158 159 ОКИ. Распределение больных острыми кишечными ин
реклама
ной группе практически здоровых – в среднем 18 дней, т.е. у больных ЦП скорость выведения меченного альбумина из организма была более чем вдвое ниже по сравнению с контрольной группой. Согласно гипотезам, принятым до начала исследования, скорость выведения альбумина из организма равна скорости его катаболизма в организме, а скорость катаболизма альбумина равна скорости его синтеза. Следовательно, скорость выведения альбумина из организма равна скорости его синтеза в организме, которая при ЦП оказалась медленнее (более чем вдвое) по сравнению с контрольной группой. Острые (с благоприятным исходом болезни) и хронические (без цирротических изменений) вирусные гепатиты в подавляющем большинстве случаев протекают без асцита, затрудняющего исследование обмена альбумина (т.к. альбумин проникает в асцитическую жидкость). Казалось бы, должны иметься большой статистический материал и публикации, которые характеризовали бы альбумин-синтетическую функцию гепатоцитов у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами (протекающими без асцита). Однако больным гепатитами вирусной этиологии такие исследования проводить избегают, т.к. внутривенное введение радиоактивного меченного альбумина рассматривают как фактор риска, повышающий вероятность перехода острых вирусных гепатитов в хроническое течение и повышающий вероятность обострения хронических вирусных гепатитов. Кроме того, длительный период полувыведения меченного альбумина из организма человека (15–45 дней) ограничивает возможности метода отражать динамику альбумин-синтетической функции гепатоцитов. Из-за слишком медленного выведения альбумина не удается количественно охарактеризовать альбуминсинтетическую функцию гепатоцитов за какой-либо день болезни или в течение какой-либо недели болезни. Среди нерадиоактивных неизлучающих меток, используемых при масс-спектрометрических исследованиях, имеются метки (такие, как N15), которые не влияют на органы и системы организма, не влияют на обмен веществ, не искажают результаты других (одновременно проводимых) лабораторных и инструментальных исследований и безопасны для больных. Однако из-за высокой себестоимости масс-спектрометрических исследований они применяются только в научных работах, но не в практической медицине. 158 Глава VIII. ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ (ОКИ) Цель работы: одновременное исследование обмена NO и нейроэндокринной системы у больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ) и сопоставление полученных результатов с этиологией ОКИ, клинической картиной и течением ОКИ и данными лабораторных и инструментальных исследований больных ОКИ. Все обследованные больные ОКИ (таблица 39) выздоровели и были выписаны домой. Таблица 39 Распределение больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ) по возрасту, полу и этиологии ДИАГНОЗ ВСЕГО жен муж до старше 40 лет дизентерия Зонне 5 1 4 2 3 дизентерия Флекснера 6 6 1 5 сальмонеллез гастро32 10 22 18 14 интестинальная форма ОКИ неустановленной 141 59 82 79 62 этиологии ВСЕГО 184 114 70 100 84 Клиническое обследование больных ОКИ дополнялось лабораторными (общие анализы крови и мочи, посев испражнений, биохимия крови, амилаза мочи, серодиагностика) и инструментальными (эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковые методы, электрокардиография) исследованиями. Больным ОКИ также определяли концентрации гормонов в крови (утром натощак) и концентрацию конечных устойчивых метаболитов NO (NOх) в моче. Количество NOх в моче при ОКИ уменьшалось из-за потерь NOх со рвотой и с диареей. Адекватное измерение диуреза у больных ОКИ в течение 12-часового ночного периода не всегда было возможным из-за диареи, поэтому пришлось ограничиться определением концентрации NОx в моче (мг/л). Среднесуточную концентрацию NOx в моче (мг/л) определяли каждые 1–3 дня. Больные ОКИ получали внутривенную и/или пероральную регидратационную терапию. Этиотропная терапия фуразолидоном (400 мг/сутки внутрь) или ципрофлоксацином (1000 мг/сутки внутрь) назначалась больным острой дизентерией. 8.1. Острая дизентерия. Обследованы 1 женщина и 10 мужчин, дизентерия Зонне – 5 больных, дизентерия Флекснера – 6 больных (таблица 39). Тяже- 159 лое течение дизентерии диагностировано у 2-х больных дизентерией Флекснера гастроэнтероколитической формы, а среднетяжелое течение – у остальных 9-ти больных. Пациенты поступали в стационар с признаками интоксикации, особенно выраженными при дизентерии Флекснера, с повышением ТО тела до 38–39ОС, выраженной слабостью, головной болью, колитическим синдромом. Кишечные расстройства присоединялись через 3–4 часа после начала болезни, беспокоили боли в нижней части живота, тенезмы, ложные позывы. Частота стула – до 20 раз в сутки, испражнения скудные, иногда состояли из слизи с прожилками крови. При дизентерии гастроэнтероколитической формы беспокоили тошнота и рвота. Объективно: бледность кожных покровов, адинамия, частый пульс малого наполнения. Язык с густым белым налетом. Пальпаторно: болезненность по ходу толстой кишки, особенно в области сигмы. Интоксикация и диарея при дизентерии Зонне продолжались 2–3 дня, при дизентерии Флекснера – 5–7 дней. В крови больных дизентерией – нейтрофилез с умеренным сдвигом влево. Таблица 40 Концентрация NO х в моче (мг/л) у больных острой дизентерией в динамике болезни ДНИ БОЛЕЗНИ 1–2-й 3-й 4–6-й Концентрация NOx в моче (мг/л) дизентерия Флекснера дизентерия Зонне * 37,6 + 1,9 23,0 + 1,6 ** * 18,5 + 0,9 9,2 + 1,2 ** 6,6 + 1,1 контроль–14,2+0,85 мг/л, *достоверные различия с контролем (впереди цифры) **достоверные различия между Флекснера и Зонне (позади цифры) Повышение NOx в моче при дизентерии Зонне – менее выраженное и менее продолжительное, чем при дизентерии Флекснера. В 1–3 сутки болезни концентрация NOx в моче при дизентерии Флекснера была достоверно выше, чем при дизентерии Зонне (таблица 40). 8.2. Сальмонеллез. Больные сальмонеллезом (таблица 39 стр.159): обследовано 30 больных со среднетяжелым течением болезни, а с тяжелым – 2 больных. Эти 2 больных были старше 70 лет, и тяжесть течения болезни у них была обусловлена, как интоксикационным синдромом, так и водно-электролитными потерями вследствие рвоты и диареи. В испражнениях у всех больных была выявлена Salmonella enteritidis. Больные поступали в стационар с ТО тела 38–39ОС, 160 повторной рвотой, водянистым стулом до 15 раз в сутки. Продолжительность лихорадки при среднетяжелом течении болезни – до 4-х дней, а при тяжелом течении – более длительное время. Лейкоцитоз крови характеризовался резким палочкоядерным сдвигом. Таблица 41 Концентрация NOх в моче (мг/л) у больных гастроинтестинальной формой сальмонеллеза среднетяжелого течения ПАРАДНИ БОЛЕЗНИ МЕТР 1–2-й 3–4-й 5–6-й 7–8-й NOх (мг/л) 37,8+1,9* 36,8+2,1* 25,7+1,75* 15,6+1,4 контроль–14,2+0,85 мг/л достоверные различия с контролем * В 1–2 сутки болезни при сальмонеллезе и дизентерии: концентрация NOx в моче (мг/л) при среднетяжелом течении сальмонеллеза почти не отличалась от дизентерии Флекснера, но была достоверно выше, чем при дизентерии Зонне (таблицы 40 и 41 стр.160 и 161). Средняя NOx (мг/л) у 2-х больных с тяжелым течением сальмонеллеза, рассчитанная за 1–4 сутки болезни, составила 54,0+4,2 мг/л. Эта средняя величина достоверно превышала контроль (14,2+0,85 мг/л) и достоверно превышала все средние NOx (мг/л), рассчитанные у больных сальмонеллезом среднетяжелого течения (таблица 41) и у больных дизентерией Флекснера и Зонне (таблица 40 стр.160). Изменения концентраций гормонов в крови у больных гастроинтестинальной формой сальмонеллеза отражали развившийся у больных стресссиндром (повышения АКТГ и кортизола, снижения ТТГ и Т3). Таблица 42 Гормоны в крови у больных гастроинтестинальной формой сальмонеллеза в динамике болезни ДНИ БОЛЕЗНИ контГОРМОНЫ роль 1-й 2-й 5-й 7-й АКТГ нг/л 29,9 *35,7 *36,1 кортизол нмоль/л *931,4 *826,5* *698* *501,1* 334,0 ТТГ мЕд/л 3,61 *0,52 *0,92* Т 3 нмоль/л 1,65 1,51 1,56 1,58 2,2 * * * * Т 4 нмоль/л 111,0 99,9 120,5 100,5 113,4 инсулин мкЕд/мл 11,6 15,8 8,4* 16,6 *6,1* достоверные различия с контролем * [впереди цифры] достоверные различия с предыдущим исследованием [позади цифры] * 161 Гормональные изменения носили обратимый характер, и в периоде реконвалесценции содержание гормонов в крови приближалось к контрольным значениям. Гипоинсулинемия, развившаяся на 5–7 дни болезни у больных сальмонеллезом, может быть объяснима поражением поджелудочной железы (ПЖ) как одним из осложнений сальмонеллеза и/или подавлением синтеза и инкреции проинсулина β-клетками ПЖ вследствие гиперкортизолемии (таблица 42 стр.161) и гиперпродукции NO (таблица 41 стр.161). 