Отзыв ведущего учреждения

«УТВЕРЖДАЮ»
^ д а о и -taа а ^
Проректор
по научной работе
ГБОУ ДПО РМАПО
Минздрава России
■„
профессор
- ~ А.Г. Куликов
2015г.
ОТЗЫВ
ведущей организации - ГБОУ ДПО «Российская медицинская
академия последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ
о научно-практической ценности диссертации
Соломатиной Марии Викторовны на тему: «Клинико-диагностические и
иммуномолекулярные аспекты нормотензивной глаукомы», представленной
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальностям
14.01.07 - Глазные болезни, 14.03.09 - Клиническая иммунология,
аллергология.
Актуальность темы выполненной работы.
Глаукома является одной из наиболее актуальных тем в офтальмологии.
Острота проблемы объясняется лидирующими позициями заболевания в структуре
инвалидности
по
глазной
патологии.
Несмотря
на
широкое
развитие
диагностических технологий, повышающих качество ранней диагностики, доля
слепоты при глаукоме не снижается. Отчасти это объясняется недопониманием
патогенеза заболевания. Доказано, что ганглиозные клетки и их аксоны гибнут
путем апоптоза. Расшифрованы некоторые ключевые механизмы запуска апоптоза.
Однако, в настоящее время не известно, почему в одном случае оптическая
нейропатия не развивается в условиях длительной офтальмогипертензии, а в
другом, - ганглиозные клетки сетчатки гибнут при нормальном офтальмотонусе. В
связи с отсутствием единой концепции патогенеза инициированы многочисленные
исследования по изучению молекулярных механизмов антиапоптотической защиты
клеток
нейронального
перспективными
происхождения.
признаны
В
этом
исследования,
аспекте
актуальными
посвященные
и
поиску
иммуномолекулярных маркеров риска развития и прогрессирования глаукомной
оптической нейропатии (ГОН). Немногочисленные работы подтверждают роль
нарушений иммунитета в развитии глаукомы, в частности, уровня системной
продукции
аутоантител
к
собственным
белкам
различных
структур
глаза:
глутатион-трасферазе, гамма-синуклеину, фодрину, белкам теплового шока и др. В
связи с этим, проведенная диссертантом работа, посвященная исследованию
клинико-диагностических
и
иммуномолекулярных
аспектов
нормотензивной
глаукомы (НТГ), является актуальной, имеет научное и практическое значение.
Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из
введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав,
отражающих
результаты
собственных
исследований,
заключения,
выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 39
рисунками, 30 таблицами. Список литературы состоит из 223 источников, из них 60
отечественных и 163 зарубежных.
Научная и практическая ценность диссертации.
Соломатиной М.В. впервые в Российской Федерации проведено полноценное
серологическое картирование с широким спектром антител с выявлением роли
гуморального
иммунитета
в
механизмах
развития
глаукомной
оптической
нейропатии. Выявлены признаки аберрантного аутоиммунитета на разных стадиях
заболевания. Диссертантом установлено, что глаукомная оптическая нейропатия
ассоциируется с дефицитом антител к актину и фодрину, отвечающих за
сохранность цитоскелета и тканевой гомеостаз глаза, избыточным уровнем АТ к акристаллину, GAPDH и Т(34, снижающих антиапоптотическую клеточную защиту,
избыточным уровнем АТ к NSE, регулирующих метаболический гомеостаз в
нейронах
и
охрану
гематоофтальмического
барьера.
Представлены
морфологические доказательства участия аутоантител в патогенезе глаукомы с
выявлением зон иммунного конфликта. Обнаружены аутоантитела (IgG) в тканях
глаза
-
в
сетчатке
(наружном
и
внутреннем
плексиформных
слоях,
в
фоторецепторах), зрительном нерве, цилиарной мышце, цилиарном эпителии и
трабекулярной сети. Выявлены морфологические признаки несостоятельности
гематоофтальмического барьера на всех уровнях, включая гематоводянистый и
гематоретинальный, что объясняет присутствие аутоантител в тканях глаза. На
основании представленных фактов высказывается предположение о возможном
вовлечении
указанных
доказывается
Несомненный
роль
структур
в
механизмы
аутоиммунных
научный
интерес
нарушений
представляет
аутоиммунной
в
агрессии
патогенезе
выявленные
и
глаукомы.
