"Врач" №10 / 2015 - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ

ISSN 0236-3054 ежемесячный научно-практический и публицистический журнал Издается с мая 1990 года *44/ ÂÃÂÉÂÎÜÔÊØÆ Ê½ÐÔÊËÌÍ½ÇÏÅÔÂÎÇÅÆ Å ÌÐ¾ÈÅÓÅÎÏÅÔÂÎÇÅÆ ÃÐÍÊ½È ¥ÄÁ½ÂÏÎÜÎÉ½ÜÀËÁ½ Авторитет и традиции — из века в век №1 И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» ¡Å½ÀÊËÎÏÅÇ½ÅÈÂÔÂÊÅÂÀÅÊÂÇËÈËÀÅÔÂÎÇÅÒ Ä½¾ËÈÂ¿½ÊÅÆ¿ÌÍ½ÇÏÅÇÂÁÂÏÎÇËÀËÒÅÍÐÍÀ½ «¾ÈÅÏÂÍÅÍÐÛÖÅÆ¾ÍËÊÒÅËÈÅÏ¿ÌËÁÍËÎÏÇË¿ËÉÅ ÉËÈËÁËÉ¿ËÄÍ½ÎÏÂ ÂÓÅÁÅ¿ÅÍÐÛÖÅÆÍÂÎÌÅÍ½ÏËÍÊØÆÌ½ÌÅÈÈËÉ½ÏËÄ ¬ÂÍÑËÍ½ÏÅ¿Ê½ÜÜÄ¿½Ì½ÏËÉËÍÑËÄÇËÈÈÅÄÅÅÅ ÏÍÂÊÁØ ±ËÎÑËÍÊØÂÊÂÇÍËÄØÔÂÈÛÎÏÂÆ ºÏÅËÌ½ÏËÀÂÊÂÏÅÔÂÎÇÅÂÌÍÅÔÅÊØ ÌÍÅ¿ØÔÊËÀË¿ØÇÅÁØÕ½ ÇÏÐ½ÈÙÊËÎÏÙÎÅÊÁÍËÉ½ÌËÈÅÓÅÏÂÉÅÅ ¿ÌÍ½ÇÏÅÇÂ¿Í½Ô½ÊÂËÊ½ÏËÈËÀ½ январь XXXSVTWSBDISV Авторитет и традиции — из века в век № 10 www.rusvrach.ru Взаимосвязи микроэлементного состава крови у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией Фасеточный синдром Лечение больных циррозом печени с кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода Гипотиреоз: клиническая картина и лечение Транзиторные ишемические атаки: основания антитромбоцитарной терапии Терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность и взаимозаменяемость лекарственных средств Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени Ведение пациентов с острой диареей на амбулаторно-поликлиническом этапе октябрь КОНКУРС НА ЛУЧШУЮ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКУЮ РАБОТУ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ОСТЕОМЕД, ОСТЕОМЕД ФОРТЕ, ОСТЕО-ВИТ D3 В МЕДИЦИНСКОЙ, СПОРТИВНОЙ И РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ПРАКТИКЕ Конкурс организован ООО «Парафарм» (Пенза) – предприятием-изготовителем препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3. Информационные партнеры конкурса: журналы «Врач», «Лечащий врач». К участию в конкурсе приглашаются ученые и врачи-практики из России и стран СНГ, работающие в различных областях клинической медицины. Принимаются как индивидуальные, так и коллективно выполненные работы. Председатель конкурсной комиссии: Струков Виллорий Иванович – доктор медицинских наук, профессор, Пензенский институт усовершенствования врачей (ПИУВ). К рассмотрению принимаются научно-исследовательские работы по изучению и практическому применению препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 в травматологии, ортопедии, стоматологии, ревматологии, педиатрии, спортивной медицине, апитерапии и других областях клинической медицины. Конкурс проводится в 2 номинациях: • На лучшую научно-исследовательскую работу по клиническому использованию препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 у пациентов с различными формами остеопороза, артрозов, артритов, болевого синдрома, костных переломов, пародонтоза, а также в спортивной практике. • На лучшую научно-практическую работу, обобщающую опыт применения препаратов Остеомед, Остеомед Форте, Остео-Вит D3 у пациентов с различными формами остеопороза, артрозов, артритов, болевого синдрома, костных переломов, пародонтоза, а также в спортивной практике. В каждой номинации учреждаются премии: 3 первые премии (10000$); 3 вторые премии (3000$); 5 третьих премий (1000$). Работы, не занявшие призовые места, но положительно отмеченные членами конкурсной комиссии, награждаются поощрительными премиями (10 премий по 500$). Лучшие работы будут направлены для публикации в ведущих рецензируемых журналах «Врач», «Лечащий врач». Срок подачи работ на конкурс: до 01 февраля 2017 г. В марте 2017 г. участникам конкурса высылается приглашение на участие в научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, диагностике, лечении и реабилитации больных», которая состоится в апреле–мае 2017 г. в ГНУ НИИ пчеловодства Россельхозакадемии (г. Рыбное, Рязанская область). Если участник конкурса не сможет прибыть на конференцию, можно выслать постерный доклад (не более 10 слайдов). Каждому участнику конкурса бесплатно предоставляется изданный сборник работ. Требования к оформлению работ, представляемых на конкурс: • необходимо указать ФИО автора (соавторов), название работы (например: «Болевой синдром при артрозах и его динамика при лечении Остео-Витом D3»), название учреждения, адрес, телефон для связи, электронную почту; сделать пометку: «На конкурс»; • в работе должны быть выделены следующие разделы: – введение (актуальность работы); – цель работы; – материал и методы исследования; – результаты исследования и их обсуждение; – резюме и выводы; – список литературы (не более 5–7 источников). Работы направляются в адрес конкурсной комиссии по адресу: г. Пенза, ул. Пархоменко, д. 6, ООО «Парафарм» с пометкой: «Конкурс» или по электронной почте на адрес dge117@mail.ru. Дополнительную информацию об условиях конкурса можно получить по тел./факсу: (841-2) 699704, e-mail: dge117@mail.ru, сайты OSTEOMED.SU, OSTEO-VIT.RU, телефон бесплатной линии 8-800-200-58-98. Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал ВРАЧ УЧРЕДИТЕЛИ: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ № 10, 2015 Первый МГМУ им. И.М. СЕЧЕНОВА В номере Главный редактор Актуальная тема О. Прокопович, И. Торшин, О. Громова и др. Взаимосвязи микроэлементного состава крови у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией Лекция О. Давыдов, Л. Павлова, Е. Жуков Фасеточный синдром Д. Гарбузенко Лечение больных циррозом печени с кровотечением из варикознорасширенных вен пищевода А. Вербовой Гипотиреоз: клиническая картина и лечение 2 П. Селиверстов, Е. Приходько, В. Радченко и др. Пути верификации неалкогольной 8 жировой болезни печени О. Исмаилова, Н. Еремина, В. Струков и др. Лечение хронического генерализованного пародонтита 15 у женщин в постменопаузальном периоде с учетом минеральной плотности костной ткани 21 Проблема Е. Широков Транзиторные ишемические атаки: основания антитромбоцитарной терапии Г. Гендлин, А. Мелехов, Е. Алексеева и др. Неклапанная фибрилляция предсердий и повторные ишемические инсульты Фармакология А. Соколов, В. Кукес, Н. Бунятян и др. Терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность и взаимозаменяемость лекарственных средств А. Нижевич, Е. Королева, Е. Астрелина и др. Масляная кислота и инулин в комплексном лечении абдоминальной боли при синдроме раздраженного кишечника О. Гизингер Комплексная терапия воспалительных заболеваний ЛОР-органов с использованием препарата Веторон® С. Помешкина, Ю. Аргунова, Н. Кондрикова и др. Уровень знаний кардиологов о кардиореабилитации после коронарного шунтирования Р. Плавник, К. Сидельников Перспективы телемедицинских технологий при компьютерной капилляроскопии академик РАН И.Н. ДЕНИСОВ Редакционная коллегия: 48 53 56 59 Д. Фернандо, В. Шпотин, С. Долотказин 24 Крупные остеомы лобной и височной костей 61 М. Зыков, В. Кашталап, И. Быкова и др. 28 NGAL как маркер эффективности чрескожного коронарного вмешательства 64 О. Лукина, А. Балашова, А. Алмазова и др. Противовирусная терапия при HCV-циррозе печени и хронической болезни почек 68 32 Х. Диаб, Н. Дайхес, Д. Кондратчиков и др. Кохлеарная имплантация из ретрофациального доступа при врожденной атрезии наружного слухового прохода 71 А. Вальгер, М. Мельников, А. Изюмов 35 Оптимизация техники септопластики 74 Л. Буторова, М. Калашникова, Н. Крайникова и др. Ведение пациентов с острой диареей 40 на амбулаторно-поликлиническом этапе Из практики А. Черноусов, Т. Хоробрых, С. Синякин и др. Выбор метода фиксации сетчатого имплантата при лапароскопической герниопластике 45 78 Здравоохранение И. Артюхов, Д. Каскаева, М. Петрова и др. Результаты медицинского осмотра первокурсников (Красноярский медицинский университет, 2014–2015) Решением Президиума ВАК журнал «Врач» включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть оп убликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней док тора и кандидата наук. Журнал вк лючен в Российский индекс научного цитирования 86 академик РАН Н.А. МУХИН (заместитель главного редактора) профессор О.В. ВОРОБЬЕВА профессор К.И. ГРИГОРЬЕВ профессор А.Л. ЗАПЛАТНИКОВ профессор А.Н. ИЛЬНИЦКИЙ профессор Ж.Д. КОБАЛАВА профессор Л.В. ЛЫСЕНКО профессор Ю.А. МЕДВЕДЕВ академик РАН Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО доктор медицинских наук И.Г. РЕХТИНА доктор медицинских наук М.Б. СТЕНИНА профессор В.А. СУЛИМОВ член-корреспондент РАН М.В. ШЕСТАКОВА профессор С.С. ЯКУШИН Редакционный совет: академик РАН В.Т. ИВАШКИН академик РАН Р.Г. ОГАНОВ академик РАН Н.Н. ЯХНО профессор О.А. ГИЗИНГЕР E-mail: redvrach@rusvrach.ru Редакция: (499) 246-8486 Секретариат: (495) 789-9272 Отдел рекламы: (499) 246-8402 Журнал зарегистрирован Министерством печати и информации РФ Регистрационный номер 0110326 от 23.02.93 Выходит ежемесячно Полное или частичное воспроизведение или размножение материалов, опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения Издательского дома «Русский врач» Редакция не имеет возможности возвращать рукописи За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет Издатель: Издательский дом «Русский врач» Генеральный директор Г. Зольникова НОМЕР ГОТОВИЛИ: Директор по маркетингу и рекламе Н. Данилова Выпускающий редактор В. Иконникова Редакторы Г. Суворова, В. Шестопалова Корректор Л. Чучвера Верстка Р. Саргсян Набор Т. Пониткова Дата выхода в свет 30.10.15 Формат 60x90/8. Бумага мелованная 80 г/м2 Печать офсетная. Печ.л. 11. Цена свободная Тираж 14 000. Заказ 68. Отпечатано в ИП «Пушкарев С.В.» 127550, Москва, Дмитровское ш., д. 39, корп. 1 Отдел подписки: (499) 246-7983 Web-site: www.rusvrach.ru www.vrach.rusvrach.ru Адрес редакции и Издателя: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Для корреспонденции: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Подписной индекс по каталогу «Роспечать» 71425 актуальная тема ВЗАИМОСВЯЗИ МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО СОСТАВА КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ О. Прокопович1, И. Торшин2, кандидат физико-математических наук, О. Громова3, доктор медицинских наук, профессор, Е. Гусев1, академик РАН, профессор, А. Никонов1, кандидат медицинских наук 1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Московский физико-технический институт 3 Ивановская государственная медицинская академия E-mail: olgaprokop2605@yandex.ru Уровни микроэлементов в плазме крови (ПК) перспективны как биомаркеры неврологических состояний пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. Установлено наличие 3 кластеров взаимодействий, отражающих статистически достоверные ассоциации между коморбидными видами патологии, уровнями микроэлементов в ПК и диабетической полинейропатией. Анализ кластеров взаимодействий параметров позволил сформулировать перспективные направления дальнейших исследований. Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, плазма крови, кластеры взаимодействий показателей клинического состояния, микроэлементный баланс. Х роническая недостаточность мозгового кровообращения крайне распространена. На начальных стадиях снижение кровоснабжения мозга приводит к симптомокомплексу, известному как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) [1]. На фоне неблагоприятных условий (гиподинамия, атерогенная диета, сочетанные дефициты микронутриентов, хроническое воспаление эндотелия сосудов, излишняя активность системы гемостаза и др.) недостаточность мозгового кровообращения усугубляется и приводит к более тяжелой патологии – ишемическому инсульту (ИИ). В России ежегодно регистрируется около 400–450 тыс. случаев мозговых инсультов, так что эта патология занимает 2-е место (21,4%) в структуре общей смертности населения, уступая лишь ишемической болезни сердца – ИБС (25,7%) [2]. Факторы риска (ФР) развития ДЭ и ИИ изучены [3], особенно – артериальная гипертония (АГ), атеросклероз сосудов, повышенная склонность к тромбообразованию. У пожилых пациентов, как правило, отмечается сочетание нескольких ФР, вклад каждого из которых оценить довольно сложно. Перспективное направление изучения ФР развития ДЭ и ИИ, а также прогностических маркеров эффективности терапии – исследование уровней микроэлементов (МЭ) в разных биосубстратах. МЭ играют существенную роль в обменных процессах в мозге, являясь химической основой функционирования центральной нервной системы [4]. Ранее изучались различные аспекты взаимосвязи МЭ-состава волос и риска развития ИИ [5], взаимосвязь уровней МЭ в разных отделах мозга с тяжестью инсульта [6]. 2 10'2015 Плазма крови (ПК) – уникальный биосубстрат, отражающий состояние МЭ-баланса всего организма. Взаимосвязи между содержанием МЭ в ПК и неврологическим состоянием пациентов практически не изучены. В настоящей работе представлены результаты анализа данных о взаимосвязи между клинической картиной ДЭ и содержанием МЭ в ПК. Для многоуровневого анализа взаимосвязей между параметрами в больших массивах разнородных биомедицинских данных (сотни пациентов, сотни параметров для каждого пациента) использовались современные методы интеллектуального анализа данных, разрабатываемые научной школой акад. РАН Ю.И. Журавлева [7]. Применение именно этих новейших математических методов связано с тем, что обычные статистические модели не обеспечивают исчерпывающего анализа подобных взаимосвязей [8]. В исследование вошли 100 пациентов 60–80 лет (34 мужчин и 66 женщин), проживающих в Московской области и имеющих признаки ДЭ, подтвержденные результатами компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Критерии включения в исследование: • возраст – 60–80 лет; • КТ или МРТ указывают на признаки ДЭ, наличие ишемического очага в одном из полушарий или в стволе головного мозга; • постоянное проживание в Московской области (≥5 лет) при отсутствии выездов за ее пределы на срок >6 мес; • наличие письменного согласия пациента или его родственников на участие в исследовании. Критерии невключения в исследование – общесоматические заболевания (указанные в анамнезе или выявленные при обследовании): • злокачественные новообразования; • туберкулез; • аутоиммунные заболевания (бронхиальная астма, ревматизм, полиартрит); • эндокринные заболевания (исключая сахарный диабет – СД – в стадии компенсации); • декомпенсированная сердечно-сосудистая и (или) дыхательная недостаточность; • почечная недостаточность; • печеночная недостаточность (повышение уровня трансфераз в крови в ≥2 раза); • инфаркт миокарда (ИМ) в течение последнего года; • инфекционная патология в острой фазе заболевания; • профессиональная патология (силикоз, пневмокониоз и т.д.). Фиксировали время возникновения первых признаков ДЭ, исходя из жалоб пациентов и анамнеза, особенности клинического течения цереброваскулярной недостаточности, проводили инструментальное обследование головного мозга (МРТ, ультразвуковая допплерография, электроэнцефалография) и лабораторную диагностику (общий и биохимический анализы крови, определение липидного профиля, уровней МЭ в ПК). Для оценки неврологического статуса применяли неврологические шкалы. Шкалу MFI-20 использовали для диагностики и наблюдения динамики астенического синдрома. Оценку моторики осуществляли по Шкале оценки моторики (Motor Club Assessment: Functional Movement Activities); двигательную активность у пожилых пациентов оценивали по шкале Тинетти (Functional Mobility Assesment актуальная тема Число взаимодействий с другими показателями in Elderly Patients) [9], псевдобульбарные расстройства – по Цефалгический синдром у пациентов этой группы проспециальной шкале, учитывающей выраженность функявлялся стойкой, упорной, распирающей головной болью ционального дефекта (дизартрии), комплекс аксиальных (n=36). Амиостатический синдром развивался после ОНМК рефлексов, аффективно-моторную расторможенность. Изили транзиторной ишемической атаки (ТИА) и проявлялся менение эмоционального статуса когнитивной функции затруднением ходьбы и олигобрадикинезией. У 4 пациентов определяли по шкале тревоги Спилберга, шкале Гамильтоотмечены повышение тонуса по пластическому типу, асимна для оценки депрессии; для скрининг-оценки умственметричная ригидность. Наблюдались нарушения сна – бесного состояния использовали шкалу MMSE. Были также сонница ночью и (или) сонливость в дневное время (n=34). собраны информация о наличии у пациентов основных неПсевдобульбарный синдром выражался в оживлении рефврологических состояний – цефалгического синдрома, налексов орального автоматизма, повышении глоточного рефрушениях функции памяти, сна, вестибулоатаксического, лекса и рефлекса с мягкого нёба. Эмоционально-волевые пирамидного, астенического, тревожного и депрессивного нарушения характеризовались наличием депрессивного насиндромов [10] и, кроме того, – сведения о назначенных строения большую часть дня, снижением интереса ко всему пациентам лекарственных препаратах (антигипертензивили психомоторным возбуждением, несоразмерным чувные препараты, антиагреганты, блокаторы кальциевых ством вины, снижением способности концентрировать вниканалов, нитропрепараты, метаболические, сосудистые и мание (n=21). ноотропные средства). ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЕЙ МЭ В ПК Клиническая картина у пациентов с ДЭ I степени (n=30) ПК выделяли по стандартной методике. Образцы плазотличалась многообразием с преобладанием астенического мы отбирали в пластиковые пробирки. Использовали месиндрома; тревожный синдром преобладал над расстройтод масс-спектрометрии; в качестве внутреннего стандарта ствами движений и когнитивными дефектами; астеничев растворы вводили индий в концентрации 25 мкг/л. Поский синдром отмечен у 8 больных, астенодепрессивный лученные растворы анализировали на масс-спектрометре с легкой степени – у 2, неврозоподобный – у 3; отмечены когионизацией в индуктивно-связанной плазме Plasma Quad нитивные нарушения в виде снижения оперативной памяPQ2 Turbo (VG Elemental, Англия). Данный метод признан ти, ослабления внимания, забывчивости (у 18 человек); 17 наиболее точным и производительным и позволяет с выпациентов указывали на наличие кратковременных головсокой точностью определять количество 68 элементов пеных болей по типу «каски» (больше – теменно-затылочной риодической системы Д.И. Менделеева в разных биосублокализации, носящих характер головной боли напряжестратах. ния), связанных с метеорологическими условиями и физической нагрузкой. У 8 больных фиксировались нарушения сна (поверхностный сон с яр80 кими сновидениями, трудноКвадрант с наиболее «сильными» сти засыпания). Наблюдались взаимодействиями (ассоциациями) 70 также негрубые атактические показателей нарушения, больше – вестибулярного (n=7) и мозжеч60 кового (n=5) генеза, легкая пирамидная недостаточность 50 в виде анизорефлексии, односторонних патологических рефлексов (n=3). 40 У пациентов с ДЭ II степени (n=70), в том числе без острого нарушения мозгово30 го кровообращения – ОНМК (n=43) и с ОНМК в анамнезе 20 (n=27), регистрировались более выраженные атактические нарушения мозжечкового ге10 неза (атаксия, нистагм, интенция, дисметрия; n=47), вестибулярного генеза (системное 0 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 головокружение, тошнота, Среднее значение р рвота, неустойчивость в позе Ромберга; n=8), лобного геРис. 1. Диаграмма степени взаимодействия каждого из исследованных показателей с другими; выделен неза (астазия-абазия, адиадоквадрант с показателями, проявившими наиболее сильные взаимодействия; ААГ – антиагреганты; АИР – хокинез; n=11), а также пираагонисты амидазолиновых рецепторов; ХГД – хронический гастродуоденит; ББ – β-блокаторы; здесь мидная симптоматика в виде и на рис. 2: БКК – блокаторы кальциевых каналов; ЭПН – экстрапирамидные нарушения; ФП – фибрилляция оживления рефлексов, налипредсердий; ОАНК – облитерирующий атеросклероз нижних конечностей; ФК – функциональный класс; чия патологических рефлексов ДПН – диабетическая полинейропатия; ПС – пирамидный синдром; здесь и на рис. 2, 3: Госп. невр. – госпи(n=13), гемипарезы легкой и тализация в неврологическое отделение умеренной степени (n=34). 10'2015 3 актуальная тема зов по МКБ-10, в том числе неврологических); собрана также информация о приеме препаратов (антиаритмики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, диуретики и др.) и многочисленных неврологических показателях (головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушения вестибулярного аппарата, астения, утомляемость и др.). Получены также сведения об уровнях у каждого пациента 68 элементов периодической системы Д.И. Менделеева в ПК (Li, Be, B, Mg, Al, Si, P, S, Cl, K, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, As, Se, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, I, Cs, Ba, La, Ce, Pr, Nd, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Tl, Pb, Bi, Th, U). Анализировали парные взаимодействия (ассоциации) между исследованными показателями. Каждое из таких взаимодействий (например, между возрастом и риском развития ИБС и др.) характеризуется соответствующим значением статистической достоверности (р), а каждый показатель, таким образом, – числом достоверных взаимодействий с другими показателями и соответственно – значениями р. Чем с бóльшим числом показателей взаимодействует анализируемый показатель и чем меньше соответствующие значения р, тем «сильнее» других этот показатель. На рис. 1 показана «сила» взаимодействия каждого из исследованных показателей. В квадранте с показателями, проявившими наиболее «сильные» взаимодействия, представлены: показатели неврологического состояния пациентов (ДЭ, нейросенсорная тугоухость – НСТ; мозжечковая атаксия – МАТ; лобная атаксия – ЛАТ); атеросклеротические нарушения (гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, стеатогепатоз, ангиосклероз, варикоз) и коморбидные заболевания (холецистит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность – ХСН, астения, миопия); уровни ряда микроэлементов в ПК (Cu, Zn, La, Co, Br, Sb, I, Pb, Sn, Ag), а также изменения неврологической симптоматики через 1 мес. Показаны также результаты анализа взаимодействий между исследованными показателями состояния пациентов (в том числе – и уровнями микроэлементов – МЭ – в ПК) и неврологическим состоянием (рис. 2). Сложный характер взаимодействий между МЭ, метаболизмом и связанными с нарушениями метаболизма особенностями клинической картины обусловил применение в работе современноРис. 2. Метрическая карта исследования; точки на метрической карте – параметры, выявленные в ходе го метода интеллектуального исследования; расстояния между точками – степень статистической значимости взаимодействия исследуеанализа данных – метода мемых параметров; чем ближе точки, тем сильнее взаимодействие; АА – антиаритмики; БРА2 – блокаторы трических сгущений и метричеангиотензиновых рецепторов-2; здесь и на рис. 3: госп./год – число госпитализаций за 1 год ских карт. Для стандартной обработки результатов исследования использовали методы математической статистики: расчет числовых характеристик случайных величин; проверка статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев; корреляционный и дисперсионный анализы. Прогнозируемую и наблюдаемую частоту встречаемости исследуемых признаков сравнивали с помощью критерия χ2, t-критерия Уилкоксона–Манна– Уитни и теста Стьюдента. Использовали прикладную программу Statistica 6.0 и электронные таблицы Microsoft Excel. Помимо стандартных методов статистики, в ходе анализа данных скрининга, чтобы определить интервалы информативных значений параметров, найти их метрические сгущения в пространстве параметров биомедицинского исследования и построить метрические карты, использовали новые математические подходы [11]. По тяжести ДЭ пациентов распределили на 3 группы: 1-я – ДЭ I степени (n=30); 2-я – ДЭ II и III степеней без ОНМК (n=40); 3-я – ДЭ II и III степеней с ОНМК (n=30). Этиологическими факторами ДЭ являлись АГ (у 60%), атеросклероз (n=50), сочетание атеросклероза магистральных и брахиоцефальных артерий и АГ (n=70); 5 пациентов перенесли ИМ, 10 страдали СД типа 2 (СД2) в стадии компенсации. В ходе исследования были получены величины 145 разнородных параметров: демографических (возраст, пол, гиподинамия, диета, курение и др.), антропометрических и анамнестических (наличие у пациента >30 диагно- 4 10'2015 актуальная тема Кластеры (сгущения точек) на метрической карте отуровнями МЭ. Заметим, что в табл. 2 и 4 приводятся «форражают степень корреляции между группами параметров. мулы взаимодействий» исследуемых параметров. «ФорАнализ метрической карты позволил установить наличие мула взаимодействия» численного параметра (например, 3 кластеров взаимодействий между параметрами исследоуровней того или иного МЭ в ПК) отражает упорядочение вания (рис. 3). Описанные выше «сильно взаимодействуюисследованных подгрупп (например, по степени выраженщие» показатели состояния пациентов (см. рис. 1), атероности АДЭ) в соответствии со значениями средних уровсклеротические нарушения и коморбидные заболевания ней этого параметра в подгруппах. Порядок {1} {2} {3} соотформируют кластер 1 «Коморбидные патологии», уровни ветствует прямой корреляции (т.е. возрастанию значений «сильно взаимодействующих» МЭ в ПК преимущественно одного параметра при возрастании значений другого), а формируют кластер 2 «Взаимодействия микроэлементов». порядок {3} {2} {1} – обратной корреляции (т.е. убыванию На метрической карте был найден и еще один кластер взаизначений параметра при возрастании значений другого памодействий – кластер 3 «Лобная атаксия и диабетическая раметра). полинейропатия» (см. рис. 3). Ассоциации уровней лантана в ПК с тяжестью ДЭ по МРТ. Таким образом, все установленные в настоящем исслеУ обследованных пациентов более высокие уровни лантана в довании достоверные ассоциации между показателями соПК соответствовали большей тяжести ДЭ по МРТ. Поскольку стояния пациентов можно представить как взаимодействия соединения лантана используются как контрастные вещества 3 кластеров показателей – кластера 1 «Коморбидные патолодля проведения МРТ, установленная ассоциация может укагии», кластера 2 «Взаимодействия микроэлементов» и кластезывать на то, что МРТ у пациентов с более тяжелыми формара 3 «Лобная атаксия и диабетическая полинейропатия». Эти ми ДЭ проводилась чаще. 3 кластера объединяют почти 80% (112 из 145) изученных поКроме того, более высокие уровни лантана в ПК могут казателей состояния пациентов. соответствовать более высоким потерям лантана тканями Практически все статистически достоверные корреляголовного мозга. Проведенный ранее сравнительный анации, имеющие отношение к состоянию пациентов с ДЭ, лиз МЭ-профилей 10 отделов головного мозга при ИИ посконцентрированы в рамках кластера 1 «Коморбидные патоказал, что по сравнению с зеркальными участками мозга логии». В центральной части кластера 1 представлены исслеучастки мозга с очагом ИИ достоверно беднее лантаном – в дованные показатели, отражающие подтверждение диагноза 3–4 раза [12]. ДЭ разными методами: атеросклеротическая дисциркуляторИсследование состояния пациента с ДЭ методом ЦДС БЦА ная энцефалопатия (АДЭ), ДЭ по МРТ головного мозга (ДЭ показало набор ассоциаций, заметно отличающийся от расМРТ), цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных смотренных выше для АДЭ и ДЭ по МРТ. Так, риск стеноза артерий (ЦДС БЦА). артерий, выявляемого посредством ЦДС БЦА (табл. 3), был В табл. 1 приведены ассоциации АДЭ I–III степеней достоверно ниже при отсутствии ангиопатии сетчатки глаза с уровнями МЭ. Формула взаимодействия численного параметра (например, уровКластер 3 – «Лобная ней того или иного МЭ в ПК) и диабетическая полинейропатия» отражает упорядочение исследованных подгрупп (например, по степени выраженности АДЭ) в соответствии со значениями средних уровней этого параметра в подгруппах. Порядок {1} {2} {3} соответствует прямой корреляции (т.е. возрастанию значений одного параметра при возрасКластер 1 – тании значений другого), а «Коморбидные патологии» порядок {3} {2} {1} – обратной корреляции (т.е. убыванию значений параметра при возрастании значений другого параметра). Формулы взаимодействий позволяют анализировать и наглядно представлять статистически значимые корреляции Кластер 2 – «Взаимодействия между численными параметрамикроэлементов» ми. Так, в соответствии с данными табл. 1, более высокие уровни Co, Cu, La и Mn соответствовали достоверно большей степени АДЭ. Рис. 3. Метрическая карта исследования с размеченными на ней кластерами «сильных» взаимодействий; В табл. 2 приведены ассоСАД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД циации АДЭ I–III степеней с 10'2015 5 актуальная тема (р=6,08•10-7) и НСТ (р=0,027); наблюдались тренды к снижению риска стеноза БЦА у пациентов без пиелонефрита (р=0,071) и уролитиаза (р=0,065). Анализ МЭ-профиля ПК (табл. 4) показал, что повышенные уровни свинца отмечались при атеросклеротических нарушениях БЦА (по ЦДС БЦА) и были в 2 раза ниже при отсутствии таковых (нет изменений – 23±18 мкг/кг; признаки атеросклероза – 43±40 мкг/кг; стеноз артерии – 53±37 мкг/кг; р=0,047). Подобная зависимость наблюдалась и для уровней Co (р=0,019) и Zn (р=0,055). Уровни Ag, Sb, Br, I, Cs, Nd были достоверно выше при стенозе БЦА, а при ранних признаках атеросклероза (утолщение интимы) – достоверно ниже (см. табл. 4). Разберем пример ассоциации между уровнями свинца в ПК и наличием атеросклеротических изменений БЦА. Ассоциации уровней свинца в ПК с тяжестью ДЭ по ЦДС БЦА. У обследованных пациентов более высокие уровни свинца в ПК соответствовали большей тяжести ДЭ по ЦДС БЦА. Как и в случае кобальта, более высокие уровни свинца были ассоциированы с хроническим холециститом (без холецистита – 32,5±32,5 мкг/кг, при холецистите – 61,28±35,10 мкг/кг; р=0,000001), ангиосклерозом (без ангиосклероза – 36,40±35,76 мкг/кг, при ангиосклерозе – 51,48±36,05 мкг/кг; р=0,0354) и НСТ (без НСТ – 39,8±34,3 мкг/кг, при НСТ – 52,90±38,47 мкг/кг; р=0,0381). В то же время не установлено достоверной корреляции непосредственно между уровнями кобальта и свинца в ПК (р>0,20). Свинец и элементный кобальт (не входящий в состав цианокобаламина – витамина В12) характеризуются провоспалительным профилем воздействия и проявляют нейротоксические эффекты [13]. Таким образом, анализ данных комплексного обследования 100 пациентов 60–80 лет с ДЭ выявил наличие 3 класте- ров взаимодействий показателей состояния пациентов. Показано, что тяжесть течения ДЭ достоверно ассоциирована как с общеизвестными ФР (гиперхолестеринемия, гиподинамия, холецистит, АГ, курение и др.), так и с повышенными уровнями Co, Cu, La и Pb в ПК (p<0,04). Таблица 2 Ассоциации ДЭ по МРТ с уровнями МЭ Уровни МЭ в подгруппе ДЭ по МРТ, мкг/кг Формула взаимодействия 0,027 1: 1036,0±230,7; 2: 1124,0±304,3 {1} {2} Co 0,000004 1: 3,700±2,034; 2: 14,82±20,70 {1} {2} Cu 0,00127 1: 2260±1209; 2: 2776±1119 {1} {2} Pd 0,0439 1: 0,890±2,096; 2: 0,975±0,805 {1} {2} Sn 0,0179 1: 376,9±1569,0; 2: 980±2802 {1} {2} I 0,000481 1: 2,173±2,213; 2: 6,027±6,190 {1} {2} La 0,000057 1: 0,978±0,875; 2: 1,443±1,012 {1} {2} Cl 0,0567 1: 688 667±533 289; 2: 558 771±596 951 {2} {1} Fe 0,0411 1: 1069,0±590,8; 2: 793,8±270,5 {2} {1} Br 0,01223 1: 35,20±52,06; 2: 29,23±38,95 {2} {1} Y 0,01835 1: 0,0935±0,0483; 2: 0,0682±0,0348 {2} {1} Ag 0,000116 1: 13,89±10,30; 2: 10,53±11,30 {2} {1} Nd 0,02677 1: 0,02449±0,01120; 2: 0,0122±0,0184 {2} {1} МЭ р Ca Таблица 1 Ассоциации АДЭ I–III степеней с уровнями МЭ Уровни МЭ в подгруппе АДЭ, мкг/кг Формула взаимодействия 0,002 1: 2,88±0,84 2: 4,270±2,395 3: 14,77±20,74 {1} {2} {3} 0,020 1: 1929±871 2: 2489±1326 3: 2732±1143 {1} {2} {3} МЭ р Co Cu Таблица 3 La 0,001 1: 0,5295±0,5770 2: 1,267±2,335 3: 1,429±1,025 {1} {2} {3} Mn 0,065 1: 48,79±10,18 2: 57,59±21,90 3: 54,2±18,5 {1} {2 3} Ag 0,023 1: 12,95±5,09 2: 14,98±12,68 3: 10,61±11,30 {3} {2 1} V 0,049 1: 10,450±6,059 2: 10,410±3,195 3: 8,510±1,883 {3} {2} {1} 10'2015 Ассоциации данных ЦДС БЦА с другими биомедицинскими показателями Вид патологии Примечание. Подгруппы АДЭ: 1 – АДЭ I степени; 2 – АДЭ II степени; 3 – АДЭ III степени; фигурные скобки в формуле указывают на статистическую значимость различий; например, {1} {2} соответствует статистически достоверным (p<0,05) различиям между значениями параметра в подгруппах 1 и 2, а {1 2} – отсутствию достоверных различий. 