8 . 3 . Острые кишечные инфекции неустановленной этиологии Диагноз острой кишечной инфекции (ОКИ) ставился на основании острого начала болезни, интоксикационного синдрома, признаков нарушения моторной, всасывательной и секреторной функций желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея, урчание, «шум плеска»), болей в животе (преимущественно схваткообразных), признаков водно-электролитной недостаточности. В тех случаях, когда идентифицировать возбудителя(лей) ОКИ не удавалось, говорили об ОКИ неустановленной этиологии. Обследован 141 больной ОКИ гастроэнтеритической формы среднетяжелого течения неустановленной этиологии (таблица 39 стр.159). Болезнь начиналось остро, как правило, с озноба, схваткообразных болей в животе, диареи, тошноты, у части больных – рвота. Повышалась ТО тела до 38–38,5ОС, отмечались слабость и головокружение. Наиболее частая локализация болей – околопупочная область и нижняя половина живота, частота стула – до 15 раз в сутки. При осмотре больных обнаруживали вздутие живота, «шум плеска», урчание. Печень и селезенка не пальпировались. В общем анализе крови – лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом. Больным ОКИ неустановленной этиологии определяли концентрацию NOх в моче (мг/л), которая была наибольшей на 2–3-й дни болезни, а, начиная с 6-го дня болезни, NOx (мг/л) уже почти не отличалась от контроля (таблица 43 стр.163). Поскольку максимум NOx в моче (мг/л) приходился на период ярко выраженных клинических симптомов и признаков ОКИ, мы решили убедиться в существовании корреляционной связи между частотой стула и рвоты в течение суток и концентрацией NOx в моче (мг/л) у больных ОКИ неустановленной этиологии. Коэффициенты корреляции r[NOx–частота рвоты за сутки]=+0,31 и r[NOx–частота стула за сутки]=+0,26, т.е. учащение рвоты и диареи сопровождалось повышением концентрации NOх в моче. 162 Таблица 43 Концентрация NOх в моче (мг/л) у больных ОКИ неустановленной этиологии ПАРАМЕТР 1-й NOх мг/л 14,9 ДНИ БОЛЕЗНИ 2-й 3-й 4-й 5-й 6 и более 44,5 54,8 29,8 * * * * * * *22,4 15,9* к о н т р о л ь – 14,2 +0,85 мг/л достоверные различия с контролем * [впереди цифры] достоверные различия с предыдущим исследованием [позади цифры] * Изменения концентраций гормонов в крови у больных ОКИ неустановленной этиологии (таблица 44 стр.163) соответствовали картине стресс-синдрома: повышение АКТГ и кортизола, снижение ТТГ и общего Т3 на фоне практически неизмененного общего Т4 и разнонаправленных изменений инсулина (повышение) и Спептида (снижение) на фоне нормогликемии. Гастрин в крови (гастринемию) определяли 10-ти больным ОКИ неустановленной этиологии, возраст больных – старше 60 лет. Гастринемия в остром периоде болезни – 59,4+6,1 мкЕд/мл, в периоде реконвалесценции – 58,3+8,4 мкЕд/мл, в контрольной группе – 56,15+6,18 мкЕд/мл. Между этими 3-мя средними величинами достоверных различий не было, т.е. обследованные больные с ОКИ неустановленной этиологией характеризовались нормогастринемией в течение всего периода наблюдения за ними. Таблица 44 Гормоны в крови у больных ОКИ неустановленной этиологии в динамике болезни ДНИ БОЛЕЗНИ конт1-й 2-й 5-й 7-й роль АКТГ нг/л 30,1* 29,9 *41,2 кортизол нмоль/л *688,3 *500,7* *484,6**402 334 ТТГ мЕд/л 3,61 *0,6 *0,8* Т 3 нмоль/л 1,47 1,67 1,41 1,5 2,2 * * * * Т 4 нмоль/л 120,3 112,4 125,8 100,6 113,4 инсулин мкЕд/мл 15,8 *31,4* *24,6* 13,8* 16,6 С-пептид мкг/мл *0,87 2,7 *1,2* достоверные различия с контролем * [впереди цифры] достоверные различия с предыдущим исследованием [позади цифры] * ГОРМОНЫ 163 8.4. Обсуждение результатов исследований обмена NO при ОКИ Концентрации NOх в моче были достоверно повышенными по сравнению с контролем во всех группах больных ОКИ: сальмо- нению с шигеллёзом) обусловлены более высокой NO-продуцирующей активностью тонкой кишки при сальмонеллёзе (по сравнению с NO-продуцирующей активностью толстой кишки при шигеллёзе). Внесение антигенов возбудителей кишечных инфекций в клеточную культуру энтероцитов стимулирует NOS-зависимый синтез NO энтероцитами [J.Rodriguez-Diaz 2006]. Повышение концентрации NOх в моче у больных ОКИ имело 2 причины: олигурия и повышенная скорость синтеза NO в целом организме. Стимуляция NOS-зависимого синтеза NO происходит не только вследствие повышенного содержания антигенов в жидких средах организма, но и вследствие обезвоживания [Shin 1999]. К причинам артериальной гипотонии у больных ОКИ относится не только обезвоживание, но и гиперпродукция NO в организме больных ОКИ, а NO обладает гипотензивными свойствами. неллез гастроинтестинальная форма среднетяжелого и тяжелого течения (Salmonella enteritidis), дизентерия Флекснера, дизентерия Зонне, ОКИ неустановленной этиологии (таблицы 40, 41, 43). Наибольшая средняя NOх (мг/л) – при тяжелом течении гастроинтестинальной формы сальмонеллеза (54 мг/л). Наименьшие средние NOх (мг/л) – при дизентерии Зонне (таблица 40). Средние NOх (мг/л) в 1–2 сутки болезни были почти одинаковыми в группах больных дизентерией Флекснера и больных сальмонеллезом среднетяжелого течения (таблицы 40 и 41). Таким образом, на примере больных сальмонеллезом и дизентерией мы видим, что концентрация NOх в моче находится в возрастающей зависимости от тяжести течения острой кишечной инфекции. Эта же закономерность прослеживается при динамическом наблюдении за больными ОКИ неустановленной этиологии: высокие концентрации NOх в моче у них были отмечены на фоне ярко выраженных симптомов и признаков болезни. Полученные нами данные о повышении NOх в моче у больных ОКИ подтверждаются и другими авторами. Rabbani (2001) обнаружил повышенные концентрации NOх в крови и в моче при холере и шигеллезах и повышенную мочевую экскрецию NOх при шигеллезах. Kukuruzovic (2002) отметил повышенную мочевую экскрецию NOх при ОКИ, вызванных криптоспоридиями, энтеропатогенными эшерихиями и ротавирусами. Enocksson (2004) обнаружил повышенное содержание газообразного NO в просвете прямой кишки у больных ОКИ, вызванных сальмонеллами, шигеллами и кампилобактером. В комментариях к своим работам Enocksson, Kukuruzovic и Rabbani указывают на повышенный синтез NO в кишечнике и в целом организме у больных ОКИ. Сопоставляя данные этих авторов с полученными нами результатами определения NOх в моче у больных ОКИ, можно сделать вывод об ускоренном синтезе NO в организме у больных ОКИ. Можно предположить, что скорость эндогенного синтеза NO в организме у больных ОКИ зависит и от преимущественной локализации патологического процесса – в тонкой или в толстой кишке. Сальмонеллёзы характеризуются преимущественной локализацией в тонкой, а шигеллёзы – в толстой кишке. Можно предположить, что более высокие цифры NOх (мг/л) при сальмонеллёзе (по срав- оказались положительными (таблица 45), хотя ожидаемы были отрицательные корреляции r между концентрациями NOх в моче и концентрациями Т3 в крови ввиду ингибирующего действия NO на процесс превращения Т4 в Т3 и ввиду противонаправленности изменений со стороны NOх (повышение в сравнении с контролем) и 164 165 8 . 