Arch. Physiol. Biochem. – 2008. – Т. 114, № 1. – Р. 84-98. 54. Bhaskaran K. Higher BMI increased risk for 10 common cancers. // Lancet. – 2014. – 14. – Р. 61172-61177. 55. Bikkavilli R., Malbon C. Mitogen-activated protein kinases and Wnt/betacatenin signaling: Molecular conversations amongsignaling pathways // Comm. Integr. Biol. – 2009. – Т. 2, № 1. – Р. 46–49. 56. Boeing H. Obesity and cancer--the update 2013. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – Т. 27, № 2. – Р. 219-227. 57. Bray G.A., Smith S.R., de Jonge L., Xie H., Rood J., et al. Effect of dietary protein content on weight gain, energy expenditure, and body composition 87 during overeating. // Journal of the American Medical Association. - 2012. – № 307. – Р. 47–55. 58. Brochu-Gaudreau K., Rehfeldt C., Blouin R., et.al. Adiponectin action from head to toe. // Endocrine. – 2010. – Т. 37, № 1. – Р. 11–32. 59. Brakenhielm E., Veitonmäki N. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. –Т. 101. № 8. - Р. 2476–2481. 60. Byeon J.S., Jeong J.Y., Kim M.J., et al. Adiponectin and adiponectin receptor in relation to colorectal cancer progression. // Int. J. Cancer. – 2010. – Т. 127, № 12. – Р. 2758–2767. 61. Chao A., Thun M., Connell C., et al: Meat consumption and risk of colorectal cancer. // JAMA. - 2005. - № 293. – Р. 172-182. 62. Chen H., Xia M., Lin M. et al. Role of methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine in mitogen-induced growth of human coloncancer cells. // Gastroenterology. – 2007. – Т. 133, № 1. – Р. 207–218. 63. Chhabra Y., Waters M.J., Brooks A.J. Role of the growth hormone–IGF-1 axis in cancer. // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. – 2010. – 6. – Р. 71–84. 64. Chia V.M., Newcomb P.A., Lampe J.W. et.al. Leptin concentrations, leptin receptor polymorphisms, and colorectal adenoma risk. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2007. - № 16. – Р. 2697–2703. 65. Chronis A., Thomopoulos K., Sapountzis A., et.al. Adiposity factors are not related to the presence of colorectal adenomas. // Clin. Exp. Gastroenterol. – 2011. - № 4. – Р. 257–261. 66. Clayton P., Banerjee I., Murray P. Growth hormone, the insulin-like growth factor axis, insulin and cancer risk. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. – Т. 7, № 1. – Р. 11-24. 67. Cong J.C., Dai X.W., Shen M.Y., et. all. Expression of obesity hormone leptin in human colorectal cancer. // Chin J Cancer Res. – 2009. - № 21. – Р. 142–146. 88 68. Cowey S., Hardy R.W. The metabolic syndrome: A high-risk state for cancer? // Am J Pathol. – 2006. - № 169. – Р. 1505–1522. 69. Crujeiras A. B., Díaz-Lagares A., Carreira M.C., et.al. Oxidative stress associated to dysfunctional adipose tissue: a potential link between obesity, type 2 diabetes mellitus and breast cancer. // Free Radical Research. – 2013. – Т. 47, № 4. – Р. 243–256. 70. Danese E., Montagnana M., Minicozzi A.M. et. al. The role of resistin in colorectal cancer. // Clin Chim Acta. – 2012. – Т. 413, № 7-8. – Р. 760-764. 71. De Pergola G., Silvestris F. Obesity as a Major Risk Factor for Cancer. // J. Obesity. – 2013. - № 11. 72. Demark-Wahnefried W., Platz E. A. The Role of Obesity in Cancer Survival and Recurrence. // Cancer epidemiology, biomarkers Prev. – 2012. - № 21. – Р. 1244-1259 73. Denley A., Cosgrove L.J., Booker G.W., et.al. Molecular interactions of the IGF system. // Cytokine Growth Factor Rev. – 2005. - № 16. – Р. 421–439. 74. Dinarello C. A. Proinflammatory cytokines. // Chest. – 2000. - № 118. – Р. 503–508. 