017896 B1 017896 B1 (11) 017896

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
017896
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
(51) Int. Cl. A61K 31/517 (2006.01)
2013.04.30
(21)
Номер заявки
200802111
(22)
Дата подачи заявки
2007.04.06
(54)
ИМПЛАНТАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРУЕМЫХ С ДОПАМИНОМ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Описаны биоразлагаемые имплантаты, содержащие соединения, модулирующие допамин.
Сибрии Терри Б., Сигел Стивен Дж.
(US)
Дементьев В.Н. (RU)
B1
017896
(56) WO-A1-2005070332
US-A1-20010034345
017896
(31) 60/789,961
(32) 2006.04.06
(33) US
(43) 2009.04.28
(86) PCT/US2007/008740
(87) WO 2007/117687 2007.10.18
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
НЮПЭФ ИНК.; ЗЕ ТРАСТИС
ОФ ЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ
ПЕНСИЛВЕЙНИЕ (US)
017896
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Паркинсона является прогрессирующей дегенеративной болезнью центральной нервной
системы. Риск развития болезни Паркинсона возрастает с возрастом, пораженные этой болезнью люди
обычно являются взрослыми в возрасте свыше 40 лет. Болезнь Паркинсона встречается во всех частях
мира и поражает более одного миллиона людей только в США.
Хотя основная причина болезни Паркинсона неизвестна, она характеризуется дегенерацией (вырождением) допаминергических нейронов в черном веществе мозга (substantia nigra). Черное вещество является частью нижнего мозга или мозгового ствола, которая помогает контролировать произвольные
движения. Недостаток допамина в мозгу, вызванный потерей указанных нейронов, считается заметным
симптомом болезни.
Симптомы болезни Паркинсона различны у разных пациентов. Наиболее частым симптомом является затрудненность движения, например оцепенелость, характеризующаяся повышенной ригидностью
произвольных скелетных мышц. Дополнительные симптомы включают тремор в состоянии покоя, брадикинезию (замедленность движения), плохое равновесие и проблемы с ходьбой. Распространенные вторичные симптомы включают депрессию, расстройство сна, головокружение, сутулость, старческое слабоумие и проблемы с речью, дыханием и глотанием. Эти симптомы возрастают и в конце концов приводят к смерти.
Хирургическое вмешательство, доступное в случае болезни Паркинсона, включает рассечение бледного шара головного мозга (паллидотомия), трансплантацию мозговых тканей и глубокую стимуляцию
мозга. Такое лечение является инвазивным, сопровождается рисками, обычными для хирургии мозга,
включая инсульт, частичную потерю зрения и речи, трудности с глотанием и спутанность сознания.
Доступными также являются различные методы химиотерапевтического лечения. Наиболее известным является применение леводопы, предшественника допамина. Хотя введение леводопы может привести к значительному облегчению симптомов, пациенты могут испытывать серьезное побочное действие лекарства, включая тошноту и рвоту. Совместное с леводопой введение карбидопы значительно повышает успешность лечения, добавление карбидопы ингибирует метаболизм леводопы в кишечнике,
печени и других тканях, что приводит к попаданию в мозг большего количества леводопы. Другие терапевтические методы включают применение агонистов допамина, таких как ропинирол, перголид и апоморфин.
Сущность изобретения
Данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта от ассоциируемого с допамином состояния. Этот способ включает введение субъекту биоразлагаемого имплантата. Имплантат содержит
эффективное количество соединения, модулирующего допамин, для лечения ассоциируемого с допамином состояния.
Согласно другому аспекту данное изобретение предусматривает биоразлагаемый имплантат, который включает соединение, модулирующее допамин, и биоразлагаемый полимер.
Согласно еще одному варианту изобретения оно предусматривает также способ поддержания терапевтического уровня соединения, модулирующего допамин, в плазме у субъекта. Способ включает введение субъекту имплантата, содержащего биоразлагаемый полимер и соединение, модулирующее допамин, таким образом, чтобы указанный уровень соединения в плазме поддерживался по меньшей мере в
течение одного дня.
Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона у субъекта. Способ включает введение субъекту биоразлагаемого имплантата, при этом имплантат
содержит эффективное количество ропинирола.
Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает также биоразлагаемый имплантат, содержащий ропинирол и биоразлагаемый полимер.
Краткое описание рисунков
На фиг. 1 представлен график, который показывает характер высвобождения лекарства из имплантата содержащего 40% ропинирола / 60% PLA с покрытиями из 85: 15 PLGA (+) и 100 PLA (X).
Фиг. 2 отражает график, который показывает характер высвобождения 40% ропинирола с 30% PCLL (низкомолекулярного PCL) и 30% PCL-M (PCL со средним молекулярным весом).
Подробное описание изобретения
Согласно одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения субъекта от состояния, ассоциируемого с допамином. Способ включает введение субъекту биоразлагаемого имплантата, который содержит эффективное количество соединения, модулирующего допамин.
Термин "состояние, ассоциируемое с допамином" включает состояния, которые можно лечить путем введения соединения, модулирующего допамин или иным образом связанного с наличием или отсутствием допамина. Примеры таких состояний, ассоциируемых с допамином, включают болезнь Паркинсона, дефицит внимания (ADD), дефицит внимания с гиперактивностью (ADHD), аутизм, первазивное
нарушение развития (PDD), синдром Аспергера, токсический паркинсонизм, паркинсонизм, вызванный
заболеванием, эректильную дисфункцию, синдром беспокойных ног и гиперпролактинемию. Термин
"паркинсонизм" включает состояния, возникающие при повреждении центральной нервной системы,
-1-
017896
который могут привести к проявлению субъектом симптомов, похожих на симптомы болезни Паркинсона. Паркинсонизм может возникнуть, например, под действием токсинов, например, окиси углерода, или
при отравлении марганцем или введении МРТР или в результате заболевания, такого как энцефалит.
