на правах рукописи Михайлов Григорий Викторович

на правах рукописи
Михайлов Григорий Викторович
Влияние бисопролола и верапамила, препаратов с антигипертензивным и
ритмурежающим действием, на жесткость артерий, показатели
периферического и центрального давления, качество жизни пациентов с
артериальной гипертензией
14.01.05 — кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2014г.
Работа выполнена в научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л.
Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» МЗ РФ.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Орлова Яна Артуровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, заведующая
кафедрой поликлинической терапии № 2
ГБОУ ВПО Российский национальный
исследовательский медицинский университет
им. Н.И.Пирогова МЗ РФ
Чукаева Ирина Ивановна
доктор медицинских наук, доцент, профессор
кафедры пропедевтики внутренних болезней
ФГБОУ ВПО
"Российский университет дружбы народов"
Виллевальде Светлана Вадимовна
Ведущая организация - ФГБУ «Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины» МЗ РФ
Защита состоится
«12» февраля 2015 года в 13.30 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04. по присуждению ученой степени кандидата
медицинских
наук
в
ФГБУ
«Российский
кардиологический
научно-
производственный комплекс» МЗ РФ (121552,Москва, ул. 3-я Черепковская, д.
15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «Российский
кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Автореферат разослан «
» …………………… 201 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Полевая Т.Ю.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В целом ряде исследований сообщается о
наличии прямой связи частоты сердечных сокращений (ЧСС) с прогнозом в самых
различных популяциях (Kannel W. 1987; Bramah N. 2001; Шальнова С.А. 2005).
Увеличение ЧСС с одной стороны может являться маркером гиперактивации
симпатоадреналовой системы, а с другой - играть самостоятельную роль в
патогенезе сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Увеличение ЧСС может
негативно сказываться на жёсткости стенок артерий как в краткосрочной, так и в
долгосрочной перспективе (Tomiyama et al. 2005; Fucuda D. et al. 2006; Орлова Я.А.
и соавт. 2009). По результатам исследования BEAUTIFUL ЧСС≥70 уд/мин у
больных ишемической болезнью сердца (ИБС) являлось независимым предиктором
острого инфаркта миокарда и других ССО. ЧСС 75 уд/мин и более была
ассоциирована с неблагоприятным прогнозом в исследовании GISSI-Prevenzione
(Marchioli R, 2001). В Фрамингемском исследовании показано, что ЧСС является
независимым предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц от 35
до 75 лет (Kannel WB, 1987). Тем не менее, необходимость целенаправленного
снижения ЧСС при артериальной гипертонии (АГ) в отсутствие ИБС или
сердечной недостаточности остается недоказанной (Palatini P.,2006; Bangalore S.,
2008).
С
одной
стороны,
результаты
ряда
крупных
рандомизированных
исследований (LIFE, VALUE и др.) свидетельствуют о том, что снижение ЧСС на
фоне приема антигипертензивной терапии сопровождалось улучшением прогноза
АГ (Okin P.M., 2010; Julius S.,2010; Paul L., 2010). С другой, в литературе имеются
данные, что медикаментозное урежение ЧСС может способствовать повышению
центрального артериального давления (АД) (Williams B, 2006). Исследование CAFÉ
(ASCOT) подтвердило, что центральное давление в аорте является более сильным
предиктором развития инсультов и осложнений ИБС, чем периферическое АД на
плечевой артерии. В связи с этим при сравнении эффективности гипотензивных
препаратов с ритмурежающим эффектом, важно оценивать не только их влияние на
периферическое АД, но и динамику уровня АД в аорте.
Существенным
фактором,
определяющим
центральное
АД,
является
состояние магистральных сосудов. В литературе имеются отдельные публикации о
снижении артериальной жесткости на фоне терапии β-блокаторами. Большинство
3
же сравнительных исследований окончилось не в пользу лекарственных средств из
этой группы. Однако в качестве препарата сравнения в большей части из них
принимал участие атенолол, один из наиболее ранних представителей этого класса
с невысокой селективностью. Известные различия между β-блокаторами в их
свойствах не позволяют напрямую переносить результаты работ, полученные с
атенололом, на другие препараты этой группы. В связи с вышеизложенным,
представляется интересным изучить эффекты высокоселективного препарата
бисопролола на жесткость артериальной стенки.
В настоящее время имеются только единичные работы, изучавшие влияние
недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (БКК) на жесткость
магистральных сосудов. При этом есть основания полагать, что производные
дифенилалкиламина, снижая тонус гладкомышечного компонента сосудистой
стенки и препятствуя прогрессированию атеросклероза, будут способствовать
повышению эластичности магистральных сосудов (A.Zanchetti, 1998).
После исследования ASCOT отсутствие снижения давления в аорте или даже
его повышение на терапии β-блокаторами связывают с их отрицательным
хронотропным
действием.
Однако
влияние
верапамила
на
центральную
гемодинамику не изучалось и прямых сравнений этих двух классов гипотензивных
препаратов с отрицательным хронотропным действием не проводилось. При этом
есть основания полагать, что вклад повышения эластичности сосудов может
превосходить влияние динамики ЧСС на изменение уровня центрального давления.