75. Drew J. E. Molecular mechanisms linking adipokines to obesity-related colon cancer: focus on leptin. // The Proceedings of the Nutrition Society. – 2012. - № 71. – Р. 175–180. 76. Dutta D., Ghosh S., Pandit K., et.al. Leptin and cancer: Pathogenesis and modulation. // Indian J Endocrinol Metab. – 2012. - № 16. – Р. 596–600. 77. Ealey K. N., Archer M.C. Elevated circulating adiponectin and elevated insulin sensitivity in adiponectin transgenic mice are not associated with reduced susceptibility to colon carcinogenesis. // Int J Cancer. – 2009. – Т. 124, № 9. – Р. 2226–2230. 78. Esposito K., Chiodini P., Capuano A., et.al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with meta-analysis. // Endocrine. – 2013. - № 44. – Р. 634–647. 89 79. Esposito K., Giugliano D. The metabolic syndrome and inflammation: association or causation? // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2004. – Т. 10, № 14. – Р. 228-232. 80. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults - the evidence report NIH PUBLICATION NO. 98–4083. In: National Institutes of Health, ed. Bethesda: National Institutes of Health. - 1998. 81. Fearon E. Molecular genetics of colorectal cancer. // Annu Rev Pathol. – 2011. - № 6. – Р. 479-507. 82. Fearon K., Strasser F., Anker S.D., et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. // Lancet Oncol. – 2011. - № 12. Р. 489–495. 83. Firth S., Baxter R. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. // Endocr. Rev. – 2002. – Т. 23, № 6. – Р. 824-854. 84. Frezza E.E., Wachtel M.S., Chiriva-Internati M. Influence of obesity on the risk of developing colon cancer. // Gut. – 2006. - № 55. – Р. 285–291. 85. Flegal K.M., Carroll M.D., Kit B.K., Ogden C.L. Prevalence of Obesity and Trends in the Distribution of Body Mass Index Among US Adults, 1999– 2010. // JAMA. – 2012. - №23. 86. Fukuda R., Hirota K., Fan F., et al. Insulin-like growth factor 1 induces hypoxia-inducible factor 1-mediated vascular endothelial growth factor expression, which is dependent on MAP kinase and phosphatidylinositol 3kinase signaling in colon cancer cells. // J Biol Chem. – 2002. – Т. 277, № 41. – Р. 38205-11. 87. Fung T., Hu F., Fuchs C., et al: Major dietary patterns and the risk of colorectal cancer in women. // Arch Intern Med. – 2003. - № 163. – Р. 309314. 88. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. – 2007. - № 3. – Р. 191– 205. 90 89. Gallagher E.J., LeRoith D. Minireview: IGF, Insulin, and Cancer. // Endocrinology. – 2011. - № 152. – Р. 2546–2551. 90. Gallagher E.J., LeRoith D. The proliferating role of insulin and insulin-like growth factors in cancer. // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 2010. – Т. 21, № 10. – Р. 610–618. 91. Galic S., Oakhill J., Steinberg G. Adipose tissue as an endocrine organ. // Mol. Cell. Endocrinol. – 2010. – Т. 316, № 2. – Р. 129-139. 92. Gao Y., Katki H., Graubard B., et al. Serum IGF1, IGF2 and IGFBP3 and risk of advanced colorectal adenoma. // Int J Cancer. – 2012. - № 131. – Р. 105–113. 93. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. // Am J Clin Nutr. – 2007. – № 86. – Р. 836–842. 94. Giovannucci E. Modifiable risk factors for colon cancer. // Gastroenterol Clin North Am. – 2002. - № 31. – Р. 925-943. 95. Giovannucci E., Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate, and pancreas. // Gastroenterology. – 2007. - № 132. - Р. 2208–2225. 