Термин "соединение, модулирующее допамин" включает как агонисты, так и антагонисты допамина. Согласно одному из вариантов соединение, модулирующее допамин, представляет собой агонист допамина. Примеры агонистов допамина включают соединения, которые способны связываться с одной
или несколькими подгруппами рецепторов допамина, приводя к благоприятному терапевтическому эффекту у субъекта, который получает лечение агонистом. Агонисты допамина могут быть агонистами, по
меньшей мере, подгруппы D2 рецепторов допамина и также могут быть агонистами D1 и/или D3 рецепторов. Примеры соединений, модулирующих допамин, включают апоморфин, лисурид, перголид, бромкриптин прамипексол, 4-алкиламино-2(3H)-индолоновые соединения (например, ропинирол), ротиготин,
докарпамин, тергурид, каберголин, леводопу, сферамин, ромерголин, кармоксирол, зеландопам, суманирол, сибенадет и комбинации двух или более этих агонистов допамина. Данное изобретение охватывает
также фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства и метаболиты этих соединений. По одному из вариантов агонист допамина представляет собой ропинирол.
Термин "4-алкиламино-2(3H)-индолоновое соединение" включает соединения формулы (I)
где R обозначает амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкениламино, N-алкил-Nалкениламино, бензиламино, дибензиламино, арилалкиламино, диарилалкиламино;
R1, R2 и R3, каждый независимо, обозначает водород или алкил; и
N равен 1, 2 или 3, и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому варианту к обозначает 4-гидроксифенетиламино или ди-(4-гидроксифенетиламино). По еще одному варианту R обозначает амино, ди- н-пропиламино, н-пропил -н- бутиламино или
4-гидроксифенетиламино. По дальнейшему варианту R1, R2 и R3 каждый обозначает низкий алкил (например, с 1-6 атомами углерода). По еще одному варианту R1, R2 и R3 каждый обозначает водород. Согласно еще одному варианту соединение формулы (I) представляет собой 4-(2-ди -н-пропиламиноэтил)2(3H)-индолон ("ротинирол") или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "низший алкил" включает разветвленные или линейные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил или бутил, для каждого алкила в R, и содержащие от
1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метил, для каждого из R1, R2 и R3.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения соединений, модулирующих допамин, также
являются частью данного изобретения. Соли получают способами, хорошо известными из уровня техники из неорганических или органических кислот, например, малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной,
щавелевой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, аспартовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой, соляной,
бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Можно применять гидрогалоидные кислоты.
Алкилированные продукты могут быть получены путем алкилирования родительских аминосоединений формулы I, в которой R обозначает аминогруппу или вторичную аминогруппу. Например, N-алкилированные продукты формулы I, где R обозначает вторичную или третичную аминогруппу, обычно
получают путем восстановительного алкилирования с применением, например, альдегида в эквивалентном мольном или в двух эквивалентных мольных количествах при условиях восстановления, таких как
каталитические условия гидрирования над палладиевым или платиновым катализатором или таких как
применение формальдегид-муравьиной кислоты, где R обозначает диметиламиногруппу.
N-алкилирование, такое как с применением аллилгалогенида или бензилгалогенида в присутствии
агента, связывающего кислоту, можно применять при обычных умеренных условиях. Защита водорода в
амидогруппе в кольце также используется в процессе алкилирования, если это необходимо. Алкильные
заместители в положениях 1 или 3 индолонового кольца вводятся при получении литиевых производных
в кольце, например, при использовании бутиллития, с последующим взаимодействием с низшим алкилгалогенидом, особенно алкилиодидом.
Термин "имплантат" включает имплантируемые хирургическим способом устройства, состоящие из
одной или более секций. Секции могут быть любого размера, который позволяет имплантату осуществлять свои функции. Согласно одному варианту секции и/или имплантат способны быть удаленными из
организма. Согласно другому варианту имплантат состоит из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более отдельных секций. Согласно другому варианту секция может иметь форму прутка. Согласно другому варианту
имплантат выполнен из биосовместимого и/или биоразлагаемого полимера. Предпочтительно, чтобы
-2-
017896
имплантаты удалялись в промежуток времени, когда соединение, модулирующее допамин, высвобождается у субъекта в терапевтическом количестве. Секции могут иметь форму прутков, дисков, полукруга,
конуса, сферы или любую другую форму, которая позволяет имплантату выполнять свою функцию. Согласно одному из вариантов секции являются макроскопическими (например, имеют диаметр равный по
меньшей мере 1 мм). Согласно другому варианту диаметр секций составляет от примерно 0,5 до примерно 5 мм и длина равняется от примерно 0,5 см до примерно 10 см. По еще одному варианту диаметр секций равен от примерно 0,5 до примерно 5 мм и длина составляет от 0,5 см до примерно 5 см. По другому
варианту секции имеют диаметр равный от примерно 1 мм до примерно 3 мм и длину равную от примерно 1 см до примерно 3 см.
По некоторым вариантам термин "имплантат" охватывает также микрочастицы. Микрочастицы
имеют форму сфер, хотя иногда микрочастицы могут иметь неправильную форму. Микрочастицы могут
отличаться по размеру от субмикронной области до 1 мм или менее. Согласно еще одному варианту размер микрочастиц равен 1-500 мк, более предпочтительно 25-180 мк, и эти частицы получают таким образом, что введение микрочастиц субъекту можно осуществлять при помощи стандартной иглы.
Микрочастицы можно вводить субъекту за один раз, причем лекарство высвобождается непрерывным или пульсирующим образом в организме и устраняется необходимость повторных инъекций. Микрочастицы могут быть смешаны по размеру или по типу, чтобы обеспечить доставку соединения, модулирующего допамин, субъекту в виде множества фаз и/или таким образом, чтобы обеспечить доставку
различных агентов субъекту в разное время или смеси агентов в одно и то же время.
Микрочастицы могут быть получены любым способом, пригодным для получения микрочастиц.
Один способ описан в патенте США № 4389330. Согласно этому способу соединение растворяется или
диспергируется в подходящем растворителе. К среде, содержащей соединение, добавляют полимерный
матричный материал в количестве, обеспечивающем его желательную нагрузку. Все ингредиенты микрочастиц могут быть смешаны вместе в среде растворителя.