Эффективность
БКК
при
нарушении
диастолической
функции
левого
желудочка (ЛЖ) показана у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, есть
данные и относительно пациентов с АГ. Эффективность β-адреноблокаторов при
нарушении диастолической функции ЛЖ может показаться парадоксальной,
поскольку уменьшение симпатического влияния сопровождается ухудшением
процесса активной релаксации миокарда. Однако те положительные эффекты βадреноблокаторов, которые связаны с урежением ЧСС и, самое главное, с
уменьшением гипертрофии ЛЖ, перевешивают их возможное негативное влияние
на расслабление миокарда, что проявляется в конечном итоге улучшением общей
структуры диастолического наполнения сердца. Существуют доказательства того,
4
что β-блокаторы повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) за
счет повышения сократительной способности предсердий (Терещенко С.Н., 2000г.).
Таким образом, β-адреноблокаторы могут эффективно использоваться в лечении
нарушении диастолической функции ЛЖ, особенно у больных АГ, когда требуется
коррекция тахиаритмии.
Целью
антигипертензивной терапии на современном этапе является не
только максимальное снижение риска развития ССО и смертности, но и улучшение
качества жизни (КЖ) больных. АГ, сама по себе, оказывает существенное
негативное влияние на КЖ больных, а необходимость длительного применения
антигипергензивных средств сопряжена с существующей вероятностью развития
побочных эффектов, обязанностью приобретать препараты и заботиться об их
регулярном употреблении.
В связи с этим, крайне важно, чтобы лечение при
минимальной кратности приемов препаратов способствовало улучшению КЖ,
уменьшению клинических симптомов, а риск развития побочных эффектов терапии
был сведен к минимуму.
Таким образом, исследования эффектов антигипертензивных препаратов с
ритмурежающим действием у пациентов с АГ является актуальным.
Цель исследования. Сравнительная оценка влияния β-блокатора бисопролола
и блокатора кальциевых каналов верапамила на показатели периферического и
центрального давления, жесткость артерий, диастолическую функцию левого
желудочка и качество жизни пациентов с артериальной гипертонией.
Задачи исследования:
1.
Оценить связь ЧСС с показателями периферического и центрального АД,
жесткостью магистральных артерий, диастолической функцией ЛЖ и
качеством жизни пациентов с артериальной гипертонией.
2.
Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов
верапамила на показатели периферического и центрального давления,
жесткость магистральных артерий у пациентов с артериальной гипертонией.
5
3.
Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов
верапамила на диастолическую функцию ЛЖ и сердечно-сосудистое
сопряжение у пациентов с артериальной гипертонией.
4.
Сравнить влияние β-блокатора бисопролола и блокатора кальциевых каналов
верапамила на показатели качества жизни пациентов с артериальной
гипертонией.
Научная новизна работы. В представленной работе впервые проведена
сравнительная
оценка
влияния
двух
антигипертензивных
препаратов
с
ритмурежающим эффектом на показатели центрального давления, жесткость
сосудистой стенки и сердечно-сосудистое сопряжение. Впервые было показано,
что современный высокоселективный β-блокатор бисопролол, применяемый в
малых дозах, не уступает верапамилу ни по периферическому, ни по центральному
антигипертензивному эффекту. Выявлены преимущества β-блокатора бисопролола
перед блокатором кальциевых каналов верапамилом по снижению скорости
пульсовой волны к концу третьего месяца терапии при достоверном улучшении
эластичности
магистральных
сосудов
в
обеих
группах.
Сравнительное
исследование представителей двух классов антигипертензивных препаратов с
различным механизмом отрицательного хронотропного действия позволило
продемонстрировать преимущества бисопролола по влиянию на качество жизни
пациентов артериальной гипертонией со склонностью к учащению сердечных
сокращений.
Практическая значимость. Результаты работы говорят о возможности
безопасного
применения
бисопролола
и
верапамила
для
снижения
как
периферического, так и центрального давления. Данные представляемого
исследования, полученные на основании сравнительного изучения влияния
бисопролола и верапамила на качество жизни, позволяют дать рекомендации по
предпочтительному использованию бисопролола у больных с артериальной
гипертонией и частотой сердечных сокращений 75 и более ударов в минуту.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в научнопрактическую работу НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский
кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
6
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 10 апреля 2014 года
на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ
«Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7
работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК; в публикациях
представлены основные результаты исследования.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 117 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы
собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и
списка литературы, который содержит 200 источников. Работа проиллюстрирована
24 таблицами и 18 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Скринингу было подвергнуто 112 пациентов с АГ I-II ст. в возрасте от 18 до
75 лет, последовательно обратившихся в НДО НИИ кардиологии для лечения АГ.
Из них отобрано 60 человек в возрасте 35-65 лет, не получавших терапии βблокаторами и/или БКК в течение предшествующих 4-х недель, с ЧСС≥75 уд/мин
или
ЧСС≥70 уд/мин в сочетании с жалобами пациента на «сердцебиения»,
имеющих уровень АД≥140/90 мм.рт.ст. Критериями исключения из исследования
были: наличие мерцательной аритмии и других нарушений ритма, требовавших
назначения
β-адреноблокаторов или
других
антиаритмических
препаратов;
cахарный диабет, требующий медикаментозного лечения; cимптоматический
характер АГ; гиперчувствительность к β-адреноблокаторам или верапамилу;
синдром слабости синусового узла; атриовентрикулярная блокада II-III степени,
сино-атриальная
блокада;
хроническая
облитерирующие
заболевания
обструктивная
периферических
сосудов;
болезнь
известная
легких;
ИБС;
имплантация электрокардиостимулятора; недостаточность кровообращения более I
ст.; инсульт или преходящая ишемия головного мозга в предшествующие 6
месяцев;
беременность
и
лактация;
тяжёлая
почечная
и
печеночная
недостаточность; злокачественные новообразования. Характеристика больных
представлена в табл. 1.