5 . Обмен NO и гормоны в крови при ОКИ . Выявленные у обследованных нами больных ОКИ изменения в обмене NO и гормональные изменения дают возможность для поиска корреляционной зависимости между концентрациями NOх в моче и концентрациями гормонов в крови (таблица 45 стр.165). Отрицательные корреляции r между концентрациями NOх в моче и кортизола в крови (таблица 45) объяснимы ингибирующим действием кортизола на синтез NO в организме человека. Таблица 45 Корреляции ( r ) между величинами концентраций NOx в моче и гормонов в крови при сальмонеллезе и ОКИ неустановленной этиологии ЭТИОЛОГИЯ ОКИ дни болезни кортизол инсулин Т3 Т4 СальмоОКИ неустановнеллез ленной этиологии 1–5 более 5 1–5 более 5 –0,4 –0,31 –0,1 –0,15 +0,15 +0,11 +0,3 +0,25 +0,28 +0,09 +0,05 +0,18 –0,11 –0,14 –0,41 –0,26 Корреляции r между величинами NOх (мг/л) и Т3 (нмоль/л) Т3 (снижение в сравнении с контролем). В связи с положительной, а не отрицательной корреляцией r между NOх (мг/л) и Т3 (нмоль/л) можно думать об NO-независимом механизме регуляции инкреции Т3 в кровь у обследованных нами больных ОКИ, а также об обезвоживании, которое вносит существенные коррективы в патофизиологические механизмы. Помимо NO к регуляторам синтеза и инкреции Т3 относятся гормоны (ТТГ, кортизол, глюкагон и др.) и цитокины (IL-1, IL-6 и др.). Кортизол угнетает превращение (дейодизацию) Т4 в Т3. Свойство кортизола угнетать превращение Т4→Т3 иногда используют для лечения тиреотоксикоза. Гиперкортизолемия, отмеченная у обследованных нами больных ОКИ (таблицы 42 и 44), может быть одной из причин снижения Т3 в крови и снижения величины коэффициента Т3/Т4 (по сравнению с контрольной группой). Следует предположить, что достоверное снижение концентрации аминокислоты L-аргинин в крови у больных ОКИ (в сравнении с контрольной группой практически здоровых лиц) [Чекалина 1993] может быть отчасти обусловлено ускоренным синтезом NO из аминокислоты L-аргинин в организме больных ОКИ. РЕЗЮМЕ можно рассматривать как целесообразную защитную реакцию организма ввиду антимикробных, антивирусных и антикоагулянтных свойств NO. Обезвоживание внутрисосудистого пространства при ОКИ приводит к усилению тромбообразования. Синтез NO гепатоцитами, стромальными клетками печени и клетками эндотелия ее синусоидных капилляров – дополнительная возможность NO реализовать свои бактерицидные и вироцидные свойства при ОКИ. Молекула NO беспрепятственно диффундирует сквозь клеточные мембраны и сквозь стенки кровеносных капилляров и оказывается в сосудистом русле. Энтеропатогены и условно-патогенные микробы, проникшие с портальным кровотоком и по лимфатической системе из кишечника в кровеносные капилляры печени, подвергаются воздействию со стороны NO, синтезируемого лейкоцитами крови и всеми типами клеток печени. Стимуляция NOS-зависимого синтеза NO клетками слизистой кишечника и клетками лимфатической системы кишечника также способствует гибели возбудителей ввиду бактерицидных (вироцидных, фунгицидных, антипротозойных) свойств NO. Остается нерешенным вопрос о целесообразности для организма гиперпродукции NO у больных ОКИ, у которых развился инфекционно-токсический шок (ИТШ), т.к., с одной стороны, NO подавляет возбудителей инфекционной болезни, с другой стороны, NO обладает вазодилатационными свойствами и усугубляет артериальную гипотонию. Антигены возбудителей инфекционных болезней стимулируют эндогенный синтез монооксида азота (NO). Стимуляторами эндогенного синтеза NO также являются обезвоживание организма [Shin 1999], гипоксия [Natarajan 2006], многие не обезвреженные токсические продукты (аммиак и др.) [Rao 1997, 2002; Suarez 2002]. Записью «NOх» обозначают конечные устойчивые метаболиты NO. Повышение общего количества NOх во внутренней среде организма – последствия избыточного поступления NO и NOх в организм извне, а также ускоренного эндогенного синтеза NO. Экссудат и транссудат аккумулируют NOх. Мочевая экскреция NOх отражает скорость синтеза NO в целом организме, если экссудат и транссудат в брюшной и плевральной полостях и в полости перикарда не накапливаются, и если поступление нитритов и нитратов извне (с пищей, водой, лекарствами, с вдыхаемым воздухом) не изменяется во времени. Нами был запатентован новый метод определения концентрации NOх в моче (Патент РФ № 2159435). Метод неинвазивный, недорогостоящий, выполним отечественными реактивами на отечественном оборудовании. Количество NOх измеряли в миллиграммах азота, содержащегося в NOх. Больным гепатитами (острыми и хроническими вирусными, острым и хроническим алкогольным) и циррозом печени (ЦП) определяли 12-часовую ночную мочевую экскрецию NOх. Ее повышение означало ускорение синтеза NO в целом организме. Повышение NOх в моче (мг/12 час.) было отмечено у больных гепатитом С, острыми гепатитами А, В, D, А+С, В+С, С+D, острым и хроническим алкогольным гепатитом и ЦП без асцита. Период реконвалесценции у больных острыми гепатитами сопровождался постепенным снижением NOх (мг/12 час.) до величины в контроле. Диарея препятствовала адекватному измерению диуреза, из-за чего не удавалось определить 12-часовую ночную мочевую экскрецию NOх больным острыми кишечными инфекциями (ОКИ), у которых определяли только концентрацию NOх в моче (мг/л). Ее повышение было отмечено у больных острой дизентерией, сальмонел- 166 167 8.6. Роль гиперпродукции NO в патогенезе ОКИ Повышение скорости синтеза NO в организме больных ОКИ лезом и ОКИ неустановленной этиологии. Ее повышение было следствием олигурии и ускоренного эндогенного синтеза NO. Эндогенно синтезируемые монооксид азота (NO) и активные формы кислорода (АФК) – важный компонент неспецифической защиты организма от возбудителей инфекционных и паразитарных болезней. Возбудитель оказывается вне зоны досягаемости NO и АФК не только из-за недостаточного количества NO и АФК, синтезируемого организмом больного, но и из-за несовпадения локализации эндогенного биосинтеза NO и АФК с местонахождением возбудителя во внутренней среде организма. Малый радиус химической устойчивости и биохимической активности NO и АФК в живых тканях (десятые доли миллиметра) и короткий период жизни NO и АФК в живых клетках и тканях (секунды) требуют пространственно-времен′ного совпадения местонахождения возбудителя с местонахождением NO-синтезирующих и АФК-синтезирующих клеток. Это совпадение необходимо для реализации бактерицидных, вироцидных, фунгицидных и антипротозойных свойств NO и АФК. Во время митозов повышается чувствительность ДНК к мутагенам. Nessler и Reichner (1999) доказали снижение биосинтеза NO и АФК в зонах (локусах), в которых происходит митотическое деление клеток. Подавление синтеза NO и АФК в митотически делящихся клетках и в соседних с ними клетках – защитная реакция организма, предотвращающая мутагенное воздействие NO и АФК по отношению к ДНК митотически делящихся клеток. Снижение концентраций NO и АФК означает уменьшение NO-зависимой и АФК-зависимой бактерицидности и вироцидности. Присутствие жизнеспособных возбудителей по соседству с митотически делящимися клетками – следствие митотической регенерации клеток в очагах некрозов, в которых присутствуют возбудители, вызвавшие некрозы, а также следствие снижения концентраций NO и АФК в зоне митотической регенерации. Снижение NO-зависимой и АФК-зависимой бактерицидности и вироцидности создает предпосылки для сохранения возбудителей жизнеспособными. Неодинаковая скорость синтеза NO различными клетками и тканями и малый радиус химической устойчивости и биохимической активности NO в живых тканях объясняют возможность низкой концентрации NO в отдельных анатомических микролокусах даже на фоне повышенного общего количества NO в целом организме. Ускоренный синтез NO в целом организме, регистрируемый мочевой гиперэкскрецией NOх, может не предотвратить затяжное и хроническое течение инфекционной болезни. Переход вирусного гепатита С (ВГ-С) в хроническое течение не сопровождался снижением мочевой экскреции NOх. Величины NOх (мг/12 час.) были достоверно повышенными (по сравнению с контролем) у обследованных нами больных ВГ-С, как у впервые (р<0,001), так и у повторно госпитализированных (р<0,001) по поводу ВГ-С. Молекулы NO могут не достичь возбудителей, проникших во внутреннюю среду организма больного, если NO вступит в реакцию с АФК. Однако взаимодействие NO с АФК не означает снижение активности по подавлению возбудителей инфекционных болезней, т.