Растворители, которые могут быть применены для соединения и полимерного матричного материала, включают органические растворители, такие как ацетон, галоидированные углеводороды, например,
хлороформ, метиленхлорид и т.п., ароматические углеводороды, галоидированные ароматические углеводороды, циклические простые эфиры, спирты, такие как бензиловый спирт, этилацетат и т.п.
Термин "биоразлагаемый" включает имплантаты, которые содержат полимеры, разлагающиеся в
ходе процессов, проходящих в организме, до соединений, используемых организмом и преимущественно
не накапливающихся в организме. Продукты биоразложения должны также быть биосовместимыми с
организмом в том же смысле, что и полимерная матрица, биосовместимая с организмом. Подходящие
примеры биоразлагаемых полимеров включают поли(гликолевую) кислоту, поли- D,L-молочную кислоту, поли- L- молочную кислоту (PLA), сополимеры указанных выше соединений (например, PLGA, например, 85 : 15 PLGA, 75 : 25 PLGA, 50 : 50 PLGA и т.д.), поли- (алифатические карбоновые кислоты,
сополиоксалаты, поликапролактон (PCL), полидиоксонон, поли- (орто - карбонаты), полиацетали, сополимер молочной кислоты и капролактона, поли- (орто - эфиры), сополимер гликолевой кислоты и капролактона, полиангидриды и природные полимеры, включая альбумин, казеин и воски, такие как моно- и
дистеарат глицерина и т.п. Кроме того, некоторые полимеры могут быть также модифицированы конечными группами, такими как алкильные. Такие концевые группы описаны в Journal of Controlled Release,
52 (1998), 53-62 и в Journal of Controlled Release, 67 (1000), 281-292.
Согласно еще другому варианту полимер выбирают таким образом, что он взаимодействует с соединением, модулирующим допамин по ионному механизму. Например, положительно заряженное соединение, модулирующее допамин, такое как гидрохлорид ропинирола, может взаимодействовать с отрицательно заряженным полимером.
Согласно одному из вариантов имплантат выполнен из полимера, который является биосовместимым. Термин "биосовместимый" охватывает полимеры, которые не являются токсичными для человеческого организма, не являются карциногенными и не вызывают значительного воспаления в тканях.
Согласно одному из вариантов полимер представляет собой полилактид или сополимер, содержащий полилактид, такой как D,L-сополимер (полилактида с гликолидом). Примеры таких биоразлагаемых
полимеров включают полимеры, которые содержат примерно от 30 до 100% полилактида и 0-70% полигликолида. Сополимер и соединение, модулирующее допанин, могут быть введены в имплантат путем
отливки из раствора и путем прямого прессования. Согласно одному из вариантов индивидуальные полимеры и соединение растворяют в органическом растворителе и отливают раствор при температуре,
при которой растворитель испаряется в течение времени, которое позволяет осуществить полную сушку
смеси полимер - соединение. Полноту сушки можно оценить путем взвешивания материала в начале отливки из раствора и в конце процесса отливки, чтобы убедиться, что весь растворитель испарился. Можно отметить, что следует обратить особое внимание на получение гомогенной смеси, чтобы избежать
образования макроскопических областей высокой концентрации соединения, модулирующего допамин,
которые могут привести к "выделению лекарства".
Согласно другому варианту имплантаты по изобретению могут дополнительно содержать гидрофобное покрытие, которое может содержать один или более гидрофобных полимеров. Примеры таких
-3-
017896
гидрофобных полимеров включают PLGA (включая, но не ограничиваясь, 85 : 15 PLGA, 75 : 25 PLGA,
50 : 50 PLGA и т.д.), поликапролактон (PCL), PLA, этилцеллюлозу и комбинации и сополимеры указанных соединений (включая, но не ограничиваясь, PLGA-co-PCL и PLA-co-PCL). Согласно еще одному
варианту гидрофобные полимеры выбирают для уменьшения водопроницаемости имплантата и замедления высвобождения соединения, модулирующего допамин. Гидрофобное покрытие может быть нанесено
на имплантат путем окунания имплантата в раствор полимера (например, 10%-ный раствор PLA). По
другому варианту гидрофобное покрытие выбирают таким образом, что лекарство доставляется скорее
постепенно, чем сразу же (то есть количество лекарства, введенного в течение первого дня или первой
недели значительно больше (например, примерно на 50% больше, примерно на 75% больше или еще
больше, примерно на 100 % больше, примерно на 200% больше или примерно на 500% больше), чем
скорость высвобождения лекарства через две или более недель после имплантации.
Концентрации соединения, модулирующего допамин, в имплантате может колебаться от примерно
5% до примерно 95%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 60% или от
примерно 30% до примерно 50% в зависимости от периода высвобождения. По другому варианту соединение, модулирующее допамин, содержится в концентрации равной примерно 20% или примерно 40%.
Согласно еще одному варианту имплантат высвобождает около 0,05%, около 0,1%, около 0,5%,
около 1%, около 1,5%, около 2%, около 3%, около 3,5%, около 4%, около 4,5%, около 5%, около 5,5%,
около 6%, около 7%, около 7,5%, около 8%, около 8,5%, около 9%, около 9,5%, около 10% в день соединения, модулирующего допамин.
Термин "субъект" включает животных (например, млекопитающих, в том числе кошек, собак, лошадей, свиней, коров, овец, грызунов, кроликов, белок, медведей, приматов (например, шимпанзе, горилл и людей)), которые могут страдать (или уже страдают) от состояний, ассоциируемых с допамином.
Этот термин охватывает модели трансгенных животных. Согласно еще одному варианту субъектом является человек, страдающий от болезни Паркинсона, вызванной токсинами или каким-либо заболеванием.
Термин "подвергающийся лечению", "лечение", "терапия" включают терапевтическое и/или профилактическое лечение состояния, ассоциируемого с допамином. Лечение включает уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, ассоциирующегося с состоянием, связанным с допамином,
или вызванного этим состоянием. Например, лечение может проявляться в уменьшении одного или нескольких симптомов состояния, ассоциируемого с допамином или в полном исчезновении одного или
нескольких симптомов.