6 Примечание. 1 – признаки сосудистой энцефалопатии; 2 – постишемические очаги. р Выявленная закономерность Уролитиаз 0,065 Риск стеноза артерий ниже при отсутствии уролитиаза (ОР – 0,17; 95% ДИ – 0,02–1,24; p=0,018) Пиелонефрит 0,071 Риск стеноза артерий ниже при отсутствии пиелонефрита (ОР – 0,12; 95% ДИ – 0,01–1,00; p=0,025) НСТ 0,027 Риск стеноза артерий ниже при отсутствии НСТ (ОР – 0,14; 95% ДИ – 0,06–0,38; p=0,00003) Ангиопатия сетчатки глаза 0,036 Риск стеноза артерий ниже при отсутствии ангиопатии (ОР – 0,03; 95% ДИ – 0,00–0,28; p=6,08•10-7) Примечание. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал. актуальная тема Таблица 4 Ассоциации результатов ЦДС БЦА с уровнями МЭ в ПК Уровни МЭ в подгруппе ЦДС БЦА Формула взаимодействия 0,04646 0: 23±18; 1: 43±40; 2: 53±37 {0} {1 2} Co 0,01964 0: 3,21±0,60; 1: 3,37±1,51; 2: 9,70±15,81 {0} {1} {2} Zn 0,05469 0: 493±146; 1: 503±154; 2: 1801±3708 {0} {1} {2} Ag 0,0403 0: 12,42±5,5; 1: 8,25±2,81; 2: 15,56±14,06 {1} {0 2} Sb 0,05488 0: 0,36±0,21; 1: 0,15±0,14; 2: 2,67±6,06 {1} {0 2} Br 0,01038 0: 24,75±28,50; 1: 8,98±10,33; 2: 48,4±59,7 {1} {0 2} I 0,01538 0: 2,275±1,302; 1: 1,358±1,234; 2: 4,83±5,45 {1} {0 2} Cs 0,03206 0: 0,128±0,082; 1: 0,084±0,049; 2: 0,34±0,50 {1} {0 2} Nd 0,02165 0: 0,012±0,005; 1: 0,0050±0,0005; 2: 0,030±0,022 {1} {0 2} S 0,05707 0: 740 684±980 816; 1: 587 470±183 923; 2: 706 600±215 867 {1} {2} {0} Cl 0,0489 0: 962 481±644 820; 1: 415 784±263 939; 2: 668 650±584 854 {1} {2} {0} МЭ р Pb • комплексная оценка клинической динамики у пациентов с ДЭ и эффективности терапии (взаимосвязь интенсивности проявления различных неврологических симптомов с использованием тех или иных препаратов); анализ предикторов эффективности терапии (с учетом МЭ-анализа ПК). Ли терат ура Примечание. 0 – нет изменений; 1 – признаки атеросклероза (утолщение интимы); 2 – стеноз артерии (атеросклеротические бляшки). Анализ кластеров взаимодействий показателей клинического состояния и МЭ-баланса пациентов позволил сформулировать перспективные направления дальнейших исследований: • анализ взаимодействий уровней МЭ с кластером показателей ДПН и ЛАТ; • анализ информативности и «веса» предикторов ДЭ и неврологических состояний, ассоциированных с ДЭ (с учетом данных МЭ-анализа ПК), в том числе – использование уровней МЭ как единственного источника информации о пациенте; • анализ различий уровней МЭ и других показателей у пациентов с ДЭ I степени и с ДЭ II и III степеней; 1. Кадыков A.С. Манвелов Л.С. Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга / М., 2006; c. 8. 2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемический инсульт / М., 2001; c. 13. 3. Barquera S., Pedroza-Tobias A., Medina C. et al. Global Overview of the Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease // Arch. Med. Res. – 2015; pii: S0188-4409(15)00142-3. 4. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России // Фарматека. – 20134 6 (259): 116–29. 5. Курамшина Д.Б., Новикова Л.Б., Никонов А.А. и др. Нарушение баланса микроэлементов у пациентов с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертонии. Журн. неврол. и психиат. // Инсульт. – 2012; 3: 42–6. 6. Зангиева З.К., Гусев Е.И., Громова О.А. и др. Сравнительный анализ микроэлементных профилей 10 отделов головного мозга при ишемическом инсульте и без ишемических повреждений // Земский врач. – 2013; 4: 21–30. 7. Журавлев Ю.И. Избранные научные труды / М.: Магистр, 1998; 416 с. 8. Торшин И.Ю. Оптимальные словари итоговой информации на основе критерия разрешимости и их применения в биоинформатике // Распознавание образов и анализ изображений. – 2013; 23 (2): 319–27. 9. Белова А.H. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии / М., 2004. 10. Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец Т.А. Нервные болезни / МЕДпресс-информ, 2012, 554 c ISBN: 978-5-98322-832-0. 11. Журавлев Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебрагические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей // Тр. МФТИ. – 2011; 3 (4): 67–76. 12. Зангиева З.К., Гусев Е.И., Громова О.А. и др. Профили уровней микроэлементов в отделах головного мозга и в ликворе при ишемическом повреждении головного мозга // Современная лаборатория. Медицинский алфавит. – 2013; 4: 22–7. 13. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы / М., 2008; 968 с. RELATIONSHIPS IN THE BLOOD TRACE ELEMENT COMPOSITION IN PATIENTS WITH DYSCIRCULATORY ENCEPHALOPATHY O. Prokopovich1; I. Torshin2, Candidate of Physicomathematical Sciences; Professor O. Gromova3, MD; Professor E. Gusev1, Academician of the Russian Academy of Sciences; A. Nikonov1, Candidate of Medical Sciences 1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow 2 Moscow Institute of Physics and Technology 3 Ivanovo State Medical Academy Plasma trace element levels are promising as biomarkers for neurological states in patients with dyscirculatory encephalopathy. There are 3 clusters of relationships reflecting the statistically significant associations between comorbidity types, plasma trace element levels, and diabetic polyneuropathy. Analysis of the clusters of relationships between the indicators could define promising directions for further studies. Key words: dyscirculatory encephalopathy; plasma; clusters of relationships between the indicators of the clinical status; trace element balance. 10'2015 7 лекция ФАСЕТОЧНЫЙ СИНДРОМ О. Давыдов1, кандидат медицинских наук, Л. Павлова1, Е. Жуков2 1 Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева Департамента здравоохранения Москвы 2 Семейный медицинский центр «ИММА», Москва E-mail: oleg35_69@mail.ru Среди причин болей в спине фасеточный синдром занимает одно из ведущих мест. Диагностировать болевой синдром позволяет комплексное клинико-диагностическое обследование, а купировать – целенаправленная и мультимодальная терапия, включающая нестероидные противовоспалительные препараты, блокады с местным анестетиком и кортикостероидом, а также радиочастотную денервацию и фасетопластику. Ключевые слова: боль в спине, фасеточный синдром, нестероидные противовоспалительные препараты. Б оль в спине выходит на 1-е место среди заболеваний, оказывая значительное влияние на качество жизни населения. В 2015 г. опубликованы результаты широкомасштабного исследования, в котором проанализировано качество жизни населения планеты в связи с различными заболеваниями. Исследование проходило в 188 странах и охватывало практически весь спектр болезней, начиная от инфекционных и заканчивая врожденными аномалиями. Оказалось, что боль в нижней части спины занимает 1-е место в мире среди причин снижения качества жизни и нетрудоспособности, опережая такие заболевания, как депрессия, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и т.п. В 10 ведущих причин входят также боль в шейном отделе позвоночника и «другие скелетно-мышечные расстройства», включающие часть пациентов с болевым синдромом в области спины. В России, согласно данному исследованию, боль в нижней части спины является 1-й по значимости причиной нетрудоспособности [1]. До 30% пациентов на амбулаторном приеме в первичном звене российского здравоохранения – это пациенты с жалобами на боль в спине [2]. У 70–80% таких больных не удается выявить достоверную причину болевого синдрома, и боль относят к неспецифической, что значительно ограничивает возможности терапии таких пациентов и ухудшает прогноз [3]. Термин «неспецифическая боль в спине» означает, что не удалось выявить серьезную патологию (заболевание), послужившую причиной боли: инфекцию, травму, воспаление, опухоль, остеопороз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, заболевание соединительной ткани и др. Кроме этого, отсутствуют специфические признаки вовлечения в процесс корешков спинномозговых нервов (радикулопатия и синдром «конского хвоста») и стеноза спинномозгового канала. Соответственно предполагается, что боль вызвана дисфункцией мышц, фасций, связок и наличием триггерных точек либо дегенерацией дисков, позвонков, дугоотростчатых суставов и крестцово-подвздошного сочленения, а также другими причинами, не имеющими очерченной клинической картины, а современные методы диагностики не всегда позволяют выявить характерные патологические из- 8 10'2015 менения. В то же время в большинстве случаев причину боли можно установить, используя диагностический комплекс, включающий клинико-неврологическое и нейроортопедическое обследование, нейровизуализацию и диагностические блокады. Однако в общей практике использование данного комплекса обследований в силу ряда причин признано нецелесообразным, и диагностика ограничивается только клинико-неврологическим обследованием [3]. В связи с этим, вероятно, сегодня для большинства пациентов в первичном звене здравоохранения нет альтернативы достаточно общему термину «неспецифическая боль в спине». Тем не менее многие исследователи направляют усилия на выявление конкретных морфологических генераторов болевого синдрома при этом страдании. Так, проведено проспективное исследование пациентов с хронической болью в спине без радикулопатиии с целью выявления конкретной этиологии болевого синдрома. Помимо клинического обследования, пациентам проводили диагностические блокады с местным анестетиком в область фасеточных суставов и крестцовоподвздошного сочленения под контролем визуализации, а также дискографию. В результате исследования только у 19% больных причины боли выявить не удалось. У 2% пациентов боль была связана с патологией крестцово-подвздошного сочленения, у 13% возникала вследствие раздражения сегментарных дуральных нервов, у 26% была вызвана дегенеративными изменениями диска, а у 40% генератором боли был фасеточный синдром (ФС). Таким образом, у 81% пациентов удалось выявить конкретную причину боли в спине, при этом ведущей причиной хронической боли являлся ФС [4]. Согласно последним исследованиям, он бывает причиной болевого синдрома в 15–66% случаев острых и хронических болей в спине [5, 6]. Определение. Анатомия. Патофизиология. Согласно общепринятому определению, ФС (от фр. facette – малая поверхность; синонимы: спондилоартроз, спондилоартропатия, остеоартроз фасеточных суставов) – это боль в нижней части спины, источником которой являются структуры, относящиеся к межпозвонковым суставам (фасеточным, апофизеальным, дугоотростчатым). В эти структуры входят: фиброзная капсула, синовиальная мембрана, хрящ и околосуставные костные и мышечные ткани. Боль при ФС может проецироваться как локально, т.е. над пораженным суставом, так и удаленно – в паховой области, области тазобедренного сустава, ягодиц и бедра, иногда имитируя симптомы иррадиирующей боли при корешковом синдроме. Клиническая картина впервые была описана в 1911 г. Дж. Голтуэйтом, а сам термин «фасеточный синдром» предложен Р. Гормли в 1933 г. [7]. Долгое время многие подвергали сомнению возможность того, что дегенеративные изменения фасеточных суставов могут служить истинной причиной болей в спине [7, 8]. Однако по мере накопления данных представления меняются. Недавно опубликованы данные дополнительного анализа Фремингемского популяционного исследования сердечно-сосудистой патологии, в котором участвовали 3529 обследованных в возрасте от 40 до 80 лет. Им была проведена мультидетекторная компьютерная томография (КТ) коронарных сосудов и аорты с целью выявления атеросклеротического поражения; дополнительно они были опрошены с помощью опросника по боли в спине (Nordic Low Back Pain Questionnaire), а их КТ-сканы проанализированы на предмет наличия остеоартроза фасеточных суставов. Оказалось, что в популяции спондилоартроз развивается у 60% мужчин и 67% лекция женщин с достоверной тенденцией к увеличению показатеСовременные исследования подтверждают, что, наряду с ля с возрастом. Причем почти у половины обследованных дегенеративными изменениями, в фасеточных суставах про(45%) пораженными оказались суставы на уровне L4–L5 потекают и воспалительные процессы. Было показано, что хрящ звонков. Принципиально, что в исследовании была доказана и синовиальная оболочка суставов являются источником просвязь между степенью выраженности остеоартроза межпозвоспалительных цитокинов. Накапливается все больше данвонковых суставов и наличием боли в нижней части спины; ных, подтверждающих, что возникновение болевого синдрома статистической значимости эта связь достигала у пациентов при поражении дугоотростчатых суставов связано не только с более старшего возраста (>60 лет) и не зависела от социодемеханическими микротравмами суставов и дегенерацией, но мографических характеристик, сопутствующих заболеваний и с влиянием возникающего противовоспалительного ответа, и высоты стояния диска [9]. в который вовлекаются простагландины, оксид азота, а также Нейроанатомические исследования также позволяют гоцитокины – фактор некроза опухоли-α, интерлейкин (ИЛ)-6, ворить, что ФС может являться самостоятельным источниИЛ1β. Даже предположено, что цитокины, вырабатывающиеком боли. Было показано, что фасеточные суставы хорошо ся в синовиальной оболочке суставов, могут распространятьиннервируются, в них присутствуют нервы и нервные оконся и на корешки близлежащих нервов, приводя к возникновечания как инкапсулированные (тельца Фатера–Пачини), так нию симптомов, характерных для радикулопатии [12, 13]. и свободные, неинкапсулированные. Эти нервы и окончаКлиническая картина. В клинической картине ФС ведуния содержат субстанцию Р и кальцитонин-ген-связанный щим симптомом является боль. Описан достаточно широкий белок – важные медиаторы боли. Присутствие медиаторов круг факторов, приводящих к экзацербации боли. Это – изболи указывает на наличие ноцицептивных афферентных и быточная физическая активность или длительное ее отсутсимпатических эфферентных волокон. Свободные окончаствие, стресс, длительное пребывание в одной позе (сидя или ния нервов, содержащие субстанцию Р, обнаружены также в стоя), а также различные движения. Наиболее часто боль возсубхондральной кости межпозвонковых суставов [7]. никает в момент выполнения таких движений, как разгибаФасеточные суставы – истинные синовиальные суние, ротация или разгибание с ротацией в позвоночнике. По ставы, они анатомически и функционально отличаются от характеру боль чаще монотонная, тупая, «разлитая», обычно фиброзно-хрящевого соединения межпозвонкового дисона двусторонняя, но может быть и латерализованной. У нека. На всех уровнях позвоночного столба, за исключением которых больных возможен ее приступообразный характер, сочленения С1–С2, имеется так называемый трехсуставной что вкупе с ее высокой интенсивностью может имитировать комплекс, или двигательный сегмент, состоящий из 1 диска радикулярный болевой синдром. Большинство пациентов и 2 фасеточных суставов. В соответствии с анатомическим отмечают, что интенсивность боли выше утром, после двигастроением, передние отделы позвоночного столба (передняя тельной активности она уменьшается, к вечеру, после нагрузпродольная связка, тела позвонков, межпозвонковые диски) ки – снова усиливается. Болевой синдром имеет склонность предназначены главным образом для сопротивления силе к рецидивированию, поначалу бывает 1–2 обострения в год; тяжести (компрессии), а задние (межпозвонковые суставы, с каждым новым рецидивом длительность болевого эпизода ножки, поперечные и остистые отростки, пластинка) – для увеличивается, зачастую боль принимает хронический хазащиты от аксиальных ротаторных и смещающих в переднерактер. В ряде случаев может возникнуть вторичный болевой заднем и боковых направлениях воздействий. Распределение синдром, когда основной источник боли провоцирует спазм сил тяжести в позвоночном двигательном сегменте в норме близлежащих мышц, замыкая порочный круг. Присоединивтаково: от 70 до 88% приходится на его передние отделы, от 12 шийся дополнительно миофасциальный болевой синдром в до 30% – на задние, главным образом межпозвонковые (фаседальнейшем может существовать самостоятельно и даже приточные) суставы, хотя оба отдела позвоночника испытывают водить к хронической боли [14, 15]. нагрузку при воздействии любых сил [10, 11]. Возможно, как уже отмечалось, проецирование боли Считается, что в большинстве случаев боль в фасеточном при ФС в паховую область, область тазобедренного сустава, суставе возникает как результат воздействия стресс-факторов ягодиц и бедра в случае, если источниками боли являются и многолетней повторяющейся микротравматизации, свясуставы поясничного отдела. При поражении шейного отдезанной с неоптимальным объемом движений в суставах и ла позвоночника боль может проецироваться в затылочную повышением нагрузки на них вследствие дегенерации межпозвонковых дисков. ПоПоясничный б а степенно до 70% нагрузки отдел – L1–L5 Нижняя часть переходит с диска на суставы, поясницы приводя к синовиту с накоплеи ягодичная нием жидкости, растягиванию область – L2–S1 капсулы сустава, подвывихам Задняя поверхность в нем, а также к эрозиям и дебедра – L3–S1 Латеральная струкции хряща. Дальнейшая поверхность дегенерация в совокупности с бедра – L2–S1 микротравмами и ротаторныПередняя ми перегрузками приводит к поверхность периартикулярному фиброзу, бедра – L3–S1 Паховая формированию остеофитов, и область – L3–S1 в итоге – к значительной дегенерации и практически полной Рис. 1. Паттерны проекций боли при ФС в шейном (а) и поясничном (б) отделах позвоночника [16] потере хряща [7, 11]. 10'2015 9 лекция область, распространяться по задней поверхности шеи, в область плеча и лопатки. Большинство исследователей считают, что боль исключительно редко проецируется ниже коленного сустава, т.е. в голень и стопу, а также в предплечье и кисть, что принципиально отличает ее от радикулярной боли [14, 16]. Схема проекции боли при ФС при различных уровнях поражения фасеточных суставов представлена на рис. 1. В результате исследований было показано, что ФС возникает чаще на шейном уровне (по некоторым данным в 55% случаев) и реже – на поясничном (~31% случаев) [15]. Наиболее частые симптомы, характерные для поражения фасеточных суставов на шейном и поясничном уровнях, представлены в табл. 1 и 2 [7, 10, 14, 15]. Диагностика ФС. В ходе изучения пациентов с ФС исследователи выявили ряд факторов, наиболее характерных для этого заболевания. К ним относятся: возраст (≥50 лет), рецидивирующее течение боли в спине, возникновение интенсивной боли или ее усиление при разгибании из полностью согнутого положения, а также отсутствие изменений походки. Боль, как правило, не иррадиирует в голени и стопы, не усиливается при кашле, чихании и натуживании (проба Вальсальвы). Наличие у больного спондилолистеза, спондилолиза и дегенеративных изменений диска является дополнительным аргументом в пользу фасеталгии [14, 15, 17]. Для объективизации интенсивности боли, как и при других болевых синдромах, используются визуальная аналоговая шкала (ВАШ), ранговая шкала боли, шкала Ликерта и т.п. Обследование больного с болью в спине всегда должно включать нейроортопедическое обследование (табл. 3). Пальпаторно определяют болезненность мышц, суставов и связочного аппарата спины, выявляют триггерные точки. Необходимо также оценивать пассивные и активные движения в шейном, грудном и поясничном отделах позвоночника. Информативной может оказаться проба касания пола (расстояние между пальцами кистей и полом при наклоне па- Таблица 1 Симптомы, характерные для ФС на шейном уровне Аксиальная продольная боль в шейном отделе позвоночника, чаще односторонняя Боль вызывает ограничение разгибательных и ротаторных движений в шее Характерны напряжение и болезненность при пальпации в области межпозвонковых суставов Боль нередко проецируется в область плеча, лопатки и по задней поверхности шеи (см. рис. 1) Таблица 2 Симптомы, характерные для ФС на поясничном уровне Боль или болезненность в нижней части спины, локальная болезненность в области фасеточного сустава Локальная болезненность и скованность паравертебральных мышц в области поясницы Боль, скованность и затруднение привычных движений (например, вставание со стула, длительное стояние в одной позе) Боль при переразгибании в позвоночнике Боль с проекцией в паховую и ягодичную области, бедро (см. рис. 1) 10 10'2015 циента вперед, не сгибая ног в коленных суставах, см). Для диагностики и дифференциальной диагностики ФС и других состояний, манифестирующих болью в спине, могут быть полезными проба Адсона, тест Адамса, проба Райта, тест (индекс) Шобера, тест (симптом) Ласега, проба Пьедаля и тест на выявление феномена Патрика [14, 15, 18, 19]. Помимо клинического обследования, в диагностике ФС могут оказаться полезными рентгенологическое исследование, магнитно-резонансная томография (МРТ) или КТ соответствующего отдела позвоночника. При МРТ выделяют 3 степени выраженности изменений в зависимости от наличия гипертрофии межпозвонковых суставов, остеофитов, сужения суставной щели и т.д. (табл. 4) [7]. Для постановки окончательного диагноза ФС необходимо провести диагностическую внутрисуставную блокаду или блокаду медиальной ветви задней первичной ветви спинномозгового нерва местным анестетиком, чаще с глюкокортикоидом (ГК) под контролем визуализации, направив для этого больного в специализированное учреждение, так как процедура должна проводиться сертифицированным специалистом. Дифференциальная диагностика. Прежде всего следует исключить «красные флажки» – признаки более серьезной патологии, такие как опухоли позвоночника, инфекционные причины поражения позвонков, остеопороз, переломы и т.д. Необходимо также убедиться в отсутствии других нередких причин болей в спине, например, дегенеративного повреждения диска и радикулопатии, патологии крестцовоподвздошного сочленения, патологии связок, миофасциального болевого синдрома. ФС следует дифференцировать и с воспалительными спондилоартропатиями, вызванными ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, подагрой и псориазом, другими реактивными артритами. При проведении дифференциальной диагностики также следует принимать во внимание наличие остеоартроза коленных или тазобедренных суставов [7, 14, 15, 19]. Лечение. Значимых российских и международных рекомендаций по лечению ФС пока не опубликовано. Это связано с ограниченным числом исследований, посвященных изучению эффективности того или иного способа терапии именно этого состояния. Вместе с тем при выборе терапии можно использовать Американские и Европейские рекомендации по лечению острой и хронической боли в спине (ФС чаще рассматривается в рамках неспецифических болей в спине) [3, 20]. Кроме того, в 2015 г. при участии нескольких врачебных ассоциаций России были созданы национальные рекомендации по практическому использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и готовится к публикации междисциплинарный консенсус по лечению скелетно-мышечной боли [21]. На основании этих публикаций нами создан алгоритм лечебно-диагностической тактики при подозрении на ФС (рис. 2). Лечение ФС, как и любого другого болевого синдрома в области спины, предполагает комплексный мультимодальный подход. Спектр применяемых при ФС средств и способов включает как фармакотерапевтические, так и нелекарственные, а также малоинвазивные и хирургические методы лечения. Для предотвращения катастрофизации боли целесообразно провести с больным беседу о природе его заболевания, акцентируя внимание на хорошем прогнозе и возможности купирования боли и других симптомов, а также на необходимости изменения образа жизни. В случае избыточной массы тела требуется терапия, направленная на ее снижение. лекция Особое значение для профилактики обострений боли имеют (инфаркты, инсульты) в анамнезе пациента. Эти препараты рациональный двигательный режим и занятия физической противопоказаны также при клинически выраженной ИБС, культурой. Длительность постельного режима >2–3 дней открытой язве или множественных эрозиях желудочно(даже в острой фазе заболевания) не рекомендуется. Следует кишечного тракта (ЖКТ), воспалительных заболеваниях предупредить пациента с ФС, каких движений необходимо кишечника, хронических заболеваниях почек при скорости избегать (разгибание и переразгибание в позвоночнике, поклубочковой фильтрации <30 мл/мин. вороты с разгибанием, а также длительное стояние без опоры, По мнению российских и международных экспертов, сидение в согнутой или неудобной позе). Обучающие рековыбор конкретного НПВП должен осуществляться с учетом мендации даны в соответствующей литературе [22] и касаются риска возникновения осложнений, особенно со стороны правильных поз при стоянии, сидении, переходе из положеЖКТ и сердечно-сосудистой системы. У больных с умеренния лежа в положение стоя и при подъеме тяжестей; это станным и высоким риском указанных осложнений коксибы – дартные щадящие позы для большинства болевых синдромов единственный класс препаратов, позволяющих обезопасить в области спины, в том числе и для ФС [22]. больного, принимающего НПВП, и в то же время обеспечиФармакотерапия должна быть направлена в первую вающий достойный уровень обезболивания [21]. Назначая очередь на уменьшение или полное купирование болевоНПВП больным с ФС, следует учитывать, что данную группу го синдрома. Хорошим результатом считается уменьшение составляют пациенты старших возрастных групп, с наличием выраженности боли по ВАШ на 50% и более, умеренным – сопутствующих заболеваний и, как следствие, уже получаюуменьшение ее на 30%. Для профилактики хронизации боли щие ряд препаратов, например, сердечно-сосудистых. В этом обезболивание нужно начинать как можно раньше, в первые дни (если не часы) после Таблица 3 возникновения острой или Особенности нейроортопедического обследования пациентов с ФС рецидива хронической боли. Обследование Особенности обследования Признаки, характерные для больных с ФС В арсенале любого врача сегодня достаточно средств, позвоМогут отмечаться сглаженность поясничного лордоза Визуальное Осмотр паравертебральных ляющих быстро и качественно и легкое искривление или латеральное отклонение обследование мышц на предмет их атрофии от оси туловища на уровне крестцово-подвздошного и асимметрии, оценка справиться с любой болью [23]. сочленения или в пояснично-грудном отделе. выраженности поясничного НПВП рассматриваютПри шейном ФС – легкое искривление или отклонение лордоза ся как «золотой стандарт» для от оси в шейном отделе лечения скелетно-мышечной Возможно выявить напряжение и болезненность Пальпация Истинную пальпацию боли, в том числе и боли в спипаравертебральных мышц на больной стороне, и перкуссия фасеточных суставов не. Имеется достаточно докалокальную болезненность над пораженным суставом. провести невозможно, зательств уровня А (метааналиПри поясничном ФС может наблюдаться напряжение тем не менее возможно зы и систематические обзоры, квадратной мышцы спины, мышц подколенной ямки, пальпировать ротаторов бедра. При ФС в шейном отделе – паравертебральные крупные рандомизированные болезненность заднешейной группы мышц, мышцы исследования), свидетельтрапециевидной мышцы ствующих об эффективности Боль может усиливаться при переразгибании Определение Объем движений оценивается этих препаратов при указанной или ротации, объем движений может быть ограничен свободы и объема с помощью проб на сгибание патологии [3, 20]. Благодаря из-за напряжения мышц (см. предыдущий пункт) движений и разгибание позвоночника, этим доказательствам НПВП отклонений вбок и вращения в качестве препаратов 1-й лиИсследование Классическое исследование Сухожильные рефлексы обычно не изменены. нии вошли в Американские и сухожильных рефлексов При наличии асимметрии рефлексов следует Европейские рекомендации по рефлексов пересмотреть диагноз лечению острой и хронической Исследование Классическое исследование Мышечная сила обычно не изменена боли в спине, а также в Российмышечной силы мышечной силы ский алгоритм ведения больных со скелетно-мышечной Чувствительность обычно не нарушена Исследование Классическое исследование чувствительности поверхностной и глубокой болью, созданный на основе чувствительности в области междисциплинарного консенсоответствующих дерматомов суса. Несомненное преимущество НПВП перед другими группами анальгетиков – их Таблица 4 противовоспалительный эфСтепень выраженности дегенерации ФС на МРТ фект, а наличие воспаления у пациентов с ФС сегодня не выСтепень Изменения зывает сомнений. 