к. АФК и NO – синергисты при подавлении возбудителей, например, реакция соединения NO с супероксид-анионом (О2–) приводит к образованию пероксинитрита (ONOO–), обладающего более высокой бактерицидной и вироцидной активностью по сравнению с веществами-предшественниками – NO и О2–. АФК и NO – антагонисты при своем воздействии на сосудистый тонус (NO – вазодилататор, О2– – вазоконстриктор) и на гемокоагуляцию (NO – антикоагулянт, О2– – прокоагулянт). Более высокая мочевая экскреция NOх (мг/12 час.) у не употреблявших наркотики по сравнению с употреблявшими наркотики была отмечена среди больных острым гепатитом В (р<0,001) и хроническим гепатитом С (р<0,02). Вероятно, одна из причин затяжного и хронического течения вирусных гепатитов у наркоманов – угнетение синтеза NO в организме у больных-наркоманов. Мочевая экскреция NOх (мг/12 час.) была наибольшей у больных хроническим гепатитом С (ХГ-С), не употреблявших наркотики. Больные с обострением хронического гепатита В характеризовались более низкой NOх (мг/12 час.) по сравнению с больными ХГ-С (р<0,01). Больные острым гепатитом А характеризовались более низкой NOх (мг/12 час.) по сравнению с больными острым гепатитом В (р<0,001). Нарастание средних величин NOх (мг/12 час.) от гепатита А к гепатиту С можно расценить как «неудавшуюся попытку» со стороны монооксида азота предотвратить переход острых вирусных гепатитов в хроническое течение. Однако пессимистический взгляд на роль NO в защите внутренней среды организма от вирусов-возбудителей гепатитов не всегда обоснован. Выявленные у больных острым гепатитом В сильные отрицательные корреляции между величинами NOх (мг/12 час.) и биохимическими показателями крови, повышение которых указывает на цитолиз (АлТ, АсТ) и на нарушение экскреторной функции печени (билирубин, ЩФ, ГГТП) – косвенный признак благотворного влияния повышенного синтеза NO в целом 168 169 организме на течение острого гепатита В, признак того, что ускорение синтеза NO способствует нормализации биохимических показателей крови. Возможно, не только вироцидные, но и бактерицидные (против транслокации кишечных бактерий) свойства NO ускоряли нормализацию биохимических показателей крови. Высокие концентрации NO токсичны не только для возбудителей, но и для клеток человека. Если NO защищает организм человека от возбудителей инфекционных болезней, то не во всех случаях острых и хронических отравлений NO играет защитную роль: NO может усилить токсические свойства многих отравляющих веществ. Сильные положительные корреляции между NOх (мг/12 час.) и АлТ, АсТ, общим билирубином и ЩФ были отмечены у больных острым и обострением хронического токсического (алкогольного) гепатита, у которых в крови отсутствовали маркеры вирусных гепатитов. Знаки «плюс» в корреляциях NOх–общий билирубин, NOх–АлТ, NOх–АсТ и NOх–ЩФ подчеркивали сонаправленность изменений билирубинемии, АлТ, АсТ, ЩФ и NOх (мг/12 час.), т.е. повышение синтеза NO в организме больных алкогольным гепатитом усугубляло биохимические изменения в крови. Это, вероятно, свидетельствовало о преобладании у больных алкогольным гепатитом цитотоксических свойств NO по отношению к клеткам человека (в первую очередь, к гепатоцитам) над защитными свойствами NO по отношению к организму пациента (бактерицидные, сосудорасширяющие, антикоагулянтные и другие свойства NO). Одна из причин цитотоксичности NO по отношению к клеткам человека при алкогольном гепатите – NO угнетает активность ацетальдегиддегидрогеназы – одного из ферментов, ответственных за детоксикацию при алкогольной интоксикации. Интерфероны ускоряют синтез NO в организме, что является одной из причин противопоказания к интерферонам при алкогольном гепатите. Снижение альбуминосинтетической функции гепатоцитов при циррозе печени (ЦП) проявляется гипоальбуминемией и замедленным выведением (с мочой и со стулом) продуктов распада меченного альбумина из организма больных ЦП. Снижение альбуминосинтетической функции гепатоцитов при ЦП – следствие печеночно-клеточной недостаточности и ускоренного синтеза NO клетками печени. Ингибирующее действие NO на синтез альбумина гепатоцитами в клеточной культуре гепатоцитов [Curran 1989] – одно из возможных объяснений сильной отрицательной корреляции (r=–0,77) между NOх (мг/12 час.) и альбуминемией, рассчитанной у обследованных нами больных ЦП без асцита. Концентрация NOх в асцитической жидкости у больных ЦП с асцитом была в 18,34 раз выше, чем в моче у тех же больных (р<0,001). Больные ЦП с асцитом (по сравнению с ЦП без асцита) характеризовались более низкими показателями NOх в моче, измеряемыми в мг/л (р<0,005) и мг/12 часов (р<0,02), что было следствием проникновения NOх в асцитическую жидкость, а не снижением синтеза NO в организме. Наличие асцита – общепризнанный критерий тяжести ЦП. Более низкая кортизолемия (р<0,05) у обследованных нами больных ЦП с асцитом (по сравнению с обследованными нами больными ЦП без асцита) не подтверждает точку зрения о замедлении катаболизма кортизола в печени при ее циррозе как о ведущей причине гиперкортизолемии при ЦП. Результаты сравнения кортизолемии при ЦП с асцитом и без асцита созвучны обратной зависимости между уровнем кортизолемии и тяжестью течения острых вирусных гепатитов и обратной зависимости между уровнем кортизолемии и тяжестью состояния реанимационных больных. Обратная зависимость между интенсивностью раздражителя и ответной реакцией со стороны стресс-системы видна и при сравнении моновирусных гепатитов с вирусными микст-гепатитами. Острые гепатиты А и В и гепатит С протекали с достоверно повышенными (по сравнению с контрольной группой) концентрациями АКТГ и кортизола в крови (таблицы 6, 7, 8, 11). Острые микстгепатиты А+С и В+С не сопровождались достоверно повышенными АКТГ и кортизолом в крови. АКТГ в крови при гепатите В+С и кортизолемия при гепатитах А+С и В+С почти не отличались от контроля (таблицы 19 и 22). Отсутствие гиперкортизолемии при острых гепатитах А+С и В+С и отсутствие повышения АКТГ при гепатите В+С связано с тем, что нейроэндокринная система у больных микст-гепатитами воспринимает воздействие сразу 2-мя вирусами как неспецифический раздражитель, более интенсивный по сравнению с воздействием на организм только одним из 2-х вирусов. Интенсивное воздействие неспецифического раздражителя может стать причиной перехода стресс-синдрома в стадию истощения, когда инкреция гормонов гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы становится низкой. Гиперкортизолемия – одна из причин угнетения инкреции ТТГ и Т3. Снижение ТТГ и Т3 в крови на фоне нормокортизолемии может быть следствием повышения IL-1 и/или IL-6. В крови у обследованных больных было отмечено повышение тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и снижение Т3, ТТГ и 170 171 коэффициента Т3/Т4 на фоне малоизмененного FТ4. Эти изменения со стороны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы не соответствуют ни первичному гипотиреозу, ни первичному гипертиреозу, а объяснимы «псевдодисфункцией» щитовидной железы. Сниженный Т3 в крови – стойкий признак продолжающейся болезни при острых и обострениях хронических вирусных гепатитов. Нормализация Т3 в крови у обследованных нами больных наступала позже всех других (как тиреоидных, так и нетиреоидных) лабораторных гормональных