Термин "эффективное количество" соединения, модулирующего допамин, означает количество, необходимое или достаточное для лечения или предотвращения возникновения состояния, ассоциируемого
с допамином у субъекта, например, предотвращения появления различных морфологических и соматических симптомов состояния, ассоциируемого с допамином, у субъекта. Эффективное количество в значительной степени зависит от таких факторов, как рост и вес субъекта, вид болезни или вид конкретного
соединения, модулирующего допамин. Например, выбор соединения, модулирующего допамин, может
влиять на "эффективное количество".
Термин "эффективное количество" включает также количество соединения, модулирующего допамин, которое приведет к желаемому терапевтическому результату, например, к уровню или количеству
соединения, приводящему к уменьшению симптомов состояния, ассоциируемого с допамином, такого
как болезнь Паркинсона, и/или увеличению периодов терапевтической эффективности ("результативных" периодов) для пациента, который подвергается хроническому допаминергическому лечению идиопатической болезни Паркинсона или токсического паркинсонизма или паркинсонизма, вызванного болезнью, или дающему результат лечению, а именно уменьшению или ослаблению неблагоприятных или
нежелательных симптомов состояния, которое лечится агонистом допамина, такого как эректильная
дисфункция, синдром беспокойных ног или гиперпролактинемия. Для лечения болезни Паркинсона или
паркинсонизма эффективность часто связывают с уменьшением "результативных" и "нерезультативных"
флуктуации, связанных с конкретной схемой лечения болезни Паркинсона, таких как, например, постоянное применение леводопы. Количество, которое является "терапевтически эффективным" для конкретного субъекта, может зависеть от таких факторов, как возраст субъекта, вес, физиология и/или конкретные симптомы или состояние, которое подвергается лечению, и будет устанавливаться профессиональным медиком.
По еще одному варианту эффективное количество соединения, модулирующего допамин, представляет собой количество, необходимое для достижения его концентрации в плазме равной от примерно 0,5
до примерно 100 нг/мл, от примерно 0,5 до примерно 90 нг/мл, от примерно 0,5 до примерно 80 нг/мл, от
примерно 0,5 до 70 нг/мл, от примерно 0,5 до 60 нг/мл, от примерно 0,5 до примерно 50 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 40 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 30 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до
примерно 20 нг/мл, от 1 нг/мл до примерно 15 нг/мл или от примерно 2,5 нг/мл до примерно 10 нг/мл. По
еще одному варианту эффективное количество представляет собой количество, эффективное для поддержания вышеуказанной концентрации в плазме по меньшей мере в течение одного дня или более, одной недели или более, двух недель или более, трех недель или более, четырех недель или более, шести
-4-
017896
недель или более, двух месяцев или более, трех месяцев или более, четырех месяцев или более, пяти месяцев или более, шести месяцев или более, семи месяцев или более, восьми месяцев или более, девяти
месяцев или более, десяти месяцев или более, одиннадцати месяцев или более, двенадцати месяцев или
более, более года или более.
Термин "введение" означает хирургическое введение, имплантацию, вставку или инъекцию имплантата (или его секций) субъекту. Имплантат (или его секция) могут располагаться под кожей, внутри
мышцы или располагаться в другом месте, которое дает возможность имплантату выполнять свою функцию. Обычно имплантаты (или их секции) вводят путем подкожной имплантации в таких местах, которые включают (без ограничения) предплечье, спину или брюшную полость субъекта. Другие подходящие места для введения легко определяются профессиональным медиком. Для достижения желаемой
дозы для лечения можно вводить множество имплантатов или секций.
Согласно еще одному варианту данное изобретение касается биоразлагаемого имплантата, содержащего соединение, модулирующее допамин, и разлагаемый полимер. Согласно другому варианту имплантат содержит эффективное количество соединения, модулирующего допамин, для лечения состояния, ассоциируемого с допамином, такого как болезнь Паркинсона.
Согласно еще одному варианту соединение, модулирующее допамин, содержится в имплантате в
таком количестве, которое является эффективным для поддержания эффективного содержания соединения в плазме. По еще одному варианту эффективное содержание соединения в плазме составляет по
меньшей мере 1 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня, одной недели, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, пяти месяцев, шести месяцев, семи месяцев, восьми месяцев, девяти
месяцев, десяти месяцев, одиннадцати месяцев, двенадцати месяцев или более. Согласно другому варианту содержание соединения, модулирующего допамин, в плазме составляет от примерно 1 нг/мл до
примерно 100 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 90 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 80
нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 70 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 60 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 50 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 40 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до
примерно 30 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 20 нг/мл и от примерно 1 нг/мл до примерно 10
нг/мл.
Согласно еще одному варианту данное изобретение включает также способ поддержания эффективного содержания соединения, модулирующего допамин, в плазме у субъекта. Способ включает введение субъекту имплантата, содержащего биоразлагаемый полимер и соединение, модулирующее допамин, при этом содержание указанного соединения в плазме поддерживается по меньшей мере в течение
одного дня. По другому варианту эффективное количество составляет от примерно 1 нг/мл до примерно
100 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 90 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 80 нг/мл, от
примерно 1 нг/мл до примерно 70 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 60 нг/мл, от примерно 1 нг/мл
до примерно 50 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 40 нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 30
нг/мл, от примерно 1 нг/мл до примерно 20 нг/мл и от примерно 1 нг/мл до примерно 10 нг/мл.