7
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов.
мужчины/женщины
29/31
Возраст, лет (M±SD)
55±11,6
АГ Iст./ IIст.
23/37
САД мм.рт.ст. (M±SD)
150±7,9
ДАД мм.рт.ст. (M±SD)
93,8±7,1
ПАД, мм.рт.ст. (M±SD)
55,52±11,43
ЧСС уд/мин (M±SD)
81,5±5,3
ИМТ (M±SD)
28±3,6
Глюкоза крови ммоль/л (M±SD)
5,4±0,6
Креатинин ммоль/л (M±SD)
69,3±14,9
ОХС ммоль/л (M±SD)
5,8±1,3
ТРИГЛИЦЕРИДЫ ммоль/л (Ме(НКв;ВКв))
1,2(0,9;1,6)
ЛПНП ммоль/л (M±SD)
3,77±1,2
ЛПВП ммоль/л (M±SD)
1,46±0,36
Длительность АГ, лет (M±SD)
6.8±6.5
Курение n(%)
10(17%)
Исследование являлось открытым, сравнительным, рандомизированным с
последовательным индивидуальным титрованием дозы препарата до достижения
целевого уровня АД (≤140/90 мм.рт.ст.) или до максимальной дозы препарата (10мг
бисопролола и 480мг верапамила в сутки). После первичного обследования
пациенты были рандомизированы на 2 группы. Первая группа в качестве основной
терапии в течение 12 недель получала β-блокатор бисопролол в средней суточной
дозе 3,6±1,5мг. Вторая – верапамил в средней суточной дозе 187,8±70,8мг. В
процессе
лечения
больные
ангиотензинпревращающего
продолжали
фермента
(иАПФ),
терапию
ингибиторами
антагонистами
рецепторов
ангиотензина II (АРА) и/или статинами, если она назначалась ранее. Режим и дозы
приема базовых лекарственных препаратов не менялись в течение 4-х недель до
включения в исследование и оставались без изменений в течение всего 3-х
месячного периода лечения.
Всем
пациентам
при
включении
в
исследование
проводилось
общеклиническое обследование, измерялись вес и рост для расчета индекса массы
8
тела. Лабораторное обследование включало измерение глюкозы крови натощак,
креатинина, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и
триглицеридов по стандартным методикам. Уровень липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП) расчитывался по формуле Фривальда.
Измерения АД и ЧСС проводились на инициирующем, титрационных и
заключительном визитах. Все инструментальные и лабораторные исследования
проводили исходно и через 3 месяца терапии. Жесткость магистральных артерий
оценивалась с помощью объемной сфигмографии и аппланационной тонометрии.
На приборе Vasera VS -1000 (Fukuda Denshi, Япония) автоматически вычислялась
скорость
пульсовой
волны
на
плече-лодыжечном
участке
(СПВпл)
и
кардиолодыжечный сердечный индекс (КЛСИ). На приборе SphygmoCor (AtCor
Medical, Австралия) вычислялась скорость пульсовой волны на каротиднофеморальном участке (СПВкф), с поправкой на коэффициент 0,8 согласно
рекомендациям
гемодинамики:
2012г.
(VanBortel
центральное
L.M.,2012),
систолическое
и
(цСАД),
параметры
центральной
пульсовое
(цПАД)
и
диастолическое АД, индекс аугментации (ИА%). Оценка диастолической функции
левого желудочка проводилась на ультразвуковом приборе iE-33 («Phillips»).
Рассчитывались показатели Е/А как отношение раннего наполнения левого
желудочка (Е) к позднему (А). Е/Е’ вычислялось как отношение раннего
наполнения Е, рассчитанного в режиме импульсноволнового доплера, к показателю
раннего наполнения Е`, рассчитанного в режиме тканевого доплера. Тей-индекс
был рассчитан как отношение разности продолжительности сердечного цикла и
периодов наполнения и изгнания к периоду изгнания. Для оценки сердечнососудистого сопряжения (ССС) вычисляли отношение эффективной артериальной
жесткости (Ea) к конечно-систолической жесткости левого желудочка (Es)
ССС=Еа/Еs= КСО/УО (Iakovou I., et al. 2004). Качество жизни оценивали в баллах с
помощью опросника MOS SF 36 Health Survey Version 1.0 (2000 г.).
Статистическую
обработку
результатов
исследования
проводили
с
использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2007 и
STATISTICA 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (M) и
стандартное отклонение (SD) или медиана (Мед) и верхняя (ВКв) и нижняя
квартили (НКв) распределения в зависимости от типа распределения исследуемой
9
величины.
Гипотеза
о
нормальном
распределении
изучаемого
показателя
проверялась с использованием критерия Шапиро-Вилкса. Для статистического
описания связи между различными параметрами вычислялся коэффициент
ранговой корреляции Спирмена. Для оценки влияния исследуемых показателей с
учетом
вклада
остальных
влияющих
переменных
применяли
модели
множественной линейной регрессии, или логит-регрессии. При сравнении групп
пациентов в зависимости от характера распределений использовались t-критерий
Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали
различия при значениях р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
На первом этапе работы в соответствии с задачами изучалась связь ЧСС с
исследуемыми параметрами во всей набранной группе (n=60). Результаты анализа
представлены в табл. 2.