96. Giouleme O., Diamantidis M., Katsaros M. Is diabetes a causal agent for colorectal cancer? Pathophysiological and molecular mechanisms. // World J Gastroenterol. – 2011. - Т. 17, № 4. – Р. 444-448. 97. Goktas S., Yilmaz M.I., Caglar K, et.al. Prostate cancer and adiponectin. // Urology. – 2005. - № 65. – Р. 1168–1172. 98. Gonullu G., Kahraman H., Bedir A., et.al. Association between adiponectin, resistin, insulin resistance, and colorectal tumors. // Int J Colorectal Dis. – 2010. - № 25. – Р. 205–212. 99. Gomez-Ambrosi J., Silva C., Galofré J.C., Escalada J., Santos S., et al. Body mass index classification misses subjects with increased cardiometabolic risk factors related to elevated adiposity. // International Journal of Obesity. – 2012. - № 36. – Р. 286–294. 91 100. Gornick M.C., Rennert G., Moreno V., Gruber S.B. Adiponectin gene and risk of colorectal cancer. // Br J Cancer. – 2011. – Т. 105, № 4. – Р. 562– 564. 101. Greenberg A.S., Obin M.S. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism. // Am J Clin Nutr. – 2006. - № 83. - Р. 461– 465. 102. Greenfield J.R., Campbell L.V. Relationship between inflammation, insulin resistance and type 2 diabetes: ‘cause or effect’? // Curr Diabetes Rev. – 2006. – Т.2, № 2. – Р. 195–211. 103. Grivennikov S.I., Karin M. Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. // Cytokine Growth Factor Rev. 2010. - № 21. – Р. 11–19. 104. Guadagni F., Roselli M., Martini F., et.al. Prognostic significance of serum adipokine levels in colorectal cancer patients. // Anticancer Res. – 2009. - № 29. – Р. 3321–3327. 105. Gunter M.J., Hoover D.R., Yu H., et al. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. – 2008. – Т.17, № 4. – Р. 921–929. 106. Gunter M.J., Hoover D.R., Yu H., et al. Insulin, insulin-like growth factor-I, and risk of breast cancer in post-menopausal women. // Journal of the National Cancer Institute. – 2009. – Т. 101, № 1. – Р. 48–60. 107. Guffey C.R., Fan D., Singh U.P. Linking obesity to colorectal cancer: recent insights into plausible biological mechanisms. // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. – 2013. – Т. 16, № 5. – Р. 595-600. 108. Guzel S., Yalcin A. Adiponectin and Its Protective Effects. // J Biol Environ Sci. – 2012. - № 6. – Р. 135–139. 109. Halberg N., Wernstedt-Asterholm I., Scherer P.E. The adipocyte as an endocrine cell. // Endocrinol Metab Clin North Am. – 2008. - № 37. – Р. 753–768. 92 110. Harvey A. E., Lashinger L.M., Hursting S.D. The growing challenge of obesity and cancer: an inflammatory issue. // Ann N Y Acad Sci. – 2011. № 1229. – Р. 45–52. 111. Haslam D. Obesity: a medical history. // Obes Rev. – 2007. - № 8. (Suppl 1). – Р. 31–36. 112. He B., Pan Y., Zhang Y., et al. Effects of genetic variations in the adiponectin pathway genes on the risk of colorectal cancer in the Chinese population. // BMC Med Genet. -2011. - № 12. – Р. 94. 113. Heymsfield S.B., Scherzer R., Pietrobelli A., et.al. Body mass index as a phenotypic expression of adiposity: quantitative contribution of muscularity in a population-based sample. // International Journal of Obesity. - 2009. № 33. – Р. 1363–1373. 114. Hippocrates of Kos. [cited 05.11.2014]; Available from: http://www.platosacademy.com/archives/hippocrates.html 115. Ho G.Y., Wang T., Gunter M.J., et al. Adipokines linking obesity with colorectal cancer risk in postmenopausal women. // Cancer Res. – 2012. – Т. 72, № 12. – Р. 3029–3037. 