показателей. Сниженные концентрации Т3 и ТТГ в крови при острых гепатитах А и В и гепатите С почти не отличались друг от друга. Однако Т4 в крови при гепатите С был в 1,33 раза меньший, чем при остром гепатите А (p<0,02) и в 1,44 раза меньший, чем при остром гепатите В (p<0,01). Гепатиту С нередко сопутствует поражение щитовидной железы (ЩЖ), диагностируемое у больных гепатитом С даже в отсутствие анамнестических указаний на болезнь ЩЖ и другие эндокринные болезни. Ультразвуковое исследование ЩЖ при острых и обострениях хронических вирусных гепатитов, как правило, обнаруживает увеличение линейных размеров ЩЖ и объема ЩЖ. Ультразвуковое исследование ЩЖ выполняется при острых гепатитах, к сожалению, реже, чем при хронических гепатитах и циррозе печени, что объясняет отсутствие большого статистического материала и публикаций, которые отражали бы зависимость данных ультразвукового исследования ЩЖ от этиологии острого гепатита. Выявленная у больных вирусными гепатитами и циррозом печени гиперинсулинемия (на фоне нормогликемии натощак) сочеталась с нормальными или сниженными концентрациями С-пептида в крови. Отсутствие повышения С-пептида указывало на не ускоренный синтез проинсулина, поэтому гиперинсулинемия была вызвана не повышением синтеза проинсулина β-клетками поджелудочной железы, а замедлением катаболизма уже синтезированного инсулина. Ввиду того, что разрушение инсулина в печени не снижается даже при циррозе печени [Antoniello 1989], гиперинсулинемию следует объяснять резистентностью тканей к инсулину. Изменения концентраций инсулина, Т3 и Т4 в крови были связаны не только с их инкрецией, но и с измененным метаболизмом инсулина и тирониновых гормонов в периферических тканях. Лечение лактулозой (66% сироп per os) способствовало снижению выраженности инсулиновой резистентности у больных с обострением хронического гепатита В. Между концентрациями гормонов в крови и биохимическими показателями крови рассчитывали корреляции Бравэ-Пирсона (коэффициенты r). На основании коэффициентов r рассчитывали степени взаимовлияния (коэффициенты λ) между гормональными и биохимическими показателями крови (таблицы 14 и 25). Наибольшие значения λ при острых гепатитах А и В были отмечены для АКТГ и кортизола. Наибольшие значения λ при гепатите С и остром гепатите В+С были отмечены для Т3. Более высокие λ для кортизола при острых гепатитах А и В и меньший λ для кортизола при гепатите С, вероятно, обусловлены различиями в остроте начала болезни при моновирусных гепатитах А, В и С. Ответная реакция со стороны гипоталамо-гипофизарноадренокортикальной системы на острые неэндокринные болезни включает в себя повышения в крови кортико-релизинг-гормона, АКТГ и кортизола. Повышения этих гормонов оказываются более заметными в случаях острого начала болезни. АКТГ при гепатите С был в 1,63 раза ниже, чем при остром гепатите А (p<0,05) и в 1,8 раза ниже, чем при остром гепатите В (p<0,05). Следует учитывать, что у всех обследованных больных гепатитами А, В и С болезнь протекала в среднетяжелой форме. Гиперкортизолемия – индикатор остро начавшейся болезни или ее быстро развившегося обострения. Низкий Т3 в крови – индикатор продолжающейся болезни и незавершенного выздоровления. Высокие λ для Т3 при гепатитах С и В+С и низкие λ для Т3 при острых гепатитах А и В, вероятно, обусловлены высокой частотой перехода гепатитов С и В+С в хроническое течение и высокой частотой поражения щитовидной железы при гепатитах С и В+С. Корреляции между величинами NOх (мг/л и мг/12 часов) и концентрациями гормонов в крови отражали взаимозависимость нейроэндокринной системы и системы L-аргинин–NO (на примере обследованных больных), а корреляции между NOх (мг/12 часов) и показателями белой крови были следствием NO-синтетической функции лейкоцитов и способности NO подавлять лейкопоэз. Значения коэффициентов корреляции R и r, рассчитанные в разных группах обследованных больных, приведены в таблицах 13 (стр.115), 15 (стр.118), 26 (стр.132) и 45 (стр.165), а также в тексте – см. отдельные главы, посвященные тем или иным группам обследованных больных. Многочисленные сведения о тесных взаимосвязях между нейроэндокринной и иммунной системами стали причиной использования отечественными и зарубежными авторами словосочетаний 172 173 «нейроэндокриноиммунные взаимоотношения» и «нейроэндокриноиммунная система». Систему L-аргинин–NO можно с полным правом отнести к «нейроэндокриноиммунной» системе. Б И Б Л И О Г Р А Ф И Я Вахрушев Я.М., Трусов В.В., Виноградов Н.А. Печень и гормоны. // Ижевск.-1992.-112с. Виноградова М.А. Синдром недостаточности всасывания при некоторых внутренних болезнях. Дисс…докт.мед.наук.-М.-1968. Волин М.С. // Биохимия.-1998.-Т.63.-№7.-С.958-965. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. // М.-Медпрактика.-2004.-180с. Голиков П.П. Рецепторные механизмы антиглюкокортикоидного действия при неотложных состояниях.//М.-Медицина.-2002.-312с. Депутатова О.Ю. Прогностическое значение величин мочевой экскреции метаболитов монооксида азота при острых инсультах. Дисс…канд.мед.наук.-М.-2007. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. и соавт. // Клиническая медицина.-2000.-№3.-С.19-23. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. и соавт. // Патент РФ на изобретение № 2159435 от 20 ноября 2000 года. Ивашкин В.Т., Горбатенова С.В., Драпкина О.М. // Клиническая медицина.-2004.-№2.-С.20-23. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности вирусных гепатитов В и С у употребителей наркотиков. Дисс…докт.мед.наук.-М.-2000. Лавин Н. Эндокринология. Перевод с англ. // М.-Практика.1999.-1128с. Николаев А.Я. Биохимия. // М.-Медицинское информационное агентство.-1998.-496с. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. // М.-Русский дом.-1998.-172с. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 4-е издание. // М.-Медицина.-2005.-768с. Тэйлор Б., Аларсон Л., Биллиар Т. // Биохимия.-1998.-Т.63.№7.-С.905-923. Хабелова Т.А. Клинико-патогенетическое значение полиморфизма генов цитокинов и индуцибельной синтазы оксида азота у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в республике Башкортостан.-Дисс…канд.мед.наук.-М.-2007. 174 Чекалина К.И. Патогенетическое значение азотистого метаболизма при пищевых токсикоинфекциях.-Дисс…докт.мед.наук.-М.1993. Alam M.S., Akaike T., Okamoto S. et al. // Infect.Immun.-2002.Vol.70.-P.3130-3142. Albornoz L., Motta A., Alvarez D. // J.Hepatol.-2001.-Vol.35.P.452-456. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. // Biochem.J.-2001.Vol.357.-P.593-615. Allen B.W., Liu J., Piantadosi C.A. // Method.Enzymol.-2005.Vol.396.-P.68-77. Angelo M., Hausladen A., Singel D.J., Stamler J.S. // Method.Enzymol.-2008.-Vol.436.-P.131-168. Angelo M., Singel D.J., Stamler J.S. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2006.-Vol.103.-P.8366-8371. Antoniello S., La Rossa S., Cavalcanti E. et al. // Clin.Chim.Acta.1989.-Vol.183.-P.343-350. Aracena-Parks P., Goonasekera S.A., Gilman C.P. et al. // J.Biol. Chem.-2006.-Vol.281.-P.40354-40368. Arcos B., Laura M., Gorelik G. et al. // Amer.J.Physiol.-2006.Vol.291.-Pages C327-C336. Bellamy T.C., Garthwaite J. // Mol.Cell.Biochem.-2002.-Vol.230.P.165-176. Bellamy T.C., Wood J., Garthwaite J. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002.-Vol.99.-P.507-510. Beltowski J., Kedra A. // Pharmacol.Report.-2006.-Vol.58.-P.159. Bishop C., Hudson V.M., Hilton S.C., Wilde C. // Chest.-2005.Vol.127.-P.308-317. Boeckxstaens G.E., De Man J.G., De Winter B.Y. et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.-1995.-Vol.329.-P.11-26. Bolanos J.P., Almeida A. // Antioxid.Redox.Signal.-2006.-Vol.8.P.955-965. Bolanos J.P., Almeida A., Medina J.M. // Brain Res.-1998.Vol.787.-P.117-122. Bolanos J.P., Almeida A., Stewart V. et al. // J.Neurochem.-1997.Vol.68.