Таблица 2. Связь ЧСС с другими изучаемыми параметрами. Корреляционный анализ по
Спирмену (n=60).
r
р
САД
0,25
0,044
ДАД
0,09
НД
ПАД
-0,06
НД
цСАД
-0,18
0,048
цПАД
-0,04
НД
ИА%
-0,34
0,039
Е/Е’
-0,04
НД
ССС
0,23
0,068
Teй-индекс
0,06
НД
СПВпл
0,21
0,046
СПВкф
0,24
0,040
ФКЖ
-0,23
НД
ПКЖ
-0,41
0,015
При проведении корреляционного анализа было выявлено, что ЧСС в покое
имела отрицательную связь с цСАД, ИА%, психическими компонентами качества
10
жизни. Положительную связь ЧСС демонстрировала с САД на плечевой артерии,
СПВпл и СПВкф. Ассоциация ЧСС и ССС имела тенденцию к достоверности.
Обращает внимание, что корреляция ЧСС с систолическим АД на аорте и плечевой
артерии носила разнонаправленный характер.
Далее изучались параметры, определяющие периферическое давление. САД
на плечевой артерии, помимо ЧСС, было достоверно ассоциировано со СПВпл
(р<0,001) и СПВкф (р=0,006). ПАД демонстрировало корреляции с возрастом
(р=0,010) и СПВпл (р=0,007). При проведении многофакторного анализа выявлено,
что значимое влияние на уровень периферического САД оказывала СПВ на плечелодыжечном (р=0,006) и каротидно-феморальном участках (р=0,007), независимое
влияние на ПАД продемонстрировала только СПВпл (р=0,029).
По аналогии с периферическим давлением был проведён анализ параметров,
определяющих центральное давление. цСАД коррелировало с параметрами
артериальной жесткости, ИА% и ЧСС. Также выявлена достоверная ассоциация
цПАД с ИА% и возрастом, несмотря на относительно небольшой возрастной
диапазон, имевший место в нашей выборке (таб.3).
Таблица 3. Связь цСАД и цПАД с другими изучаемыми параметрами (n=60).
цСАД
цПАД
СПВпл
r=0,40, p<0,001
r=0,22, p=0,067
СПКкф
r=0,33 p<0,001
r=0,13, p=0,112
ИА%
r=0,27, p=0,041
r=0,33, p=0,005
ЧСС
r=-0,18, p=0,048
r=-0,04, p=0,889
САД
r=0,92, p<0,001
-
ПАД
-
r=0,227, p=0,062
возраст
r=0,09, p= 0,444
r=0,28, p=0,021
При проведении многофакторного регрессионного анализа независимое
влияние на уровень цСАД сохраняли СПВпл/СПВкф и ИА%. ЧСС, имевшая
статистически значимую связь с цСАД при однофакторном анализе, при
включении в модель ИА% и СПВпл утратила свое влияние (табл.4).
11
Таблица 4. Параметры, определяющие уровень цСАД (n=60). Многофакторный линейный
регрессионный анализ.
Модель 1
Beta
Std.Err.
t
p
возраст
-0,210
0,142
-1,482
0,143
пол
-0,171
0,154
-1,112
0,271
СПВпл
0,405
0,131
3,094
0,003
ИА%
0,502
0,166
3,027
0,004
ЧСС
0,076
0,130
0,587
0,560
Модель 2
возраст
-0,189
0,138
-1,366
0,177
Пол
-0,198
0,153
-1,289
0,202
СПВкф
0,395
0,127
3,104
0,003
ИА%
0,533
0,167
3,202
0,002
ЧСС
0,135
0,127
1,060
0,293
При построении моделей для цПАД, независимое влияние на уровень
показателя
сохраняет
только
ИА%
(р=0,042).
Остальные
параметры
не
продемонстрировали значимого влияния на данный показатель. Таким образом,
выявленная при однофакторном анализе отрицательная связь между исходными
значениями ЧСС и цСАД, ЧСС и ИА% дает основание предполагать, что снижение
ЧСС может привести к повышению центрального давления. Однако связь ЧСС и
цСАД исчезала при учете влияния других факторов. Выраженная положительная
связь ЧСС и СПВ, а также СПВ и показателей центрального давления позволяет
выдвинуть гипотезу, что вклад снижения артериальной жесткости будет
компенсировать или даже превосходить вклад ИА% в формирование уровня цСАД
на фоне снижения ЧСС.
На втором этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы. Первой
группе назначался бисопролол, второй – верапамил. Сравниваемые группы были
сопоставимы по полу, возрасту и клинико-лабораторным показателям (табл. 5).
12
Таблица 5. Характеристика больных по группам.
бисопролол
верапамил
р
13/17
54,2±12,1
150,1±8,9
94,9±6,6
81,1±4,3
28±3,3
5 (17%)
8,1±7,6
6,1±1,4
5,4±0,6
13 (43%)
3 (10%)
2(%)
16/14
56,3±11,2
150,7±6,8
92,5±7,5
80,1±4,2
28,4±3,9
5 (17%)
5,6±4,7
5,4±1,1
5,4±0,7
10 (33%)
2 (7%)
2(%)
0,375
0,264
0,393
0,120
0,225
0,458
1,0
0,087
0,055
1,0
0,083
0,326
1.0
мужчины/женщины
Возраст, лет (M±SD)
САД, мм.рт.ст.(M±SD)
ДАД, мм.рт.ст. (M±SD)
ЧСС, уд/мин (M±SD)
ИМТ(M±SD)
Курение, n(%)
Длительность АД, лет(M±SD)
ОХС, ммоль/л (M±SD)
Глюкоза, ммоль/л (M±SD)
иАПФ/АРА, n(%)
Диуретики, n(%)
Статины, n(%)
Влияние терапии бисопрололом и верапамилом на ЧСС, показатели
периферического и центрального АД. При применении обоих лекарственных
средств было получено достоверное снижение САД, ДАД и ПАД на плечевой
артерии в каждой из групп (рис.1), при этом достоверных отличий по степени
снижения между группами выявлено не было.