116. Hoda M.R., Keely S.J., Bertelsen L.S., et.al. Leptin acts as a mitogenic and antiapoptotic factor for colonic cancer cells. // Br J Surg. – 2007. - № 94. Р. 346–354 117. Hsu A. Leptin improves pulmonary bacterial clearance and survival in ob/ob mice during pneumococcal pneumonia. // Clin. Exp. Immunol. – 2007. № 150. – Р. 332-339. 118. Huang X.F., Chen J.Z.. Obesity, the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer. // Obes Rev. – 2009. – Т. 10, № 6. – Р. 610-616. 119. Hursting S.D., Dunlap S.M. Obesity, metabolic dysregulation, and cancer: a growing concern and an inflammatory (and microenvironmental) issue. // Ann N Y Acad Sci. – 2012. - № 1271. – Р. 82–87. 120. Ionescu M., Frohman L.A. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH93 releasing hormone analog. // J Clin Endocrinol Metab. – 2006. - № 91. – Р. 4792–4797. 121. Iyengar N.M., Hudis C.A., Dannenberg A.J. Obesity and inflammation: new insights into breast cancer development and progression. // Am Soc Clin Oncol Educ Book. – 2013. - №1. – Р. 46-51. 122. Jemal A., Bray F. Center MM, Ferlay J, Ward E, et al. Global cancer statistics. // CA Cancer J Clin. - 2011. - № 61. – Р. 69–90. 123. Jenab M., Riboli E., Cleveland R.J., et al. Serum C-peptide, IGFBP-1 and IGFBP-2 and risk of colon and rectal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. // Int J Cancer. – 2007. - № 121. – Р. 368–376. 124. Kadowaki T., Yamauchi T.. Adiponectin and adiponectin receptors. // Endocr Rev. – 2005. – Т. 26, № 3. – Р. 439–451. 125. Kashihara H., Lee J., Kawakubo K. Criteria of waist circumference according to computed tomography-measured visceral fat area and the clustering of cardiovascular risk factors. // Circ J. – 2009. – Т. 73, № 10. – Р. 1881-1886. 126. Kaskel F. Chronic renal disease: a growing problem. // Kidney Int. – 2003. № 64. – Р. 1141–1151. 127. Kelesidis I., Kelesidis T., Mantzoros C.S. Adiponectin and cancer: a systematic review. // British journal of cancer. – 2006. - № 94. – Р. 1221– 1225. 128. Kershaw E., Flier S. Adipose tissue as an endocrine organ. // Clin Endocrinol Metab. - 2004. – Т.89, № 6. – Р. 2548-2556. 129. Kitahara C.M., Platz E.A., Freeman LEB, et al. Obesity and thyroid cancer risk among U.S. men and women: a pooled analysis of five prospective studies. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. – 2011. – Т. 20, № 3. – Р. 464–472. 94 130. Klaunig J.E., Kamendulis L.M., Hocevar B.A. Oxidative stress and oxidative damage in carcinogenesis. // Toxicol Pathol. – 2010. - № 38. – Р. 96–109. 131. Konturek P.C., Burnat G., Rau T., et.al. Effect of adiponectin and ghrelin on apoptosis of Barrett adenocarcinoma cell line. // Digestive diseases and sciences. – 2008. - № 53. – Р. 597–605. 132. Krakauer N.I., Krakauer J.C. A New Body Shape Index Predicts Mortality Hazard Independently of Body Mass Index. // PLoS ONE. - 2012. Режим доступа: journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0039504. 133. Kuklinski A., Kamocki Z., Koda M., et.al. IGF-IR in patients with advanced colorectal cancer in correlation with certain clinico-morphological factors: Initial report. // Oncol Lett. – 2011. - № 2. – Р. 1155–1159. 134. Landskroner-Eiger S., Qian B., Muise E.S., et.al. Proangiogenic contribution of adiponectin toward mammary tumor growth in vivo. // Clin Cancer Res. – 2009. - № 15. – Р. 3265–3276. 135. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. // J Natl Cancer Inst. – 2005. - № 97. – Р. 1679– 1687. 136. LeRoith D. Beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes: role of metabolic and genetic abnormalities. // Am J Med. – 2002. – № 10. – Р. 113. 