-P.2227-2240. Bolanos J.P., Herrero-Mendez A., Fernandez-Fernandez S., Almeida A. // Biochem.Soc.Trans.-2007.-Vol.35.-P.1224-1227. Bordini J., Hughes D.L., Da Motta Neto J.D., da Cunha C.J. // Inorg. Chem.-2002.-Vol.41.-P.5410-5416. Bredt D.S. // J.Cell.Sci.-2003.-Vol.116.-P.9-15. Broderick K.E., Singh V., Zhuang S. et al. // J.Biol.Chem.-2005.Vol.280.-P.8678-8685. 175 Brouwer M., Chamulitrat W., Ferruzzi G. et al. // Blood.-1996.Vol.88.-P.1857-1864. Brown G.C. // Biochim.Biophys.Acta.-1999.-Vol.1411.-P.351-369. Brown G.C. // FEBS Lett.-1995.-Vol.369.-P.136-139. Brown G.C. // Biochem.Soc.Trans.-2007.-Vol.35.-P.1119-1121. Brown G.C., Borutaite V. // Cardiovasc. Res.-2007.-Vol.75.-P.283290 Brzozowska I., Konturek P.C., Brzozowski T. et al. // J.Pineal Res.2002.-Vol.32.-P.149-162. Bulseco D.A., Poluha W., Schonhoff C.M. et al. // J.Cell.Biochem.2001.-Vol.81.-P.193-204. Cai C.Q., Guo H., Schroeder R.A. et al. // J.Immunol.-2000.Vol.165.-P.3978-3984. Cairo G., Pietrangelo A. // Biochem.J.-2000.-Vol.352.-P.241-250. Cantin A.M. // Curr.Opin.Pulm.Med.-2004.-Vol.10.-P.531-536. Cao M., Westerhausen-Larson A., Niyibizi C. et al. // Biochem.J.1997.-Vol.324.-P.305-310. Caro A.A., Cederbaum A.I., Stoyanovsky D.A. // Nitric Oxide.2001.-Vol.5.-P.413-424. Carpenter L., Cordery D., Biden T.J. // J.Biol.Chem.-2001.Vol.276.-P.5368-5374. Chai Y.C., Hoppe G., Sears J. // Exp.Eye Res.-2003.-Vol.76.P.155-159. Chakravortty D., Hansen-Wester I., Hensel M. // J.Exp.Med.2002.-Vol.195.-P.1155-1166. Champagne D.E. // Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord.-2004.-Vol.4-P.375-396. Champagne D.E. // Pathophysiol.Haemost.Thromb.-2005.-Vol.34.P.221-227. Champion H.C., Bivalacqua T.J., Greenberg S.S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol.99.-P.13248-13253. Chaubourt E., Voisin V., Fossier P. et al. // J.Physiol.Paris.-2002.Vol.96.-P.43-52. Chester A.H., Borland J.A., Buttery L.D. et al. // Cardiovasc. Res.1998.-Vol.38.-P.814-821. Claiborne A., Yeh J.I., Mallett T.C. et al. // Biochemistry.-1999.Vol.38.-P.15407-15416. Clementi E., Brown G.C., Feelish M., Moncada S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-Vol.95.-P.7631-7636. Colantuoni A., Marchiafava P.L., Lapi D. et al. // Amer.J.Physiol.2005.-Vol.288.-Pages H1931-H1936. Colin M., Mailly L., Rogee S., D'Halluin J.C. // Mol.Ther.-2005.Vol.11.-P.224-236. Corraliza I.M., Soler G., Eichmann K., Modolell M. // Bioch. Biophys. Res. Commun.-1995.-Vol.206.-P.667-673. Coskun U., Gulay S. // Eur.J.Pharmacol.-2002.-Vol.437.-P.97-103. Coskun U., Ozenirler S., Sancak B., Bukan N. // Clin. Chim. Acta.2001.-Vol.306.-P.127-132. Cotgreave I.A., Gerdes R.G. // Biochem.Biophys.Res.Commun.1998.-Vol.242.-P.1-9. Couture M., Adak S., Stuehr D.J., Rousseau D.L. // J.Biol.Chem.2001.-Vol.276.-P.38280-38288. Crispe I.N., Dao T., Klugewitz K. et al. // Immunol.Rev.-2000.Vol.174.-P.47-62. Curgunlu A., Vural P., Canbaz M. et al. // J.Clin.Lab.Anal.-2005.Vol.19.-P.177-181. Curran R.D., Billiar T.R., Stuehr D.J. et al. // J.Experim.Med.1989.-Vol.170.-P.1769-1774. Daniel E.E., Bowes T.J., Jury J. // J.Pharmacol.Experiment.Therapy.-2002.-Vol.301.-P.1111-1118. Datta B., Tufnell-Barrett T., Bleasdale R.A. et al. // Circulation.2004.-Vol.109.-P.1339-1342. Davies M.W., Stewart M.J., Chavasse R. et al. // J. Paediatr. Child Health.-2002.-Vol.38.-P.492-496. Davisson R.L., Travis M.D., Bates J.N. et al. // Amer. J. Physiol.1997.-Vol.272.-Pages H2361-H2368. Davisson R.L., Travis M.D., Bates J.N., Lewis S.J. // Circulat. Res.1996.-Vol.79.-P.256-262. Dawson V.L., Brahmbhatt H.P., Mong J.A., Dawson T.M. // Neuropharmacology.-1994.-Vol.33.-P.1425-1430. de Sanctis G.T., MacLean J.A., Hamada K. et al. // J. Experim. Med.-1999.-Vol.189.-P.1621-1630. Deetjen C., Frede S., Smolny M. et al. // Immunopharmacology.1999.-Vol.43.-P.23-30. Delgado M., Munoz-Elias E.J., Gomariz R.P., Ganea D. // J.Immunol.-1999.-Vol.162.-P.4685-4696. Demchenko I.T., Boso A.E., Bennett P.B. et al. // Nitric Oxide.2000.-Vol.4.-P.597-608. Demchenko I.T., Boso A.E., O'Neill T.J. et al. // J.Appl.Physiol. 2000.-Vol.88.-P.1381-1389. Djeraba A., Musset E., Bernardet N. et al. // Vet.Immunol.Immunopathol.-2002.-Vol.85.-P.63-75. Droge W. // Physiol.Rev.-2002.-Vol.82.-P.47-95. Duplain H., Burcelin R., Sartori C. et al. // Circulation.-2001.Vol.104.-P.342-345. Durante W. // Cell.Biochem.Biophys.-2001.-Vol.35.-P.19-34. 176 177 Enocksson A., Lundberg J., Weitzberg E., et al. // Clin.Diagn.Lab. Immunol.-2004.-Vol.11.-P.250-254. Feldman P.L., Griffith O.W., Hong H., Stuehr D.J. // J.Med.Chem.1993.-Vol.36.-P.491-496. Felley-Bosco E. // Cancer Metastasis Rev.-1998.-Vol.17.-P.25-37. Felley-Bosco E., Bender F., Quest A.F. // Biol.Res.-2002.-Vol.35.P.169-176. Ferreiro C.R., Chagas А.С.P., Carvalho M.H.C. et al. // Circulation.-2001.-Vol.103.-P.2272-2276. Ferrini M.G., Vernet D., Magee T.R. et al. // Nitric Oxide.-2002.Vol.6.-P.283-294. Finlay W.E., McKee J.I. // Lancet.-1982.-N_8286.-P.1414-1415. Flynn N.E., Meininger C.J., Kelly K. et al. // J.Nutr.-1999.-Vol.129.P.799-803. Foubert L., De Wolf D., Mareels K. et al. // Pediatric Research.2002.-Vol.52.-P.730-736. Freeswick P.D., Wan Y., Geller D.A. et al. // J.Surg.Res.-1994.Vol.57.-P.205-209. Fukuto J.M., Cho J.Y., Switzer C.H. // Nitric oxide. Biology and pathobiology. Ignarro L.J. (editor).-Academic Press.-2000.-P.23-40. Funovic P., Korda M., Kubant R. et al. // J.Cardiovasc.Pharmacol.2008.-Vol.51.-P.208-215. Galigniana M.D., Piwien-Pilipuk G., Assreuy J. // Mol.Pharmacol.1999.-Vol.55.-P.317-323. Garcia-Cardena G., Martasek P., Master B. et al. // J.Biol.Chem.1997.-Vol.272.-P.25437-25440. Gaston B. // Biochim.Biophys.Acta.-1999.-Vol.1411.-P.323-333. Gaston B.M., Carver J., Doctor A., Palmer L.A. // Molecular Interventions.-2003.-Vol.3.-P.253-263. Glynne P.A., Darling K.E., Picot J., Evans T.J. // J.Biol.Chem.2002.-Vol.277.-P.33132-33138. Gonzalez A., Sarna S.K. // Amer.J.Physiol.-2001.-Vol.281.-Pages G275-G282. Gookin J.L., Rhoads J.M., Argenzio R.A. // Amer.J.Physiol.-2002.Vol.283.-Pages G157-G168. Gorbunov N.V., Yalowich J.C., Gaddam A. et al. // J. Biol. Chem.1997.-Vol.272.-P.12328-12341 Gow A.J., Farkouh C.R., Munson D.A. et al. // Amer. J. Physiol.2004.-Vol.287.-Pages L262-L268. Greenberg S.S., Jie O., Zhao X. et al. // Alcohol Clin. Exp. Res.1998.-Vol.22.-(5 Suppl.).-Pages 260S-265S. Greenberg S.S., Ouyang J., Zhao X., Giles T.D. // Nitric Oxide.1998.-Vol.2.-P.203-212. Greenberg S.S., Xie J., Wang Y. et al. // Alcohol.-1994.-Vol.11.P.539-547. Giulivi C., Kato K., Cooper C.E. // Amer. J. Physiol.-2006.Vol.291.-Pages C1225-C1231. Guoyao W.U., Morris S.M. // Biochem.J.-1998.-Vol.336.-P.1-17. Haas K.M., Suzuki S., Yamaguchi N. et al. // Pediatr.Int.-2002.Vol.44.-P.670-674. Hallstrom S., Franz M., Gasser H. et al. // Cardiovasc.Res.-2008.Vol.77.-P.506-514. Hausding M., Witteck A., Rodriguez-Pascual F. et al. // Br.J.Pharmacol.-2000.-Vol.131.-P.553-561. Hausladen A., Gow A.J., Stamler J.S. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1998.-Vol.95.-P.14100-14105. Hayashi Y., Sawa Y., Fukuyama N. et al. // Ann.Thorac.Surg.2001.-Vol.72.-P.149-155. Heck D.E. // Antioxid.Redox Signal.-2001.-Vol.3.-P.249-260. Hegedus L. // Metabolism.-1986.-Vol.35.-P.495-498. Helmer K.S., West S.D., Shipley G.L. et al. // Gastroenterology.2002.-Vol.123.-P.173-186. Heneka M.T., Feinstein D.L. // J.Neuroimmunol.-2001.-Vol.114.P.8-18 Hickey M.J., Sharkey K.A., Sihota E.G. et al. // FASEB J.-1997.Vol.11.-P.955-964. Hickman-Davis J.M., McNicholas-Bevensee C., Davis I.C. et al. // Am.J.Resp.Crit.Care Med.-2006.-Vol.173.-P.334-344. Hoffman R. // Med.Hypotheses.-2004.-Vol.63.-P.675-680. Hoffmann G., Czechowski M., Schloesser M., Schobersberger W. // Crit.Care Med.-2002.-Vol.30.-P.2091-2095. Holzmuller P., Bras-Goncalves R., Lemesre J.L. // Parasitology.2006.-Vol.132.