0 Нормальные суставы. Суставная щель – 2–4 мм При выборе НПВП необходимо учитывать противоI Сужение суставной щели. Остеофиты не выражены, легкая гипертрофия сустава показания к их применению, II Сужение суставной щели, наличие склероза, остеофиты и гипертрофия умеренно и прежде всего – аллергивыражены, наличие невыраженных эрозий субхондральной кости ческие реакции на эту групIII Сужение суставной щели, выраженные остеофиты и гипертрофия и (или) наличие пу лекарственных средств и выраженных эрозий субхондральной кости и (или) субхондральные кисты сердечно-сосудистые события 10'2015 11 лекция Боль в спине или ее рецидив длительностью <4 нед Отсутствие симптомов, характерных для системного заболевания и жизнеугрожающей патологии («красные флажки») Наличие индикаторов ФС: • болезненность при пальпации в области фасеточных суставов; • боль не проецируется ниже коленного сустава или плеча; • боль усиливается при разгибании позвоночника, наклоне или ротации в больную сторону; • дегенеративные изменения со стороны фасеточных суставов при КТ или МРТ Назначить НПВП в терапевтической дозе при отсутствии противопоказаний и с учетом факторов риска. При наличии противопоказаний к приему НПВП назначить парацетамол и (или) трамадол и (или) НПВП местно. Миорелаксанты – при наличии болезненного гипертонуса мышц Через 7–14 дней получен терапевтический эффект (снижение интенсивности боли по ВАШ на ≥20%) Нет Нет Нет Пересмотреть диагноз (например, провести тесты на наличие радикулопатии, поясничного стеноза и т.д.) Пересмотреть анальгетическую терапию (например, заменить один НПВП на другой или заменить НПВП на анальгетик из другой группы) Рекомендовать курс лечебных блокад (2–3 инъекции) интраили параартикулярно* (ГК + местный анестетик) Нет Да Продолжить терапию до полного купирования боли. Дополнительно: • МДСС; • курс лечебной физкультуры, мануальной терапии, физиотерапии, нетрадиционных методов Да Через 21–28 дней получен терапевтический эффект (снижение интенсивности боли по ВАШ на ≥20%) Нет Рассмотреть возможность диагностической блокады фасеточного сустава местным анестетиком + ГК под контролем визуализации* для подтверждения ФС, а затем направить больного для проведения РЧД сустава или фасетопластики Рис. 2. Алгоритм лечебно-диагностической тактики при подозрении на ФС. Примечание. * – Процедура должна осуществляться сертифицированным специалистом; МДСС – медленнодействующие симптоматические средства; РЧД – радиочастотная денервация. случае оправдан выбор эторикоксиба (Аркоксиа). Этот препарат, по данным метаанализа 17 исследований, не увеличивает риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо и напроксеном, а по данным другого метаанализа (10 исследований) при его приеме отмечено вдвое меньше серьезных ЖКТ-осложнений, чем при использовании традиционных НПВП. Кроме того, эторикоксиб – препарат с одноразовым дозированием, что обеспечивает более высокую приверженность терапии и в определенной степени позволяет избежать полипрагмазии [24, 25]. Имеется обширная доказательная база эффективности эторикоксиба при хронических болях в нижней части спины. В ряде высокодоказательных рандомизированных контролируемых исследований, продолжавшихся от 4 до 12 нед, показано, что эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг достоверно эффективнее, чем плацебо, уменьшает боль и улучшает функции у пациентов с указанной патологией. Хроническая боль эффективно купировалась уже через 7 дней терапии; эффект сохранялся на протяжении 3-месячного курса и приводил к значимому улучшению функций и качества жизни пациентов. В другом исследовании было показано, что при болях в нижней части спины эторикоксиб не уступает по эффективности диклофенаку. Эффективной терапевтической при болях в спине признана доза эторикоксиба 60 мг/сут [26–29]. Эторикоксиб широко исследован при остеоартрозе – заболевании той же природы, что и ФС. При его применении 12 10'2015 в дозе 30 и 60 мг/сут в течение от 6 до 12 нед показана его достоверно бóльшая эффективность, чем плацебо (уменьшение количества баллов по шкале Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index – WOMAC – измеряющей выраженность боли и функции), равноценная таковой терапевтических доз диклофенака, ибупрофена, напроксена и целекоксиба при остеоартрозе [30]. Обращает на себя внимание также быстрота действия эторикоксиба. По данным нескольких исследований, проведенных на модели зубной боли, отчетливый обезболивающий эффект 60 мг препарата наблюдается уже через 30 мин от начала приема. Это свойство может быть полезным в случае острой боли или при возникновении острого рецидива фасеталгии. Такая скорость сопоставима с отмечаемой у некоторых препаратов для внутримышечного введения, а поскольку преимуществ внутримышечных форм перед пероральными не доказано, предпочтительнее именно пероральный прием [31, 32]. Пероральный прием может быть дополнен назначением локальных форм НПВП, выпускаемых в виде мазей и гелей, как монопрепарат, так и в комбинации (НПВП и, например, капсаицин). Доказан низкий риск системных осложнений таких форм, но в то же время считается, что они уступают пероральным НПВП [23]. При отчетливо выраженном локальном мышечном спазме к НПВП можно присоединить миорелаксанты, которые, лекция как известно, помимо воздействия на болезненный гипертонус мышц, усиливают анальгетическое действие НПВП. В России зарегистрированы 3 препарата, относящиеся к этой группе: толперизон, тизанидин и баклофен. Данные препараты рекомендуется титровать постепенно, учитывая вероятность побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, нарушение координации движений) [23]. МДСС – глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацереин – способны уменьшить выраженность боли к концу длительного (3–6 мес) курса лечения при остеоартрозе. При болях в спине данные об их эффективности противоречивы [3, 20]. Из физиотерапевтических и нелекарственных методов для терапии ФС могут использоваться магнитотерапия, синусоидально-модулированные токи, ионогальванизация с обезболивающими средствами (прокаин или лидокаин), фонофорез с гидрокортизоном для снятия отека и воспаления, массаж и лечебная гимнастика, мануальная терапия; применяются также акупунктура и гомеопатия. Не все из этих методов имеют доказательства эффективности при болях в спине, тем не менее их использование в комплексе терапии признается целесообразным [33]. Если через 7–14 дней применявшийся в средних и высоких терапевтических дозах препарат из группы НПВП оказался неэффективным (не отмечено уменьшение боли по ВАШ на ≥20%), рекомендуется при наличии показаний заменить его на другой НПВП или на парацетамол (см. рис. 2). Определенное преимущество парацетамола в том, что это – безрецептурный препарат, однако ведущие эксперты рекомендуют применять его только в случае легкой и умеренной боли или в качестве дополнения к НПВП или опиоидам при недостаточной их эффективности. Так, комбинация НПВП + парацетамол иногда до 50% повышает эффективность терапии. Для предупреждения возможных гепатотоксических реакций парацетамол рекомендуют применять в дозе не более 4 г/сут [23]. При наличии противопоказаний к применению НПВП, а также в случае их неэффективности может быть назначен трамадол, в том числе в комбинации с парацетамолом. Трамадол обладает низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований показано, что трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность больных с хронической болью в нижней части спины, в то время как при остеоартрозе его эффективность в отношении указанных параметров была более чем умеренной. Для снижения вероятности развития побочных эффектов (головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия) начинают с низких доз трамадола (50 мг 1 или 2 раза в день), затем каждые 3–7 дней проводят их титрование до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов пожилого возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг). Выписывая препарат, необходимо учитывать правовые аспекты назначения сильнодействующих лекарств и оценивать анамнез пациента на предмет возможности злоупотребления и возникновения зависимости [23]. Данные литературы об эффективности лечебных блокад с местным анестетиком и (или) ГК при ФС противоречивы. В недавно выполненном метаанализе отмечен более высокий уровень доказательности для блокад медиальной ветви задней первичной ветви спинномозгового нерва, чем для внутрису- ставных и параартикулярных блокад. В другом исследовании интраартикулярное введение препаратов по эффективности лишь незначительно превосходило параартикулярное. Большинство исследователей отмечают кратковременный эффект от внутрисуставных и параартикулярных блокад, при этом длительные (до 6 мес) наблюдения подтверждают стойкость эффекта только у пациентов, которым проводилась блокада указанной ветви нерва. Блокады целесообразно проводить, контролируя положение иглы с помощью методов визуализации, чтобы избежать ложноположительных (до 40%) результатов. Лечебные блокады суставов рекомендуются при неэффективности как минимум 2-недельного курса НПВП и при наличии воспалительного компонента. В этом случае целесообразно применять комбинацию местный анестетик + ГК. Для достижения более длительного действия рекомендуется применять депонируемые ГК с постепенным высвобождением действующего вещества (например, комбинацию бетаметазона фосфата и бетаметазона дипропионата – Дипроспан). Инъекции можно проводить не чаще 1 раза в неделю; длительность действия препарата – до 4 нед. Для мелких суставов рекомендуемая доза составляет 0,25–0,5 мл. Курс >3 инъекций в год в 1 сустав признан нецелесообразным. Из местных анестетиков рекомендуют использовать растворы новокаина (прокаина гидрохлорид – 0,5–2,0%) и лидокаина (1–2%) [7, 14, 15, 34]. РЧД проводят, если консервативная терапия не дала эффекта на протяжении 3 нед. Перед назначением процедуры ФС должен быть подтвержден как минимум 2 успешными диагностическими блокадами местным анестетиком + ГК фасеточного сустава или медиальной ветви задней первичной ветви спинномозгового нерва под визуальным контролем. Сама процедура РЧД заключается в коагуляции нервных окончаний указанной ветви нерва под воздействием электромагнитного поля. Продолжительность эффекта от процедуры РЧД составляет от 6 до 12 мес, так как постепенно возникает спонтанная реиннервация. В дальнейшем повторяют курс консервативного лечения; при его неэффективности прибегают к повторной денервации фасеточного сустава [7, 14, 15]. Из малоинвазивных методов лечения все чаще используется фасетопластика или введение в полость сустава эндопротеза синовиальной жидкости (высокоочищенной гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой). Операции выполняют под местной анестезией и контролем электроннооптического преобразователя. Как и в случае РЧД, предварительно проводят диагностические блокады сустава. Считается, что эндопротез синовиальной жидкости способен ликвидировать трение между фасетками и уменьшить воспаление синовиальной оболочки, что способствует уменьшению или исчезновению болевого синдрома. Данная процедура показана у больных не старше 60 лет, при отсутствии необратимых дегенеративных изменений, и должна выполняться сертифицированным специалистом под строгим рентгенологическим контролем во избежание таких осложнений, как травма спинального корешка, прокол твердой мозговой оболочки с введением препарата в субарахноидальное пространство, повреждение сосудов при внутрисосудистом введении. Обычно проводят курс из 2–3 инъекций с целью достижения длительной (до 1 года) ремиссии [7, 14, 15]. При недостаточной эффективности консервативных и малоинвазивных методов лечения, взвесив пользу и риск для пациента, можно прибегнуть к более радикальным хирургическим методам (артродез и фасетэктомия). 10'2015 13 лекция Таким образом, среди причин болей в спине ФС занимает одно из ведущих мест. Несмотря на диагностические сложности, комплексное клинико-диагностическое обследование помогает установить диагноз, а целенаправленная и мультимодальная терапия ФС, включающая НПВП в качестве препаратов 1-й линии, блокады с местным анестетиком и ГК, РЧД и фасетопластику, в большинстве случаев позволяет полностью купировать болевой синдром. Л и т е ра т ура 1. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 19902013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. – 2015; pii: S0140-6736(15)60692-4 2. Матросов Д.Н., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Эпидемиология болей в нижней части спины в амбулаторной практике // Боль. – 2009; 4 (25): 23–8. 3. Koes B., van Tulder M., Lin C. et al. An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care // Eur. Spine J. – 2010; 19 (12): 2075–94. 4. Manchikanti L., Singh V., Pampati V. et al. Evaluation of the relative contributions of various structures in chronic low back pain // Pain Physician. – 2001; 4 (4): 308–16. 5. Schwarzer A., Wang S., Bogduk N. et al. Prevalence and clinical features of lumbar zygapophysial joint pain: A study in an Australian population with chronic low back pain // Am. Rheum. Dis. – 1995; 54: 100–6. 6. Manchikanti L., Pampati V., Fellows B. et al. Prevalence of lumbar facet joint pain in chronic low back pain // Pain Physician. – 1999; 2: 59–64. 7. Cohen S., Raja S. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of lumbar zygapophyseal (facet) joint pain // Anesthesiology. – 2007; 106: 591–614. 8. Bogduk N. Lumbar Facet Syndrome, In Pain Management. Еd. by S. Waldman, W. Saunders / Philadelphia, 2007; р. 769–76. 9. Kalichman L. et al. Facet joint osteoarthritis and low back pain in the community-based population // Spine (Phila Pa 1976). – 2008; 33: 2560–5. 10. Beresford Z., Kendall R., Willick S. Lumbar facet syndromes // Curr. Sports Med. Rep. – 2010; 9 (1): 50–6. 11. Varlotta G., Lefkowitz T., Schweitzer M. et al. The lumbar facet joint: a review of current knowledge: part 1: anatomy, biomechanics, and grading // Skeletal. Radiol. – 2011; 40 (1): 13–23. 12. Igarashi A., Kikuchi S., Konno S. et al. Inflammatory cytokines released from the facet joint tissue in degenerative lumbar spinal disorders // Spine (Phila Pa 1976). – 2004; 29 (19): 2091–5. 13. Genevay S., Finckh A., Payer M. et al. Elevated levels of tumor necrosis factor-alpha in periradicular fat tissue in patients with radiculopathy from herniated disc // Spine (Phila Pa 1976). – 2008; 33 (19): 2041–6. 14. vanKleef M. et al. Pain originating from the lumbar facet joints // Pain Pract. – 2010; 10: 459–69. 15. Gellhorn A., Katz J., Suri P. Osteoarthritis of the spine: the facet joints // Nat. Rev. Rheumatol. – 2013; 9 (4): 216–24. 16. Dwyer A., Aprill C., Bogduk N. Cervical zygapophyseal joint pain patterns. I: A study in normal volunteers // Spine (Phila Pa 1976). – 1990; 15 (6): 453–7. 17. Revel M., Poiraudeau S., Auleley G. et al. Capacity of the clinical picture to characterize low back pain relieved by facet joint anesthesia: Proposed criteria to identify patients with painful facet joints // Spine. – 1998; 23 (18): 1972–6. 18. Подчуфарова Е.В. Боль в спине. В кн.: Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина / М.: Издательство РАМН, 2011; с. 230–97. 19. Воробьева О.В. Фасеточный синдром как причина боли в спине // Эффективная фармакотерапия. – 2012; 1: 4–9. 20. Chou R., Huffman L. American Pain Society; American College of Physicians. Medications for acute and chronic low back pain: a review of the evidence for an American Pain ociety / American College of Physicians clinical practice guideline // Ann. Intern. Med. – 2007; 147 (7): 505–14. 14 10'2015 21. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» // Современная ревматология. – 2015; 1: 4–24. 22. Хабиров Ф.А., Хабирова Ю.Ф. Боль в шее и спине. Рук. для врачей / Казань: Медицина, 2014; 503 с. 23. Амелин А.В., Давыдов О.С. Фармакотерапия боли. В кн.: Боль (практическое руководство для врачей). Под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина / М.: Издательство РАМН, 2011; с. 89–144. 24. De Vecchis R., Baldi C., Di Biase G. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib: ameta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison withplacebo or naproxen // Minerva Cardioangiol. – 2014; 62 (6): 437–48. 25. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis // Curr. Med. Res. Opin. – 2005; 21 (5): 715–22. 26. Jensen M., Schnitzer T., Wang H. et al. Sensitivity of single-domain versus multiple-domain outcome measures to identify responders in chronic low-back pain: pooled analysis of 2 placebo-controlledtrials of etoricoxib // Clin. J. Pain. – 2012; 28 (1): 1–7. 27. Zerbini C., Ozturk Z., Grifka J. et al. Efficacy of etoricoxib 60mg/day and diclofenac 150 mg/day in reduction of pain and disability in patients with chronic low back pain: results of a 4-week, multinational, randomized,double-blind study // Curr. Med. Res. Opin. – 2005; 21 (12): 2037–49. 28. Birbara C., Puopolo A., Munoz D. et al. Treatment of chronic low back pain withetoricoxib, a new cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor: improvement in pain and disability--a randomized, placebo-controlled, 3-month trial // J. Pain. – 2003; 4 (6): 307–15. 29. Sheldon E., Bird S., Smugar S. et al. Correlation of measures ofpain, function, and overall response: results pooled from two identical studiesof etoricoxib in chronic low back pain // Spine (Phila Pa 1976). – 2008; 33 (5): 533–8. 30. Moore R., Moore O., Derry S. et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice // Ann. Rheum. Dis. – 2010; 69: 374–9. 31. Malmstrom K., Sapre A., Couglin H. et al. Etoricoxib in acute pain associated with dental surgery: a randomized,double-blind, placebo- and active comparatorcontrolled dose-ranging study // Clin. Ther. – 2004; 26 (5): 667–79. 32. Auvinet B., Ziller R., Appelboom T. et al. Comparison of the onset andintensity of action of intramuscular meloxicam and oral meloxicam in patientswith acute sciatica // Clin. Ther. – 1995; 17 (6): 1078–98. 33. Chou R., Huffman L. American Pain Society; American College of Physicians. Nonpharmacologic therapies for acute and chronic low back pain: a review of the evidence for an American Pain Society/American College of Physicians clinical practice guideline // Ann. Intern. Med. – 2007; 147 (7): 492–504. 34. Chou R., Hashimoto R., Friedly J. et al. Pain Management Injection Therapies for Low Back Pain [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2015 Mar. AHRQ Technology Assessments. FACET SYNDROME O. Davydov1, Candidate of Medical Sciences; L. Pavlova2; E. Zhukov2 1 Research and Practical Psychoneurology Center, Moscow Healthcare Department 2 Family medical center IMMA, Moscow Facet syndrome occupies one of the leading places among the causes of back pains. In spite of diagnostic complexities, comprehensive clinical and diagnostic examination helps establish this diagnosis and purposeful and multimodal therapy for this syndrome, which incorporates nonsteroidal antiinflammatory drugs as first-line agents, nerve blocks with local anesthetics and corticosteroids, radiofrequency denervation, and facetoplasty, allows the leading manifestation of the disease (pain syndrome) to be completely alleviated in most cases. Key words: back pain, facet syndrome, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. лекция ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С КРОВОТЕЧЕНИЕМ ИЗ ВАРИКОЗНО-РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА Д. Гарбузенко, доктор медицинских наук, профессор Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск E-mail: garb@inbox.ru Общие мероприятия при введении больных циррозом печени с кровотечением из варикозно-расширенных вен по поддержанию жизненно важных функций организма сочетают со специфическим лечением (фармакотерапия вазоактивными препаратами + эндоскопические методы гемостаза); при неэффективности рекомендуется выполнение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Ключевые слова: цирроз печени, портальная гипертензия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, лечение. К ровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) – наиболее опасное осложнение у больных циррозом печени (ЦП). Даже при применении действующих стандартов лечения характерная для них летальность достигает 20%, причем если в первые 5 дней она обусловлена главным образом кровопотерей, то в последующие 6 нед – развитием полиорганной дисфункции. Важными предвестниками неблагоприятного исхода служат значения градиента печеночного венозного давления (ГПВД), измеренного в течение 24 ч после стабилизации гемодинамики, превышающие 20 мм рт. ст., а также тяжелая печеночная недостаточность. Кроме того, к ним относятся нарушение функции почек, бактериальная инфекция, гиповолемический шок, активное кровотечение из ВРВП при эндоскопии и его ранний рецидив с потребностью в трансфузии более 4 доз эритроцитной массы, наличие гепатоцеллюлярной карциномы и тромбоза воротной вены [1]. Ведение больных ЦП с кровотечением из ВРВП должно быть комплексным с мультидисциплинарным подходом. Такая стратегия предусматривает раннюю диагностику осложнения, поддержание жизненно важных функций организма и специфическую терапию, направленную на обеспечение местного гемостаза и редукцию портального давления. При этом следует стремиться к снижению ГПВД до значений <12 мм рт. ст. или на 20% ниже исходных. Кроме того, не допуская артериальной гипотензии, необходимо уменьшить приток спланхнической крови в воротную вену, одновременно сохранив портальный кровоток, участвующий в перфузии печени. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЦП С КРОВОТЕЧЕНИЕМ ИЗ ВРВП Эндоскопия. Эзофагогастродуоденоскопия с лечебными манипуляциями, направленными на остановку кровотече- ния из ВРВП, должна быть выполнена как можно раньше, поскольку существует прямая зависимость между ее задержкой более чем на 15 ч и внутрибольничной летальностью. Для улучшения визуализации за 30–120 мин до процедуры рекомендуется внутривенная инфузия 250 мг эритромицина, который, воздействуя на рецепторы мотилина, усиливает моторику желудка. Диагноз кровотечения из ВРВП устанавливают по наличию активных его проявлений. В случае отсутствия таковых косвенными признаками осложнения являются «белый сосок» и сгустки крови на варикозных узлах, а также кровь в просвете пищевода и (или) желудка при исключении других источников. Оценка тяжести заболевания печени. Почти полстолетия стандартом для оценки тяжести заболевания, риска летального исхода после хирургических вмешательств при портальной гипертензии и прогноза у больных ЦП остается шкала Чайлд– Туркот–Пью (СТР). Первоначальный ее вариант, описанный в 1964 г. (шкала Чайлд–Туркот), включал 2 количественных (уровень сывороточного билирубина и альбумина) и 3 качественных (асцит, энцефалопатия и нутритивный статус) показателя (табл. 1). Спустя 9 лет в модифицированной версии (шкала Чайлд–Пью) нутритивный статус был заменен протромбиновым временем, а нижний уровень альбумина уменьшен до 28 г/л (табл. 2). Главными недостатками шкалы CTP являются эмпирический подбор основных ее компонентов, произвольное использование пороговых значений для количественных показателей, возможная неоднозначная трактовка качественных переменных, а также игнорирование других важных критических факторов, например, выраженности нарушений функции почек. Тем не менее она широко применяется для прогнозирования результатов лечения, а также в ретроспективных и рандомизированных клинических испытаниях. Так, мультивариантный анализ, выполненный у 468 пациентов с ЦП, поступивших с острым кровотечением из ВРПВ, показал [3], что независимыми прогностическими факторами выживания были низкие баллы шкалы CTP, молодой возраст, антибиотикопрофилактика, эндоскопическая терапия и отсутствие гиповолемического шока. Напротив, неблагоприятными переменными, повышающими риск ранней летальности, являются класс C по шкале CTP, лейкоцитоз >10•109/л и тромбоз воротной вены. Сложные вопросы оптимизации и выбора приоритетов при трансплантации печени послужили основными стимулами к широкому распространению шкалы MELD (Model for End Stage Liver Disease). Вместе с тем следует отметить, что первоначально она создавалась с целью прогноза выживания после трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS). На основе мультивариантного статистического анализа с использованием Cox-модели было обнаружено, что среди перечня заданных переменных только креатинин, общий билирубин, международное нормализованное отношение (МНО) и этиология ЦП оказывали существенное и независимое влияние на исход операции. В настоящее время формула расчета риска для конкретного пациента выглядит следующим образом: шкала MELD= 9,6 logе (креатинин, мг/дл) + 3,8 logе (общий билирубин, мг/дл) + 11,2 logе (МНО) + 6,4 (этиология ЦП [0 – при холестатической или алкогольной природе, 1 – в других случаях]). Данные вводят в компьютер, где они обрабатываются с помощью специального программного обеспечения; диапазон возможных значений получаемого результата варьирует от 6 до 40. 10'2015 15 лекция Восстановление объема циркулирующей крови и гемотрансфузии. Вопрос об оптимальном восстановлении объема циркулирующей крови продолжает обсуждаться. Известно, что гиповолемия и длительная гипотензия могут привести к развитию почечной недостаточности и инфекционных осложнений. Тем не менее кровезамещение необходимо проводить осторожно, сохраняя систолическое артериальное давление (САД) на уровне 100 мм рт. ст. Это позволит избежать повышения портального давления и рецидива кровотечения из ВРВП. Кроме того, руководящие принципы Американской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендуют поддерживать уровень гемоглобина (Hb) в пределах 8 г/дл, за исключением больных с продолжающимся кровотечением, ишемической болезнью сердца или головного мозга. В большом мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании, включающем 849 пациентов с верхними желудочно-кишечными кровотечениями, при ограниченной трансфузионной терапии с поддержанием Hb на уровне 7–9 г/дл 45-дневная выживаемость оказалась существенно выше, чем при использовании либеральной стратегии переливания и сохранении Hb в пределах 9–11 г/дл. При отдельном анализе у больных ЦП по шкале СТР классов А и В (31% всех пациентов) получены аналогичные результаты со значительным снижением частоты повторных кровотечений [6]. Коррекция коагулопатии. Традиционное представление о том, что расстройства гемостаза у больных ЦП a priori играют важную роль в развитии кровотечений из ВРВП, не подтверждено результатами последних исследований. Безусловно, характерная для них тромбоцитопения, уменьшение уровня факторов Таблица 1 свертывания крови II, V, VII, Шкала Чайлд–Туркот IX–XI и гиперфибринолиз Степень отклонения показателей от нормы, баллы способствуют гипокоагуляПоказатель ции, однако она, как прави1 2 3 ло, компенсируется адаптивБилирубин, мкмоль/л <34 34–51 >51 ными изменениями в системе гемостаза. Альбумин, г/л >35 30–35 <30 Во-первых, снижение Асцит Нет Контролируемый Резистентный числа и функциональной акЭнцефалопатия Нет Минимальная Кома тивности тромбоцитов сопровождается значительным Нутритивный статус Хороший Удовлетворительный Плохой повышением уровня тромПримечание. Класс по шкале Чайлд–Туркот: А – 5–8 баллов (низкий операционный риск); В – 9–11 баллов (средбопластического фактора ний операционный риск); С – 12–15 баллов (высокий операционный риск). плазмы – фактора фон Виллебранда, который синтезируется активированными Таблица 2 эндотелиальными клетками в Шкала Чайлд–Пью результате гемодинамических изменений и воздействия разСтепень отклонения показателей от нормы, баллы Показатель личных гуморальных веществ 1 2 3 при портальной гипертенАсцит Нет Контролируемый Резистентный зии. Во-вторых, уменьшение уровня факторов свертывания Энцефалопатия Нет Минимальная Кома крови нивелируется недоБилирубин, мкмоль/л <34 34–51 >51 статком естественных антикоагулянтных протеинов C, S Альбумин, г/л >35 28–35 <28 и антитромбина, а также знаПротромбин, с <4 4–6 >6 чительной резистентностью Примечание. Класс по шкале Чайлд–Пью: А – 5–6 баллов (низкий операционный риск); В – 7–9 баллов (средний к ингибиторному действию операционный риск); С – 10–15 баллов (высокий операционный риск). тромбомодулина. Наконец, Как и шкала CTP, шкала MELD имеет ряд недостатков. Несмотря на то, что используемые в ней переменные выбирались посредством мультивариантного статистического анализа, их общий перечень определялся эмпирическим путем, поэтому нельзя исключить, что некоторые важные показатели не учтены. Другим ограничением шкалы MELD является отсутствие четких дискриминант значений; в практическом плане (при отсутствии вычислительной техники) очевидные трудности могут возникнуть во время расчета полученных данных. Вместе с тем шкала MELD оказалась более демонстративной, чем шкала CTP, в прогнозировании 6-недельной летальности после острого кровотечения из ВРВП: при значениях >19 она превышала 20%, а при <11 баллов была в пределах 5% [5]. Реанимация. Начальная реанимация больных ЦП с кровотечением из ВРВП соответствует общей схеме ABC (Airway open + Breath for victim + Circulation) и направлена на поддержание оптимальной доставки кислорода к тканям. Из-за высокого риска аспирации желудочного содержимого и крови, особенно у пациентов с энцефалопатией и во время эндоскопических манипуляций, важно особое внимание уделять проходимости дыхательных путей, а в ряде случаев рассмотреть необходимость интубации трахеи. Существенным является поддержание адекватного насыщения крови кислородом с проведением импульсной оксиметрии. Учитывая массивность кровотечений из ВРВП, всегда следует обеспечить надлежащий периферический венозный доступ для проведения полноценной инфузионно-капельной терапии (а нередко – переливания компонентов крови). 