137. LeRoith D., Baserga R., Helman L. Insulin-like growth factors and cancer. // Ann. Intern. Med. – 1995. - № 122. – Р. 54–59. 138. LeRoith D., Roberts C.T. The insulin-like growth factor system and cancer. // Cancer Lett. – 2003. - № 195. – Р. 127–137. 139. Lichtman M.A. Obesity and the risk for a hematological malignancy: leukemia, lymphoma, or myeloma. // Oncologist. – 2010. – Т. 15, № 10. – Р. 1083–1101. 95 140. Limburg P.J., Vierkant R.A., Fredericksen Z.S., et.al. Clinically confirmed type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer risk: a population-based, retrospective cohort study. // Am J Gastroenterol. – 2006. -№ 101. – Р. 1872–1879. 141. Liu L., Zhong R., Wei S., et al. Interactions between genetic variants in the adiponectin, adiponectin receptor 1 and environmental factors on the risk of colorectal cancer. // PLoS One. – 2011. – Т. 6, № 11. – Р. 27301. 142. Ma Y., Yang Y., Wang F., et.al. Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. // PLoS One. – 2013. – № 8. – Р. 53916. 143. Macaulay VM. Insulin-like growth factors and cancer. // Br J Cancer . – 1992. - № 65. – Р. 311–320. 144. Mc Elholm A.R., Mc Knight A.J., Patterson C.C., et al. A population-based study of IGF axis polymorphisms and the esophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence. // Gastroenterology. – 2010. - № 139. – Р. 204–212. 145. McTernan C.L., McTernan P.G., Harte A.L. et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. - 2002. - № 36. – Р. 46-7. 146. Mogoantă S.S., Vasile I., Totolici B. Colorectal cancer - clinical and morphological aspects. // Rom J Morphol Embryol. – 2014. – Т. 55, № 1. – Р. 103-110. 147. Nakajima T.E., Yamada Y., Hamano T., et.al. Adipocytokines as new promising markers of colorectal tumors: adiponectin for colorectal adenoma, and resistin and visfatin for colorectal cancer. // Cancer Sci. – 2010. - № 101. – Р. 1286–1291. 148. Neels J., Olefsky J. Inflamed fat: what starts the fire? // J Clin Invest. – 2006. – Т. 116, № 1. – Р. 33-35. 149. Nevill A., Stewart A. D., Olds T., et. al. Relationship between adiposity and body size reveals limitations of BMI. // American journal of physical anthropology. - 2006. - № 129. – Р. 151 –156. 96 150. Ning Y., Wang L., Giovannucci E.L. A quantitative analysis of body mass index and colorectal cancer: findings from 56 observational studies. // Obes Rev. – 2010. – Т. 11, № 1. – Р. 19–30. 151. Nowakowska-Zajdel E., Wierzchowiec O., Kokot T. et.al. Metabolic Abnormalities in Colorectal Cancer Patients. // J Endocrinol Metab. - 2012. - № 2. – Р. 135–138. 152. Obeid S., Hebbard L. Role of adiponectin and its receptors in cancer. // Cancer Biol Med. – 2012. - № 9. – Р. 213–220. 153. Osborn O., Gram H., Zorrilla E.P., et.al. Insights into the roles of the inflammatory mediators IL-1, IL-18 and PGE2 in obesity and insulin resistance. // Swiss Med Wkly. – 2008. - № 138. – Р. 665–673. 154. Otake S., Takeda H. Decreased levels of plasma adiponectin associated with increased risk of colorectal cancer. // World Journal of Gastroenterology. 2010. - № 16. – Р. 1252-1257. 155. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. // Nat Rev Immunol. – 2011. – Т. 11, № 2. – Р. 85–97. 156. Paz-Filho G., Lim E.L., Wong M.L. Associations between adipokines and obesity-related cancer. // Front Biosci. – 2011. - № 16. – Р. 1634–1650. 157. Petridou E., Mantzoros C., Dessypris N., et.al.Plasma adiponectin concentrations in relation to endometrial cancer: a case-control study in Greece. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. – 2003. № 88. – Р. 993–997. 158. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. // Nat Rev Cancer. – 2008. - № 8. – Р. 915–928. 159. Qian C., Yao J., Si J. Nuclear JAK2: Form and Function in Cancer // Anat. Rec. – 2011. - № 10. – Р. 102–143. 160. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R., et.al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. // Diabetes. – 2004. - № 53. – Р. 1671–1679. 97 161. Renehan A., Tyson M., Egger M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. // Lancet. – 2008. – Т.2, № 16. – Р. 569-78. 162. Renfro L.A., Loupakis F., Adams R.A. et.al. Body mass index (BMI) as prognostic in metastatic colorectal cancer (m CRC): A pooled analysis of 21 first-line trials in the ARCAD database. // J. Clin. Oncol. - 2014. -№ 32. – Р. 5. 163. Roberts D.L., Dive C., Renehan A.G. Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. // Annu Rev Med. – 2010. - № 61. – Р. 301–316. 164. Salageanu A., Tucureanu C., Lerescu L., et al. Serum levels of adipokines resistin and leptin in patients with colon cancer. // J Med Life. – 2010. – Т. 3, № 4. – Р. 416–420. 165. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. // Endocr Rev. – 2007. - № 28. – Р. 20–47. 166. Saxena A., Chumanevich A., Fletcher E., et.al. Adiponectin deficiency: role in chronic inflammation induced colon cancer. // Biochim Biophys Acta. – 2012. - № 1822. – Р. 527–536. 167. Scarpa M., Ruffolo C., Erroi F. Obesity is a Risk Factor for Multifocal Disease and Recurrence after Colorectal Cancer Surgery: A Case-Control Study. // Anticancer Res. – 2014. - № 10.- Р. 5735-5741. 168. Siddiqui A.A. Metabolic syndrome and its association with colorectal cancer: a review. // Am J Med Sci. – 2011. – Т. 341, № 3. – Р. 227-31. 169. Siegel E.M., Ulrich C.M., Poole E.M., et. al. The effects of obesity and obesity-related conditions on colorectal cancer prognosis. Cancer Control. 2010;17:52–57. 170. Slattery M., Wolff R., Herrick J. et al. Leptin and leptin receptor genotypes and colon cancer: gene-gene and gene-lifestyle interactions // Int. J. Cancer. – 2008; 2: 1611–7. 98 171. Smits R., Kartheuser A., Jagmohan-Changur S. Loss of Apc and the entire chromosome 18 but absence of mutations at the Ras and Tp53 genes in intestinal tumors from Apc1638N, a mouse model for Apc-driven carcinogenesis. // Carcinogenesis. – 1997. – Т. 18, № 2. – Р. 321-327. 172. Snijder M., van Dam R., Visser M., et al.What aspects of body fat are particularly hazardous and how do we measure them? // Int J Epidemiol. – 2006. – Т. 35, № 1. – Р. 83-92. 173. Sonnenberg G., Krakower G., Kissebah A. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome. // Obes Res. – 2004. – Т. 12, № 2. – Р. 180-186. 174. Stachowicz M., Mazurek U., Nowakowska-Zajdel E. Leptin, obesity and colorectal cancer. // Pol J Environ Stud. – 2010. - № 19. – Р. 225–229. 175. Stejskal D., Proskova J., Adamovska S. et al. Preliminary experience with resistin assessment in common population // Biomed. Papers. – 2002. – Т. 146, № 2. – Р. 47-49. 176. Stocks T., Lukanova A., Bjоrge T. et al. Metabolic factors and the risk of colorectal cancer in 580,000 men and women in the metabolic syndrome and cancer project (Me-Can). // Cancer. – 2011. - № 117. – Р. 2398–2407. 177. Tamakoshi K., Toyoshima H., Wakai K., et al. Leptin is associated with an increased female colorectal cancer risk: a nested case-control study in Japan. // Oncology. – 2005. - № 68. – Р. 454–461. 