Настоящее изобретение относится также к способам, включающим введение вторых агентов в сочетании с биоразлагаемыми имплантатами по изобретению. Вторым агентом может быть любой агент, который усиливает или повышает эффективность лечения состояния, ассоциируемого с допамином и/или
уменьшает воспаление в месте введения биоразлагаемого имплантата или который предотвращает или
замедляет окисление соединений, модулирующих допамин. Например, это может быть противовоспалительный агент, такой как, например, стероид (например, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон, клобетазол, кортизон, гидрокортизон или фармацевтически приемлемые соли этих соединений) или нестероидный противовоспалительный агент ("NSAID"), например, калиевая соль диклофенака, натриевая
соль диклофенака, натриевая соль диклофенака с мисопростолом, дифлунисал, этодолак, кальциевая
соль фенопрофена, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамат натрия, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, натриевая соль напроксена, оксапрозин, пироксикам, сулиндак, толметин, ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб), ацетилированные салицилаты (например, аспирин), неацетилированные салицилаты (например, холин, магниевая и натриевая соль салициловой кислоты, салицилат) и/или антигистаминное соединение (например, лоратадин ("LT"), астемизол, дигидрохлорид цетризина, хлорфенирамин, дексохлорфенирамин, дифенилгидрамин, нападисилат мебгидролина, малеат фенирамина, прометазин или терфенадин). Эти вторые агенты могут быть инкапсулированы в биоразлагаемом имплантате, чтобы предотвратить или
уменьшить локальное воспаление в месте введения. Вторые агенты можно также вводить субъекту отдельно любым путем, который позволяет им осуществлять свою функцию. Вторые агенты можно вводить перорально, парентерально, подкожно, топически, подъязычным образом и т.д. Любой из вторых
агентов или их комбинации могут быть также включены в тот же имплантат(-ы), что и соединения, модулирующие допамин или же иначе их можно ввести в один или более отдельных имплантатов или в
одну или более секций, которые не содержат соединения, модулирующего допамин. В тот же самый имплантат или в его секцию наряду с соединением, модулирующим допамин, может быть включен антиоксидант, например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, глютатион, для того, чтобы предотвратить или уменьшить окисление соединения, модулирующего допамин, во время изготовления, хранения
-5-
017896
и/или введения имплантата или его секции.
Согласно еще одному варианту данное изобретение включает также способ лечения субъекта от болезни Паркинсона, включающий введение субъекту биоразлагаемого имплантата, при этом имплантат
содержит эффективное количество ропинирола для лечения болезни Паркинсона.
Согласно еще одному варианту настоящее изобретение относится также к биоразлагаемому имплантату, содержащему ропинирол и биоразлагаемый полимер.
Имплантаты (и их секции) могут быть изготовлены известными методами. В случае имплантатов,
состоящих из полимеров, которые являются вязкими жидкостями при температурах изготовления равных 60-80°C (например, поликапролактон и т.п.), полимер расплавляют в печи, на масляной бане или
другим известным методом и смешивают соединение, модулирующее допамин с расплавленным полимером при помощи электрической мешалки. Затем гомогенную смесь соединения, модулирующего допамин, и полимера перерабатывают с получением имплантата путем выливания смеси в формы и/или
путем прямого прессования и/или экструзии.
В случае имплантатов (или их секций), состоящих из полимеров, для течения которых при температуре переработки требуется давление, соединение, модулирующее допамин, и полимер смешивают в
расплаве в одно- или двухшнековом смесителе/экструдере, который осуществляет нагревание и перемешивание лекарства и полимера до экструзии. Затем имплантаты (или их секции) получают путем только
экструзии или при проведении экструзии в сочетании с прямым прессованием. Затем на имплантаты
можно нанести путем окунания покрытие из раствора гидрофобного полимера.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения соединений, модулирующих допамин, также
являются частью данного изобретения. Соли получают хорошо известными способами как из неорганических, так и из органических кислот, например, малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, щавелевой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, аспартовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой, соляной, бромистоводородной, серной, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Можно также использовать соли галоидводородных кислот.
Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая линейные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д.), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет, бутил, изобутил и т.д.), циклоалкильные (алициклические)
группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), циклоалкильные группы,
замещенные алкилом, и алкильные группы, замещенные циклоалкилом. Термин "алкил" включает далее
алкильные группы, которые могут содержать кислород, азот, серу или фосфор, замещающие один или
более атомов углерода в углеводородной основной цепи. Согласно некоторым вариантам линейный или
разветвленный алкил содержит 6 или менее атомов углерода в цепи (например, C1-C6 в случае линейной
цепи, C3-C6 в случае разветвленной цепи) и, более предпочтительно он содержит 4 или менее атомов углерода. Точно так же предпочтительные циклоалкилы содержат 3-8 атомов углерода в кольце и, более
предпочтительно, содержат 5 или 6 атомов углерода в кольцевой структуре. Термин "C1-C6" включает
алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.
Более того, термин "алкил" охватывает как "незамещенные алкилы", так и "замещенные алкилы",
последний термин относится к алкильным группам, содержащим заместители, замещающие атом водорода у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать,
например, алкинил, алкенил, галоид, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатные группы, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильную и уреидную группы), амидиновую группу, иминогруппу, сульфидрильную группу, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатную группу, сульфатную группу,
алкилсульфинильную группу, сульфонатную группу, сульфамоильную группу, сульфонамидную группу,
нитрогруппу, трифторметильную группу, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или
ароматическую или гетероароматическую группы. Циклоалкилы могут быть также замещенными, например, заместителями, описанными выше. Термины "алкиларил" или "арилалкил" обозначают алкил,
замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). Термин "алкил" включает также боковые цепи
природных и синтетических аминокислот.
Термин "арил" охватывает группы, включая 5- и 6-членные ароматические группы с одним кольцом, которые могут содержать от 0 до 4 гетероатомов, например, бензил, фенил, пирролил, фуранил,
тиофен, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил,
пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил и т.п. Кроме того, термин "арил" включает многоциклические арильные группы, например, трициклические, бициклические, например, группы нафталина, бензоксазола, бензодиоксазола, бензотиазола, бензоимидазола, бензотиофена, метилендиоксофенил,
хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, бензофуранил, пуринил, бензофуранил, деазапури-6-
017896
нил или индолизинил. Те арильные группы, которые содержат гетероатомы в кольцевой структуре, также могут называться "арильными гетероциклами", "гетероциклами", "гетероарилами" или "гетероароматическими соединениями". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях в кольце такими заместителями, такими как описанные выше, например, галоидом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилокси-группой, карбоксилатной группой, алкилкарбонилом, алкиламинокарбонилом, арилалкиламинокарбонилом, алкениламинокарбонилом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, арилалкилкарбонилом, алкенилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатной группой, фосфонатной группой, фосфинатной группой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), эти группы также включают ациламиногруппу (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильную и уреидную группы), амидиновую группу, иминогруппу, сульфидрильную группу, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатную группу, сульфатную группу, алкилсульфинильную группу, сульфонатную группу, сульфамоильную группу, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметильную группу, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группы. Арильные группы могут быть также конденсированными или образовывать мостики с амициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической структуры (например, тетралина).