Р=0,476
мм.рт.ст
.
160
140
120
Р=0,738
Р=0,676
150,7
149,5
127
127
*
*
93,5
100
92,4
80
80
*
60
78
*
56
47
через 3 месяца
58,3
49
*
*
40
исходно
* - р<0,05
20
0
САД
ДАД
бисопролол
ПАД
САД
ДАД
ПАД
верапамил
Рис. 1. Динамика показателей периферического АД на терапии бисопролом и
верапамилом.
13
При применении бисопролола отмечалось достоверное снижение цСАД и
цПАД. В группе верапамила отмечалось снижение только цСАД. При сравнении
показателей между группами отличий найдено не было (рис.2). Результаты
представленной работы сопоставимы с данными, полученными в других подобных
исследованиях (Агеев Ф.Т., 2006, Lithell H., 1993, Topouchian J., 1999).
Р=0,916
мм.рт.ст.
Р=0,127
160
142,7
140
133,6
120
*
135,4
126,9
*
100
80
исходно
через 3 месяца
60
49,7
40
43,3
41,8 39,4
*- р<0,05
*
20
0
цСАД
цПАД
цСАД
бисопролол
цПАД
верапамил
Рис. 2. Динамика показателей центрального АД на терапии бисопролом и
верапамилом.
Также в подгруппе бисопролола значимо снижались цифры ЧСС (с 81,1±4,3
до 68,7±6,4 р<0,001) и повышался ИА% (с 30(25;37) до 33(28,25;39,75) р=0,014).
При проведении нормализации ИА% на частоту 75 уд/мин динамика этого
показателя нивелировалась, что позволяет предполагать, что в группе бисопролола
она была обусловлена преимущественно снижением ЧСС. В подгруппе верапамила
было отмечено снижение ЧСС (с 80,9±4,2 до 69,8±6,4 р<0,001), но при этом не
происходило значимого изменения ИА% (исходно- 30(24,5;34), после терапии32(27;36,5) р=0,404). Наиболее вероятно, что вазодилатирущее влияние на
периферическое русло компенсирует снижение ЧСС, и ИА% остаётся неизменным.
Из литературы известно, что БКК урежают сердечный ритм в меньшей степени,
14
чем ББ, однако это касается использования максимальных доз (Boden WE,2001). В
нашей работе использовались небольшие дозы препаратов (бисопролол - 3,6±1,5
мг/сут., верапамил – 187,8±70,8 мг/сут) и достоверной разницы между группами по
снижению ЧСС достигнуто не было.
Таким образом, в нашей работе достоверное снижение периферического АД
на терапии бисопрололом сочеталось со статистически значимой положительной
динамикой систолического и пульсового давления в аорте. Подобные результаты
были получены в исследовании (Deary AJ, 2002). На терапии верапамилом, в свою
очередь, при достоверном
снижении периферического АД, имело место
статистически значимое снижение только центрального систолического давления.
В исследовании Topouchian J. (Topouchian J., 1999) верапамил снижал САД в аорте
наравне с ингибитором АПФ, однако оценки цПАД и ИА% не проводилось.
Факторы, определяющие изменения центрального давления.
Для выявления параметров, оказывающих влияние на динамику центрального
давления на фоне терапии, проводился однофакторный логистический анализ. В
качестве зависимой переменной в моделях использовалась величина ΔцСАД (табл.
6). Возраст вводился в модель как непрерывная переменная. Дельты ЧСС, КЛСИ и
ИА% были разбиты по медиане. Медиана ΔИА% составила +3%, т.е. у
подавляющего большинства больных на фоне терапии антигипертензивными
препаратами с ритмурежающими свойствами, как и следовало ожидать, ИА% в
большей или меньшей степени повышался. Дельты СПВпл и СПВкф разбивались в
зависимости от того достигало ли снижение этих параметров после 3-х месяцев
терапии 1м/с: <1м/с против ≥1м/с.
Снижение
цСАД
было
ассоциировано
с
уменьшением
показателей
артериальной жесткости. При этом для СПВпл и КЛСИ эта связь была
статистически значимой, а для СПВкф носила характер тенденции (р=0,070).
Отсутствие повышения ИА% более 3% на терапии свидетельствовало об
увеличении шанса снижения цСАД в 1,14 раза (р=0,005). Снижение ЧСС не
оказывало значимого влияния на динамику центрального давления (р=0,904).
Несмотря на ограниченный возрастной диапазон изучаемой выборки, было
выявлено достоверное влияние возраста на динамику цСАД: у более молодых
пациентов шанс достичь снижения давления был выше (р=0,033).
15
Таблица 6. Параметры, влияющие на динамику центрального систолического давления
(ΔцСАД). Данные однофакторного логистического анализа.