16 10'2015 лекция гиперфибринолиз может быть уравновешен сопутствуюопределении в течение длительного срока уровня сыворощим снижением профибринолитиков. Тем не менее при точного креатинина. У больных ЦП для ранней диагностики неконтролируемом кровотечении из ВРВП это сбалансироосложнения и своевременной терапии с учетом стадийнованное состояние гемостаза легко нарушается, что приводит сти процесса внедрены критерии AKIN (Acute Kidney Injury к смещению равновесия в сторону либо гипо-, либо гиперNetwork) (табл. 3), которые также оказались предвестниками коагуляции [7]. неблагоприятного исхода. Кровоостанавливающий эффект свежезамороженЛечение больных ЦП с ОПП на ранней стадии заклюной плазмы и тромбоцитной массы в этой ситуации должчается в уменьшении доз диуретиков, отмене потенциально ным образом не доказан [15]. Не выявило существенных нефротоксических средств, вазодилататоров и нестероидных преимуществ и назначение десмопрессина, несмотря на противовоспалительных препаратов. Гиповолемию необходиего способность одновременно с увеличением VIII фактора мо корригировать кристаллоидами или альбумином. Кроме свертывания крови и фактора фон Виллебранда значительтого, важны своевременное выявление и лечение бактериально уменьшать время кровотечения и сокращать активироных инфекций. При прогрессировании заболевания диуретиванное частичное тромбопластиновое время [8]. Напротив, ки следует полностью исключить, а доза альбумина должна рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII составлять 1 г на 1 кг массы тела в сутки, но не превышать не только способствовал успешному гемостазу при острых 100 г. Некоторые эксперты считают также целесообразным кровотечениях из ВРВП, но также снижал частоту ранних раннее использование вазоконстрикторов (таких как терлирецидивов и положительно влиял на 5-дневную летальность прессин, норадреналин или мидодрин). В частности, терлиу больных декомпенсированным ЦП (>8 баллов по шкале прессин вводят внутривенно болюсно, начиная с 0,5–1,0 мг CTP). Однако существенным препятствием к его рутиннокаждые 4–6 ч, либо в виде постоянных внутривенных инфуму применению являются повышенный риск артериальных зий в дозе 2 мг/сут. Если уровень креатинина к 3-му дню не тромбоэмболических осложнений и высокая стоимость преснижается более чем на 25%, количество препарата, вводимопарата [9]. го посредством внутривенных инъекций, увеличивают до 2 мг Антибактериальная терапия. Эндотоксемия вследствие каждые 4 ч или до 12 мг/сут при непрерывном вливании. транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника Питание. Поскольку несвоевременное кормление больиграет важную роль в патогенезе осложнений портальной гиных ЦП, поступивших с клинической картиной кровотечепертензии при ЦП, в частности, кровотечений из ВРВП [10]. ния из ВРВП, способствует повышенной восприимчивости к Для предотвращения их ранних рецидивов все современные инфекциям и нарушению функции почек, их питание должно практические руководства и консенсусные решения указыбыть возобновлено через 24 ч после достижения гемостаза. вают на необходимость включения в комплексное лечение Из-за более низкой стоимости и отсутствия осложнений энантибактериальной терапии. При этом рекомендуется перотеральное питание всегда предпочтительнее парентерального. ральный прием норфлоксацина (400 мг каждые 12 ч в течение Следует также отметить, что в настоящее время отсутствуют 7 дней) либо у больных декомпенсированным ЦП – внутридоказательства целесообразности применения диет с низким венное введение цефтриаксона (1–2 г/сут в течение 7 дней). содержанием белка. В систематическом обзоре и метаанализе N. Chavez-Tapia и Профилактика печеночной энцефалопатии. Согласно ресоавт. [11] отметили, что использование антибиотиков значикомендациям Европейской ассоциации по изучению печени тельно снижает общую летальность, частоту рецидивов крои Американской ассоциации по изучению заболеваний певотечений из ВРВП и длительность госпитализации. Вместе чени, для профилактики печеночной энцефалопатии больс тем вопрос об обязательном применении антибиотиков у ным ЦП с кровотечением из ВРВП назначают лактулозу пациентов с ЦП класса А по шкале СТР требует дальнейшего 25 мл каждые 12 ч до достижения 2–3 мягких испражнений обсуждения. с последующим подбором дозы для поддержания 2–3 мягких Лечение дисфункции почек. Грозным осложнением кроиспражнений в сутки. вотечений из ВРВП у больных декомпенсированным ЦП, СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ВРВП связанным с плохой краткосрочной выживаемостью, являВ соответствии с текущими клиническими рекомендается острое повреждение почек – ОПП (ранее употреблявциями специфические мероприятия 1-й линии при кровошийся термин: «острая почечная недостаточность»). Это течениях из ВРВП должны заключаться в сочетании фармасостояние может сопровождаться острым тубулярным некотерапии вазоактивными препаратами с эндоскопическими крозом и обусловлено уменьшением почечного кровотока методами гемостаза [13]. на фоне гиповолемии, а также бактериальной инфекцией, которая сопутствует кровопотере даже при отсутствии септического шока. Долгое время Таблица 3 традиционными диагностичеКритерии AKIN скими критериями почечной недостаточности было увелиСтадия Скорость клубочковой фильтрации Темп диуреза чение уровня сывороточноI Увеличение уровня сывороточного креатинина в 1,5–1,9 раза <0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч го креатинина более чем на от исходного или ≥0,3 мг/дл (≥26 мкмоль/л) 50% от исходного до порогоII Увеличение уровня сывороточного креатинина в 2,0–2,9 раза <0,5 мл/кг/ч в течение 12 ч вых значений, превышающих от исходного 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). ИзIII Увеличение уровня сывороточного креатинина в 3,0 раза <0,3 мл/кг/ч в течение ≥24 ч менения последних лет заклюот исходного или ≥4,0 мг/дл (≥353,6 мкмоль/л) с быстрым или анурия в течение 12 ч чаются в стадийной системе ростом по крайней мере до ≥0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) оценки ОПП, основанной на 10'2015 17 лекция Фармакотерапия вазоактивными препаратами. Действие лекарственных средств, принятых для лечения портальной гипертензии, сводится главным образом к редукции спланхнического полнокровия и уменьшению выраженности гипердинамического циркуляторного статуса, что способствует снижению давления как в воротной вене, так и в ВРВП [14]. Поскольку при развитии кровотечения существует реальная угроза жизни больных, указанные препараты необходимо назначить как можно раньше (в идеале – на догоспитальном этапе) и продолжать не менее 5 дней [29]. Метаанализ M. Wells и соавт. [15] показал, что своевременное применение вазоактивных препаратов обеспечивает эффективный гемостаз, снижает потребность в переливании крови, сокращает длительность госпитализации и уменьшает 7-дневную летальность. Синтетический аналог гормона задней доли гипофиза вазопрессина с более длительной биологической активностью и лучшим профилем безопасности терлипрессин (N-триглицил-8-лизин-вазопрессин) действует на специфические V1-рецепторы гладкой мускулатуры артерий, в частности, артериол органов брюшной полости, и вызывает их сокращение. S. Møller и соавт. [16], изучив влияние терлипрессина на гемодинамику у больных ЦП с портальной гипертензией, установили, что внутривенное болюсное введение 2 мг препарата обусловливает быстрое снижение портального давления и печеночного кровотока (соответственно на 17 и 29%), увеличивает АД и системное сосудистое сопротивление (соответственно на 26 и 61%), а также уменьшает сердечный выброс, частоту сердечных сокращений и растяжимость артерий (соответственно на 18; 11 и 32%). Продолжительность действия терлипрессина сохраняется до 4 ч, что позволяет назначать его в виде периодических внутривенных инъекций (в случае необходимости возможна и непрерывная инфузия). При кровотечении из ВРВП взрослым с массой тела >40 кг терлипрессин вводят каждые 4 ч по 2 мг в первые 1–2 сут и по 1 мг в течение 2–5 последующих дней. В эти сроки его эффективность составляет соответственно 75–80 и 67% [17]. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением терлипрессина (умеренные боли в животе, артериальная гипертензия, гипонатриемия), как правило, после его отмены претерпевают регресс. Тяжелые сердечно-сосудистые и ишемические нарушения встречаются примерно у 15% пациентов. В связи с этим препарат не рекомендуется использовать у больных, страдающих ишемической болезнью сердца или головного мозга, сосудистыми заболеваниями нижних конечностей или кишечника, кардиомиопатией, гипертонической болезнью, бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, а также с нарушением сердечного ритма и у лиц старше 70 лет. Соматостатин представляет собой циклический 14-аминокислотный пептид, который секретируется нервными, эндокринными и энтероэндокринными клетками в гипоталамусе и пищеварительной системе (в желудке, кишечнике и дельта-клетках поджелудочной железы). Кроме него, у больных ЦП для лечения кровотечений из ВРВП также применяются синтетические аналоги препарата (октреотид, октрид, вапреотид и др.). Соматостатин блокадой сопряженных с G-белком рецепторов ЭТА препятствует индуцированному эндотелином-1 сокращению звездчатых клеток печени, что приводит к расширению синусоидов и уменьшению печеночного сосудисто- 18 10'2015 го сопротивления. Подобное действие октреотида связано со снижением уровня внутриклеточного Ca2+. Редукция портального притока, вызванная соматостатином, объясняется ослаблением спланхнического полнокровия за счет его антисекреторного влияния на выработку глюкагона и других желудочно-кишечных сосудорасширяющих пептидов. Позитивное влияние октреотида на внутриорганный кровоток обусловлен потенцированием действия протеинкиназа-С-зависимых вазоконстрикторов через рецепторы соматостатина 2-го подтипа. Показано, что у больных ЦП с портальной гипертензией внутривенное болюсное введение 250 мкг соматостатина способствует редукции на 28,4% заклиненного печеночного венозного давления и на 15–71% – давления в ВРВП. Постоянная инфузия препарата на 17% уменьшает заклиненное печеночное венозное давление и на 17,4% – печеночный кровоток. Более значимый эффект обеспечивают высокие дозы соматостатина (500 мкг/ч), которые к тому же снижают на 45% азигальный кровоток в случае болюсного применения и на 23% – при непрерывном вливании. К сожалению, позитивное действие на гемодинамику препаратов этой группы непродолжительно, даже несмотря на значительно больший период полураспада синтетических аналогов соматостатина, чем природного гормона, что, вероятно, связано с десенсибилизацией или тахифилаксией [18]. При кровотечении из ВРВП 250 мкг соматостатина вначале вводят внутривенно болюсно, затем – в виде постоянных вливаний в объеме 250–500 мкг/ч в течение 2–5 дней. Первая доза октреотида и вапреотида составляет 50 мкг с последующей инфузией в режиме 50 мкг/ч. Тяжелые осложнения во время данной терапии встречаются редко. Примерно у 21% больных могут отмечаться рвота и гипергликемия, которые, как правило, легко корригируются. В целом соматостатин показал достаточную эффективность при лечении кровотечений из ВРВП, а по своему влиянию на гемостаз и смертность был аналогичен терлипрессину с лучшим профилем безопасности [19]. В то же время действенность октреотида в качестве монотерапии портальной гипертензии в настоящее время не установлена. Эндоскопические методы гемостаза. Эндоскопическая склеротерапия ВРВП получила развитие с середины 1970-х годов прошлого столетия. При ее осуществлении склерозант вводят как непосредственно в расширенные вены области гастроэзофагеального соединения (5% раствор этаноламина олеата), так и паравазально (1% раствор этоксисклерола/полидоканола). По данным L. Laine и соавт. [20], эндоскопическая склеротерапия способна контролировать кровотечение из ВРВП по крайней мере у 62% больных, существенно снижать частоту ранних рецидивов и положительно влиять на раннюю летальность. Она не имела преимуществ перед вазоактивными препаратами [21], однако при одновременном использовании обоих методов гемостатический эффект был выше, чем каждого из них в отдельности [22]. Различают ранние (в первые 24 ч после инъекции) и поздние (через несколько дней или недель) осложнения эндоскопической склеротерапии, которые могут быть местными и системными. Умеренное преходящее нарушение моторики пищевода при наличии варикозных изменений наблюдается часто, однако стойкая дисфагия, как правило, связана с формированием рубцовых стриктур, риск развития которых зависит от числа процедур и количества введенного склерозанта. Серьезным поздним осложнением являются язвы слизистой лекция оболочки пищевода; при обширном поражении они могут вызвать кровотечения, привести к некрозу стенки, ее перфорации и медиастиниту. Хотя бактериемия после эндоскопической склеротерапии наблюдается у каждого 2-го больного, протекает она обычно латентно, а большинство инфекционных осложнений (таких как менингит, паранефрит, абсцесс мозга, эндокардит, пневмония) встречаются редко. Неблагоприятным последствием процедуры является отмеченный в ряде случаев рост ГПВД, что может стать причиной раннего рецидива кровотечения. Предложенное в 1986 г. G. Stiegmann лигирование ВРВП в настоящее время является эндоскопическим методом выбора при лечении связанных с ними кровотечений. В отличие от индукции химического воспаления и тромбоза после введения склерозирующих агентов, эластично-кольцевая лигатура, захватывая участки слизистого и подслизистого слоев пищевода в области варикозного узла, вызывает странгуляцию и последующий фиброз. Из-за того, что вовлеченный объем ткани мал, возникшие изъязвления всегда поверхностные, а патологические изменения незначительные. По сравнению с эндоскопической склеротерапией, лигирование ВРВП способствует более быстрой их облитерации и сопровождается меньшим числом ранних рецидивов кровотечения. Кроме того, сочетанное применение эндоскопического лигирования с терлипрессином либо октридом оказалось более эффективным, чем терапия только вазоактивными препаратами [23, 24]. Зонд Сенгстакена-Блэкмора и стентирование пищевода. Использование 3-просветного зонда-обтуратора СенгстакенаБлэкмора позволяет достичь первичного гемостаза у 40–90% больных с острым кровотечением из ВРВП. Однако высокая частота ранних рецидивов после распускания пневмобаллонов и риск развития опасных для жизни осложнений делают его применение целесообразным лишь в случае рефрактерных кровотечений при невозможности выполнения описанных способов. Альтернативой баллонной тампонаде может быть установка саморасширяющихся цельноплетеных, полностью покрытых пищеводных нитиноловых стентов SX-Ella Danis, которые специально разработаны для лечения острых кровотечений из ВРВП. Этот метод сопровождается меньшим числом побочных эффектов, допускает сохранение энтерального питания, а возможность длительного размещения стента позволяет стабилизировать состояния пациента и планировать мост-терапию (например, TIPS или повторное эндоскопическое лечение). При успешном выполнении процедуры эффективность первичного гемостаза достигает 70–100%. Главным ее недостатком является миграция стента (у 20% больных) [25]. TIPS. Многочисленные исследования показали, что TIPS является чрезвычайно полезным методом лечения острых кровотечений из ВРВП, позволяющим добиться окончательного гемостаза до 90–95% случаев. Тем не менее текущие клинические руководства относят его к мероприятиям 2-й линии и рекомендуют применять только при неэффективности консервативной и (или) эндоскопической терапии. Подобный подход объясняется связанной с TIPS высокой летальностью, прежде всего при декомпенсированном ЦП. Вместе с тем было замечено, что у части больных изначально стабильная функция печени к моменту его выполнения была скомпрометирована рефрактерными кровотечениями, что и послужило причиной неблагоприятного исхода [26]. Увеличение опыта применения TIPS, а также разработка новых технологий, в частности, внедрение расширяющихся, покрытых политетрафторэтиленом стентов, позволяющих существенно продлить их проходимость и снизить частоту энцефалопатии, стало стимулом к пересмотру роли этого метода в лечении кровотечений из ВРВП. Была выдвинута идея о раннем его выполнении у больных ЦП с повышенным риском, в частности, имеющих ГПВД≥20 мм рт. ст., либо класса В по шкале СТР с активным кровотечением или класса С при наличии <14 баллов. Правильность выбора последнего критерия подтвердили результаты международного рандомизированного ретроспективного клинического испытания, в котором 30 больных ЦП с кровотечением из ВРВП получали стандартную терапию 1-й линии (1-я группа), а 45 – перенесли TIPS (2-я группа). За время наблюдения в течение 13–14 мес рецидивы кровотечения зарегистрированы у 50% пациентов 1-й группы и лишь у 7% – 2-й; летальность составила соответственно 33 и 13% [27]. Хирургическое лечение. Хирургические вмешательства при острых кровотечениях из ВРВП выполняются редко и могут быть рассмотрены лишь в случае неэффективности консервативной и (или) эндоскопической терапии и когда TIPS осуществить невозможно по техническим или организационным причинам, либо из-за анатомических проблем. Описаны различные варианты портокавальных анастомозов и операции азигопортального разобщения. Уникальный, более чем полувековой опыт применения неотложных прямых портокавальных анастомозов недавно представила хирургическая клиника Калифорнийского университета из Сан-Диего. В 2 проспективных рандомизированных клинических испытаниях с участием 365 больных ЦП сравнили эффективность этой операции с эндоскопической склеротерапией и TIPS. Пациенты по степени нарушения функции печени были почти идентичны, причем 1/3 из них относились к классу C шкалы СТР. Во всех группах время от начала соответствующего лечения не превышало 8–12 ч. В итоге первичный гемостаз был достигнут при эндоскопической склеротерапии в 20% случаев, при TIPS – в 22%, портокавальном шунтировании – в 97–100%; рецидивирующая энцефалопатия имела место соответственно в 35; 61 и 15% случаев. Выживаемость оказалась в 5 раз выше у больных, перенесших хирургическое вмешательство [28]. Следует отметить, что другие авторы подобных результатов не получали. D. Voros и соавт. [29] сообщили, что модифицированная операция Sugiura, выполненная в экстренном порядке у 46 пациентов с ЦП (по шкале СТР класс A – у 4, B – у 16, C – у 26), позволила у всех остановить кровотечение из ВРВП. Послеоперационная летальность составила 23,9%, при этом умерли 9 больных класса С по шкале СТР и 2 – класса В по шкале СТР. В отдаленном периоде (наблюдение от 14 мес до 22 лет) рецидивы кровотечения отмечены в 58,4% случаев; 5-летняя выживаемость составила 62,5%. В России наиболее часто в ургентной ситуации применяется операция, предложенная в 1959 г. М.Д. Пациорой, которая заключается в проксимальной гастротомии и тщательном прошивании варикозно-расширенных вен кардиального отдела желудка и кардиоэзофагеального перехода. Дополнение ее деваскуляризацией желудка способствовало повышению 2-летней выживаемости с 77 до 97%, увеличению гемостатического эффекта с 51 до 89%, снижению частоты рецидивов венообразования с 25 до 5% и уменьшению проявлений гастропатии в отдаленном послеоперационном периоде [30]. 10'2015 19 лекция Лучшее понимание патогенеза портальной гипертензии при ЦП и развитие новых технологий позволили достичь очевидных успехов в управлении кровотечениями из ВРВП. Вместе с тем даже несмотря на применение текущих стандартов лечения связанная с ними летальность остается высокой. Можно предположить, что стратификация риска кровотечений из ВРВП у больных ЦП позволит адаптировать терапевтические подходы к ожидаемым результатам для каждого из них, а именно, инициировать раннее применение более агрессивных методов при наличии предикторов неблагоприятного исхода и обезопасить от ненужных инвазивных процедур пациентов с хорошим прогнозом. Дальнейшее изучение данной проблемы будет способствовать совершенствованию результатов лечения этого тяжелого осложнения. Л и т е ра т ура 1. Rajoriya N., Tripathi D. Historical overview and review of current day treatment in the management of acute variceal haemorrhage // World J. Gastroenterol. – 2014; 20 (21): 6481–94. 2. Hsu Y., Chung C., Tseng C. et al. Delayed endoscopy as a risk factor for in-hospital mortality in cirrhotic patients with acute variceal hemorrhage // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009; 24 (7): 1294–9. 3. Carbonell N., Pauwels A., Serfaty L. et al. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades // Hepatology. – 2004; 40 (3): 652–9. 4. Amitrano L., Guardascione M., Manguso F. et al. The effectiveness of current acute variceal bleed treatments in unselected cirrhotic patients: refining short-term prognosis and risk factors // Am. J. Gastroenterol. – 2012; 107 (12): 1872–8. 5. Reverter E., Tandon P., Augustin S. et al. A MELD-based model to determine risk of mortality among patients with acute variceal bleeding // Gastroenterology. – 2014; 146 (2): 412–9. 6. Villanueva C., Colomo A., Bosch A. et al. Transfusion Strategies for Acute Upper Gastrointestinal Bleeding // N. Engl. J. Med. – 2013; 368 (1): 11–21. 7. Lisman T., Porte R. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences // Blood. – 2010; 116 (6): 878–85. 8. Arshad F., Stoof S., Leebeek F. et al. Infusion of DDAVP does not improve primary hemostasis in patients with cirrhosis // Liver Int. – 2015; 35 (7): 1809– 15. 9. Bendtsen F., D'Amico G., Rusch E. et al. Effect of recombinant Factor VIIa on outcome of acute variceal bleeding: an individual patient based meta-analysis of two controlled trials // J. Hepatol. – 2014; 61 (2): 252–9. 10. Гарбузенко Д.В., Микуров А.А. Роль эндотоксемии в развитии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени // Рос. мед. журн. – 2011; 6: 47–9. 11. Chavez-Tapia N., Barrientos-Gutierrez T., Tellez-Avila F. et al. Metaanalysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding - an updated Cochrane review // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011; 34 (5): 509–18. 12. Lata J. Hepatorenal syndrome // World J. Gastroenterol. – 2012; 18 (36): 4978–84. 13. De Franchis R. Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J. Hepatol. – 2015; 63 (3): 743–52. 14. Garbuzenko D.V. Contemporary concepts of the medical therapy of portal hypertension under liver cirrhosis // World J. Gastroenterol. – 2015; 21 (20): 6117–26. 20 10'2015 15. Wells M., Chande N., Adams P. et al. Meta-analysis: vasoactive medications for the management of acute variceal bleeds // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2012; 35 (11): 1267–78. 16. Møller S., Hansen E., Becker U. et al. Central and systemic haemodynamic effects of terlipressin in portal hypertensive patients // Liver. – 2000; 20 (1): 51–9. 17. Ioannou G., Doust J., Rockey D. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003; 17 (1): 53–64. 18. Escorsell A., Bandi J., Andreu V. et al. Desensitization to the effects of intravenous octreotide in cirrhotic patients with portal hypertension // Gastroenterology. – 2001; 120 (1): 161–9. 19. Abraldes J., Bosch J. Somatostatin and analogues in portal hypertension // Hepatology. – 2002; 35 (6): 1305–12. 20. Laine L., Planas R., Nevens F. et al. Treatment of the acute bleeding episode. In: de Franchis R, editor. Portal Hipertension IV. Proceedings of the fourth Baveno International Consensus Workshop on methodology of diagnosis and treatment / Oxford: Blackwell Publishing, 2006; p. 217–42. 21. D'Amico G., Pietrosi G., Tarantino I. et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane meta-analysis // Gastroenterology. – 2003; 124 (5): 1277–91. 22. Bañares R., Albillos A., Rincón D. et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a metaanalysis // Hepatology. – 2002; 35 (3): 609–15. 23. Lo G., Chen W., Wang H. et al. Low-dose terlipressin plus banding ligation versus low-dose terlipressin alone in the prevention of very early rebleeding of oesophageal varices // Gut. – 2009; 58 (9): 1275–80. 24. Liu J., Liu J. Comparison of emergency endoscopic variceal ligation plus octreotide or octreotide alone for acute esophageal variceal bleeding // Chin. Med. J. – 2009; 122 (24): 3003–6. 25. Cárdenas A., Fernández-Simon A., Escorcell A. Endoscopic band ligation and Esophageal stents for acute variceal bleeding // Clin. Liver Dis. – 2014; 18 (4): 793–808. 26. Loffroy R., Estivalet L., Cherblanc V. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the management of acute variceal hemorrhage // World J. Gastroenterol. – 2013; 19 (37): 6131–43. 27. Garcia-Pagán J., Di Pascoli M., Caca K. et al. Use of early-TIPS for high-risk variceal bleeding: results of a post-RCT surveillance study // J. Hepatol. – 2013; 58 (1): 45–50. 28. Orloff M. Fifty-three years' experience with randomized clinical trials of emergency portacaval shunt for bleeding esophageal varices in Cirrhosis: 1958– 2011 // JAMA Surg. – 2014; 149 (2): 155–69. 29. Voros D., Polydorou A., Polymeneas G. et al. Long-term results with the modified Sugiura procedure for the management of variceal bleeding: standing the test of time in the treatment of bleeding esophageal varices // World J. Surg. – 2012; 36 (3): 659–66. 30. Шерцингер А.Г., Манукьян Г.В., Жигалова С.Б. и др. Модификация операции М.Д. Пациоры у больных портальной гипертензией // Хирургия. – 2012; 10: 9–13. TREATMENT OF PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS AND ESOPHAGEAL VARICEAL BLEEDING Professor D. Garbuzenko, MD South Ural State Medical University, Chelyabinsk Overall measures in the management of these patients to maintain vital functions are combined with specific treatment (pharmacotherapy with vasoactive agents + endoscopic hemostatic methods); if inefficient, it is best to perform transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Key words: liver cirrhosis, portal hypertension, esophageal variceal bleeding, treatment. лекция ГИПОТИРЕОЗ: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ А. Вербовой, доктор медицинских наук, профессор Самарский государственный медицинский университет E-mail: andreyy.verbovoyy@rambler.ru Рассматриваются этиология, патогенез, клиническая картина и лечение гипотиреоза. Ключевые слова: щитовидная железа, тиреоидные гормоны, гипотиреоз. Щ итовидная железа (ЩЖ) – самая крупная эндокринная железа человеческого организма. Ее масса у взрослого человека – 20 г. ЩЖ выделяет трийодтиронин, тироксин, кальцитонин. Трийодтиронин, тироксин – йодсодержащие гормоны. Гормональное действие оказывает свободная фракция трийодтиронина; 10–15% трийодтиронина поступает в кровь из ЩЖ, а 85–90% образуется в тканях-мишенях (печень, почки, мышцы) путем дейодирования. Основные эффекты тиреоидных гормонов: • обеспечивают формирование нервной системы и скелета в перинатальном периоде; • увеличивают потребление кислорода всеми тканями, за исключением мозга, селезенки, яичек; • увеличивают продукцию тепла; • оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард; • повышают чувствительность рецепторов к катехоламинам; • увеличивают число катехоламиновых рецепторов в сердечной мышце; • регулируют деятельность дыхательного центра; • стимулируют эритропоэз; • ускоряют метаболизм и клиренс гормонов и лекарственных средств; • стимулируют как образование, так и резорбцию кости. Тиреоидные гормоны влияют на все обменные процессы в организме: обмен белков, жиров, углеводов, минеральный обмен. Физиологическое действие тиреоидных гормонов на белковый обмен проявляется усилением анаболических процессов. При избыточном поступлении эти гормоны оказывают катаболическое действие на обмен белка. Участие тиреоидных гормонов в углеводном обмене сложное: они усиливают всасывание глюкозы в кишечнике, а также утилизацию глюкозы клетками, способствуют распаду гликогена. Воздействие на жировой обмен проявляется усилением липолиза (катаболическое действие). ЩЖ – гипофиззависимая эндокринная железа. Процесс биосинтеза и выведения тиреоидных гормонов находится под контролем тиреотропного гормона (ТТГ), а они, в свою очередь, преимущественно Т3, оказывают ингибирующее влияние на уровень ТТГ. Гипотиреоз – клинический синдром, вызванный длительным, стойким недостатком гормонов ЩЖ в организме или ослаблением их биологического действия на тканевом уровне. Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции – 0,2–1,0%, латентного первичного гипотиреоза – 7–10% среди женщин и 2–3% – среди мужчин. Патогенетически выделяют: первичный (тиреогенный) гипотиреоз; вторичный (гипофизарный); третичный (гипоталамический); тканевый (транспортный, периферический). По степени тяжести первичный гипотиреоз подразделяют на: • латентный (субклинический) – повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне Т4; • манифестный – гиперсекреция ТТГ, сниженный уровень Т4, клинические проявления; • компенсированный; • декомпенсированный; • тяжелого течения (осложненный) – тяжелые осложнения: кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза. ЭТИОЛОГИЯ Первичный гипотиреоз может быть врожденным и приобретенным. Причины врожденного гипотиреоза: • нарушения внутриутробного развития, приводящие к аплазии или гипоплазии ЩЖ; • генетически обусловленные ферментативные дефекты синтеза тиреоидных гормонов; • дефекты аккумуляции йода ЩЖ, дефекты включения его в органические соединения; • дефицит йода в окружающей среде. Причины первичного гипотиреоза: • аутоиммунный тиреоидит; • операции на ЩЖ; • лечение радиоактивным йодом; • нарушения эмбрионального развития ЩЖ; • передозировка тиреостатических препаратов; • дефицит йода в окружающей среде. Чаще всего причиной первичного гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит, в основе которого лежит аутоиммунный процесс в ЩЖ. Суть процесса сводится к увеличению титра аутоантител к микросомальной фракции ЩЖ. Послеоперационный гипотиреоз развивается у 35–48% больных после операции на ЩЖ. Тиреоидэктомия в 100% случаев сопровождается стойким гипотиреозом. Механизм развития гипотиреоза после субтотальной резекции ЩЖ не совсем ясен. Возможно, он обусловлен регенераторными способностями ЩЖ, зависящими от возраста пациента. У молодых больных частота гипотиреоза невысока. У пациентов старше 40 лет компенсаторные возможности снижены в связи с недиагностированным аутоиммунным тиреоидитом, который сочетается с диффузно-токсическим зобом. У 20–30% больных гипотиреоз развивается после лечения радиоактивным йодом. Особенно ярко снижение функциональной активности ЩЖ проявляется при нарушении ее эмбрионального развития. К развитию гипотиреоза могут приводить и наследственно обусловленные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов. Врожденный гипотиреоз, особенно его форма, вызванная нарушением связывания йода в ЩЖ, часто сочетается с глухотой. Заболевание протекает с триадой симптомов – зоб, гипотиреоз, глухота. 