Термин "алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможным заместителям алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную
связь.
Например, термин "алкенил" включает линейные алкенильные группы (например, этиленил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.д.), разветвленные алкенильные группы, циклоалкенильные (алициклические) группы (циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), циклоалкенильные группы, замещенные алкилом или алкенилом, и
алкенильные группы, замещенные циклоалкилом или циклоалкенилом. Термин "алкенил" включает также алкенильные группы, которые включают кислород, азот, серу или фосфор, замещающие один или
более атомов углерода в углеводородной основной цепи. Согласно некоторым вариантам линейная или
разветвленная алкенильная группа содержит 6 и менее атомов углерода в цепи (например, C2-C6 в случае
линейной цепи и C3-C6 для разветвленной цепи). Точно так же циклоалкенильные группы могут содержать 3-8 атомов углерода в кольце и, более предпочтительно, содержат 5 или 6 атомов углерода в кольцо. Определение "C2-C6" включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Более того, термин "алкенил" включает как "незамещенные алкенилы", так и "замещенные алкенилы", последний термин относится к алкенильным группам, содержащим заместители, замещающие атом
водорода у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкинил, алкенил, галоид, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,
алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатные группы, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил,
алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу
(включая, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламиногруппу
(включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильную и уреидную группы), амидиновую
группу, иминогруппу, сульфидрильную группу, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатную группу, сульфатную группу, алкилсульфинильную группу, сульфонатную группу, сульфамоильную группу, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметильную группу, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группы.
Термин "алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможным заместителям алкильным группам, описанным выше, но содержащие по меньшей мере одну
тройную связь.
Например, термин "алкинил" включает линейные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д.), разветвленные алкинильные группы и алкинильные группы, замещенные циклоалкилом или циклоалкенилом. Далее, термин
"алкинил" включает также алкинильные группы, которые включают кислород, азот, серу или фосфор,
замещающие один или более атомов углерода в углеводородной основной цепи. Согласно некоторым
вариантам линейная или разветвленная алкинильная группа содержит 6 и менее атомов углерода в цепи
(например, C2-C6 в случае линейной цепи и C3-C6 для разветвленной цепи). Определение C2-C6 охватывает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Более того, термин "алкинил" включает как "незамещенные алкинилы", так и "замещенные алкинилы", последний термин относится к алкенильным группам, содержащим заместители, замещающие атом
водорода у одного или более атомов углерода в углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкинил, алкенил, галоид, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,
алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатные группы, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил;
-7-
017896
диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу,
фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая, алкиламино, диалкиламино, ариламино,
диариламино и алкилариламино), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
карбамоильную и уреидную группы), амидиновую группу, иминогруппу, сульфидрильную группу, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатную группу, сульфатную группу, алкилсульфинильную группу, сульфонатную группу, сульфамоильную группу, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметильную
группу, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группы.
Если число атомов углерода не оговаривается конкретно, термин "низший алкил" означает алкильную группу, определение которой дано выше, содержащую от одного до пяти атомов углерода в цепи.
Термины "низший алкенил" и "низший алкинил" означают группы, содержащие, например 2-5 атомов
углерода.
Термин "алкокси" включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные
группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксильных групп включают метокси,
этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкоксигрупп включают
галоидированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены такими группами, которые
включают алкинил, алкенил, галоид, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатные группы, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил; диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоильную и уреидную группы), амидиновую группу, иминогруппу, сульфидрильную группу, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатную группу, сульфатную группу,
алкилсульфинильную группу, сульфонатную группу, сульфамоильную группу, сульфонамидную группу,
нитрогруппу, трифторметильную группу, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или
ароматическую или гетероароматическую группы. Примеры алкоксигрупп, замещенных галогенами,
включают, но без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси и т.д.
Термин "амино" включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан с по меньшей мере
одним атомом углерода или гетероатомом. Термин "алкиламино" включает группы и соединения, в которых атом азота связан с по меньшей мере одной дополнительной алкильной группой. Термин "диалкиламино" включает группы, в которых атом азота связан с по меньшей мере двумя дополнительными алкильными группами. Термины "ариламино" и "диариламино" включают группы, в которых атом азота
связан с по меньшей мере одной или двумя арильными группами, соответственно.
Термины "амид" или "аминокарбонил" включает соединения или группы, которые содержат атом
азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает
"алкаминокарбонильные" или "алкиламинокарбонильные" группы, которые охватывают алкильные, алкенильные, арильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая соединена с карбонильной группой. Этот термин охватывает ариламинокарбонильные группы, которые содержат арильные
или гетероарильные группы, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбонил", "алкениламинокарбонил", "алкиниламинокарбонил", "ариламинокарбонил", "алкилкарбониламино", алкенилкарбониламино", "алкинилкарбониламино" и "арилкарбониламино" включены в термин "амид". Амиды содержат также мочевинные
группы (аминокарбониламиногруппы) и карбаматные (оксикарбонил аминогруппы).
Термин "гидрокси" или "гидроксил" включают группы -OH или -O.
Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, иод и т.д. Термин "пергалоидированный" в общем относится к группе, в которой все атомы водорода замещены атомами галогена.
Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента, отличные от атомов углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор.