ОШ
ДИ 95%
Р
ΔЧСС, уд/мин
0,99
0,92-1,07
0,904
ΔСПВкф, м/с
1,67
0,94-3,05
0,070
ΔСПВпл, м/с
1,98
1,11-3,54
0,018
ΔКЛСИ
1,91
1,02-3,59
0,037
ΔИА%
1,14
1,04-1,24
0,005
Возраст, лет
1,06
1,00-1,12
0,033
Далее для оценки связи динамики показателей артериальной жесткости и
ИА% на изменения центрального давления с учетом вклада других факторов было
построено 3 модели логистической регрессии, различающиеся по набору
влияющих переменных (табл. 7). Использование 3-х вариантов набора влияющих
переменных обусловлено тем обстоятельством, что показатели ΔСПВкф, ΔСПВпл
и ΔКЛСИ линейно связаны между собой и находятся в семантически однородной
группе. При введении поправок на возраст, назначенный антигипертензивный
препарат динамика индекса аугментации и показателей артериальной ригидности
(ΔСПВкф, ΔСПВпл, ΔКЛСИ) не утратили своего значимого вклада в снижение
центрального давления. Из таблицы 7 видно, что снижение СПВпл/СПВкф на 1м/с
и более в 2,5 раза увеличивало шанс снижения центрального давления, независимо
от возраста и вида терапии, на которой это снижение было достигнуто.
Достоверность вклада улучшения показателей артериальной жесткости в снижение
цСАД подтверждается результатами, представленными в Модели 3. Снижение на
фоне терапии КЛСИ, показателя «истинной жесткости» магистральных артерий,
очищенного от влияния растягивающего давления, увеличивал шанс пациента с АГ
на снижение центрального давления в 2,29 раза (р=0,039). ИА% демонстрировал
свое влияние на цСАД на фоне лечения бисопрололом/верапамилом, как при
однофакторном анализе, так и при введении поправок на возраст, вид терапии и
динамику показателей артериальной ригидности. Однако, ориентируясь на
значение ОШ, вклад динамики ИА% значительно уступал вкладу изменений
показателей артериальной жесткости (табл. 7).
16
Таблица 7. Параметры, влияющие на динамику центрального систолического давления
(ΔцСАД). Данные многофакторного логистического анализа.
ОШ
ДИ 95%
Р
Модель 1
ΔСПВкф, м/с
2,51
1,07-5,97
0,029
ΔИА%
1,14
1,04-1,25
0,005
Препарат (бисопролол/верапамил)
0,73
0,15-3,58
0,691
Возраст, лет
1,10
1,01-1,20
0,023
Модель 2
ΔСПВпл, м/с
2,54
1,14-5,67
0,019
ΔИА%
1,15
1,03-1,25
0,008
Препарат (бис/вер)
0,75
0,15-3,9
0,730
возраст, лет
1,11
1,01-1,21
0,030
Модель 3
ΔКЛСИ
2,29
1,02-5,13
0,039
ΔИА%
1,15
1,04-1,26
0,004
Препарат (бис/вер)
0,44
0,09-2,08
0,287
возраст, лет
1,07
0,99-1,14
0,060
Т.о., полученные данные позволяют говорить, что снижение центрального
давления на фоне лечения антигипертензивными препаратами с ритмурежающим
эффектом в изучаемой выборке пациентов с АГ определялось возрастом больных
(чем моложе, тем больше шансов достижения успеха терапии), улучшением
показателей артериальной жесткости и отсутствием существенного возрастания
ИА% (более чем на 3%). Динамика ЧСС не была напрямую ассоциирована с
изменениями центрального давления, что подтверждает ранее высказанное
предположение об опосредованности этой связи через изменения значений ИА% и
СПВ. В исследовании REASON (London G.M., 2004) было показано, что
независимыми детерминантами снижения центрального давления на фоне терапии
периндоприлом и индапамидом также были СПВ и ИА%.
17
Оценка динамики показателей Е/А, Е/Е`, Тей-индекса и ССС.
Достоверной динамики показателей диастолической функции (Е/А, Е/Е`), а
также Тей-индекса и ССС обнаружено не было как внутри групп, так и при
сравнении результатов между группами. В острой пробе верапамил улучшал ССС
(Chen C.H., 1999), в то время как в отношении ББ получены противоречивые данные
(Fleg J.L, 1994, Shah N. K., 2011). Вероятно в нашей работе отсутствие значимого
влияния терапии на диастолическую функцию ЛЖ, ССС и Тей-индекс связано с
тем, что исходно эти параметры не были скомпрометированы.
Оценка динамики показателей жесткости артериальной стенки.
В подгруппе бисопролола продемонстрировано снижение СПВкф с 10,18±1,9
до 8,93±1,5 м/с (р˂0,001), СПВпл с 14,7±2,6 до 13,6±1,7 м/с (р=0,002), изменения
КЛСИ были недостоверными - с 8,23±1,17 до 8,06±0,88 (р=0,30). В подгруппе
верапамила было отмечено снижение СПВкф с 9,7±2,0 до 8,9±1,8 м/с (р=0,004),
СПВпл с 13,9±2,0 до 13,2±1,6 м/с (р=0,012), КЛСИ остался неизменным (р=0,94).