10'2015 21 лекция Развитие преходящего гипотиреоза возможно при передозировке антитиреоидных препаратов в процессе лечения диффузно-токсического зоба, реже – при длительном приеме йодсодержащих препаратов. Гипотиреоз в сочетании с зобом может быть обусловлен поступлением в организм зобогенных факторов (тиоцинаты, гуминовые соединения и ряд других), которые содержатся в некоторых овощах (репа, капуста, брюква, турнепс) и воде. Эти вещества блокируют всасывание йода в кишечнике. К развитию зоба может привести и дефицит йода в окружающей среде. Однако йоддефицитный гипотиреоз развивается лишь при крайне тяжелом длительно существующем дефиците йода. Мягкий и умеренно выраженный дефицит йода не может привести к развитию гипотиреоза. Частота врожденного и приобретенного гипотиреоза – один из показателей зобной эндемии. Вторичный гипотиреоз вызывают патологические процессы, способствующие деструктивным изменениям в клетках гипофиза, продуцирующих ТТГ. Основные причины деструктивного процесса – лечебные воздействия (протонотерапия, рентгенотерапия, гипофизэктомия), травматические изменения турецкого седла, а также опухоли гипофиза. Одной из причин вторичного гипотиреоза у женщин является послеродовой ишемический некроз передней доли гипофиза, при котором отсутствует секреция не только ТТГ, но и гонадотропных гормонов, а иногда и адренокортикотропного гормона и гормона роста. Изолированный дефицит ТТГ встречается редко. Обычно деструктивный процесс в гипофизе вызывает снижение содержания и других тропных гормонов. При вторичном гипотиреозе уровень тиреоидных гормонов снижен, а уровень ТТГ может быть на нижней границе нормы или очень низким. Третичный гипотиреоз – результат повреждения отделов гипоталамуса, ответственных за продукцию тиреотропного рилизинг-гормона. Обычно вторичная и третичная формы гипотиреоза сочетаются с проявлениями выпадения гонадотропной, реже – адренокортикотропной функций гипофиза. ПАТОГЕНЕЗ При всех формах первичного гипотиреоза в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов происходит усиление тиреотропной функции гипофиза. Содержание ТТГ в десятки и сотни раз превосходит таковое у здоровых людей. Наблюдаются гиперплазия и гипертрофия тиреоидной ткани, что создает благоприятные условия для формирования опухолей, коллоидных кист, дальнейшего прогрессирования аутоиммунного тиреоидита. Внетиреоидное действие ТТГ, по-видимому, способствует накоплению в тканях мукополисахаридов. Универсальное изменение при вторичном гипотиреозе – муцинозный отек (миксидема), наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Для всех форм гипотиреоза характерно снижение уровня тиреоидных гормонов, которые ответственны за нарушения обмена веществ и изменения в органах и системах. При гипотиреозе снижаются потребление кислорода тканями, расходование энергии и утилизация энергетических субстратов. Характерно ослабление термогенеза, которое клинически проявляется непереносимостью холода и зябкостью. Уровень основного обмена снижается на 35–40%. Изменения основного обмена характеризуются снижением и синтеза, и метаболизма белка. При этом у большинства 22 10'2015 пациентов отмечаются положительный азотистый баланс и повышение уровня сывороточного альбумина. Для гипотиреоза характерно снижение скорости кишечной абсорбции глюкозы, поэтому сахарная кривая – плоская. Изменения липидного обмена характеризуются как атерогенные. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина гипотиреоза характеризуется преобладанием в организме состояния торможения всех жизненных функций и складывается из ослабления деятельности ряда органов, снижения обменных процессов и комплекса трофических расстройств. Чаще болеют женщины. Наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на вялость, апатичность, снижение интереса к окружающему, медлительность, ухудшение памяти, снижение работоспособности, сонливость, зябкость, сухость кожи, ломкость и выпадение волос, отеки лица и конечностей, парастезии, запоры. Больные крайне медлительны, малоразговорчивы. Они правильно отвечают на вопросы, но долго думают, прежде чем ответить. Быстрота появления симптоматики зависит от характера основного заболевания. После тотального удаления ЩЖ клиническая картина гипотиреоза развивается в течение 3–6 нед. Из отдельных симптомов наиболее характерны изменения кожи. Кожа таких больных суха ввиду сниженной секреции потовых и сальных желез, бледна из-за недостаточности кровоснабжения и пигментоотложения, причем бледность нередко сочетается с желтоватым оттенком, что связано с отложением в коже каротина; в отличие от настоящей желтухи склеры не окрашены. Отмечается гиперкератоз. В результате нарушения иннервации кожа малочувствительна, но возможны парастезии. В придатках кожи наблюдаются грубые трофические расстройства – волосы ломки, на голове, бровях волосы тонкие, ломкие. Отмечается выпадение волос в подмышечных впадинах, на лобке, у мужчин – на лице, иногда и на голове; выпадают ресницы и брови. Ногти тонкие, ломкие, с поперечной исчерченностью. Зубы крошатся, десны кровоточат. Кожа утолщена главным образом из-за отечности и разрастания соединительной ткани. В надключичных областях, на тыльной стороне стоп и кистей образуются возвышения в виде подушечек; утолщенные по этой же причине голени принимают порой обрубкообразную форму. При надавливании на переднюю поверхность голеней ямка не образуется. Нередко отечность захватывает и подкожную клетчатку, тогда ямки могут оставаться. Лицо одутловато, из-за припухлости век глазные щели сужены. Губы утолщены, миндалины увеличены, голос хриплый из-за отечности слизистых оболочек гортани голосовых связок. Состояние сердечно-сосудистой системы при миксидеме типично. Пульс замедлен (до 40 в минуту), недостаточного наполнения, отсутствует видимый левожелудочковый толчок. АД, скорость кровотока, объем циркулирующей крови снижены. Вязкость крови повышена. Границы сердца значительно расширены, тоны сердца глухие. На ЭКГ вольтаж зубцов снижен, с резким уплощением зубцов Р и Т; нередко имеют место блокада правой ножки пучка Гиса, удлинение интервала P–Q. Поражение сердечной мышцы, увеличение размеров сердца, так называемая тоногенная дилатация связаны с неврогенным падением сердечно-сосудистого тонуса, а также, возможно, с мукоидным отеком сердечной мышцы и неред- лекция ко – с выпотом в перикард. На процесс ремоделирования миокарда при гипотиреозе влияют и дислипидемия, гипоадипонектинемия, ожирение, возраст. У пожилых больных возникают изменения, свойственные атеросклерозу. Нередко имеется стенокардитический синдром. Дыхание у больных замедлено. Емкость легких в норме, но снижается при сочетании гипотиреоза с ожирением. Наблюдается склонность к инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей. Язык нередко утолщен, по его краям имеются вдавления от зубов. Аппетит снижен. Часто определяются гипо- и ахлоргидрия и значительное уменьшение содержания пепсина в желудочном соке. Снижена двигательная активность желудка и кишечника, что приводит к развитию атонических запоров. Почечный кровоток, клубочковая фильтрация и секреторная способность канальцев снижены соответственно степени снижения основного обмена. Иногда возможна протеинурия. Наблюдается олигурия в результате усиленной гидратации тканей. Гипотиреоз, развившийся до полового созревания, вызывает задержку развития половых желез. У взрослых женщин нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи. Беременность наступает редко, часто происходят выкидыши. У мужчин снижаются влечение и потенция. Со стороны красной крови чаще всего развивается гипохромная анемия, реже – гиперхромная. Развитие анемии при гипотиреозе имеет сложное происхождение. Предполагают, что при гипотиреозе укорачивается «жизнь» эритроцитов. В лейкоцитарной формуле часто отмечаются лимфоцитоз, эозинофилия. СОЭ увеличена, свертывание крови повышено. Нарушение углеводного обмена выражается в повышенной толерантности организма к углеводам, которые усиленно фиксируются в печени. Уровень сахара остается в пределах нижней границы нормы. При сахарной нагрузке отмечается низкая сахарная кривая и отсутствует глюкозурия. Существует мнение, что на характер сахарной кривой влияет сниженная всасывательная способность кишечника. Нарушение жирового обмена при гипотиреозе приводит к ожирению, но оно никогда не бывает значительным. Это объясняется, с одной стороны, снижением притока жира с периферии к печени (из-за избыточной фиксации в ней гликогена и его сгорания), а с другой – повышенной липофилией тканей. Уровень холестерина в крови у этих больных подвержен большим колебаниям, нередко его содержание увеличено. Нарушено соотношение содержания холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, что, по-видимому, вызвано сниженным выделением холестерина с желчью. Есть также указания на роль гормонов жировой ткани в развитии дислипидемии. Гиперлептинемия, гиперрезистинемия, гипоадипонектинемия при гипотиреозе, вероятно, играют роль в нарушении обмена липидов. Отмечается также повышение уровня триглицеридов и в меньшей степени – фосфолипидов. Нарушения липидного обмена обусловливают склонность к развитию атеросклероза. Компенсация гипотиреоза не всегда сопровождается нормализацией липидного обмена. ЩЖ при гипотиреозе у взрослых в связи с длительным снижением функции либо гипотрофична, либо атрофична. Продукция кортизола при первичном гипотиреозе нормальна или несколько снижена. Однако его содержание не отклоняется от нормы. Это связано со сниженным метаболизмом кортизола при гипотиреозе. При гипотиреозе также может снижаться содержание витамина D3; снижение максимально при дeкoмпeнcации зaбoлeвaния. Диагноз гипотиреоза нередко ставится с большим опозданием даже при выраженной клинической картине. По мнению многих эндокринологов, диагностика гипотиреоза «полна драматизма и далека от совершенства». По материалам Эндокринологического научного центра, в 1-й год от начала заболевания правильный диагноз ставится в 34% случаев, а у 9% больных до начала адекватного лечения проходит более 10 лет, так как диагностируют гипертоническую болезнь, хронический гломерулонефрит, ишемическую болезнь сердца. В связи с неспецифичностью многих симптомов гипотиреоза, особенно при легком его течении, важное значение приобретают лабораторные исследования. Заболевание прогрессирует медленно. Если больного не лечить или лечить неадекватно, возможны осложнения – психозы, накопление жидкости в серозных полостях, гипотиреоидная кома. Гипотиреоидную кому могут спровоцировать переохлаждение, хирургические вмешательства, острые инфекционные заболевания, стрессовые ситуации, прием барбитуратов и наркотиков. Она чаще развивается у пожилых больных с нелеченым гипотиреозом; усугубление признаков гипотиреоза происходит постепенно. Нарастают слабость, апатия, сонливость, характерна гипотермия. Часто температура тела не превышает 34–35°С и поэтому не может быть измерена обычным термометром. Отмечаются брадикардия, крайне редкое дыхание, слабый пульс, низкое АД. Имеется олигурия. В крови снижено содержание натрия и хлоридов, повышено содержание мочевины. Развиваются также гиперкапния и гипоксия. Прогноз неблагоприятный, более половины больных погибают. При врожденном гипотиреозе прогноз в отношении психического развития больного неблагоприятный, если не начато правильное лечение в первые месяцы жизни. ЛЕЧЕНИЕ В порядке заместительной терапии используют препараты, содержащие тиреоидные гормоны. Чаще всего назначают левотироксин. Он является прогормоном; лечебный эффект обусловлен превращением его в трийодтиронин в периферических тканях. Действие левотироксина продолжительно – 72 ч; 60–80% тироксина всасывается в кишечнике, период его полураспада – 8 дней, а полностью он выводится из организма через 6 нед и более. Действие препарата начинается на 2–3-й день. Дозу левотироксина рассчитывают, исходя из массы тела; его полная поддерживающая доза – 1,6 мкг на 1 кг массы тела, при тяжелой сопутствующей патологии – 0,9 мкг/кг. Лечение начинают с небольших доз: у пожилых – с 12,5 мкг/сут. Молодым можно сразу назначать 50 мкг/сут; повышают дозу через 2 нед. Препарат принимают утром за 30 мин до еды. Затем дозу постепенно увеличивают до постоянной поддерживающей: у молодых пациентов – в течение 3–4 нед, у пожилых – в течение 2–3 мес. Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л у людей молодого возраста. Уровень ТТГ следует исследовать не ранее чем через 2 мес после изменения дозы. 10'2015 23 проблема Если при компенсации гипотиреоза не произошла нормализация показателей липидного профиля, необходимо назначать статины, фибраты. Следует также использовать препараты железа по 3 нед 2 раза в год. Р е ком ен д у ем а я л ите р а т у р а Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Капралова И.Ю. Содержание остеопротегерина и адипокинов при гипотиреозе у женщин // Врач. – 2014; 8: 66–8. Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Капралова И.Ю. Адипонектин, лептин и другие метаболические показатели у больных гипотиреозом // Фарматека. – 2014; 10: 67–9. Вербовой А.Ф., Капралова И.Ю., Шаронова Л.А Содержание витамина D3 и некоторых адипокинов при гипотиреозе // Медицина в Кузбассе. – 2014; 3: 42–5. Вербовая Н.И., Капралова И.Ю., Вербовой А.Ф. Содержание резистина и других адипокинов у больных гипотиреозом // Тер. арх. – 2014; 10: 33–5. Капралова И.Ю. Показатели липидного профиля и функциональное состояние миокарда у женщин с гипотиреозом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2014; 2: 60–3. Вербовой А.Ф., Капралова И.Ю., Шаронова Л.А Содержание адипокинов и показатели эхокардиографии у женщин с гипотиреозом // Клиницист. – 2014; 2: 17–21. Вербовой А.Ф., Капралова И.Ю. Уровень остеопротегерина и некоторых адипокинов при гипотиреозе // Клин. медицина – 2015; 3: 48–52. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник / М.: Медицина, 2000; 632 с. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Рук-во для врачей / М., 2004; 288 с. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога / Ростов-на-Дону: «Феникс», 2011; 476 с. Гaркунoвa Л.В., Aмeтoв A.C. Cocтoяниe ceрдeчнoсосудиcтoй cиcтeмы у бoльных гипoтирeoзoм в пoжилoм вoзрacтe // Тeр. aрх. – 2004; 12: 97–9. Килeйникoв Д.В., Ceмeнычeв Д.Г., Мaзур В.В. и др. Влияниe кoмпeнcaции тирeoиднoгo cтaтуca нa функциoнaльнoe cocтoяниe ceрдeчнo-cocудиcтoй cиcтeмы у бoльных пeрвичным гипoтирeoзoм // Тeрaпeвт. – 2014; 1: 25–30. Мoргунoвa Т.Б., Мaнуйлoвa Ю.A., Фaдeeв В.В. Мeдикo-coциaльныe acпeкты зaмecтитeльнoй тeрaпии гипoтирeoзa: фaктoры, влияющиe нa кaчecтвo кoмпeнcaции // Клин. и экcпeрим. тирeoидoл. – 2010; 6 (2): 62–7. Пeтунинa Н.A., Трухинa Л.В. Бoлeзни щитoвиднoй жeлeзы / М.: ГЭOТAРМeдиa, 2011; 216 c. HYPOTHYROIDISM: CLINICAL PICTURE AND TREATMENT Professor A. Verbovoy, MD Samara State Medical University The paper considers the etiology, pathogenesis, clinical picture, and treatment of hypothyroidism. Key words: thyroid, thyroid hormones, hypothyroidism. 24 10'2015 ТРАНЗИТОРНЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ АТАКИ: ОСНОВАНИЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ Е. Широков, доктор медицинских наук, профессор Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ЗАО ЦЭЛТ, служба превентивной ангионеврологии СТОП-ИНСУЛЬТ, Москва E-mail: Evg-747747@yandex.ru В статье обсуждаются актуальные вопросы диагностики и лечения транзиторных ишемических атак (ТИА). Показано, что антитромбоцитарная терапия – патогенетически обоснованный, безопасный и эффективный метод лечения ТИА. Ключевые слова: инсульт, транзиторные ишемические атаки, гипертонические кризы, тромбоцитарные антиагреганты, антитромботическая терапия, двойная антиагрегантная терапия, статины. И шемический инсульт (ИИ), несомненно, является самым острым вызовом для современной медицины. Несмотря на революционные перемены в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы и фармации (визуализация головного мозга и сосудов, цифровая обработка информации, функциональные исследования, принципиально новые лекарства с доказанной эффективностью), результатом борьбы с инсультом пока стало в основном многократное увеличение затрат на обследование и лечение больных. Новые технологии способствовали уменьшению летальности в остром периоде инсульта, но не оказали существенного влияния на заболеваемость, которая продолжает расти в большинстве стран мира [1–3]. С увеличением средней продолжительности жизни острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) все чаще становятся причиной смерти и утраты трудоспособности. Гетерогенность ОНМК, сложность патогенеза, вероятность декомпенсации церебральной гемодинамики в зависимости от влияния множества внешних и внутренних факторов в значительной степени усложняют индивидуальный прогноз инсульта, а значит, не позволяют сосредоточить ресурсы здравоохранения на действительно значимых угрозах. Более 77% всех инсультов – это впервые возникшее ОНМК, ставшее неожиданностью как для больного, так и (к сожалению) для врача [3–5]. У пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного нарушения мозгового кровообращения достигает 30%, что в 9 раз выше, чем в общей популяции [1]. Поэтому вторичная профилактика инсульта, как правило, проводится более агрессивно и целенаправленно, хотя и слишком поздно – большинство больных, перенесших инсульт, уже не возвращаются к прежнему образу жизни. Очень высок риск развития инсульта у больных с транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Вероятность развития инсульта у перенесших ТИА достигает 20% в течение 1 мес [4, 5]. ТИА может служить надежным предиктором неблагоприятного течения заболеваний сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с атеросклерозом [5, 6]. Своевременное выявление, обследование и лечение больных с ТИА – важное, чрезвычайно перспективное направление индивиду- проблема альной профилактики ОНМК. ТИА всегда свидетельствуют о декомпенсации кровообращения, кризовом течении болезни, появлении в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы новых звеньев, способствующих возникновению тяжелых осложнений [5, 7]. Принято считать, что ТИА – это клинический синдром, обусловленный нарушением мозгового кровообращения, с кратковременным появлением очаговой неврологической симптоматики. Принципиально важно, что ТИА всегда заканчивается полным восстановлением функций головного мозга. Иногда к ТИА относят нарушения спинального кровообращения или сетчатки глаза. Однако эти формы острого нарушения региональной гемодинамики имеют свои особенности этиологии и патогенеза. Классическая клиническая картина ТИА, как правило, отражает нарушение кровообращения в каротидном сосудистом бассейне. Многочисленные преходящие синдромы дисциркуляции в системе позвоночных артерий встречаются в клинической практике очень часто, но редко трактуются как ТИА. Представления о ТИА во многом условны, подвержены эволюции и широкой клинической интерпретации. Это касается как клинических проявлений, так и оценки результатов визуализации мозга. Некоторые очевидные признаки дисфункции головного мозга не всегда можно уверенно отнести к очаговым симптомам. Например, внезапно возникшее головокружение (системное или несистемное) не обязательно связано с нарушением кровообращения и не всегда свидетельствует о локальных повреждениях мозга. Приступ мигрени нередко сопровождается кратковременными нарушениями зрения, а иногда и другими довольно яркими ассоциированными неврологическими симптомами. Расстройства чувствительности в виде онемения конечностей иногда носят весьма субъективный характер и могут быть обусловлены патологией со стороны периферических нервов или сосудов. Поэтому наиболее надежными клиническими признаками ТИА служат такие очаговые симптомы, как моно- или гемипарез, нарушения речи, памяти (амнезия). Так называемые общемозговые симптомы (головокружения, головная боль, тошнота, нарушения сознания) не характерны для ТИА, хотя нередко сопутствуют основным симптомам. Гипертонические кризы очень часто демонстрируют сходные с ТИА признаки, однако общемозговые симптомы при обязательном условии повышения АД всегда преобладают в клинической картине заболевания [7]. Трудности и разночтения в оценке клинических симптомов дисфункции головного мозга и диагностики ТИА отражаются на статистике – точных данных о распространенности ТИА в популяции нет. Считается, что ТИА диагностируется примерно в 2 раза реже, чем инсульт [1, 2, 5]. Продолжительность клинических проявлений ТИА (не более 24 ч) длительное время считалась важным критерием диагностики. Однако в последние годы с применением компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) временны' е рамки, определяющие диагностические оценки при ТИА, стали изменяться. Оказалось, что у многих больных с очаговой неврологической симптоматикой, проявляющейся около 24 ч, современными методами визуализации удается обнаружить признаки повреждения мозга – МРТ в диффузионно-взвешенном режиме в 30–50% случаев показывает наличие локального ишемического повреждения мозга [8]. Эти факты склоняют специалистов к уменьшению времени проявления очаговых симптомов в рамках ТИА до 1 ч: именно это время ассоциируется с минимальными признаками повреждения тканей мозга. Хотя и этот временнóй критерий представляется излишне ограниченным – а если у больного полное восстановление функций произошло через 1,5 ч? А если испуганный пациент не успел заметить время или ему как-то было не до критериев диагностики? Очень частое несоответствие между клинической картиной и результатами визуализации мозга не должно смущать врача. Ведь в клинической практике нередки случаи, когда очевидный, довольно крупный инфаркт мозга не приводит к заметному неврологическому дефициту. А как трактовать клинический синдром, если кратковременная демонстрация очаговых симптомов связана с мелким внутримозговым кровоизлиянием? При всей очевидности ответа на этот вопрос (геморрагический инсульт), преходящие очаговые симптомы и в этом случае могут быть обусловлены вторичной церебральной ишемией. Для врача принципиально важны правильная клиническая оценка состояния больного и ближайший прогноз. В настоящее время для этого принято использовать шкалу ABCD2 (Age, Bloodpressure, Clinicalfeatures, Durationofsymptoms, Diabetesmellitus) [6]. Эта система клинической оценки больных с признаками ТИА включает ряд пунктов (см. таблицу). Шкала компактна и очень удобна для практического применения. Она основана на оценке важных очаговых неврологических симптомов, несомненно характерных для ТИА: гемипарез и речевые расстройства. Чрезвычайно важны динамические критерии оценки – длительность проявления симптомов. Специальными исследованиями показано, что риск развития инсульта в течение 90 дней в 7 раз выше у пациентов с баллом по ABCD2 >3 (при ABCD2 ≤3–4% – у 18–38%, в среднем у 28%) [6]. Пациентов с ТИА при оценке ≥2 балла следует госпитализировать, что соответствует современным рекомендациям по ведению больных с ОНМК [9]. В последние годы шкалу ABCD2 расширяют с учетом данных диффузионновзвешенного изображения МРТ или результатов КТ. Свежие очаговые изменения тканей мозга в существенной мере изменяют прогноз: у 7% «позитивных» пациентов с ТИА в течение 7 дней развивается инсульт (для сравнения: среди «негативных» – только у 0,4%) [8]. Принципиально важно, что ТИА у больного требует от врача активных действий, направленных на диагностику причин и механизмов ОНМК и разработку конкретных направлений лечения в рамках вторичной профилактики инсульта. Контроль АД, ЭКГ (при подозрении на пароксизмальные формы аритмий – холтеровское мониторирование), УЗИ экстра- и интракраниальных артерий головного мозга, анализы крови, включающие оценку состояния гемостаза – необходимый комплекс диагностических исследований. Он может Шкала ABCD2 Критерий Оценка, баллы Возраст >60 лет 1 АД при поступлении >140/90 мм рт. ст. 1 Слабость конечностей с одной стороны 2 Речевые расстройства без слабости в конечностях 1 Длительность существования симптомов: 10–60 мин 1 Длительность существования симптомов >60 мин 2 Сахарный диабет 1 10'2015 25 проблема быть расширен, если врач не получает убедительного ответа на вопрос о причинах и механизмах ТИА [9–11]. Очевидно, что в самом общем виде меры профилактики ИИ у больных, перенесших ТИА, должны быть комплексными, направленными на коррекцию важнейших факторов сердечно-сосудистого риска (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, недостаточная физическая активность, сахарный диабет, курение и т.д.). Но это долгосрочные, иногда трудновыполнимые задачи, большинство из которых останутся нереализованными (в виде планов и добрых намерений). Между тем не следует забывать, что ТИА – форма ОНМК с исходом, во многом определяемым тактикой лечения, которую выбирает врач. Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что в большинстве случаев острая церебральная ишемия обусловлена внутрисосудистым тромбообразованием [12–14]. Атеротромбоз – непосредственная причина не менее 40% всех ИИ. Кардиоэмболический инсульт, занимающий 2-е место среди ИИ, чаще связан с церебральной кардиоэмболией, реже, – с артериоартериальной тромбоэмболией [10, 13]. Микроциркуляторные нарушения довольно часто становятся причиной ТИА. При этом гиперкоагуляционный синдром практически всегда присутствует в патогенезе всех преходящих расстройств гемодинамики [5]. Таким образом, ТИА – это почти всегда результат тромботической окклюзии. В тех редких случаях, когда клиническая картина ТИА связана с декомпенсацией церебральной гемодинамики (например, при стенозе сонных артерий или сердечной недостаточности), угроза локального тромбоза все равно остается самой актуальной. Следовательно, антитромботическая терапия – важный патогенетический метод лечения больных с ТИА, который способен предотвратить развитие инсульта [13]. Кроме того, антитромботическая терапия предотвращает повторные эпизоды церебральной ишемии и все другие сосудистые события, в том числе острый коронарный синдром (ОКС), тромбоз периферических артерий [13–15]. При выборе антитромботической терапии ключевым становится вопрос, что использовать: тромбоцитарные антиагреганты (ТА) или антикоагулянты? Во всех случаях внезапного возникновения клинических симптомов ТИА или инсульта в первые часы и дни необходимо назначать ТА. Клинические признаки, свидетельствующие о возможности очагового повреждения мозга, делают применение антикоагулянтов чрезвычайно опасным из-за высокой вероятности внутричерепных кровотечений. Даже при очевидной кардиоэмболической природе ИИ назначение антикоагулянтов (варфарин или новые оральные антикоагулянты) возможно лишь через 3–12 дней (иногда – позже) после появления первых симптомов (в зависимости от величины очага повреждения, уровня АД и других факторов, способных увеличить опасность геморрагических осложнений) [10]. ТА можно назначать всем больным с признаками ОНМК, в том числе на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи, когда еще нет уверенности в том, как будет развиваться патологический процесс. Ведь неизвестно, ограничится обострение заболевания кратковременными очаговыми неврологическими симптомами или перерастет в типичную картину инсульта. В связи с неопределенностью диагностических суждений при манифестации симптомов ОНМК возникает и другой вопрос: является ли геморрагический инсульт противопоказанием к назначению ТА? Оказалось, что доказательства безопасности назначения ТА у больных с геморрагическим инсультом существуют. 26 10'2015 В специальном исследовании, которое проводилось в странах, где методы визуализации мозга недоступны в первые часы госпитализации, больным с клиникой инсульта назначали ацетилсалициловую кислоту (АСК) [16]. Контрольную группу составили больные, не получавшие АСК. При уточнении диагноза оказалось, что число ОНМК по геморрагическому типу в обеих группах достигало 34%, т.