Термин "циклическая" включает насыщенные или ненасыщенные, ароматические или неароматические кольцевые группы. Примеры насыщенных циклических групп включают пиперидиновую, пиперазиновую, морфолиновую, циклогексильную, циклобутильную, циклопентильную группы и т.д.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. Изготовление имплантата.
Имплантаты получают путем отливки из раствора и прямого прессования. Четыре полимера, 100%ный полилактид (PLA), сополимер 85% полилактида с 15% полигликолида (85:15 PLGA), сополимер
65% полилактида и 35% полигликолида (65:35 PLGA) и сополимер 50% полилактида и 50% полигликолида (50:50 PLGA) содержатся или в отдельности или в комбинации, высвобождая лекарство в течение 15 мес. Каждый сополимер имеет отчетливо выраженный период разложения, который определяется отношением лактида к гликолиду и молекулярным весом получающегося полимера. Для in vivo опытов на
мышах используют дополнительно поликапролактон (PCL) и/или полилактид (PLA). Полимеры по отдельности и ротинирол растворяют в DMF (диметилформамид) или в DMSO (диметилсульфоксид) и при
-8-
017896
перемешивании при температуре 150°C отливают из раствора с последующим выпариванием растворителя в течение периода до 14 дн. Отлитый из раствора продукт подвергают прямому прессованию при
температуре 80°C и давлении 25000 ф/дюйм2 (плотность равна 1,1+0,10 г/см3).
Пример 2. In vitro анализ.
Отдельные имплантаты помещают в забуференный фосфатом физиологический раствор объемом от
0,5 до 1,0 л с pH 7,4 при температуре равной 37° C при постоянном перемешивании. Количество ропинирола измеряют по УФ- спектрам (HPLC / UV или GC-MS). Каждый опыт включает контрольные имплантаты, изготовленные только из полимера и эталон со 100 нг/мл ропинирола для оценки стабильности ропинирола в растворе во времени. Опыт повторяют, повторяя ту же процедуру при pH от 2,0 до 6,4.
Пример 3. In vitro анализ.
Анализируют имплантат из 100% PLA путем помещения имплантата в чистые стеклянные сосуды
янтарного цвета, содержащие PBS с pH 7,0 при температуре 37°C с применением вибратора. Все образцы
имплантатов были получены таким образом, чтобы высвобождение лекарства (примерно 5 или 10 мг в
зависимости от нагрузки) оставалось ниже пределов растворимости, чтобы создать условия впитывания
(например, 10-20 мг/200 мл = 0,05-0,10 мг/мл = меньше, чем 1%-ная растворимость ропинирола в водной
среде). Образцы удаляют ежедневно (понедельник-пятница) в течение трех недель и затем три раза в неделю (понедельник, среда, пятница). Все анализы проводят в 96-луночных планшетах, и они включают
позитивный контрольный раствор, негативный контрольный образец, содержащий подходящий полимер
и чистый физиологический раствор. Снимают стандартные кривые для каждого образца с применением
программы количественной оценки на УФ-спектрофотометре. График строят для концентрации раствора
объемом 200 мл для того, чтобы 20% имплантаты (50 мг) (10 мг API) обеспечивали теоретическую максимальную концентрацию равную 0,05 мг/мл.
На фиг. 1 представлен график, который показывает характер высвобождения имплантата, содержащего 40% ропинирола/60% PLA, с покрытиями из PLGA (+), 85: 15 и 100 PLA (X). Было установлено,
что имплантаты из PLA с покрытиями на основе PLA высвобождали примерно 3% лекарства в день. Это
соответствует интервалу доставки лекарства равному примерно 1 мес. без заметного всплеска во время
начального периода.
На фиг. 2 представлен график, который показывает характер высвобождения для имплантатов, содержащих 40% ропинирола с 30% PCL-L (низкомолекулярный PCL) и 30% PCL-M (PCL со средним молекулярным весом). На этом графике также показан эффект промывки для удаления ропинирола с поверхности до испытания или покрытия или PCL-M, или PGLA. Имплантаты получали способами, описанными выше, с применением смешения в расплаве для введения 40% лекарства со смесью PCL-M и
PCL-L.
Было установлено, что покрытие на основе как PGLA, так и PCL-M эффективно замедляли первоначальный всплеск высвобождения и позволяли получить имплантат, способный доставить или 0,3% в
день в течение 9-10 мес. приготовления (покрытие PCL - М ) или 0,4% в день в течение 6 мес. приготовления (покрытие PLGA).
Пример 4. In vivo анализ на грызунах.
Имплантаты испытывают также на мышах (n = 16). Животных выдерживают на свету и в темноте
(12 : 12), все опыты и операции проводят во время цикла на свету. Мышей анестезируют путем введения
5% изофурана и для поддержания анестезии - 1%. На коже на спине животного делают надрез и между
собственно кожей и мышцей помещают имплантат. Удаление имплантатов осуществляют с такой же
анестезией и надрезом с последующим удалением имплантата.
Биоактивность имплантатов с ропиниролом оценивают на мышах. Мышам вводили имплантаты,
изготовленные из 85 : 15 PLGA, 65 : 35 PLGA, 50 : 50 PLGA или одного PCL или с 35-45% ропинирола
для оценки действия имплантатов на передвижение мышей. Через примерно две, четыре, шесть, восемь,
десять и двенадцать недель после имплантации оценивают в течение 30-минутного периода общее перемещение мышей. Имплантаты удаляют или через 6, или через 12 недель, животных умерщвляют для определения содержания лекарства в сыворотке.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Биоразлагаемый имплантат, содержащий соединение, модулирующее допамин, биоразлагаемый
полимер и гидрофобное покрытие, причем соединение, модулирующее допамин, представляет собой
агонист допамина, выбранный из апоморфина, лисурида, перголида, бромокриптина, прамипексола, ротиготина, докарпамина, тергурида, каберголина, леводопы, сферамина, ромерголина, кармоксирола, зеландопама, суманирола, ропинипрола, сибенадета, 4-алкиламино-2(3H)-индолонового соединения, соединения формулы (I) и их комбинаций, где соединение формулы (I) представляет собой
-9-
017896
где R обозначает амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, диалкениламино, N-алкил-Nалкениламино, бензиламино, дибензиламино, арилалкиламино или диарилалкиламино;
R1, R2 и R3, каждый независимо, обозначают водород или алкил и
n равен 1, 2 или 3,
и его фармацевтически приемлемые соли, и имплантат необязательно выполнен с возможностью
удаления.