-Pages S19-S32. Hon W.M., Lee K.H., Khoo H.E. // Ann.N.Y.Acad.Sci.-2002.Vol.962.-P.275-295. Howard D.P., Cuffe J.E., Boyd C.A., Korbmacher C. // J.Membr.Biol.-2001.-Vol.180.-P.111-121 Huang Y.S., Chan C.Y., Wu J.C. et al. // J.Hepatol.-1996.-Vol.24.P.377-384. Huang Y.S., Wu J.C., Chang F.Y., Lee S.D. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.-1999.-Vol.62.-P.395-401. Ignarro L.J. Introduction and overview. // Nitric oxide. Biology and pathobiology. Ignarro L.J. (editor).-Academic Press.-2000.-P.3-19. Jiang H., Rummage J.A., Zhou A., et al. // J.Immunol.-1996.Vol.157.-P.305-312. Jimenez-Feltstrom J., Lundquist I., Salehi A. // Cell Tissue Res.2005.-Vol.319.-P.221-230. 178 179 Jones D.P. // Antioxid.Redox Signal.-2006.-Vol.8.-P.1865-1879. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R.A. // Clin.Exp.Allergy.2000.-Vol.30.-Suppl.1.-P.60-65. Jyotheeswaran S., Li P., Chang T.M., Chey W.Y. // Pancreas.2000.-Vol.20.-P.401-407. Kageyama Y., Koide Y., Nagata T. et al. // J.Autoimmun.-2001.Vol.16.-P.125-131. Kanai A., Epperly M., Pearce L. et al. // Amer.J.Physiol.-2004.Vol.286.-Pages H13-H21. Kanai A.J., Pearce L.L., Clemens P.R. et al. // Proc.Natl.Acad. Sci.USA.-2001.-Vol.98.-P.14126-14131. Kapcala L., Chautard Т., Eskay R. // Ann.N.Y.Acad.Sci.-1995.Vol.771-P.419-437 Kawanaka H., Jones M.K., Szabo I.L. et al. // Hepatol.-2002.Vol.35.-P.393-402. Kelm M. // Biochim.Biophis. Acta.-1999.-Vol.1411.-P.273-279. Kiechle F.L., Malinski T. // Am.J.Clin.Pathol.-1993.-Vol.100.-P.567575. Kim S.J., Chun J.Y., Kim M.S. // Biochim.Biophys.Res.Commun.2000.-Vol.278.-P.712-718. Kim S.O., Merchant K., Nudelman R. et al. // Cell.-2002.-Vol.109.P.383-396. Klasen S., Hammermann R., Fuhrmann M. et al. // Brit.J.Pharmacol.-2001.-Vol.132.-P.1349-1357. Klatt P., Lamas S. // Eur.J.Biochem.-2000.-Vol.267.-P.4928-4944. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T.J. // Circulation Research.-1995.Vol.76.-P.305-309. Korhonen R., Lahti A., Hamalainen M. et al. // Mol.Pharmacol.2002.-Vol.62.-P.698-704. Kozak A.J., Liu F., Funovics P. et al. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids.-2005.-Vol.72.-P.105-113. Kuhlencordt P.J., Gyurko R., Han F. et al. // Circulation.-2001.Vol.104.-P.448-454. Kukuruzovic R., Robins-Browne R.M., Anstey N.M., Brewster D.R. // Pediatr. Infect. Dis. J.-2002.-Vol.21.-P.730-739. Kuzkaya N., Weissmann N., Harrison D.G., Dikalov S. // J.Biol.Chem.-2003.-Vol.278.-P.22546-22554. Lacza Z., Pankotai E., Csordas A. et al. // Nitric Oxide.-2006.Vol.14.-P.162-168. Lane P., Gross S.S. // Semin. Nephrol.-1999.-Vol.19.-P.215-229. LeClaire R.D., Kell W.M., Sadik R.A. // Infect.Immun.-1995.Vol.63.-P.539-546. Leiper J., Vallance P. // Cardiovasc.Res.-1999.-Vol.43.-P.542-548. Li S., Okamoto T., Chun M. et al. // J.Biol.Chem.-1995.-Vol.270.P.15693-15701. Lipton S.A., Choi Y.B., Pan Z.H. et al. // Nature.-1993.-Vol.364.P.626-632. Liu J., Hatzoglou M. // Amino Acids.-1998.-Vol.15.-P.321-337. Lopez B., Moreno C., Salom M.G., et al. // Amer.J.Physiol.-2001.Vol.281.-Pages F420-F427. Lopez-Costa J.J., Goldstein J., Saavedra J.P. // Neurosci.Lett.1997.-Vol.232.-P.155-158. Lou Y.K., Wen C., Li M. et al. // Hypertension.-2001.-Vol.37.P.1164-1170. Loveridge N., Fletcher S., Power J. et al. // Bone.-2002.-Vol.30.P.866-871. Luchsinger B.P., Rich E.N., Yan Y. et al. // J.Inorg.Biochem.2005.-Vol.99.-P.912-921. Ma T.C., Mihm M.J., Bauer J.A., Hoyt K.R. // J.Neurochem.-2007.Vol.103.-P.131-144. Maejima Y., Adachi S., Morikawa K. et al. // J.Mol.Cell.Cardiol.2005.-Vol.38.-P.163-174. Mane J., Femandez-Banares F., Ojanguren I. et al. // Clin.Nutr.2001.-Vol.20.-P.415-422 Maniatis N.A., Brovkovych V., Allen S.E. et al. // Circ.Res.-2006.Vol.99.-P.870-877. Mansuy D., Boucher J.L., Clement B. // Biochimie.-1995.-Vol.77.P.661-667. Mastroeni P., Vazquez-Torres A., Fang F.C. et al. // J.Exp.Med.2000.-Vol.192.-P.237-247. Matthews C. // Phys.Med.Biol.-1957.-Vol.2.-P.36-39. McAllister R.M., Albarracin I., Price E.M. et al. // J.Endocrinol.2005.-Vol.185.-P.111-119. McCann S.M., Kimura M., Karanth S. et al. // Ann.N.Y.Acad.Sci.2000.-Vol.917.-P.4-18. McCann S.M., Lyson K., Karanth S. et al. // Ann.N.Y.Acad.Sci.1994.-Vol.741.-P.50-63. McMahon T.J., Ahearn G.S., Moya M.P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2005.-Vol.102.-P.14801-14806. Megson I.L., Greig I.R., Gray G.A. et al. // Br.J.Pharmacol.-1997.Vol.122.-P.1617-1624. Messeri Dreissig M.D., Hammermann R., Mossner J. et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.-2000.-Vol.361.-P.621-628. Molina_y_Vedia L., McDonald B., Reep B. et al. // J.Biol.Chem.1992.-Vol.267.-P.24929-24932. Molina-Holgado E., Arevalo-Martin A., Castrillo A. et al. // J.Neurochemistry.-2002.-Vol.86.-P.1242-1252. 180 181 Moncada S. // J.Hypertension.-1994.-Vol.12.-Supplement.-Pages S35-S39. Moncada S. // Acta Physiol.Scand.-1992.-Vol.145.-P.201-227. Moncada S., Higgs A. // N.Engl.J.Med.-1993.-Vol.329.-P.20022012. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. // Pharmacol.Rev.-1991.Vol.43.-P.109-142. Moon K.-H., Kim B.-J., Song B.J. // FEBS Lett.-2005.-Vol.579.P.6115-6120. Most D., Efron D.T., Shi H.P. et al. // Science.-2002.-Vol.132.P.866-876. Moya M.P., Gow A.J., Califf R.M. et al. // Lancet.-2002.-N_9327.P.141-143. Moya M.P., Gow A.J., McMahon T.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98.-P.5792-5797. Munck A., Guyze P.M., Holbrook N.J. // Endocr.Rev.-1984.-Vol.5.P.25-44. Murillo-Carretero M., Ruano M.J., Matarredona E.R. et al. // J.Neurochem.-2002.-Vol.83.-P.119-131. Muscat J.E., Kleinman W., Colosimo S. et al. // Free Radic. Biol. Med.-2004.-Vol.36.-P.464-470. Nadaud S., Mao C., Luvara G. et al. // J.Hypertens.-1998.-Vol.16.P.1315-1323. Nam S.W., Seo D.W., Sung D.S. et al. // Arch.Pharm.Res.-1998.Vol.21.-P.128-134. Napoli C., Aldini G., Wallace J.L. et al. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002.-Vol.99.-P.1689-1694. Natarajan R., Salloum F.N., Fisher B.J. et al. // Circ.Res.-2006.Vol.98.-P.133-140. Navarro A., Boveris A. // Am.J.Physiol.-2007.-Vol.292.-Pages C670–C686. Nazarewicz R.R., Zenebe W.J., Parihar A. et al. // Arch. Biochem. Biophys.-2007.-Vol.468.-P.114-120. Nessel C.C., Henry W.L., Mastrofrancesco B. et al. // Amer. J. Physiology.-1999.-Vol.276.-Pages R1587-R1594. Niedernhofer L.J., Daniels J.S., Rouzer C.A. et al. // J.Biol.Chem.2003.-Vol.278.-P.31426-31433. Nigg E.A. // Nature.-1997.-Vol.386.-P.779-787. Noh H., Ha H., Yu M.R., et al. // Nephron.-2002.-Vol.90.-P.78-85. Noonan W.T., Banks R.O. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med.-1999.Vol.221.-P.376-381. Nunes H., Lebrec D., Mazmanian M. et al. // Amer.J.Respir.Crit. Care Med.-2001.-Vol.164.-P.879-885. Olinga P., Merema M.T., de Jager M.H. et al. // J.Hepatol.-2001.Vol.35.-P.187-194. Ortiz P.A., Garvin J.L. // Hypertension.-2002.-Vol.39.-P.591-596. Ortiz P.A., Garvin J.L. // Amer.J.Physiol.-2002.-Vol.282.-Pages F777-F784. Ozkan H., Uzuner N., Oren H. et al. // Biol.Neonate.-2000.-Vol.77.P.101-104. Pantopoulos K., Hentze M.W. // Nitric oxide. Biology and pathobiology. Ignarro L.J. (editor).-Academic Press.-2000.-P.293-313. Parastatidis I., Thomson L., Fries D.M. et al. // Circ.Res.-2007.Vol.101.-P.368-376. Parat M.O., Fox P.L. // J.Biol.Chem.-2001.-Vol.276.-P.1577615782. Parat M.O., Stachowicz R.Z., Fox P.L. // Biochem.J.-2002.Vol.361.-P.681-688. Paul-Clark M.J., Mancini I., Del Soldato P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol.99.-P.1677-1682. Pearson J.D. // Baill.Best Pract. Res.Clin.Haematol.-1999.-Vol.12.P.329-341. Pieper G.M., Khanna A.K., Roza A.M. // BioDrugs.-2002.-Vol.16.P.37-45. Pinto M.A., Marchevsky R.S., Pelajo-Machado M. et al. // Exp.Toxicol.Pathol.-2000.-Vol.52.-P.3-10. Porterfield D.M., Laskin J.D., Jung S.K. et al. // Amer.J.Physiol.2001.-Vol.281.-Pages L904-L912. Prabhakar S.S. // Kidney Int.-2002.