178. Trujillo M.E., Scherer P.E. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. // Endocr Rev. – 2006. - № 27. – Р. 762–778. 179. Tworoger S.S., Eliassen A.H., Kelesidis T., et.al. Plasma adiponectin concentrations and risk of incident breast cancer. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. – 2007. - № 92. – Р. 1510–1516. 180. Ukkola O. Resistin - a mediator of obesity-associated insulin resistance or an innocent bystander? // Eur J Endocrinol. – 2002. – Т. 147, № 5. – Р. 571– 574. 99 181. Vazzana N., Riondino S., Toto V., et.al. Obesity-driven inflammation and colorectal cancer. // Curr Med Chem. – 2012. – Т. 19, № 34. – Р. 5837-5845 182. Wang Y., Jacobs E., Patel A., et al., A prospective study of waist circumference and body mass index in relation to colorectal cancer incidence. // Cancer Causes Control. – 2008. – Т. 19, № 7. – Р. 783-792. 183. Wajchenberg B., Giannella-Neto D., da Silva M. et.al. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome. // Horm. Metab. Res. – 2002. - № 34. – Р. 616-621. 184. Williams A.S., Kasahara D.I., Verbout N.G., et. al. Role of the adiponectin binding protein, T-cadherin (Cdh13), in allergic airways responses in mice. // PLoS One. – 2012. - № 7. – Р. 41088. 185. Wolin K.Y., Carson K., Colditz G.A. Obesity and cancer. // Oncologist. – 2010. – Т.15, № 6. – Р. 556–565. 186. World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.2nd edition. // Washington, DC, USA: American Institute for Cancer Research. - 2007. 187. World Cancer Research Fund. American Institute for Cancer Research. // Continuous Update Project Report Summary. Food Nutrition Physical Activity, and the Prevention of Colorectal Cancer. - 2011. 188. World Health Organization. Obesity and overweight. // Newsletter. – 2014. № 311. 189. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. // Tech Rep Ser. – 2000. - № 894. – Р. 1-253. 190. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. / GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. - 2014. 191. World health organization. / BMI classification. – 2006. 100 192. Wu K., Hu F., Fuchs C., et al: Dietary patterns and risk of colon cancer and adenoma in a cohort of men (United States). // Cancer Causes Control. – 2004. - № 15. – Р. 853-862. 193. Wu Y., Brodt P., Sun H. et al. Insulin-like growth factor-I regulates the liver microenvironment in obese mice and promotes liver metastasis. // Cancer Res. – 2010. – Т. 70, № 1. - Р. 57-67. 194. Xu X.T., Xu Q., Tong J.L., et.al. Meta-analysis: circulating adiponectin levels and risk of colorectal cancer and adenoma. // J Dig Dis. – 2011. - № 12. – Р. 234–244. 195. Yamaji T., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane S.. Interaction between adiponectin and leptin influences the risk of colorectal adenoma. // Cancer Res. – 2010. - № 70. – Р. 5430–5437. 196. Ye J., Gao Z., Yin J., et al. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice. // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2007. - № 293. – Р. 1118-1128. 197. Yu H., Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression. // J Natl Cancer Inst. – 2000. - № 92. – Р. 1472–1489. 198. Zeyda M., Stulnig T.M. Obesity, inflammation, and insulin resistance–a mini-review. // Gerontology. – 2009. - № 55. – Р. 379–386. 199. Zhu W., Shiojima .I, Ito Y. et al. IGFBP4 is an inhibitor of canonical Wnt signalling required for cardiogenesis. // Nature. – 2008. – Т. 454, № 7202. – Р. 345–349. 101