диссертантом
морфологические (депозиты IgG) и иммунологические свидетельства (изменение
серологического уровня АТ к родопсину) перестройки фоторецепторов при
глаукоме,
что
имеет
важное
значение
для
определения
топографии
первоначального повреждения при глаукоме.
Практическая
ценность
диссертации
заключается
в
выявлении
и
обосновании дополнительных надежных критериев ранней диагностики НТГ,
включая оптическую когерентную томографию макулярной области. Автором
установлено, что глаукома чаще манифестирует на глазах с истончением сетчатки в
височно-наружной и/или нижне-наружной зоне макулы, а вероятность развития
НТГ при истончении сетчатки в этих зонах макулы возрастает в 7 и 13 раз
соответственно.
В
связи
с
этим,
с
диагностической
целью
предлагается
использовать морфометрические показатели средней толщины сетчатки височнои/или
нижне-наружной
зон
макулы,
снижение которых
свидетельствует
о
повышенном риске развития НТГ. Автор таюке рекомендует использовать
морфометрический показатель межокулярной асимметрии (ПА) интегрального
объема нейроретинального пояска (ПА Vert. Integrated Rim Area >35%) и
минимальной толщины сетчатки в фовеа (ПА FM >5%) для диагностики ранней
глаукомы. Изучена роль тонографических показателей (коэффициента Беккера и
коэффициента легкости оттока) в комплексе с данными пахиметрии в диагностике
начальной стадии заболевания. Автор предлагает при выявлении тонкой роговицы
(<520 мкм), снижении оттока (коэффициент легкости менее 0,12) и/или разобщении
контроля регуляции (коэффициент Беккера более 110) прогнозировать высокий
риск развития НТГ. Идентифицированы и предложены к практическому внедрению
иммуномолекулярные маркеры риска развития оптической нейропатии при НТГ:
повышенный серологический уровень антител к сс-кристаллину (> 0,5 у.е.)
и
дефицит АТ к актину (□ 0,4 у.е.). При сомнительном прогнозе течения НТГ
предлагается определять уровень АТ к актину, а-кристаллину, NSE, GAPDH и Т|34,
позволяющих оценить толерантность нейронов к апоптозу на молекулярном
уровне.
Значимость
полученных
соискателем
результатов
для
развития
соответствующей отрасли науки.
Расширены представления об иммуномолекулярных механизмах патогенеза
глаукомной
оптической
нейропатии.
нарушения,
коррелирующие
с
Выявлены
функциональными
системные
и
аутоиммунные
морфометрическими
показателями сетчатки и зрительного нерва, что свидетельствует о важной роли
иммуномолекулярных механизмов в нарушении тканевого гомеостаза и развитии
НТГ. Научную гипотезу подтверждали выявленные закономерности: снижение
средне-групповых показателей толщины сетчатки в макуле и увеличение частоты
выявления глаз с истончением макулы по мере развития заболевания, а также
корреляционные связи с количественными показателями аутоантител. Наряду со
снижением средней толщины сетчатки у большого числа больных с НТГ (45,3%)
выявлено снижение центральной толщины роговицы (<520 мкм), которая могла
служить маркером (как отражение) дефицита тканей переднего отрезка глаза с
повышенной чувствительностью к патогенным механизмам запуска апоптоза.
Установлено, что риск развития НТГ на глазах с тонкой роговицей - выше средне­
популяционных показателей в 3 раза. Выявленные факты позволяют по-новому
взглянуть на механизмы развития НТГ - с позиции нарушения тканевого
гомеостаза, обусловленного иммуномолекулярными нарушениями, которые в
большей степени реализуются в глазах с дефицитом тканей (маркерами являются
тонкая сетчатка и тонкая роговица). Данное направление мало изучено и требует
дальнейших серьезных исследований, что позволит в будущем сформировать
четкие критерии прогнозирования риска развития глаукомы на основе комплексной
оценки
иммуномолекулярных
нарушений.