-Vol.61.-P.2015-2024. Pryor W.A., Houk K.N., Foote C.S. et al. // Amer.J.Physiol.-2006.Vol.291.-Pages R491-R511. Quesada A., Sainz J., Wangensteen R. et al. // Eur.J.Endocrinol.2002.-Vol.147.-P.117-122. Rabbani G.H., Islam S., Chowdhury A.K. et al. // Am.J.Gastroenterology.-2001.-Vol.96.-P.467-472. Rabiller A., Nunes H., Lebrec D. et al. // Amer.J.Respir.Crit.Care Med.-2002.-Vol.166.-P.514-517. Rancourt R.C., Tai S., King M. et al. // Amer.J.Physiol.-2004.Vol.286.-Pages L931-L938. Rao V.L. // Neurochem.Int.-2002.-Vol.41.-P.161-170. Rao V.L., Audet R.M., Butterworth R.F. // J.Neurochem.-1997.Vol.68.-P.337-343. Reichner J.S., Meszaros A.J., Louis C.A. et al. // Amer.J.Pathol.1999.-Vol.154.-P.1097-1104. Reynolds J.D., Ahearn G.S., Angelo M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2007.-Vol.104.-P.17058-17062. 182 183 Ritz D., Patel H., Doan B. et al. // J.Biol.Chem.-2000.-Vol.275.P.2505-2512. Rodriguez-Diaz J., Banasaz M., Istrate C. et al. // J.Med.Virol.2006.-Vol.78.-P.979-985. Rodriguez N.E., Gaur U., Wilson M.E. // Cell.Microbiol.-2006.Vol.8.-P.1106-1120. Rohde M., Muller E., Chhatwal G.S., Talay S.R. // Cell.Microbiol.2003.-Vol.5-P.323-342. Roller C., Namjou K., Jeffers J.D. et al. // Appl.Opt.-2002.-Vol.41.P.6018-6029. Romero N., Denicola A., Souza J.M., Radi R. // Arch.Biochem.Biophys.-1999.-Vol.368.-P.23-30. Rubbo H., Radi R., Anselmi D. et al. // J.Biol.Chem.-2000.Vol.275.-P.10812-10818. Rubbo H., Radi R., Trujillo M. et al. // J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269.P.26066-26075. Russwurm M., Koesling D. // EMBO J.-2004.-Vol.23.-P.4443-4450. Sadowski T., Steinmeyer J. // J.Rheumatol.-2001.-Vol.28.-P.336340. Saha D.C., Astiz M.E., Lin R.Y. et al. // Immunopharmacol.-1997.Vol.37.-P.175-184. Salvucci O., Kolb J.P., Dugas B. et al. // Blood.-1998.-Vol.92.P.2093-2102. Samini M., Moezi L., Jabarizadeh N. // Pharmacol.Res.-2002.Vol.46.-P.519-523. Santolini J., Roman M., Stuehr D.J., Mattioli T.A. // Biochemistry.2006.-Vol.45.-P.1480-1489. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.M. // Endocr.Rev.-2000.Vol.21.-P.55-89. Sargiacomo M., Scherer P.E., Tang Z. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.-Vol.92.-P.9407-9411. Sasajima K., Yoshida Y., Yamakado S. et al. // Digestion.-1996.Vol.57.-P.170-173. Schonlau F., Scharffetter-Kochanek K., Grabbe S. et al. // Eur. J. Immunology.-2000.-Vol.30.-P.2729-2740. Schreiber M.D., Dixit R., Rudinsky B. et al. // Crit.Care Med.-2002.Vol.30.-P.2560-2565. Segal S.S., Brett S.E., Sessa W.C. // Amer.J.Physiol.-1999.Vol.277.-Pages H1167-H1177. Shin S.J., Lai F.J., Wen J.D. et al. // Kidney Internat.-1999.Vol.56.-P.2191-2202. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., Smith G.K. et al. // J.Biol. Chem.-1996.-Vol.271.-P.23928-23937. Singh G., Palaniappan S., Rotimi O., Hamlin P.J. // Gut.-2007.Vol.56.-P.304. Singh S.P., Wishnok J.S., Keshive M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996.-Vol.93.-P.14428-14433. Singel D.J., Stamler J.S. // Annu.Rev.Physiol.-2005.-Vol.67.-P.99145 Sonveaux P., Kaz A.M., Snyder S.A. et al. // Circulat.Res.-2005.Vol.96.-P.1119-1126. Souza J.M., Choi I., Chen Q. et al. // Arch.Biochem.Biophys.2000.-Vol.380.-P.360-366. Squadrito F., Altavilla D., Squadrito G. et al. // Br.J.Pharmacol.1999.-Vol.127.-P.482-488. Stanzial A.M., Benoni G., Cuzzolin L. et al. // J.Chemother.-2003.Vol.15.-P.584-590. Stefano G.B., Salzet M., Magazine H.I. // Med.Sci.Monit.-2002.Vol.8.-Pages BR199-BR204. Suarez I., Bodega G., Fernandez B. // Neurochem.Int.-2002.Vol.41.-P.123-142. Subramaniam R., Doig C.M., Moore L. // J.Pediatr.Surg.-2001.Vol.36.-P.616-619. Such J., Hillebrand D.J., Guarner C. et al. // Digest.Dis.Sci.-2001.Vol.46.-P.2360-2366. Suzuki T., Kumamoto H., Ooya K., Motegi K. // J.Oral.Pathol.Med.2002.-Vol.31.-P.488-493. Szabo C. // Biochem.Soc.Transact.-1997.-Vol.25.-P.919-924. Takeuchi K., Mizoguchi H., Araki H. // Dig.Dis.Sci.-2001.-Vol.46.P.1805-1818. Takeuchi K., Kagawa S., Mimaki H. // Dig.Dis.Sci.-2002.-Vol.47.P.2116-2124. Tang C., Cao X., Wang D. // Chin.J.Traumatol.-2002.-Vol.5.P.165-168. Tanovic A., Jimenez M., Fernandez E. // Life Sci.-2001.-Vol.69.P.1143-1154. Tao L., English A.M. // Biochemistry.-2004.-Vol.43.-P.4028-4038. Tapiero H., Mathe G., Couvreur P., Tew K.D. // Biomed.Pharmacother.-2002.-Vol.56.-P.439-445. Thomson L., Christie J., Vadseth C. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol.-2007.-Vol.36.-P.152-157. Timoshenko A.V., Maslakova O.V., Werle B. et al. // Cancer Lett.2002.-Vol.182.-P.93-99. Trajkovic V., Markovic M., Samardzic T. et al. // Glia.-2001.Vol.35.-P.180-188. Travis M.D., Stoll L.L., Bates J.N., Lewis S.J. // Eur.J.Pharmacol.1996.-Vol.318.-P.47-53. 184 185 Tschaikowsky K., Ritter J., Schroppel K., Kuhn M. // Anesthesiology.-2000.-Vol.92.-P.1092-1102. Tse W.Y., Williams J., Pall A. et al. // Kidney Internat.-2001.Vol.59.-P.593-600. Tseng C.H., Keener T.C., Lee J.V., Khang S.J. // Environ. Sci. Technol.-2001.-Vol.35.-P.3219-3224. Tunctan B., Weigl Y., Dotan A. // Chronobiol.Int.-2002.-Vol.19.P.393-404. Tung J.T., Venta P.J., Caron J.P. // Osteoarthritis Cartilage.-2002.Vol.10.-P.5-12. Turner S., Mangos G., Whitworth J. // Clin. Experiment. Pharmacol. Physiol.-2001.-Vol.28.-P.881-883. Uemura S., Pompolo S., Furness J.B., Hardy K.J. // J.Gastroent.Hepatology.-1997.-Vol.12.-P.257-265. Vadseth C., Souza J.M., Thomson L. et al. // J.Biol.Chem.-2004.Vol.279.-P.8820-8826. Vallance P., Moncada S. // Lancet.-1991.-N_8744-P.776-778. van der Zander K., Houben A.J., Kroon A.A. et al. // J.Hypertens.2002.-Vol.20.-P.493-499. van Haasteren G.A., van der Meer M.J., Hermus A.R. et al. // Endocrinology.-1994.-Vol.135.-P.1336-1345. van Vliet B.N., Chafe L.L., Montani J.-P. // J.Physiol.-2003.Vol.549.-P.313-325. Vinas J.L., Sola A., Hotter G. // Kidney Int.-2006.-Vol.69.-P.14031409. Vuolteenaho K., Moilanen T., Al-Saffar N. et al. // Osteoarthritis Cartilage.-2001.-Vol.9.-P.597-605. Walker G., Pfeilschifter J., Otten U., Kunz U. // Bioch.Biophys. Acta.-2001.-Vol.1568.-P.216-224. Wallerath T., Witte K., Schafer S.C. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1999.-Vol.96.-P.13357-13362. Wang M.X., Murrell D.F., Szabo C. et al. // Nitric Oxide.-2001.Vol.5.-P.219-232. Wang X.Q., Vaziri N.D. // Hypertension.-1999.-Vol.33.-P.894-899. Wassmann S., Laufs U., Stamenkovic D. et al. // Circulation.2002.-Vol.105.-P.2083-2091. Weiss G., Werner-Felmayer G., Werner E.R. et al. // J.Exp.Med.1994.-Vol.180.-P.969–976. Wilder R.L. // Ann.Rev.Immunol.-1995.-Vol.13.-P.307-338. Wu J., Zhang J. // Chin.Med.J.-1999.-Vol.112.-P.448-451. Xiang L.X., Peng B., Dong W.R. et al. // Dev.Comp.Immunol.2008.-Vol.32.-P.992-1001. Xie J., Kolls J., Bagby G., Greenberg S.S. // FASEB J.-1995.Vol.9.-P.253-261. Xing G., Chavko M., Zhang L.X. et al. // Schizophr.Res.-2002.Vol.58.-P.21-30. Xiong J.H., Li Y.H., Nie J.L., Yu X.Y. // Space Med.Med.Eng.(Beijing).-2002.-Vol.15.-P.149-151. Ye S., Nosrati S., Campese V.M. // J.Clin.Invest.-1997.-Vol.99.P.540-548. Ye S., Zhong H., Duong V.N., Campese V.M. // Hypertension.2002.-Vol.39.-P.1101-1106. Yoneda S., Suzuki H. // Jpn.J.Physiol.-2001.-Vol.51.-P.693-702. Zaki M.H., Akuta T., Akaike T. // J.Pharmacol.Sci.-2005.-Vol.98.P.117-129. Zhang M., Ding C.H., Zhang L.W., Yang S.Y. // Sheng Li Xue Bao.-1998.-Vol.50.-P.618-622. Zhao W., Tilton R.G., Corbett J.A. et al. // J.Neuroimmunol.-1996.Vol.64.-P.123-133. Zhao Y., Brandish P.E., Ballou D.P., Marletta M.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.-Vol.96.-P.14753-14758. Zhu W., Murrell G.A., Lin J. et al. // J. Bone Miner. Res.-2002.Vol.17.-P.1470-1477. Zhuo J.L., Mendelsohn F.A., Ohishi M. // Hypertension.-2002.Vol.39.-P.634-638. Zweier J.L., Samouilov A., Kuppusamy P. et al. // Biochim. Biophys. Acta.-1999.-Vol.1411.-P.250-262. 186 187