Таким образом, в обеих группах сравнения на фоне проводимого лечения было
отмечено снижение СПВ как на плече-лодыжечном так и на каротиднофеморальном участках, при отсутствии достоверных изменений КЛСИ. При
сравнении полученных данных выявлено достоверное, более выраженное влияние
бисопролола на СПВкф по сравнению с верапамилом (рис.3). Надо отметить, что
бисопролол и в других исследованиях демонстрировал положительное действие на
состояние сосудистой стенки (Asmar RG,1991), в отличие, например, от метопролола
сукцината (Kampus P.,2011). В отношении верапамила также есть данные о его
положительном
влиянии
на
жесткость
артерий
(Topouchian
J.,
1999).
Сравнительных исследований ББ и БКК по влиянию на эластические свойства
магистральных сосудов крайне мало. В одном из них снижение СПВ на фоне
лечения верапамилом было более выраженным, чем при применении атенолола
(Breithaupt-Grögler K, 1998). Но стоит оговориться, что верапамил применялся
совместно с иАПФ трандолаприлом.
18
P=0,049
м/с
16
14,7
13,6
Р=0,096
14
12
10
8
10,18
9,7
13,9
13,2
*
8,93
8,9
*
*
Р=0,294
*
8,23 8,06
8,12 8,12
исходно
через 3 месяца
6
* р<0,05
4
2
0
бисопролол верапамил бисопролол верапамил бисопролол верапамил
СПВкф
СПВпл
КЛСИ
Рис. 3. Сравнение динамики скорости пульсовой волны на каротично-феморальном
и плече-лодыжечном сегментах на терапии бисопролом и верапамилом.
Для оценки параметров, оказывающих влияние на динамику СПВ на фоне
терапии, был проведён логистический анализ. В качестве зависимой переменной
взята ΔСПВ, независимой - тип терапии (бисопролол -1, верапамил -0). При
проведении однофакторного анализа выявлено, что назначение бисопролола
увеличивало шанс снижения СПВкф на 1 м/с в 3,29 раза (95%ДИ=1,05-11,87,
р=0,0036), а СПВпл в 3,08 раза (95%ДИ=0,85-11,19, р=0,078)
Далее был проведён многофакторный логистический анализ с введением в
модель ΔЧСС, ΔСАД. Результаты отражены в таблицах 8, 9.
Таблица 8. Анализ зависимости динамики
лекарственных препаратов, динамики ЧСС и САД
СПВкф
ОШ
3,29
0,96
0,99
Препарат (бисопролол/верапамил)
ΔЧСС
ΔСАД
(>1м/с/≥1м/с)
ДИ
1,02-11,29
0,88-1,04
0,93-1,04
от
приёма
Р
0,049
0,355
0,588
Таблица 9. Анализ зависимости динамики СПВпл (>1м/с/≥1м/с) от приёма лекарственных
препаратов, динамики ЧСС и САД
ОШ
ДИ
Р
Препарат (бисопролол/верапамил)
3,2
0,86-11,96
0,074
ΔЧСС
1,01
0,93-1,10
0,851
ΔСАД
0,99
0,94-1,04
0,729
19
Если для ΔСПВкф изменения были достоверными, то ΔСПВпл после
поправки на динамику ЧСС, САД и тип терапии
демонстрировала только
тенденцию к достоверности (р=0,074). Т.о., лечение бисопрололом в большей
степени определяло снижение артериальной жесткости, чем терапия верапамилом в
исследуемой когорте, даже после поправки на динамику ЧСС и САД.
Динамика лабораторных данных.
При мониторинге лабораторных показателей, отрицательного влияния на
основные биохимические показатели выявлено не было.
Оценка влияния на качество жизни.
В ряде работ была показана прямая связь ЧСС с выраженностью
эмоционального стресса (Kawecka-Jaszcz K, 2006) и положительное влияние
ритмурежающей терапии на КЖ больных (Takase B, 2008). В нашем исследовании
оба лекарственных препарата демонстрировали улучшение психического и
физического компонента КЖ. Однако при приёме бисопролола улучшение
достигло критериев достоверности, а при приёме верапамила нет. При сравнении
изменений показателей качества жизни между группами достоверной разницы
найдено не было (рис.4).
р=0,327
р=0,212
баллы
50
45
40
35
42,8
45,8
45,2 45,9
40,8
*
36,2
39,3
41
*
30
25
исходно
20
через 3 месяца
15
* р<0,05
10
5
0
ПКЖ
бисопролол
ПКЖ
верапамил
ФКЖ
бисопролол
ФКЖ
верапамил
Рис.4. Сравнение показателей качества жизни на разных видах терапии.
20
Таким образом, оба лекарственных препарата показали свою эффективность
в снижении показателей периферического давления (САД, ДАД, ПАД) и ЧСС.
Однако только терапия бисопрололом привела к достоверному снижению и
систолического и пульсового давления в аорте, несмотря на повышение ИА%
(р<0,05). В группе верапамила достоверное снижение цСАД не сопровождалось
статистически значимым снижением цПАД. Скорость пульсовой волны снижалась
в обеих группах (р<0,05). При этом отмечалось превосходство бисопролола над
верапамилом по степени снижения СПВкф. Вероятно, именно этим фактом может
быть объяснено более выраженное влияние бисопролола на пульсовое давление в
аорте. Кроме того бисопролол в отличие от верапамила достоверно улучшал
качество жизни пациентов.
ВЫВОДЫ
1.