Результаты
диссертационного
исследования имеют важное значение для развития представлений об участии
аутоиммунных механизмов в патогенезе глаукомы. Доказано, что объектом
аутоиммунной агрессии с участием АТ могут быть не только сетчатка и
зрительный нерв, но и цилиарное тело, цилиарный эпителий и трабекулярный
эндотелий. Выявленные факты позволяют по-новому взглянуть на проблему
глаукомы и переосмыслить имеющиеся представления о механизме развитии
заболевания. Участие аутоиммунных механизмов предполагает необходимость
включения иммунотропных препаратов в лечение глаукомы. Данное направление
перспективно и требует дальнейших исследований. Результаты диссертационного
исследования
могут
найти
большое
практическое
применение
у
врачей
офтальмологов для своевременной диагностики нормотензивной глаукомы.
Практические положения, разработанные в диссертационном исследовании
внедрены
в
деятельность
ГБУ
РО
«КБ
им.
Н.А.
Семашко»,
«ООО
Офтальмологическая клиника Око» г. Рязани.
Рекомендации
по
использованию
результатов
и
выводов
диссертационной работы.
Результаты и выводы могут быть включены в лечебно-диагностический
процесс учреждений офтальмологического профиля - НИИ Глазных болезней им.
Гельмгольца, кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России,
кафедры офтальмологии ФГБОУ ФМБА России и др. В перспективном плане
следует продолжить исследования в направлении дальнейшего поиска клиникодиагностических и иммуномолекулярных маркеров риска развития оптической
нейропатии при нормотензивной глаукоме.
Выводы работы в полном объеме соответствуют поставленным задачам и
полученным
результатам,
сформулированы
четко
и лаконично.
Материалы
диссертации представлены в 13 научных работах, в том числе в 7 статьях,
опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых
ВАК РФ. Автореферат и печатные работы полностью отражают основные
положения диссертационной работы.
Принципиальных замечаний по рецензируемой работе нет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Таким образом, диссертация Соломатиной Марии Викторовны на тему
«Клинико-диагностические
и
иммуномолекулярные
аспекты
нормотензивной
глаукомы», является научно-квалификационной работой, в которой содержится
решение актуальной научной задачи - идентификация клинико-диагностических и
иммуномолекулярных маркеров риска развития оптической нейропатии при
нормотензивной глаукоме, что имеет существенное значение для офтальмологии.
По своей актуальности, научной новизне, теоретической и практической
значимости диссертационное исследование полностью соответствует требованиям,
предъявляемым к кандидатским диссертациям (п. 9 «Положения о присуждении
ученых степеней», утвержденного постановлением Правительства Российской
Федерации от 24 сентября 2013г. № 842), а ее автор заслуживает присуждения
искомой степени по специальностям: 14.01.07 - Глазные болезни, 14.03.09 Клиническая иммунология, аллергология.
Отзыв обсужден на научной конференции кафедр ГБОУ ДПО «Российская
медицинская
академия
последипломного
образования»
Минздрава
России:
офтальмологии - от 29.10.2015, протокол № 21 и иммунологии - от 03.11.2015,
протокол № 18.
Доктор медицинских наук, профессор
профессор кафедры офтальмологии
ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России^
Алексеев И.Б.
Доктор медицинских наук, профессор,
профессор кафедры иммунологии
ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России
Гариб Ф.Ю.
125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.
e-mail: rmapo@rmapo.ru
те л .:+7(499)252-21-04
Подпись доктора медицинских наук, профессора Алексеева И.Б. и доктора
медицинских наук, профессора Гариба Ф.Ю. удостоверяю.
Ученый секретарь
ГБОУ ДПО РМАПО
Минздрава России
Савченко Л.М.