2. Имплантат по п.1, в котором агонист допамина содержится в количестве, которое является эффективным для лечения у субъекта состояния, ассоциированного с допамином, выбранного из болезни
Паркинсона, дефицита внимания (ADD), дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), аутизма, первазивного нарушения развития (PDD), синдрома Аспергера, токсического паркинсонизма, паркинсонизма, вызванного заболеванием, эректильной дисфункции, синдрома беспокойных ног и гиперпролактинемии.
3. Имплантат по п.1, в котором агонист допамина содержится в количестве, которое является эффективным для лечения у субъекта болезни Паркинсона.
4. Имплантат по любому из пп.1-3, в котором агонист допамина содержится в количестве, которое
является эффективным для поддержания содержания агониста допамина в плазме указанного субъекта от
примерно 1 до примерно 40 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня, по меньшей мере одной недели, по меньшей мере одного месяца или по меньшей мере трех месяцев.
5. Имплантат по любому из пп.1-3, в котором агонист допамина содержится в количестве, которое
является эффективным для поддержания содержания агониста допамина в плазме указанного субъекта от
примерно 1 до примерно 20 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня, по меньшей мере одной недели, по меньшей мере одного месяца или по меньшей мере трех месяцев.
6. Имплантат по любому из пп.1-3, в котором агонист допамина содержится в количестве, которое
является эффективным для поддержания содержания агониста допамина в плазме субъекта от примерно
1 до примерно 15 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня, по меньшей мере одной недели, по
меньшей мере одного месяца или по меньшей мере трех месяцев.
7. Имплантат по любому из пп.1-6, в котором биоразлагаемый полимер включает поли(гликолевую)
кислоту, поли-D,L-молочную кислоту, поли-L-молочную кислоту, сополимеры указанных выше соединений, поли(алифатические карбоновые кислоты), сополиоксалаты, поликапролактон, полидиоксонон,
поли(ортокарбонаты), полиацетали, сополимер молочной кислоты и капролактона, поли(ортоэфиры),
сополимер гликолевой кислоты и капролактона, полиангидриды, природные полимеры или их смеси,
причем указанный природный полимер необязательно представляет собой альбумин, казеин или воск.
8. Имплантат по любому из пп.1-7, в котором биоразлагаемый полимер является заряженным.
9. Имплантат по любому из пп.1-8, который содержит одну или более секций, две или более секций,
причем необязательно указанные секции имеют разные скорости разложения и причем необязательно
указанные секции выполнены с возможностью удаления.
10. Имплантат по любому из пп.1-9, в котором гидрофобное покрытие представляет собой PLA.
11. Имплантат по любому из пп.1-10, в котором агонист допамина представляет собой ропинирол.
12. Имплантат по любому из пп.1-11, который изготовлен с применением метода смешения в расплаве.
13. Способ лечения субъекта от состояния, ассоциированного с допамином, такого как болезнь
Паркинсона, дефицит внимания (ADD), дефицит внимания с гиперактивностью (ADHD), аутизм, первазивное нарушение развития (PDD), синдром Аспергера, токсический паркинсонизм, паркинсонизм, вызванный заболеванием, эректильная дисфункция, синдром беспокойных ног и гиперпролактинемия,
включающий введение указанному субъекту имплантата по любому из пп.1-12.
14. Способ по п.13, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают у субъекта от
примерно 1 до примерно 40 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня.
15. Способ по п.14, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одной недели.
16. Способ по п.15, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одного месяца.
17. Способ по п.16, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере трех месяцев.
18. Способ по п.17, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере шести или более месяцев.
19. Способ по п.13, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают у субъекта от
- 10 -
017896
примерно 1 до примерно 20 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня.
20. Способ по п.19, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одной недели.
21. Способ по п.20, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одного месяца.
22. Способ по п.21, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере трех месяцев.
23. Способ по п.22, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере шести или более месяцев.
24. Способ по п.13, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают у субъекта от
примерно 1 до примерно 15 нг/мл в течение по меньшей мере одного дня.
25. Способ по п.24, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одной недели.
26. Способ по п.25, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере одного месяца.
27. Способ по п.26, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере трех месяцев.
28. Способ по п.27, в котором содержание агониста допамина в плазме поддерживают в течение по
меньшей мере шести или более месяцев.
29. Способ по любому из пп.13-28, в котором лечат по меньшей мере один симптом болезни Паркинсона у субъекта.
30. Способ поддержания содержания агониста допамина в плазме от примерно 1 до примерно 40
нг/мл у субъекта, включающий введение субъекту имплантата по любому из пп.1-12, так чтобы поддерживать содержание агониста допамина в плазме в течение по меньшей мере одного дня.
31. Способ по п.30, в котором поддержание содержания агониста допамина в плазме осуществляют
в течение по меньшей мере одного месяца.
32. Способ по п.31, в котором поддержание содержания агониста допамина в плазме осуществляют
в течение по меньшей мере трех месяцев.
33. Способ по любому из пп.30-32, в котором поддержание содержания агониста осуществляют в
отношении субъекта, страдающего от состояния, ассоциированного с допамином, которое выбрано из
болезни Паркинсона, дефицита внимания (ADD), дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), аутизма, первазивного нарушения развития (PDD), синдрома Аспергера, токсического паркинсонизма, паркинсонизма, вызванного заболеванием, эректильной дисфункции, синдрома беспокойных ног и гиперпролактинемии.
34. Способ лечения субъекта от болезни Паркинсона, включающий введение субъекту биоразлагаемого имплантата по любому из пп.1-12, где имплантат содержит эффективное для лечения болезни Паркинсона количество ропинирола.
Фиг. 1
- 11 -
017896
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 12 -