Частота сердечных сокращений у пациентов с артериальной гипертензией была
статистически значимо ассоциирована с систолическим артериальным давлением,
центральным систолическим артериальным давлением, индексом аугментации,
скоростью пульсовой волны. При этом связь частоты сердечных сокращений и
систолического артериального давления на плечевой артерии была прямой (r=0,25,
p=0,044), а частоты сердечных сокращений и центрального систолического
давления обратной (r=-0,18, p=0,048).
2. Терапия и бисопрололом, и верапамилом приводила к достоверному снижению
показателей артериального давления на плечевой артерии. При этом, только на
фоне лечения бисопрололом достоверно снизились центральное систолическое и
центральное пульсовое давление, несмотря на повышение индекса аугментации
(р=0,014). В группе верапамила, в отсутствие значимой динамики индекса
аугментации (р=0,404), достоверное снижение центрального систолического
давления (р=0,010) не сопровождалось статистически значимым изменением
центрального пульсового давления (р=0,169).
3. Снижение показателей артериальной жесткости к окончанию трехмесячной
терапии имело место в обеих группах. При этом скорость пульсовой волны на
каротидно-феморальном сегменте снижалась в большей степени на терапии
21
бисопрололом по сравнению с верапамилом (р=0,049). Назначение бисопролола
увеличивало
шанс
снижения
скорости
пульсовой
волны
на
каротидно-
феморальном сегменте на 1 м/с в 3,29 раза даже после введения поправок на
динамику частоты сердечных сокращений и систолического артериального
давления.
4. Трехмесячная терапия антигипертензивными препаратами с ритмурежающим
эффектом бисопрололом и верапамилом не привела к статистически значимым
изменениям показателей диастолической функции левого желудочка, сердечнососудистого сопряжения и Тей-индекса.
5.
Терапия бисопрололом приводила к достоверному улучшению показателей
психического (р=0,048) и физического компонентов (р=0,023) качества жизни. При
приёме верапамила положительная динамика этих параметров не достигала
критериев достоверности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
При
принятии
решения
ритмурежающим
о
назначении
эффектом
антигипертензивного
предпочтение
препарата
необходимо
с
отдавать
высокоселективному бета-адреноблокатору бисопрололу, т.к. этот препарат
уменьшает жесткость магистральных артерий в большей степени, чем блокатор
кальциевых
каналов
верапамил,
и
способствует
систолического, но и пульсового давления в аорте.
22
снижению
не
только
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Орлова Я.А., «Снижение частоты сердечных сокращений как терапевтическая
цель: фокус на первичную профилактику»/ Орлова Я.А., Макарова Г.В.,
Михайлов Г.В., Агеев Ф.Т.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика №1,
2012г. стр.89-95
2.
Михайлов Г.В. «Сердечно-сосудистое сопряжение: клиническое значение,
методы оценки и возможности медикаментозной коррекции» /Михайлов Г.В.,
Орлова Я.А., Агеев Ф.Т.// Сердечная недостаточность том 13, №2(70), 2012г.
стр.111-117
3.
Орлова Я.А. «Влияние терапии бисопролом на показатели периферического и
центрального артериального давления, жесткость артерий, диастолическую
дисфункцию левого желудочка и качество жизни у больных артериальной
гипертонией (исследование КЛЮЧ)» /Орлова Я.А., Михайлов Г.В., Хежева
Ф.М., Виценя М.В., Агеев Ф.Т.//Сердце том 11,№6(68), 2012г. Стр.342-350
4.
Mikhailov G. Influence of bisoprolol on arterial stiffness, peripheral and central
pressure, and left ventricular diastolic function in patients with arterial
hypertension./G.Mikhailov, F.Hejeva, M.Vitsenia, Iа.Orlova, F.Ageev//Journal of
Hypertension Volume 31, e-Supplement A, June 2013 PP.41.321
5.
Михайлов Г.В. Влияние терапии бисопрололом на качество жизни больных с
артериальной гипертонией./ Г.В.Михайлов, М.В.Виценя,
Я.А.Орлова,
Ф.Т.Агеев//Тезисы на Научно-практической конференции «Кардиологическая
наука и практика Сибири». Барнаул, 2013. С.118-120
6.
Орлова Я.А. Связь артериальной жесткости с традиционными факторами
сердечно-сосудистого риска у мужчин и женщин с ИБС. /Орлова Я.А.,
Кузьмина А.Е., Михайлов Г.В., Агеев Ф.Т .//Сборник статей и тезисов II
национального Конгресса «Кардионеврология». 2012. Стр. 146-152
7.
Mikhaylov G.Ifuence of bisoprolol and verapamil, peripheral and central pressure,
and left ventricular diastolic function and arterial stiffness of hypertensive
patients./G.Mihailov, Iа.Orlova, F.Khezheva, M.Vitsenia, F.Ageev//Journal of
Hypertension Volume 32, e-Supplement 1, June 2014 PP.224-22
23
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
БКК - блокаторы кальциевых каналов
ДАД – диастолическое артериальное давление
ИА% - индекс аугментации
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМТ – индекс массы тела
КЖ - качество жизни
КЛСИ – кардиолодыжечный сердечный индекс
КСО – конечносистолическое давление
ЛЖ – левый желудочек
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ОХС – общий холестерин
ПАД – пульсовое артериальное давление
САД – систолическое артериальное давление
СПВкф - скорость пульсовой волны каротидно-феморальная
СПВпл – скорость пульсовой волны плече-лодыжечная
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
УО – ударный объём
цПАД – центральное пульсовое давление
цСАД – центральное систолическое давление
ЧСС – частота сердечных сокращений
24