е. больные с внутричерепными кровоизлияниями получали АСК. Внутригоспитальная летальность среди всех больных, получавших АСК, снизилась с 85 до 81 на 1000, а число повторных инсультов в период госпитализации – с 58 до 50 на 1000. Авторы приходят к выводу, что в условиях ограниченных ресурсов, если в первые часы ОНМК невозможна дифференциальная диагностика между геморрагическим инсультом и ИИ, назначение АСК безопасно и приводит к улучшению результатов лечения. Препараты АСК являются основой антитромбоцитарной терапии при ОНМК и включены во все современные рекомендации по ведению больных [9, 11, 17]. Результаты 2 больших рандомизированных слепых плацебоконтролируемых исследований и последующий их метаанализ, охвативший около 40 тыс. пациентов, пострадавших от инсульта, продемонстрировали эффективность и безопасность АСК при назначении в первые 48 ч после развития инсульта [14, 15]. Установлено достоверное уменьшение риска повторного ИИ в группе больных, получавших АСК (1,6% против 2,3%; p<0,0001). Отмечено снижение частоты смертельных исходов, не обусловленных инсультом (5,0% против 5,4%; p=0,05). При назначении АСК зарегистрировано небольшое, статистически незначимое увеличение риска геморрагического инсульта или геморрагической трансформации инфаркта мозга (1,0% против 0,8%; p=0,07). В итоге (с учетом риска повторного инсульта и госпитальной летальности при лечении АСК) суммарные события зарегистрированы у 8,2% больных, среди получавших плацебо – у 9,1% (p=0,001). В абсолютных цифрах это означало дополнительно 13 выживших и независимых пациентов в каждой 1000 больных. Кроме того, лечение АСК увеличивало отношение шансов благоприятного исхода: полное восстановление наблюдалось у дополнительных 10 пациентов на 1000 пролеченных. Наиболее эффективной терапия АСК была у мужчин, при отсутствии нарушений ритма сердца и уровне систолического АД 160–190 мм рт. ст. У пожилых больных и пациентов с высоким АД не выявлено существенного повышения частоты повторного ИИ и, что особенно важно, – геморрагического инсульта. Таким образом, применение препаратов АСК при ОНМК эффективно и безопасно. Необходимо отметить, что в большинстве исследований анализировали только начальный период лечения – первые 48 ч. После формирования крупных очагов ишемического повреждения вероятность геморрагической трансформации инфаркта мозга возрастает, что требует более острожного применения любых методов антитромботической терапии. Для лечения больных с ТИА используют низкие дозы АСК – 75–320 мг/сут [9, 11, 12]. Время играет важную роль, если речь идет о воздействии на процесс внутрисосудистого тромбообразования. Поэтому предпочтение отдают формам АСК, которые быстро всасываются и в короткие сроки проявляют антитромбоцитарный эффект. Этим задачам не соответствуют все кишечнорастворимые формы АСК, биодоступность которых низка, а необходимая концентрация действующего вещества в крови достигается только через 4–5 ч. Для лечения больных с признаками ТИА нужно применять лекарственные формы АСК с растворением в желуд- проблема ке. Антитромбоцитарная активность этих препаратов проявляется уже через 40 мин. Самые значимые из побочных эффектов АСК связаны с повреждением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Повреждения, обусловленные воздействием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВПгастро- и энтеропатия) угрожают примерно 25% больных с такими факторами риска, как язвенная болезнь в анамнезе, возраст >65 лет [18]. Развитие большинства побочных эффектов опосредовано раздражающим действием АСК на слизистые оболочки и подавлением синтеза простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами [15, 18]. Однако снижение концентрации эндогенных простагландинов – не единственный механизм формирования желудочных повреждений. У больных, принимающих АСК, повреждается защитный слизистый барьер, что делает слизистые оболочки уязвимыми для других агрессивных факторов. Необходимо отметить, что для всех больных с ОНМК важна проблема защиты слизистых оболочек ЖКТ. Это связано с очевидными нарушениями режима и характера питания больных с клиникой острой церебральной ишемии, нередко возникающей рвотой в остром периоде заболевания, рефлюкс-эзофагитом, нейрогенной дисфункцией ЖКТ. В настоящее время в ангионеврологии нашли применение только 3 ТА: АСК, дипиридамол и клопидогрел. В некоторых странах по ограниченным показаниям для предупреждения ИИ применяются трифузал и цилостазол. Назначение дипиридамола при ОНМК ограничено негативным влиянием на коронарное кровообращение и высокой вероятностью развития синдрома обкрадывания. Следовательно, для лечения больных с признаками ТИА на практике можно использовать только препараты АСК (и) или клопидогрел. Клинические исследования последних лет продемонстрировали высокую эффективность и безопасность двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у больных с ТИА и малым ИИ [19, 20]. Некоторые Европейские рекомендации по ведению больных с инсультом включают возможность ДАТ у больных с признаками ТИА [17]. Кроме того, в последние годы при ОНМК рекомендуется назначение статинов. Агрессивная лекарственная терапия преследует две цели: 1) остановить развитие текущего атеротромбоза; 2) предотвратить повторные эпизоды острой церебральной ишемии и ОКС. В первые часы активной терапии при ОНМК антитромбоцитарный эффект основывается на действии АСК, а в последующие дни – на более надежной блокаде агрегации тромбоцитов клопидогрелом (75 мг 2 раза в сутки) в сочетании с АСК. Ингибиторы ГМГ Ко-А редуктазы (статины) в нагрузочных дозах 40–80 мг/сут проявляют противовоспалительное действие, стабилизируя активность в области атеросклеротической бляшки, и подавляют агрегацию тромбоцитов. Контроль целевого уровня АД – важное условие безопасности комбинированного применения ТА. Таким образом, активная антитромбоцитарная терапия является основным патогенетическим методом лечения больных с клиническими признаками ТИА. Раннее назначение ТА уменьшает вероятность инсульта и ОКС, снижает смертность и улучшает исходы ОНМК независимо от этиологии процесса. «Золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии остается АСК – быстрое подавление активности тромбоцитов обеспечивает цели неотложной помощи больным с признаками острой церебральной ишемии. ДАТ эффективна и безопасна при ТИА и малых ИИ без обширных очаговых повреждений тканей головного мозга. Агрессивная медикаментозная терапия (ДАТ + статины) обеспечивает не только высокую эффективность лечения в остром периоде заболевания, но и предупреждает повторные эпизоды ОНМК. Своевременная диагностика, полноценное обследование и активное ведение больных с признаками ТИА могут в значительной степени снизить заболеваемость инсультом, формируя обособленное направление индивидуальной профилактики сосудистых катастроф. Ли терат ура 1. Неврология. Национальное руководство. Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 2. Общая заболеваемость всего населения России в 2013 году. Статистические данные. Ч. II. www.rosminzdrav.ru 3. Kernan W., Ovbiagele B., Black H. et al. Guidelines for the Primary Prevention of Strike: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. – 2014; 45: 2160–236. 4. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт / М.: Медицинское информационное агентство, 2012. 5. Широков Е.А. Гемодинамические кризы / М.: Кворум, 2011. 6. Tsivgoulis G., Stamboulis E., Sharma V. et al. Multicenter external validation of the ABCD2 score in triaging TIA patients // Neurology. – 2010; 74 (17): 1351–7. 7. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Фролов В.М. Клиническая кризология в кардионеврологии / М.: Кворум, 2013. 8. Giles M., Albers G., Amarenco P. et al. Early stroke risk and ABCD2 score performance in tissue – vs time defined TIA // Neurology. – 2011; 77: 1222–8. 9. Инсульт. Нормативные документы. Под ред. П.А. Воробьева / М.: Ньюдиамед, 2010. 10. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012; (вып. 2). 11. Goldstein L. Modern medical management of acute ischemic stroke // MDCVJ. – 2014; 2: 99–104. 12. Сумароков А.Б., Широков Е.А., Бурячковская Л.И. Антитромбоцитарная терапия в профилактике некардиоэмболического инсульта. Основные положения современных рекомендаций / М., 2015. 13. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Антитромбоцитарная терапия в лечении и профилактике ишемического инсульта // Нервные болезни. – 2011; 1: 2–7. 14. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischemic stroke // Lancet. – 1997; 349: 1641–9. 15. IST (International Stroke Trial) Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke // Lancet. – 1997; 349: 1569–81. 16. Berkowitz A. et al. Aspirin for acute stroke of unknown etiology in resourcelimited settings // Neurology. – 2014; 9: 787–93. 17. National clinical guideline for stroke, 4th ed. / London: Royal College of Physicians, 2012. 18. Chen Z., Sandercokc P. et al. Indications for Early Aspirin Use in Acute Ischemic Stroke A Combined Analysis of 40 000 Randomized Patients From the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial // Stroke. – 2000; 31: 1240–9. 19. Wang Y. et al. Clopidogrel with Aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack // N. Eng. J. Med. – 2013; 4: 11–9. 20. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по гиполипидемической терапии / М.: Има-Пресс, 2015. TRANSIENT ISCHEMIC ATTACKS: GROUNDS FOR ANTIPLATELET THERAPY Professor E. Shirokov, MD I.M. Sechenov First Moscow State Medical University STOP STROKE Preventive Angioneurology Service, Center of Endosurgery and Lithotripsy The paper discusses the topical problems of the diagnosis and treatment of transient ischemic attacks (TIA). Antiplatelet therapy is shown to be a pathogenetically sound, safe, and effective treatment for TIA. Key words: stroke, transient ischemic attacks, hypertensive crises, platelet antiaggregants, antiplatelet therapy, double antiaggregant therapy, statins. 10'2015 27 проблема НЕКЛАПАННАЯ ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ И ПОВТОРНЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ ИНСУЛЬТЫ Г. Гендлин, доктор медицинских наук, профессор, А. Мелехов, кандидат медицинских наук, Е. Алексеева, Г. Сторожаков, академик РАН, профессор РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва E-mail: avmelekhov@gmail.com Для определения прогностических факторов повторного острого нарушения мозгового кровообращения авторами ретроспективно сравниваются группы пациентов с фибрилляцией предсердий без инсульта, перенесших 1 инсульт и повторные инсульты. Рассматриваются особенности ведения таких больных в реальной практике. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, повторный инсульт, факторы риска, профилактика, антикоагулянты. Ф ибрилляция предсердий (ФП) повышает риск развития инсульта и его рецидива. Именно поэтому одной из главных задач ведения больных с ФП является оценка риска возникновения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) с помощью специальной шкалы CHA2DS2VASc с целью его снижения[1]. У больных, перенесших инсульт, риск повторного ОНМК оценивается в 2 балла; это диктует обязательное профилактическое применение антикоагулянтов [1]. В то же время популяция пациентов, перенесших инсульт, неоднородна с точки зрения риска повторного ОНМК, что определяет необходимость поиска более точных прогностических факторов для этой категории больных. Кроме того, известно о недостаточном профилактическом применении антикоагулянтов у больных с неклапанной ФП [2–4]. Для пациентов высокого риска, к которым относятся перенесшие ОНМК, эта проблема особенно актуальна. Нами с целью выявления прогностических факторов и отличий в ведении пациентов с неклапанной формой ФП и повторными инсультами проанализированы 1153 истории болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в 3 отделениях (терапевтическом, кардиологическом, неврологическом) крупного современного стационара Москвы, а также амбулаторные карты 307 пациентов с ФП, наблюдающихся в 3 поликлиниках. Показатели у больных с повторными инсультами (основная группа; n=124) сравнивали с таковыми у пациентов с 1 инсультом в анамнезе (n=352) и без ОНМК (n=984). Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Statistica 6.0. Для анализа качественных признаков использовали критерий χ2, методы непараметрической статистики: для сравнения 2 независимых величин – метод Манна–Уитни (PMW), для множественных сравнений – метод Краскела–Уоллиса (PKW). Данные представлены в виде абсолютных чисел и процентов, а также медианы и интерквартильного размаха. К сожалению, некоторые параметры изучены не на всей популяции больных; в этих случаях указано число пациентов. В терапевтическом отделении стационара выявлены 46 пациентов, перенесших 1 инсульт (15,0% всех больных отделения), в кардиологическом отделении – 56 (11,2%) пациентов, в неврологическом – 219 (63,5%). С повторными инсультами в отделении терапии оказались 4 (1,3%) больных, в кардиологическом – 4 (0,8%), в неврологическом – 107 (31%). В поликлиническом звене выявлены 29 (9,45%) пациентов, перенесших 1 инсульт, и всего 9 (2,93%) больных с повторными ОНМК в анамнезе (рис. 1). В этих группах были детально изучены основные факторы риска кардиоэмболического инсульта при ФП, входящие в шкалу CHA2DS2VASc: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и (или) систолическая дисфункция левого желудочка сердца, артериальная гипертензия (АГ), возраст 75 лет и старше, сахарный диабет (СД), перенесенный инсульт/транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия, заболевание сосудов (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий, атеросклеротическая бляшка в аорте), женский пол и возраст 64–75 лет. В группе пациентов без инсульта (n=984) сумма баллов по шкале CHA2DS2VASc составила 4,1, в группе перенесших 1 инсульт (n=352) – 6,5, с повторными инсультами (n=124) – 6,6 (PKW<0,0001). В возрасте 75 лет и старше среднее значение суммы баллов по шкале CHA2DS2VASc у больных без инсуль- % 100 19 439 269 107 219 29 Поликлиники Без инсульта 46 4 4 56 Терапия Кардиология Повторные инсульты Неврология 1 инсульт Рис. 1. Распределение больных с учетом профиля отделений. Здесь и на рис. 2, 3 в столбцах указано число пациентов 28 425 10'2015 119 42 60 40 257 9 80 559 233 82 Повторные инсульты Женщины Без инсульта 20 0 1 инсульт Мужчины Рис. 2. Данные о половой принадлежности стационарных и амбулаторных больных в изучаемых группах (Pχ2<0,009) проблема та (n=394) составило 5,1, а у Таблица 1 перенесших 1 инсульт (n=185) Варианты сосудистых поражений у больных с ФП; n (%) и с повторными инсультами в анамнезе (n=73) она была одиQ-ИМ и (или) стеноз Атеросклероз артерий Хотя бы один из признаков Группа наковой – 7,3 (PKW<0,0001). коронарных артерий нижних конечностей сосудистого поражения Среди пациентов, переБез инсульта 230 (39,9) 415 (51,2) 519 (57,5) несших 1 инсульт, и с повторными эпизодами ОНМК муж1 инсульт 165 (43,5) 161 (60,5) 228 (62,0) чины составили 33,8%, среди Повторные инсульты 45 (45,9) 57 (73,1) 95 (75,4) больных без инсульта – 43,2% Нд P =0,0002; =0,0005; P χ2 χ2 (рис. 2). Таким образом, женP2–3χ2=0,04 P2–3χ2=0,006 ский пол относится при ФП к Примечание. P2–3χ2 – значимость различий между группами больных, перенесших 1 и несколько инсультов. Данные, факторам риска развития инполученные у стационарных и амбулаторных больных, объединены. сульта (как это и представлено в шкале CHA2DS2VASc), но не повторного инсульта. По-видимому, возраст также не был определяющим факСогласно современным взглядам, риск развития инсульта тором риска повторного инсульта. Средний возраст больных у больных с ФП не зависит от ее формы. Оценить в ретроспекс ФП без ОНМК составил 72,0 (63,0–80,0) года, перенесших тивном исследовании реальную частоту персистирующей и 1 инсульт – 74,0 (66,0–80,0) года, с повторными инсультапароксизмальной форм ФП оказалось невозможно из-за неми – 75,0 (70,0–80,0) года (PKW=0,013). Разница в возрасте в редко неправильного употребления этих терминов практигруппах пациентов с 1 и повторными инсультами статистическими врачами. Об этом свидетельствует выявленное нами чески незначима (PMW=0,11). Иначе говоря, больные в воззначительное преобладание пароксизмальной формы над расте 75 лет и старше в группе без инсульта составили 41,8%, персистирующей (соответственно 594 и 133 больных; с постосреди перенесших 1 инсульт – 48,4%, среди пациентов с поянной формой – 723 пациента). Тем не менее статистически вторными инсультами – 54,1% (Pχ2<0,0001; Pχ2 между двумя значимых различий в частоте встречаемости различных форм последними группами – 0,26). ФП в группах не выявлено. АГ была выявлена более чем у 90% обследованных В соответствии с методическими рекомендациями Минз(91,2% – в группе без ОНМК, 94,8% – среди больных с 1 драва России по ведению пациентов с ОНМК (2000), при перенесенным инсультом и 94,1% – с повторными инсульуглубленной госпитальной диагностике им необходимо протами; Pχ2=0,62). Различия в частоте встречаемости в группах водить эхокардиографию (ЭхоКГ) [5]. В нашем исследовании СД были недостоверными (21,8–27,4%). из 124 пациентов с повторными инсультами ЭхоКГ проведена При исследовании распространенности «заболевания сотолько 22 (17,7%). У перенесших 1 инсульт этот показатель судов» как фактора риска развития инсульта, учитываемого был выше – 28,7% (n=101), а у пациентов без инсульта – 44% шкалой CHA2DS2VASc, мы считали таковыми признаки пере(n=433) (Pχ2<0,0001), что явно не соответствует этим реконесенного Q-инфаркта миокарда (Q-ИМ) на электрокардиомендациям. Понятно, что на выбор стратегии антикоагулянтграмме (ЭКГ) и (или) выявленный при коронароангиографии ной профилактики информация, полученная при ЭхоКГстеноз коронарных артерий; доказанный с помощью УЗИ атеисследовании, не повлияет – перенесенный инсульт всегда росклероз периферических сосудов (артерий нижних конечбудет определять высокий риск для больного и показания к ностей или сонных артерий). применению оральных антикоагулянтов (ОАК). Как же обОбъединенный показатель (наличие хотя бы одного из стоит дело с их использованием в реальной практике? видов сосудистого поражения) в процентном отношении выНами оценена адекватность антитромботической проявляли значительно чаще при повторных инсультах, чем в филактики в стационаре и на амбулаторном этапе лечения. группе больных с 1 инсультом и у пациентов с ФП без ОНМК Как видно из рис. 4, при поступлении в стационар больным (см. табл. 1). Стеноз сосудов головного мозга выявлен при помощи допплеровского УЗИ у 65 (54,1%) пациентов, перенесших 1 ин% 5 21 100 сульт и у 32 (64,0%) – с повторными инсультами (Pχ2=0,24). 18 Доля больных с поражением коронарных артерий в 3 73 342 80 группах статистически значимо не различалось, в то время атеросклероз сосудов нижних конечностей статистически 47 60 значимо чаще встречался у больных с повторными инсульта138 ми, чем у пациентов, перенесших 1 инсульт (табл. 1). 40 Выраженность клинической симптоматики ХСН у из243 3 ученных больных чаще соответствовала II и III функцио14 20 32 нальному классу (ФК) (рис. 3). При этом среди перенесших 25 58 ОНМК преобладали пациенты с II ФК (в группе с 1 перене96 0 сенным инсультом – 47,9% пациентов, с ≥2 – 50,54%, без инБез инсульта 1 инсульт Повторные инсульты сульта – 33,1%). В то же время III ФК чаще выявлен у больных IV ФК III ФК II ФК I ФК Нет ХСН без инсульта – 46,6% (в 2 других изучаемых группах – соответственно в 25,4 и 19,4% случаев; р<0,0001). Распределение Рис. 3. Распределение обследованных с учетом ФК ХСН (данные стабольных с учетом ФК ХСН в целом соответствовало таковому ционарных и амбулаторных больных объединены) по выраженности симптоматики ФП по классам EHRA. 10'2015 29 проблема с ФП часто назначают прямые антикоагулянты (в группе без инсульта – 305 больным, среди перенесших 1 инсульт – 194 пациентам и с повторными инсультами – 90 больным), что вполне объяснимо, особенно учитывая тяжесть состояния больных неврологического профиля. В дальнейшем переход к приему ОАК происходит в совершенно недостаточном объеме (они назначены соответственно 134, 100 и 38 больным). Высокая частота использования антиагрегантов (соответственно 561, 277 и 101 больной), иногда одновременно с антикоагулянтами, говорит о сохраняющейся приверженности врачей к старым, неэффективным схемам профилактики инсульта при ФП. Из практики известно, что даже хорошо информированные о современных подходах к тромбопрофилактике врачи нередко, избегая хлопот с подбором дозы варфарина, подталкивают пациента к выбору в пользу антиагрегантов. Рис. 4 демонстрирует, что даже несколько более высокая частота применения ОАК у больных, перенесших один или несколько инсультов (в основном пациенты неврологического профиля), все еще не достигает даже 1/3 от необходимой. Такое несоответствие нельзя объяснить опасением геморрагических осложнений – в группе пациентов без инсульта их риск, рассчитанный по шкале HAS-BLED, был приемлемым (среднее значение 2,4). В группах больных, перенесших один и несколько инсультов, риск кровотечений был, естественно, выше (соответственно 3,2 и 3,3; PKW<0,0001). В амбулаторных условиях только 69 (22,5%) из 307 пациентов c ФП принимали варфарин, 232 (75,6%) не принимали ОАК и только 6 (1,9%) пациентов использовали новые оральные антикоагулянты (НОАК). Среди больных без инсульта 200 (74,3%) не принимали ОАК, 65 (24,2%) использовали варфарин и 4 (1,5%) – НОАК. Малый размер групп амбулаторных больных с ФП, перенесших один или несколько инсультов (соответственно 29 и 9 пациентов), не позволяет правильно рассчитать доли пациентов при каждом виде терапии. Часто даже в случае применения варфарина это назначение оставалось формальным. Из табл. 2 видно, что во всех группах более половины пациентов, которым был назначен варфарин, не достигали целевых значений международного нормализованного отношения (МНО). Причем у больных, перенесших ОНМК, которым адекватная антитромботическая терапия особенно необходима, эта ситуация была наиболее выражена. Нужно отметить, что среди амбулаторных пациентов сам факт проверки МНО был большой редкостью. Наше исследование охватывает данные за 2009–2015 гг. Из-за ограниченного количества сведений, полученных в 2009 и 2014 г., были объединены показатели 2009 г. с таковыми за 2010 г., а показатели 2014 г. – с данными за 2015 г. Примерно с этого времени в России НОАК начинают активнее применяться в рутинной практике. Естественно, нас интересовало, улучшило ли появление НОАК ситуацию с антикоагулянтной терапией у больных с ФП. Оказалось, что врачи начали назначать НОАК с конца 2012 г. (таких пациентов было только 2 из 334 – 0,6%). В 2014–2015 гг. НОАК рекомендованы как альтернатива варфарину при выписке в 40,5% случаев (252 больных с ФП). При этом назначение варфарина оставалось низким: с 2009 г. до 2012 г. – 23– 31%, в 2014–2015 гг. – до 11,9% (по-видимому, из-за появления НОАК). В то же время наметилась тенденция к снижению числа больных с ФП, которым не назначены антикоагулянты: в 2009–2010 гг. и 2011 г. – соответственно 76,2 и 77,8%, в 2012 г. – 67,7%, в 2014–2015 гг. – 47,6% (Pχ2<0,0001). Детальный анализ назначения антикоагулянтов больным с ФП в разные годы представлен в табл. 3 (для всех групп Рχ2<0,0001). Проведенный нами сравнительный анализ, несмотря на небольшое число больных в основной группе, во многом оказался статистически значимым и соответствует реалиям, су% ществующим в повседневной практике. 100 89,3 88,3 87,9 85,7 Важно наблюдение, которое может подтвердиться в бо80 72,1 лее масштабных исследованиях, о статистически значимом 65,1 преобладании у больных с повторными инсультами атеро60 склеротического поражения артерий. Возможно, этот фактор риска, входящий шкалу CHA2DS2VASc, обладает на са40 30,4 27,8 мом деле большей предсказательной ценностью, особенно в 13,8 20 группе больных, перенесших 1-й инсульт. При этом почти у половины больных, перенесших инсульт, не выявлено стено0 за экстра- и интракраниальных сосудов, что свидетельствует Без инсульта 1 инсульт Повторные инсульты в пользу кардиоэмболического, а не атеротромботического Гепарин Варфарин Антиагреганты механизма развития инсульта у больных с ФП. При изучении профилактики инсульта у больных с ФП Рис. 4. Назначение антитромботических препаратов больным с ФП в нами выявлены крайне негативные результаты. Врачи предстационаре, % (Pχ2<0,0001) почитают назначать антиагреганты больным с ФП, хотя во многих руководствах (в том Таблица 2 числе в отечественных НациоРаспределение значений МНО в изучаемых группах больных нальных и Европейских реко(данные стационарных и амбулаторных больных объединены); n (%) мендациях по диагностике и лечению ФП) прямо говоритЦелевые значения МНО МНО ниже целевых МНО выше целевых Число Группа ся о преимуществах варфари(2,0–3,0) достигнуты значений (<2,0) значений (>3,0) больных на и НОАК в профилактике Без инсульта 63 (47,0) 53 (39,5) 18 (13,4) 134 ОНМК [1]. При этом крайне 1 инсульт 28 (29,4) 52 (54,7) 15 (15,7) 95 редко назначают антикоагулянты именно тем пациентам, Повторные инсульты 12 (32,4) 22 (59,4) 3 (8,1) 37 которые в них особенно нужВсего 103 127 36 266 даются, – перенесшим инсульт. 30 10'2015 проблема Варфарин был назначен менее Таблица 3 чем 1/3 больных, которым он Назначение варфарина и НОАК в изучаемых группах пациентов в разные годы необходим. Особенно мало (данные стационарных и амбулаторных больных объединены); n (%) антикоагулянтов назначают в амбулаторной практике. Кроме Годы ОАК не назначали Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан Всего того, у больных, перенесших Больные без инсульта, Рχ2=0,0001 инсульт, даже при назначении варфарина достичь целевых 2009–2010 178 (81,3) 41 (18,7) 0 0 0 219 значений МНО удавалось все2011 292 (80,4) 71 (19,6) 0 0 0 363 го в 1/3 случаев и меньше чем в 2012 148 (71,2) 58 (27,9) 1 (0,5) 0 1 (0,5) 208 половине случаев у больных, не перенесших ОНМК. 2014–2015 81 (53,6) 20 (13,3) 30 (19,9) 20 (13,3) 0 151 В то же время анализ назнаВсего 699 190 31 20 1 941 чения антикоагулянтов пациенБольные, перенесшие 1 инсульт, Рχ2=0,0001 там с ФП в 2009–2015 гг. продемонстрировал положительную 2009–2010 54 (69,2) 24 (30,8) 0 0 0 78 тенденцию: если в 2009–2012 гг. 2011 104 (75,4) 34 (24,6) 0 0 0 138 их не назначали 70–80% больных мерцательной аритмией 2012 56 (59,0) 39 (41,1) 0 0 0 95 без инсульта, то в 2014–2015 2014–2015 32 (45,1) 4 (5,6) 12 (16,9) 19 (26,8) 4 (5,6) 71 гг. доля таких пациентов сниВсего 246 101 12 19 4 382 зилась до 53,6%. Подобная динамика отмечена и у больных с Больные, перенесшие ≥2 инсульта, Рχ2=0,0001 ФП, перенесших 1 инсульт: их 2009–2010 14 (53,9) 12 (46,2) 0 0 0 26 число уменьшилось с 69–75 до 2011 32 (66,7) 16 (33,3) 0 0 0 48 33,3%, а с повторными инсультами – с 53,9–66,7 до 36,7%. 2012 22 (71,0) 9 (29,0) 0 0 0 31 Кроме того, до 2014 г. вра2014–2015 11 (36,7) 2 (6,7) 2 (6,7) 13 (43,3) 2 (6,7) 30 чи практически не назначали НОАК, и к настоящему времеВсего 79 39 2 13 2 135 ни доля пациентов с таким назначением увеличивается (прежде всего у больных неврологического профиля). При этом по При индивидуальном использовании затраты на их приобремере увеличения тяжести неврологического поражения нарастение сравнимы с затратами на приобретение НОАК в течение тает доля больных с ФП, которым рекомендован ривароксагода. Кроме того, такими устройствами могут быть обеспечебан: в 2014–2015 гг. его назначали 43,3% пациентов, перенесны патронажные службы, посещающие пациентов на дому. ших повторные инсульты, 26,8% – после 1 инсульта и 13,3% – без инсульта в анамнезе. Дабигатран, напротив, чаще назнаЛи терат ура чают для первичной профилактики инсульта – 19,9% (среди 1. Сулимов В.А. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. перенесших 1 инсульт – 16,7%, ≥2 инсульта – 6,7%). Разница, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012 // Рос. кардиол. журн. – 2013; 4 (102): по-видимому, объясняется удобством приема ривароксабана Прил. 3. (однократный) даже при тяжелом неврологическом дефиците. 2. Barnes G., Lucas E., Alexander G. et al. National Trends in Ambulatory Oral К сожалению, ретроспективное исследование медицинAnticoagulant Use // Am. J. Med. – 2015; pii: S0002-9343(15)00550-1. doi: ской документации не позволяет судить о реальной частоте 10.1016/j.amjmed.2015.05.044. применения больными антикоагулянтов. При всем удобстве 3. Liard F., Le Heuzey J., Aliot E. et al. Atrial fibrillation and anticoagulation: НОАК, высокая стоимость часто лимитирует их использоваgeneral practitioner, cardiologist and patient's points of view // Presse Med. – 2013; 42 (7–8): 259–70. ние пациентами. Частота применения НОАК в амбулаторных 4. Мелехов А.В., Гендлин Г.Е., Алексеева Е.М. и др. Кардиологическая проусловиях в нашем исследовании оказалась крайне низкой – филактика инсульта. Текущее состояние проблемы // Рос. мед. журн. – 2015; 1,9%, т.е. варфарин по-прежнему остается основой тромбо5: 12–7. профилактики при ФП в отечественных реалиях. 5. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Пирадов М.А. и др. Принципы диагностиТакже приходится констатировать, что выявленная поки и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. ложительная динамика не привела к полностью адекватной Методические рекомендации / М., 2000. антикоагулянтной защите от инсульта больных с ФП. Многие из них (36,7–45,1%) не получают ОАК, несмотря на наличие NONVALVULAR ATRIAL FIBRILLATION AND RECURRENT ISCHEMIC STROKES показаний и приемлемый риск геморрагических осложнений. Professor G. Gendlin, MD; A. Melekhov, Candidate of Medical Sciences; E. Alekseeva; Professor G. Storozhakov, MD; Academician of the Russian В этом смысле резкое снижение назначения варфарина (тольAcademy of Sciences ко 5,6–6,7% больных, перенесших инсульт) представляется N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow абсолютно неоправданным. Определенные сложности, связанные с назначением варTo determine the prognostic value of a recurrent acute cerebrovascular accident, фарина, особенно пациентам, перенесшим ОНМК, нередко the authors compare groups of patients with atrial fibrillation and no stroke маломобильным, с когнитивными расстройствами, очевидны, (retrospectively), as well those who have had one and recurrent strokes. The однако преодолимы. Для таких больных хорошим решением specific features of managing these patients are considered. проблемы является применение портативных коагулометров. Key words: atrial fibrillation, recurrent stroke, risk factors, prevention, anticoagulants. 10'2015 31 фармакология ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ, БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ И ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ А. Соколов, В. Кукес, академик РАН, профессор, Н. Бунятян, доктор фармацевтических наук, Т. Родина, А. Прокофьев, В. Архипов, Л. Красных, Е. Сокова Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Москва E-mail: Bunyatyan@expmed.ru Рассматриваются вопросы оценки соответствия генериков оригинальному препарату. Раскрываются понятия: фармацевтическая, фармакокинетическая (биологическая) и терапевтическая эквивалентность. Обсуждаются аспекты, связанные с экспертизой качества и регистрацией зарубежных и отечественных воспроизводимых препаратов в России. Ключевые слова: воспроизведенный лекарственный препарат, препарат сравнения, терапевтическая эквивалентность, биоэквивалентность, взаимозаменяемость. К онцепция взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) остается во многом нерешенной проблемой для систем здравоохранения большинства развитых и развивающихся стран. Создание большого количества воспроизведенных препаратов многих эффективных референтных ЛС, безусловно, является позитивным фактором для экономики национальных систем здравоохранения. Вместе с тем при решении вопроса о взаимозаменяемости ЛС выявляется ряд неясных моментов: какова процедура оценки взаимозаменяемости, являются ли воспроизведенные лекарственные препараты действительно эквивалентными, должны ли национальные регуляторные органы участвовать в оценке взаимозаменяемости? Ответы на эти вопросы в России призван дать Федеральный закон от 22.12.14 №429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с этим законом взаимозаменяемый лекарственный препарат определен как «лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав, количественный состав действующих и вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения». Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, а также количества ЛС, достигающего системного кровотока; полученные результаты позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного ЛС в определенных ле- 32 10'2015 карственной форме и дозировке, соответствующих таковым референтного лекарственного препарата. Под терапевтической эквивалентностью понимают «достижение клинически сопоставимого терапевтического эффекта при применении лекарственных препаратов для медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же показаниям к применению» [1]. Основным критерием качества воспроизводимого лекарственного препарата (генерика) является его терапевтическая эквивалентность. Подтверждением последней могут служить полномасштабные доказательные клинические испытания, однако стоимость и длительность подобных исследований практически исключают их внедрение в повсеместную практику. Во всем мире (и наша страна не является исключением) в подобных случаях проводятся исследования по биоэквивалентности генериков (ИБЭ). Они позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по значительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем в ходе полномасштабных клинических испытаний при условии их проведения в соответствии с общепринятыми в мировой практике стандартами. Стоимость подобных исследований довольно высока, но существенно ниже, чем полномасштабных клинических испытаний. Это особенно актуально потому, что в РФ процент генериков достигает 95%. В других странах этот показатель значительно меньше, к примеру, в Великобритании – не более 50%, в Японии и Германии – 30%, в США – <15%. Замена инновационного препарата на генерик, как правило, диктуется сравнительно низкой ценой последнего. Однако надо иметь в виду, что меньшая цена генерика не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке стоимости лечения генериком и ожидаемой экономии при его использовании необходимо ориентироваться на уровни показателей реальной клинической эффективности и безопасности: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза–эффект», затраты на лечение побочных эффектов, которые должны быть сопоставлены с показателями для оригинального препарата. Это обусловлено комплексом проблем: качеством проведения сравнительных ИБЭ, а также применяемых в качестве активного вещества соединений, наполнителей лекарственных форм, количества обнаруженных микропримесей (и, следовательно, возможными нежелательными реакциями), осуществлением производства лекарств в соответствии с теми же или сравнимыми фармакопейными и другими соответствующими стандартами. Чтобы воспроизводимый препарат был качественным, он должен соответствовать фармакопейной статье и производиться по стандартам Качественной производственной практики (Good Manufacturing Practice) – GMP, т.е. в высоковоспроизводимых условиях, что будет гарантировать воспроизводимость состава ЛС от серии к серии [2]. Основой для адекватной замены инновационных лекарств может служить доказанная терапевтическая эквивалентность. В работе С.Л. Плавинского [3] подробно рассмотрены проблемы, связанные с активными компонентами (производство и контроль качества), с определением биоэквивалентности (ширина приемлемого диапазона различий, при котором препараты считаются эквивалентными; показатели, которые учитываются при определении эквивалентности), проблемы, связанные с «неактивными» компонентами лекарственного вещества и др. фармакология Общепризнано, что основой для регистрации генерика являются качественно проведенные рандомизированные исследования биоэквивалентности [4–6]. При этом исследования по сравнительному изучению близких по действию ЛС должны быть максимально стандартизированы. В работе B. Davit и соавт. [7] оцениваются подходы к проведению ИБЭ в разных странах (Австралия, Бразилия, Канада, Китай, Тайвань, Европейское сообщество, Япония, Мексика, Сингапур, Южная Корея, Швейцария, США). Даны общие взгляды и некоторые, по нашему мнению, разночтения. Важно, что при ИБЭ лекарств с вариабельными параметрами и препаратов с узким терапевтическим диапазоном многие склоняются к введению существенно более узких доверительных интервалов – ДИ (вместо общепринятых 0,80–1,25 предлагается ДИ 0,90–1,11). Думается, введение такого диапазона существенно повысило бы качество генерика и во многом помогло решить проблему взаимозаменяемости препаратов для данных ЛС. Обязательным компонентом исследований по сравнительному изучению близких по действию ЛС должен быть контроль качества выполненной рандомизации. Однако даже при условии грамотно проведенных ИБЭ далеко не всегда гарантируется терапевтическая эквивалентность препаратов. Крайне редко в мировой литературе появляются работы, в которых была бы продемонстрирована бионеэквивалентность изучаемых препаратов. При оценке публикаций по биоэквивалентности препаратов для лечения артериальной гипертензии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, β-блокаторы), гиперхолестеринемии (статины), остеоартрита (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, медленнодействующие средства), идентифицированых в библиографической базе MEDLINE за 15 лет (1990–2005), не выявлено работ, где демонстрировалась бы бионеэквивалентность β-блокаторов, ИАПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, статинов. Что же касается антагонистов кальция и НПВП, то есть публикации, как подтверждающие биоэквивалентность, так и не подтверждающие ее для различных средств. Это может объясняться тем, что в 90% публикаций, по данным авторов, была выявлена связь с производителем воспроизведенного препарата. В этом же исследовании рассмотрены критерии оценки публикаций, посвященных исследованию биоэквивалентности: адекватность выбора референсного препарата и режима дозирования, достоверность методик определения активного вещества в крови, соответствие дизайна исследования предъявляемым требованиям, полнота исследования фармакокинетических параметров, адекватность статистических методов анализа. Были выработаны рекомендации по назначению воспроизведенных препаратов: • результаты исследований оригинальных препаратов не могут быть автоматически перенесены на другой препарат с тем же действующим веществом; • доказательством эквивалентности является только качественно спланированное и проведенное исследование; • нужно назначать воспроизведенные препараты с доказанной эквивалентностью; • перевод больного с одного воспроизведенного препарата на другой может привести к ситуации терапевтической неэквивалентности; • при замене оригинального препарата с узким терапевтическим диапазоном на аналог (с доказанной эквивалентностью) следует чаще контролировать параметры эффективности и токсичности лечения; • при множестве доступных препаратов-аналогов и отсутствии данных об эквивалентности следует отдавать предпочтение наиболее известным и хорошо зарекомендовавшим себя препаратам. Существует мнение, что фармакокинетические параметры препарата, полученные в исследовании биоэквивалентности, выполненном на здоровых добровольцах, могут существенно отличаться от таковых у больных [8]. Кроме того, при исследовании биоэквивалентности изучается действие разовых доз препаратов, хотя известны факты, когда при курсовом приеме параметры фармакокинетики (по крайней мере некоторых препаратов) могут существенно меняться [9]. Далее, при изучении биоэквивалентности, как правило, не исследуют качество наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и генерике и которые могут (хотя и не должны) обладать собственной фармакологической активностью. Более того, некоторые примеси могут определять существенные побочные эффекты ЛС [4]. При проведении ИБЭ показатели концентрации одного из препаратов могут быть более вариабельными, чем у другого. Так, есть литературные данные, в которых представлены различия в фармакокинетических параметрах у молодых и пожилых пациентов. При этом, если при самом первом назначении оригинального препарата или генерика это может не иметь большого значения для пациента, то при замене оригинального препарата на генерик или переходе с одного генерика на другой можно заметить различие в эффективности или переносимости между этими препаратами, которое можно объяснить различной вариабельностью данных фармакокинетики. Важен и тот факт, что если учет частоты и выраженности нежелательных явлений во все фазы клинических исследований оригинального лекарственного препарата строго обязателен, то при исследованиях по биоэквивалентности генерика приведение сведений о его безопасности, как правило, не является необходимым и зависит только от желания исследователей их регистрировать. Сегодня в исследованиях биоэквивалентности крайне мало внимания уделяется качественному составу исследуемых лекарственных форм препаратов. Изучение этого вопроса не входит в основную задачу данных исследований. Особенно, по нашему мнению, это касается качества активного вещества лекарственного препарата. Притом для многих исследователей совершенно неоспоримым представляется тот факт, что качество воспроизводимых препаратов во многом определяется качеством субстанции. Так, при исследовании нескольких генериков аторвастатина было показано, что, в отличие от оригинального препарата, содержавшего активный компонент в виде молекулы в стабильной кристаллической форме, генерики содержали аторвастатин в аморфных формах. Известно, что аморфные формы аторвастатина имеют существенно больше примесей, чем кристаллические структуры активного вещества (в 10 и более раз) [10]. После того, как было зарегистрировано значительное количество генериков, появилась необходимость в сравнительных клинических испытаниях генериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по биоэквивалентности генерика. 10'2015 33 фармакология Классификация препаратов в качестве терапевтически эквивалентных в разных странах проводится примерно одинаково. Так, в США Управление по контролю качества лекарственных и пищевых продуктов (FDA) классифицирует лекарственные препараты как терапевтически эквивалентные продукты, которые удовлетворяют следующим критериям: как разрешенные к применению по критериям безопасности и эффективности, если они фармацевтически эквивалентны, т.е. содержат одинаковые количества одной и той же активной фармацевтической субстанции и соответствуют фармакопейным или иным стандартам качества, чистоты и концентрации. Препараты являются биоэквивалентными, если они производятся в соответствии со стандартами GMP с соответствующей маркировкой. При этом важно, что концепция терапевтической эквивалентности, использовавшаяся для разработки документа под названием «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга») [11], применяется только по отношению к лекарственным продуктам, содержащим одну и ту же активную фармацевтическую субстанцию, и не предполагает сравнение различных ЛС, используемых для лечения одного и того же состояния. В некоторых случаях после соблюдения специальной процедуры (Citizen Petition procedure) FDA может дать согласие на указание в перечне 2 или более препаратов сравнения для генериков в одной лекарственной форме с одинаковой силой действия активного вещества. Но и в этом случае, чтобы у врачей не возникало проблем при замене одного препарата другим, FDA для каждого рецептурного генерического препарата специально указывает расширенный код терапевтической эквивалентности, соответствующий препарату сравнения. В нашей стране не только специалистам, проводящим ИБЭ, но и практическому врачу подчас недоступны сведения о наполнителе, содержании токсических примесей и продуктов деградации, стабильности субстанции, хотя указанные параметры могут влиять на клинический результат ничуть не меньше, чем активная субстанция лекарственного препарата, поскольку вспомогательные вещества очень часто составляют основную часть фармакопейной статьи и к ним должны быть применимы те же требования и критерии качества. Поскольку любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию, важно, чтобы при проведении ИБЭ в досье к препаратам предоставлялась информация о реоглогических свойствах, кинетике растворения (dissolution test), проведенной по нескольким точкам, и о других параметрах. Что же необходимо, по нашему мнению, предпринять, чтобы практический врач мог заменить дорогостоящий препарат его аналогом (особенно это касается препаратов с узким терапевтическим диапазоном, обладающих значительной вариабельностью, с пролонгированным действием)? Представляется целесообразным создание специальных подразделений и рабочих групп, которые занимались бы вопросами оптимизации процесса внедрения на государственном уровне исследований по определению биоэквивалентности препаратов и, соответственно, принимали участие в формировании фармацевтического рынка и исключении продукции, не соответствующей этому критерию качества. При этом было бы рационально ввести на федеральном уровне ежегодную практику тестирования аналитических лаборато- 34 10'2015 рий. Такая практика может помочь выявить соответствующие учреждения, состояние материально-технической базы и кадровый потенциал которых позволяет поручить им проведение исследований по определению биоэквивалентности препаратов. Хорошей практикой было бы проведение контрольных выборочных ИБЭ уже зарегистрированных препаратов, а также проведение предварительных сравнительных химикофармацевтических исследований по нескольким параметрам: количественное содержание, однородность дизирования, микробиологическая чистота, количество микропримесей и процедуры сравнительной кинетики растворения, проведенной по 4–5 точкам по единым правилам. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном и значительной вариабельностью параметров необходимо при проведении ИБЭ ввести более узкий ДИ (0,90–1,11). Для препаратов с пролонгированным действием, по нашему мнению, необходимо уделять больше внимания исследованиям Css при курсовом приеме. Далее, у врача всегда должна быть под рукой качественная информация, в которой указывались бы не только МНН препарата, но и его фармакокинетические параметры с описанием отличий, выявленных в ходе клинических исследований, исследований биоэквивалентности с прогнозами по фармакотерапии при замене одного препарата на другой, состава данной лекарственной формы препарата с указанием возможных нежелательных явлений при применении. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности генерика и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, необходимо рассчитать соотношение эффективных доз генерика и оригинального препарата. С целью упрощения выбора адекватной терапии практикующему врачу должны быть доступны информация по терапевтической эквивалентности, а также данные по сопоставимости доз оригинальных препаратов и широко используемых генериков. Для этого было бы хорошо в окончательных отчетах о проведенных ИБЭ включать рекомендации фармакокинетика по коррекции фармакотерапии при замене инновационного препарата на исследуемый генерик. Для этого желательно как можно быстрее организовать процесс создания информационного бюллетеня – аналога «Оранжевой книги» (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23th Edition, 2003), издаваемой в США [11]. В данное издание, по нашему мнению, должны регулярно включаться как дополнение (хотя бы 1 раз в месяц) результаты всех исследований биоэквивалентности и постмаркетинговых, проведенных по конкретным препаратам. Конечно, выпуск такого издания в печатном виде – достаточно дорогое удовольствие, поэтому, по нашему мнению, надо начинать с выпуска электронной версии (как это делают в США). Доступ специалистов к нему должен быть открыт. Издание должно иметь соответствующий статус, поскольку на основании этих данных регуляторные органы должны иметь право либо прекращать продажу некачественных препаратов, либо приостанавливать действие регистрационных документов. Такое издание не должно копировать выпускаемые в настоящее время справочники по лекарственным соединениям («Видаль», «РЛС» и др.), во многом дублирующие друг друга; к тому же в них дается крайне скудная информация. Для установления взаимозаменяемости ЛС наиболее правильным было бы проводить сравнительные рандомизированные клинические исследования по установлению экви- фармакология валентности их терапевтического воздействия. А поскольку крупномасштабные, длительные исследования достаточно дороги, их проведение представляется проблематичным. Однако даже небольшие по объему, но правильно спланированные исследования с перекрестным дизайном с учетом суррогатных конечных точек позволяют обосновать целесообразность использования генерика в реальной клинической практике. Причем такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по биоэквивалентности изучаемого ЛС. Л и т е ра т ура 1. Федеральный закон от 22.12.14 №429 «О внесении изменения в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» // Министерство здравоохранения Российской Федерации [официальный сайт]. URL: http:// rosminzdrav.ru/docs/mzsr/projects/1926. 2. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use / Volume 1 — Pharmaceutical Legislation Medicinal Products for Human Use // The rules governing medicinal products in the European Union (Eudralex). 3. Плавинский С.Л. Являются ли препараты с одним международным непатентованным наименованием (МНН) взаимозаменяемыми? Анализ международного опыта на примере циклоспоринов // Медицина. – 2013; 4: 86–108. 4. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов / М.: МЗ РФ, 2001; 24 с. 5. Guideline for Good Clinical Practice E6(R1). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human. 6. Принципы надлежащей лабораторной практики // Библиотека ГОСТов – главная [электронный ресурс]. 7. Davit B., Braddy A., Conner D. et al. International Guidelines for Bioequivalence of Systemically Available Orally Administered Generic Drug Products: A Survey of Similarities and Differences // The AAPS Journal. – 2013; 15 (4): 974–90. DOI: 10.1208/s12248-013-9499-x 8. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. In vivo bioequivalence approaches, draft guidance. 1997. Available from URL: http:// www.fda.gov/cder/guidelance/1716dft.pdf. 9. Есенова И.И., Автандилов А.Г., Петросов C.Л. Оценка эффективности применения лизиноприла у молодых мужчин с артериальной гипертензией и алиментарным ожирением // Фарматека. – 2009; 4: 61–4. 10. Верткин A.Л, Барабашкина А.В., Ткачева О.Н. и др. Влияние небиволола на состояние сердечно-сосудистой системы при сохраняющейся после родов артериальной гипертонии // Рос. кардиол. журн. – 2005; 2: 55–9. 11. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 33nd (2013) [Orange Book] / United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. THERAPEUTIC EQUIVALENCE, BIOEQUIVALENCE AND INTERCHANGEABILITY OF MEDICINAL PRODUCTS A. Sokolov, Professor V. Kukes, Academian of the Russian Academy os Science; N. Bunatyan, PD; T. Rodina, A. Prokofiev, V. Arkhipov, L. Krasnykh, E. Sokova FScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow This article addresses the issues concerning assessment of generic drugs and their correspondence to original drug product. Discusses concepts such as pharmaceutical, pharmacokinetic (biological) and therapeutic equivalence. The problem of governmental regulation of quality and submission for obtaining marketing authorization for generic drug products in Russia are discussed. Key words: generic medicinal product, reference product therapeutic equivalence, bioequivalence, interchangeability. МАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ИНУЛИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АБДОМИНАЛЬНОЙ БОЛИ ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА А. Нижевич1, доктор медицинских наук, Е. Королева2, Е. Астрелина2, В. Алянгин1, 2, доктор медицинских наук 1 Башкирский государственный медицинский университет, Уфа 2 ООО «Эндомед», клиника «Гастроцентр», Уфа E-mail: aanj@yandex.ru Показано, что комбинация тримебутин + Закофальк превзошла по эффективности комбинацию тримебутин + лактобактерин при сравнении показателей выраженности болевого синдрома (р=0,04) и интенсивности болевых ощущений (р=0,042). Комбинация тримебутин + Закофальк представляет собой эффективное средство терапевтической коррекции абдоминальной боли у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, масляная кислота, инулин. С индром раздраженного кишечника (СРК) – чрезвычайно широко распространенное функциональное расстройство пищеварительного тракта, характеризующееся абдоминальной болью и кишечным дискомфортом (при отсутствии признаков органической патологии) [1]. Согласно Римским критериям III, диагноз СРК может быть поставлен при наличии рецидивирующих болей или дискомфорта в животе, отмечающихся по меньшей мере в течение 3 дней за 1 мес на протяжении последних 3 мес, причем боль должна сопровождаться изменением частоты и консистенции стула и ослабевать после акта дефекации [2]. Распространенность заболевания чрезвычайно широка – 10–20% среди взрослого населения [3, 4]. Абдоминальная боль при СРК является основной причиной обращения таких больных к врачу, причем у 70% пациентов с СРК она является основной причиной снижения качества жизни [5, 6]. В целях патогенетической фармакотерапии абдоминальной боли при СРК применяют лекарственные препараты, оказывающие антиспастическое действие на гладкомышечные элементы стенки кишечника. Важный аспект лечения болевого синдрома у пациентов с СРК – не только купирование спазма и восстановление моторики кишки, но и снижение висцеральной гиперчувствительности, которая рассматривается сегодня в качестве главного патофизиологического механизма, обусловливающего возникновение и интенсивность абдоминальной боли и моторных нарушений кишечника при СРК и встречающегося у 60% пациентов [7, 8]. В последние годы появились работы о влиянии на висцеральную гиперчувствительность масляной кислоты (бутирата). Как отечественные, так и зарубежные экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали 10'2015 35 фармакология 70 60 -17% 50 40 -13% 30 20 -82% -61% 10 0 Основная группа Группа сравнения До лечения Через 14 дней Через 30 дней Число пациентов с абдоминальной болью, % Рис. 1. Динамика абдоминальной боли у пациентов с СРК в процессе лечения 100 82 80 65 60 45 40 35 29 17 20 9 0 0 0 11 7 0 Визит 1-й Визит 2-й Визит 3-й Отсутствие боли Слабовыраженная боль Умеренно выраженная боль Сильная боль Рис. 2. Динамика выраженности абдоминального болевого синдрома у пациентов основной группы 36 10'2015 генный штамм Escherichia coli; в 5 случаях установить этиологию заболевания не удалось). Всем пациентам было проведено комплексное обследование: ультразвуковая сонография органов брюшной полости, у 3 пациентов – колоноскопия; общий анализ крови, мочи, кала (в том числе – на скрытую кровь, паразитологическое исследование – трехкратно, бактериологический анализ на наличие возбудителей острых кишечных инфекций); биохимический анализ крови (стандартный «печеночный» профиль – аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин по фракциям); определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови и моче. Во всех случаях для исключения целиакии определяли антитела IgA и IgG к глиадину, эндомизию и тканевой трансглутаминазе; проводили тест на содержание углеводов в кале и тонкослойную хроматографию углеводов мочи (по показаниям) для исключения лактазной недостаточности. В исследование не включали лиц с симптомами тревоги (повышение температуры тела), с наличием крови в кале, снижением массы тела в недавнем прошлом, с увеличением СОЭ, уровней С-реактивного белка, а также с заболеваниями органического генеза (включая целиакию и другие виды синдрома мальабсорбции). Интенсивность боли оценивали по стандартной шкале [9]; 0 баллов – отсутствие боли; 1 балл – слабовыраженная боль; 2 балла – умеренно выраженная боль; 3 балла – сильная. Критерии оценки: слабовыраженная боль – не влияющая на активность, повседневную жизнедеятельность пациента и не требующая медикаментозной терапии; умеренно выраженная – спонтанно не разрешающаяся, требующая медикаментозной терапии, но при этом не влияющая на активность и повседневную жизнедеятельность; сильная боль – спонтанно не разрешающаяся, требующая медикаментозной терапии (зачастую – без эффекта), вызывающая у пациента серьезный дистресс и нарушающая активность и повседневную жизнедеятельность. В лечении использовали 2 комбинации лекарственных препаратов: 1) тримебутин (200 мг) по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1 мес в сочетании с препаратом Закофальк (Доктор Фальк Фарма, ГмбХ, Германия) по 1 таблетке 4 раза в день в Число пациентов с абдоминальной болью, % Число пациентов с абдоминальной болью, n эффективность масляной кислоты в лечении абдоминальной боли при СРК, что позволило запатентовать ее в Евросоюзе как средство снижения висцеральной гиперчувствительности [9–13]. Отечественными учеными убедительно показано, что для достижения значимого клинического результата при лечении СРК целесообразно комбинировать тримебутин с препаратами, содержащими масляную кислоту и инулин [14]. Нами оценено влияние комбинированной терапии тримебутином в комбинации с Закофальком и лактобактерином на течение болевого синдрома у пациентов с СРК. Под наблюдением находились 97 пациентов (36 мужчин и 61 женщина в возрасте от 18 до 43 лет; в среднем – 25,7 года). Диагноз поставлен в соответствии с Римскими критериями III [1, 2, 13]. Боль чаще всего локализовалась внизу живота или периумбиликально, нередко носила перемежающийся, спастический характер и длилась от нескольких минут до нескольких часов. Ни в одном случае боль не была связана с приемом пищи, но у части пациентов (>30%) была ассоциирована со стрессовой ситуацией на работе или в семье. У 11 пациентов жалобы развились после перенесенной острой кишечной инфекции (в 4 случаях – ротавирусный энтерит, в 1 случае выявлялись Campylobacter jejuni, в 1 – энтеропато- 80 71 70 61 60 50 45 40 29 30 20 13 10 0 0 0 29 26 16 10 0 Визит 1-й Визит 2-й Визит 3-й Отсутствие боли Слабовыраженная боль Умеренно выраженная боль Сильная боль Рис. 3. Динамика выраженности абдоминального болевого синдрома у пациентов группы сравнения течение 1 мес; 2) тримебутин (200 мг) в той же дозе при такой же продолжительности курса в сочетании с препаратом лактобактерин (Lactobacillus acidophilus) – 5 доз во флаконе, по 5 доз 3 раза в день в течение 1 мес. Больные были подразделены на 2 группы в зависимости от предложенного лечения: 1-ю, основную (комбинация тримебутин + Закофальк; n=66) и 2-ю, группу сравнения (комбинация тримебутин + лактобактерин; n=31). Рандомизация проводилась методом чисел с помощью компьютера. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Подсчитывали число баллов до лечения (1-й визит), через 14 дней от начала лечения (2-й визит) и через 30 дней от начала лечения (3-й визит). Больных просили отмечать все осложнения и побочные реакции. Из статистических методов использовали U-тест Манна–Уитни для сравнения интенсивности абдоминальной боли у пациентов основной группы и группы сравнения. Для оценки динамики болевого синдрома в обеих группах использовали стандартный тест χ2 с поправкой Пирсона. До лечения абдоминальный болевой синдром наблюдался у всех пациентов. В основной группе через 14 дней от начала лечения боль прошла у 11 (16,6%) пациентов, а через 30 дней – у 54 (81,8%), в группе сравнения – соответственно у 4 (12,9%) и 19 (61,2%; рис. 1). Из рис. 1 видно, что число лиц с болевым синдромом при терапии в режиме тримебутин + Закофальк значительно снижалось к 30-му дню лечения. Нами проанализирована динамика выраженности болевого синдрома в обеих группах (рис. 2, 3). При сравнении выраженности болевого синдрома с использованием критерия χ2 достоверных различий между пациентами обеих групп в сроки до лечения и через 14 дней после начала терапии не выявлено (р соответственно 0,569 и 0,357). На 30-й день лечения выраженность болевого синдрома в основной группе была достоверно ниже, чем в группе сравнения (p=0,04). Анализировали также динамику интенсивности боли в процессе лечения в обеих группах (рис. 4). При интегральном сравнении интенсивности абдоминального болевого синдрома в процессе лечения с помощью U-теста Манна–Уитни установлено отсутствие достоверных различий между группами при 1-м и 2-м визитах (p соответственно 0,571 и 0,373), но к концу лечения (3-й визит) интенсивность боли была существенно ниже у пациентов основной группы, принимающих тримебутин с Закофальком (p=0,042). Каких-либо жалоб в период лечения пациенты не предъявляли и побочных эффектов не было. 2,5 Баллы 2 1,5 1 0,5 * 0 Визит 1-й Основная группа Визит 2-й Группа сравнения Визит 3-й Рис. 4. Интенсивность болевых ощущений в процессе лечения в основной группе и группе сравнения; * – р=0,042 фармакология Классические принципы лечения СРК – изменение пищевого поведения, психологическая поддержка и устранение болевого синдрома с помощью спазмолитических и психотропных препаратов, корректирующих работу гладкомышечных элементов кишечной стенки [14, 15]. Тримебутин является классическим препаратом двойного действия (модуляция работы гладкой мускулатуры кишечника + мощный аналгезирующий эффект, направленный на снижение висцеральной гиперчувствительности) [16, 17]. Благодаря воздействию на опиатные рецепторы разных типов тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мышечных элементов кишечной стенки, ослабляя ее в случае избыточного повышения и увеличивая пропульсивную активность при нефизиологичном снижении [15, 17]. Наряду с этим, как указывалось выше, он является блокатором кальциевых каналов в мышечных элементах кишечника [15, 18]. Воздействуя на опиатные рецепторы разных типов и кальциевые каналы, тримебутин восстанавливает нормальную моторную функцию мускулатуры кишечника, являясь своеобразным модулятором при любых типах нарушения перистальтики [15, 18], а его аналгезирующее действие в 117 раз превосходит таковое у лидокаина [19]. Однако при всех несомненных достоинствах тримебутина он не обладает способностью контролировать состав кишечной микробиоты, важная роль которой в патогенезе СРК в последние годы подтверждена в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях [12–15, 20, 21]. Возможно, именно нарушением жизнедеятельности микробиоты кишечника можно объяснить недостаточную эффективность спазмолитиков и нейротропных средств в ряде случаев при лечении СРК. Многим исследователям [21, 22] представляется чрезвычайно важным изучение роли микрофлоры кишечника в обеспечении нормального функционирования как желудочно-кишечного тракта, так и центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированно вовлеченных в патогенетический комплекс формирования СРК. На тесную связь между деятельностью ЦНС и микрофлорой кишечника убедительно указывает факт развития у животных в эксперименте гипоталамического ответа на стресс и изменения уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF), который корректируется селективной бактериальной колонизацией кишечника [23]. Установлено, что микрофлора кишечника контролирует частоту открытия Са2+-зависимых калиевых каналов и уменьшает гиперполяризацию сенсорных нейронов в энтеральных сенсорных нервах, регулируя болевую чувствительность кишечника [24]. Получены убедительные данные о том, что развитие того или иного варианта СРК с определенным симптомокомплексом обусловлено разными вариантами дисбиоза кишечника и бактериальными ассоциациями, существенно отличающимися от таковых у здоровых людей [25]. К сожалению, роль препаратов, корректирующих состав микрофлоры кишечника у пациентов с СРК, только начинает изучаться, как и роль кишечной микробиоты в лечении и профилактике СРК [22]. Одно из наиболее значимых направлений исследования коррекции дисбиотических сдвигов при СРК – изучение препаратов короткоцепочечных жирных кислот – метабиотиков, наиболее важным из которых является масляная кислота (бутират) [9]. В физиологичных условиях бутират образуется в кишечнике из пищевых субстратов под воздействием анаэробных бактерий-фермикутов, причем на долю продуцентов бутирата приходится 10–15% всей микробиоты человека. Бутират 38 10'2015 является продуктом бактериальной ферментации неперевариваемых углеводов и олигомеров гексозы разной степени ферментации, таких как крахмал, целлюлоза, гемицеллюлоза, олигосахариды (инулин и олигофруктоза), дисахариды (лактоза) и многоатомные спирты (сорбитол и маннитол) [26, 27]. Основная функция масляной кислоты – снабжение колоноцитов энергией для улучшения метаболизма и контроля нормального развития клетки. Доказана ведущая роль масляной кислоты в регулировании пролиферации и дифференцировки колоноцитов. Кроме того, бутират оказывает противоспалительное действие, уменьшая образование провоспалительных цитокинов, стимулирует высвобождение противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 из моноцитов, а также значительно снижает вызванное перекисью водорода повреждение ДНК, выступая в роли антиоксиданта. Масляная кислота – основной регулятор кишечной абсорбции воды и электролитов [9]. Наличие в толстой кишке бутирата в количестве 10 ммоль стимулирует перистальтику кишечника, а в количестве 100 ммоль он снижает контрактильную способность, воздействуя на хеморецепторы гладкомышечных клеток кишечника и локальные невральные элементы в стенке кишечника [26]. Бутират является эффективным корректором бактериального равновесия в кишечнике. Он подавляет рост бактерий рода Salmonella, энтеропатогенных кишечных палочек, Сlostridium perfringens, C. jejuni и стимулирует рост лактобацилл, восстанавливая таким образом нормобиоценоз кишечника [28]. Итак, при СРК бутират корректирует перистальтику кишечника, процессы пищеварения и абсорбции, нормализует видовой состав микрофлоры кишечника [9, 27, 29] и способствует эффективной коррекции абдоминального болевого синдрома, снижая висцеральную гиперчувствительность, повышая порог чувствительности висцеральных механорецепторов и увеличивая высвобождение серотонина, а также модулируя контрактильную способность гладкомышечных элементов стенки кишечника [9, 26]. В двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании S. Vanhoutvin и соавт. [13] изучали воздействие масляной кислоты на висцеральную гиперчувствительность у здоровых добровольцев. Каждый участник исследования ежедневно вводил себе перед сном бутират (50 и 100 ммоль) или физиологический раствор (плацебо) с помощью ректальных клизм. Согласно результатам исследования, введение масляной кислоты повышало порог болевой чувствительности и снижало дискомфорт, причем чем выше была доза бутирата, тем больше снижалась висцеральная чувствительность. В другом плацебоконтролируемом исследовании выявлена способность микрокапсулированного бутирата, примененного в составе комплексной терапии в течение 6–12 нед, уменьшать частоту абдоминальной боли при СРК. На российском фармацевтическом рынке представлен препарат Закофальк (Доктор Фальк Фарма, ГмбХ, Германия). Закофальк – комбинированный препарат, содержащий 250 мг масляной кислоты (в виде бутирата кальция) и 250 мг инулина, являющегося природным пребиотиком. Препарат выпускается в инновационной лекарственной форме на основе полимерной матриксной структуры, обеспечивающей непосредственную доставку действующих веществ в толстую кишку и их высвобождение на всем ее протяжении. Активность масляной кислоты в препарате Закофальк потенцируется присутствием инулина, поскольку последний обладает способностью стимулировать рост нормальной микрофлоры, что вносит значительный вклад в эндогенную продукцию масляной кислоты. фармакология В 2013 г. ведущими отечественными гастроэнтерологами было опубликовано первое российское открытое проспективное несравнительное исследование [14], посвященное эффективности бутирата (Закофальк) в комбинации с тримебутином при лечении СРК; исследование продемонстрировало высокую эффективность такого подхода к купированию абдоминального болевого синдрома (90,7%). Полагаем, что наше исследование схожего дизайна дополняет упомянутую работу И.В. Маева и соавт. [14]. Исходя из полученных нами данных, комбинация тримебутин + Закофальк более эффективна в лечении синдрома абдоминальной боли, чем комбинация тримебутин + пробиотик в группе сравнения. Закофальк и тримебутин обладают однонаправленными механизмами коррекции абдоминального болевого синдрома при СРК, что позволяет говорить об оптимизации терапии СРК в первую очередь с позиции сокращения курса спазмолитических препаратов [9]. Мы отдаем себе отчет в том, что наблюдали своих пациентов сравнительно короткое время, а СРК – заболевание, длящееся долгие годы. В ходе исследования мы не продемонстрировали отдаленные результаты лечения, что планируем осуществить на следующем этапе изучения эффективности комбинации тримебутин + Закофальк у пациентов с СРК. В то же время следует отметить, что данная схема лечения СРК позволяет снизить частоту и тяжесть абдоминального синдрома, не прибегая к назначению спазмолитиков на срок до 2–3 мес. Кроме того, чрезвычайно важно отметить, что включение бутирата в курс терапии СРК позволяет отчасти дополнять диетотерапию и потенциально модулировать микробный пейзаж тонкой и толстой кишки, уменьшая дисбиотические сдвиги. Таким образом, комбинация тримебутин + Закофальк – эффективное средство терапевтической коррекции абдоминального болевого синдрома при СРК. Однако нужны широкомасштабные мультицентровые исследования для определения его места в комплексном лечении такого широко распространенного заболевания, как СРК. Л и т е ра т ура 1. Пиманов С.И., Силивончик Н.Н. Римский III консенсус: Избранные разделы и комментарии / Витебск: Издательство ВГМУ, 2006; 160 с. 2. Шептулин А.А. Римские критерии III синдрома раздраженного кишечника: что мы ожидали и что мы увидели? // РЖГГК. – 2007; 2: 63–8. 3. Rey E., Talley N. Irritable bowel syndrome: Novelviews on the epidemiology and potential risk factors // Dig. Liver Dis. – 2009; 41: 772–80. 4. Gweek A., Wee S., Wong M. et al. The prevalence, symptom chаrаcteristics and impact of irritable bowel syndrome in an Asian urban community // Am. J.. Gastroenterol. – 2004; 99: 924–31. 5. Mangel A., Northcutt A. Review article: the safety and efficacy of alosetron, a 5-HT3 receptor antagonist, in female irritable bowel syndrome patients // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999; 13 (Suppl. 2): 77–82. 6. Ghoshal U., Abraham P., Bhatt C. et al. Epidemiological and clinical profile of irritable bowel syndrome in India: report of the Indian Society of Gastroenterology task force // Indian J. Gastroenterol. – 2008; 27 (1): 22–8. 7. Whitehead W., Crowell M., Davidoff A. et al. Pain from rectal distension in women with irritable bowel syndrome // Dig. Dis. Sci. – 1997; 42: 796–804. 8. Whitehead W., Holtkotter B., Enck P. et al. Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 1990; 98: 1187–92. 9. Ардатская М.Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теоретические аспекты и возможности клинического применения / М.: Фортепринт, 2014; 64 c. 10. Banasiewicz T., Kaczmarek E., Maik J. et al. Quality of life andthe clinical symptoms at the patients with irritable bowel syndrometreated complementary with protected sodium butyrate // Gastroenterol. Prakt. – 2011; 5: 45–53. 11. Banasiewicz T., Kaczmarek E., Maik J. et al. The influence of protected sodium butyrate on frequency and severity some clinicalsymptoms at the patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterol. Prakt. – 2012; 1: 16–23. 12. Tarnowski W., Borycka-Kiciak K., Kiciak A. et al. Outcome oftreatment with butyric acid in irritable bowel syndrome – preliminaryreport // Gastroenterol. Prakt. – 2011; 1: 43–8. 13. Vanhoutvin S., Troost F., Kilkens T. et al. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers // Neurogastroenterol. Motil. – 2009; 21 (9): 952–76. 14. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкин С.В. Эволюция представлений о синдроме разраженного кишечника. Методические рекомендации для врачей / М., 2013; 80 с. 15. Васильев Ю.В. Синдром раздраженного кишечника: современные аспекты диагностики и терапии // Мед. Совет. – 2014; 4: 72–7. 16. Nijevitch A., Akhmadeeva E., Sataev V. et al. Efficacy of Trimebutine Maleate in the Treatment of Functional Dyspepsia in Childhood // J. Nepal. Paediatr. Soc. – 2013; 33 (2): 158–62. 17. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results // J. Int. Med. Res. – 1997; 25 (5): 225–46. 18. Lee H., Kim B. Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility // Arch. Pharm. Res. – 2011; 34 (6): 861–4. 19. Fioramonti J., Bueno L. Centrally acting agents and visceral sensitivity // Gut. – 2002; 51 (Suppl. 1): 91–5. 20. Sarnelli G. Gut microbiota and irritable bowel syndrome: a further link between the big brain – little brain axis // J. Prob. Health. – 2014; 2 (2): 107. 21. Lee K., Tack J. Altered intestinal microbiota in irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol. Motil. – 2010; 22 (5): 493–8. 22. Collins S., Denou E., Verdu E. et al. The putativerole of the intestinal microbiota in the irritable bowel syndrome // Dig. Liver Dis. – 2009; 41 (12): 850–3. 23. Sudo N., Chida Y., Aiba Y. et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice // J. Physiol. – 2004; 558 (Pt. 1): 263–75. 24. Kunze W., Mao Y., Wang B. et al. Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by inhibiting calcium-dependent potassium channel opening // J. Cell. Mol. Med. – 2009; 13 (8B): 2261–70. 25. Salonen A., de Vos W., Palva A. Gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome: present state and perspectives // Microbiology. – 2010; 156 (Pt. 11): 3205–15. 26. Topping D., Clifton P. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides // Physiol. Rev. – 2001; 81 (3): 1031–64. 27. Załęski A., Banaszkiewicz A., Walkowiak J. Butyric acid in irritable bowel syndrome // Prz. Gastroenterol. – 2013; 8 (6): 350–3. 28. Guilloteau P., Martin L., Eeckhaut V. et al. From the gut to the peripheral tissues: the multiple effects of butyrate // Nutr. Res. Rev. – 2010; 23 (2): 366–84. 29. Ерофеев Н.П., Радченко В.Г., Селиверстов П.В. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия короткоцепочечных жирных кислот в норме и при патологии: монография / СПб: Форте Принт, 2012; 56 с. BUTYRIC ACID AND INULIN IN THE COMBINATION TREATMENT OF ABDOMINAL PAIN IN IRRITABLE BOWEL SYNDROME A. Nizhevich1, MD; E. Koroleva2; E. Astrelina2; V. Alyangin1, 2, MD 1 Bashkir State Medical University, Ufa 2 OOO «Endomed», Gastrocenter Clinic, Ufa The combination of trimebutine and Zacofalc has been shown to surpass that of trimebutine and lactobacteria in efficacy when comparing the magnitude of pain syndrome (p=0.04) and the intensity of painful sensations (p=0.042). The former combination is an effective agent for the therapeutic correction of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome. Key words: irritable bowel syndrome, butyric acid, inulin. 10'2015 39 фармакология КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛОР-ОРГАНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА ВЕТОРОН® О. Гизингер, доктор биологических наук, профессор Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск E-mail: ogizinger@gmail.com Представлены результаты изучения эффективности применения препарата Веторон® у детей с хроническими воспалительными заболеваниями ЛОР-органов. Установлено, что под действием препарата Веторон® снижалась частота жалоб, происходила нормализация иммунного статуса, что выражалось в нормализации состояния факторов врожденного иммунитета, восстановлении межклеточных взаимоотношений субпопуляций Т-лимфоцитов, снижении уровня продуктов перекисного окисления липидов с повышением антиокислительной активности сыворотки крови. Положительная динамика клинических и иммунологических показателей, зарегистрированная при лечении с использованием препарата Веторон®, позволяет рекомендовать его в качестве метода патогенетической терапии хронических аденоидитов и хронических тонзиллитов. Ключевые слова: дети, хронический аденоидит, Веторон®, гипертрофия аденоидных вегетаций, лечение, хронический тонзиллит. П роблема часто и длительно болеющих детей актуальна из-за частого формирования хронических заболеваний ЛОР-органов, среди которых лидируют по распространенности хронический аденоидит и хронический тонзиллит [8]. По современным данным, лимфоглоточное кольцо является одним из основных органов, обеспечивающих организм в постнатальный период жизни информацией об антигенном составе окружающего мира. Четкий дозозависимый характер иммунного ответа (автономная или генерализованная реакция) на разнообразные ситуации в структуре лимфоглоточного кольца (аденоиды, нёбные, трубные, язычная миндалина и т.д.) позволяет не только обеспечивать надежную местную защиту верхних дыхательных путей от возбудителей, но и формировать общий иммунный ответ [3]. Развитие хронического персистирующего воспаления нижних дыхательных путей у детей связано с рядом факторов: частыми эпизодами острой вирусной инфекции; аллергической патологией; хронической вирусной инфекцией герпесгруппы: цитомегаловирусы, герпес-вирусы 1-го, 2-го, 6-го типов, вне- и внутриклеточная инфекция респираторного тракта (хламидии, микоплазмы) [1]. Среди значимых факторов патогенеза воспалительных заболеваний ЛОР-органов необходимо выделить высокую обсемененность слизистых дыхательных путей патогенной и условно-патогенной микрофлорой: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae [2]. 40 10'2015 Как правило, патогенные и условно-патогенные патобионты формируют специфический микробный матрикс– биопленку, обеспечивающий жизнеспособность и сохранение составляющих ее микроорганизмов при постоянном увеличении их общей популяционной устойчивости [6]. В основе снижения противоинфекционной резистентности лежат нарушения стабильности клеточных мембран, что приводит к изменениям в ходе иммунного ответа и нарушениям антиоксидантной активности [4, 5]. Основной процесс, приводящий к деструкции мембран клетокэффекторов иммунного ответа, – свободнорадикальное перекисное окисление липидов (ПОЛ). Поскольку механизмы антиоксидантной защиты (АОЗ) у детей несовершенны, потеря контроля над системой ПОЛ представляет особую опасность. У часто и длительно болеющих детей с патологией ЛОР-органов регистрируются повышение активности ПОЛ (накопление диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, супероксиданион-метарадикалов) и снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) [6]. Ослабление АОЗ и неконтролируемое усиление процессов ПОЛ является одним из важных звеньев патогенеза воспалительных заболеваний, что делает патогенетически обоснованным использование антиоксидантов в комплексной терапии воспалительных заболеваний ЛОР-органов [9]. При назначении консервативного лечения хронического аденоидита и хронического синусита, предусматривающего элиминационную, антимикробную, десенсибилизирующую, мукорегулирующую терапию, физиолечение, необходимо комплексно использовать средства и методы, нормализующие функционально-метаболический потенциал нейтрофилов – основных эффекторов врожденного иммунитета. Применение терапевтических схем с использованием препаратов, обладающих иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью, является перспективным направлением лечения заболеваний ЛОР-органов. Представляет интерес препарат Веторон®, содержащий водорастворимый 2% раствор β-каротина с добавлением аскорбиновой кислоты и α-токоферола в соотношении 1:0,3:0,25. (утвержден и разрешен к применению приказом Минздрава РФ №108-24 от 24.01.94). Каротиноиды, входящие в состав препарата Веторон®, обладают антигипоксантными и антиоксидантными свойствами. Они поглощают активные формы кислорода и уменьшают содержание в крови гидроперекисей, а также защищают от пероксидации липиды клеточных мембран и их рецепторы, поддерживая их систему ПОЛ в стабильном состоянии. Кроме того, они способствуют увеличению функциональной активности макрофагов, СD3+-, СD4+-, СD16+-лимфоцитов, что уменьшает содержание чужеродных антигенов в организме, положительно влияя на процессы регенерации за счет предотвращения повреждающего действия активных форм кислорода и свободных радикалов, накапливающихся в результате воспаления в слизистых оболочках дыхательных путей [6]. Проявляя иммуномодулирующую и антиоксидантную активность, препараты, содержащие β-каротин, оказывают противовоспалительное, адаптогенное действие. Важные преимущества водорастворимой формы антиоксидантного препарата Веторон® – его высокая биодоступность и доказанная безопасность (отсутствие тератогенных и мутагенных эффектов). Однако, рассматривая возможность использования метода терапевтического воздействия, необходимо особенно тщательно оценивать гомеостатические изменения, происходящие с участием клеток-эффекторов фармакология иммунных реакций [4], и обосновывать клиническую эффективность того или иного препарата данными лабораторных и клинических исследований. С этой точки зрения целесообразен анализ клинико-иммунологической и антиоксидантной эффективности терапии детей с использованием препарата Веторон®. Нами изучены клинико-иммунологическая активность и антиоксидантные эффекты препарата Веторон® в комплексной терапии хронического аденоидита и тонзиллита. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинико-лабораторных, биохимических, иммунологических и статистических методов. Достоверность полученных данных определялась достаточным числом пациентов и применением адекватных сертифицированных лабораторных методов исследования. От родителей больных детей было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с основами законодательства РФ «Об охране здоровья граждан, правил проведения клинической практики в РФ». В исследование были включены 50 детей в возрасте от 4 до 8 лет: 20 – с признаками хронического аденоидита и 30 – с хроническим тонзиллитом. В анамнезе были рецидивы заболевания от 3 до 6 раз в год. Все дети до начала лечения прошли полное клиническое обследование: сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания; осмотр; инструментальное и эндоскопическое исследование ЛОР-органов; общеклиническое обследование; забор мазков с поверхности миндалин на микрофлору и чувствительность к антибиотикам; иммунологическое исследование периферической крови. В исследование не включали детей с: показаниями к назначению системной антибактериальной терапии; врожденным иммунодефицитом; системными заболеваниями в стадии декомпенсации; ВИЧ-инфецией; детей, родители которых отказались от обследования и лечения. У всех детей, включенных в исследование, острые респираторные заболевания регистрировались ≥6 раз в год; у 91% был ≥1 эпизод катарального среднего отита; у 29% – ≥1 эпизод ангины; 4% детей перенесли пневмонию; пациенты неоднократно получали антибиотикотерапию (≥3 курса в год). Дети, включенные в исследование, были подразделены на 4 группы: 1-я (n=10) – дети от 4 до 8 лет с хроническим аденоидитом, которым проводилось орошение носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 1 мес; 2-я (n=10) – с хроническим аденоидитом в возрасте от 4 до 8 лет, получавшие комплексное лечение: орошение носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 1 мес и препарат Веторон®, представляющий собой 2% водорастворимый β-каротин с витамином Е и С, по 3–5 капель во время еды, растворенные в небольшом количестве воды, в течение 1 мес; 3-я (n=15) – дети с хроническим тонзиллитом в возрасте от 4 до 8 лет, которым проводилось орошение носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 1 мес; 4-я (n=15) – дети с хроническим тонзиллитом в возрасте от 4 до 8 лет, в комплекс лечения которых входили орошение носоглотки физиологическим раствором дважды в день в течение 1 мес и прием препарата Веторон® в той же дозе, что и во 2-й группе. Контрольное клинико-иммунологическое исследование проводили через 1 мес после окончания лечения. фармакология помещали в стерильную пробирку и доставляли в лабораторию не позже чем через 1–2 ч. Бактериологическое обследование включало в себя микроскопическое исследование материала с определением вида микробов по культуральным свойствам. Иммунологическую эффективность комплексной терапии с применением препарата Веторон® оценивали путем анализа функциональной активности нейтрофилов периферической крови по их способности поглощать частицы латекса, по кислородзависимому метаболизму в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ-тест) методом А.Н. Маянского и М.Е. Виксмана, функциональному резерву нейтрофильных гранулоцитов. Методом проточной цитофлюориметрии исследовали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови на проточном цитофлюориметре Cytomics FC500 с помощью набора моноклональных антител (BeckmanCoulter, США). Определяли абсолютное и относительное содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD19+HLA-DR+-клеток. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с применением тест-систем производства фирмы Вектор-Бест (Новосибирск). Концентрацию IgA, Ig M, IgG устанавливали на автоматическом иммуноферментном анализаторе Personal LAB (Италия), используя тестТаблица 1 системы фирмы Вектор-Бест Динамика основных клинических симптомов у больных хроническим аденоидитом (Новосибирск). Результат выпри разных схемах терапии; n (%) ражали в граммах белка на 1 л биологической жидкости (г/л). 1-я группа: элиминационная 2-я группа: элиминационная терапия (n=10) терапия + Веторон® (n=10) Активность СОД в сыворотКлинический симптом ке крови определяли методом до лечения через 1 мес до лечения через 1 мес С. Чевари и соавт., активность после лечения после лечения каталазы в сыворотке крови – Затруднение носового дыхания 9 (90) 6 (60) 10 (100) 4 (40) методом М.А. Королюка. Утренний кашель 10 (100) 3 (30) 10 (100) 2 (20) Полученные данные обрабатывали методами вариаХрап 10 (100) 5 (50) 10 (100) 3 (30) ционной статистики с испольГипертрофия аденоидов, степень: зованием пакетов прикладных I 3 (30) 1 (10) 2 (20) 1 (10) программ Statistica for Windows II 2 (20) 1 (10) 2 (20) 1 (10) 6.0 и SPSS for Windows 13.0. Для III 5 (50) 4 (40) 6 (60) 2 (20) анализа нормальности распреСлизистое/слизисто-гнойное 4 (40) 3 (30) 5 (50) 2 (20) деления данных применяли отделяемое на аденоидных вегетациях критерий Шапиро–Уилка, для вычисления относительного вклада клинических признаков Таблица 2 в развитие исследуемой патоДинамика основных клинических симптомов у больных хроническим тонзиллитом логии и оценки эффективности при разных схемах терапии; n (%) применения терапевтических мероприятий – критерий χ2 и 3-я группа: элиминационная 4-я группа: элиминационная ® односторонний точный критетерапия (n=15) терапия + Веторон (n=15) Клинический симптом рий Фишера. до лечения через 1 мес до лечения через 1 мес Перед началом лечения после лечения после лечения основными жалобами, предъЗатруднение носового дыхания 14 (93,3) 6 (39,3) 13 (86,7) 5 (33,3) являемыми всеми детьми и их родителями, были: жалоУтренний кашель 13 (86,7) 7 (46,6) 10 (66,7) 4 (26,6) бы на затруднение носового Храп 12 (80,1) 1 (6,6) 15 (100) 1 (6,6) дыхания – у 50 (100%) детей; Гипертрофия аденоидов, степень: храп – у 25 (50%); кашель, I 4 (26,6) 3 (20,0) 6 (40,0) 3 (20,0) преимущественно в утренние II 7 (49,0) 5 (30,0) 5 (33,3) 4 (26,6) часы – у 50 (100%). При эндоIII 4 (26,6) 5 (30,0) 4 (26,6) 2 (13,3) скопии носоглотки у 20 (100%) Слизистое/слизисто-гнойное 8 (53,3) 5 (30,0) 10 (66,7) 4 (26,6) детей 1-й и 2-й групп выявлена отделяемое на аденоидных вегетациях гипертрофия аденоидов II и III При сравнении эффективности терапии использовали показатели детей до и после лечения; различия считали статистически значимыми при р<0,05. Анализировали жалобы пациентов и их родителей, состояние ЛОР-органов при инструментальном осмотре, объем лимфоидной ткани по данным эндоскопии до начала терапевтических мероприятий и через 1 мес после него. Жалобы родители пациентов или их законные представители оценивали по 10-балльной визуальной аналоговой шкале. У всех детей для микробиологического исследования брали мазок с поверхности глоточной миндалины до лечения и через 1 мес после него. Мазок с поверхности глоточной миндалины для изучения состава микробиоты и предупреждения контаминации материала микрофлорой брали утром, до гигиенического туалета ротовой полости и приема пищи. С этой целью в область носоглотки вводили изогнутый зонд со стерильным ватным тампоном на конце, трансорально, под контролем эндоскопа с диаметром рабочего тубуса 4,0 мм, с 70° оптикой, не задевая зубов, дорсальной поверхности языка и нёбных миндалин. После нескольких мажущих движений по поверхности глоточной миндалины зонд удаляли аналогичным способом. Забранный материал 42 10'2015 фармакология степени, у 22 детей 3-й и 4-й групп – слизистое или слизистогнойное отделяемое на глоточной миндалине (табл. 1, 2). Через 1 мес после лечения детей с хроническим аденоидитом и хроническим тонзиллитом с использованием препарата Веторон® выявлены следующие достоверные клинические изменения: уменьшение объема аденоидов (р<0,05), уменьшение количества густого слизистого или слизисто-гнойного отделяемого на глоточной миндалине; они реже, чем дети из групп, получавших только орошение физиологическим раствором, предъявляли такие жалобы, как затруднение носового дыхания, утренний кашель, храп. Микробиологическое исследование в динамике проводилось у всех детей сравниваемых групп. Наиболее часто встречаемыми патобионтами хронического рецидивирующего аденоидита и хронического тонзиллита были: S. aureus, S. pneumoniaе, H. influenzae; реже встречались S. β-haemoliticus, M. catarhalis, K. рneumoniе, Candida spp. В 87% случаев были выявлены ассоциации резидентной флоры из S. α-haemoliticus в количестве 105–106 КОЕ/мл и S. еpidermidis в количестве 104 КОЕ/мл с патогенной микрофлорой. У детей, получавших препарат Веторон®, через 1 мес от начала лечения регистрировалось значительное уменьшение числа штаммов патогенной микрофлоры. В группе сравнения (дети, пролеченные без использования препарата Веторон®) отмечено незначительное достоверное уменьшение титра (р≥0,05) патогенной микрофлоры по окончании курса элиминационной терапии, однако положительная динамика в отношении снижения количества патобионтов отсутствовала, и контаминация патогенными штаммами через 3 мес от начала лечения практически вернулась к исходному уровню. Изучение состояния антиоксидантной системы сыворотки крови показало, что применение препарата Веторон® способствовало снижению содержания продуктов ПОЛ в 2,19 раза, достоверно повышало антиокислительную активность сыворотки крови на 36% по сравнению с исходным ее уровнем. Нормализация биохимических параметров сопровождалась существенным улучшением клинических характеристик детей (самочувствие, функциональное состояние, сон, аппетит) при сокращении длительности и кратности заболеваний. Анализ иммунологических показателей периферической крови детей с хроническим аденоидитом и тонзиллитом выявил нарушения функционально-метаболического статуса нейтрофилов периферической крови, выраженное в снижении фагоцитарной активности нейтрофилов на 25,6%, нарушении кислородзависимых процессов в системе нейтрофилов, регистрируемых в НСТ-тесте, на 37,4%, снижении функционального резерва нейтрофилов на 24,0%. Под влиянием комплексной терапии с применением препарата Веторон® повысилась фагоцитарная активность нейтрофилов с 7,8 до 11%, усилился их кислородзависимый метаболизм, достоверно увеличился функциональный резерв. Через 1 мес после завершения лечения детей с хроническим тонзиллитом и хроническим аденоидитом с применением препарата Веторон® зарегистрированы достоверные положительные изменения иммунологических показателей периферической крови: восстановление количественного и субпопуляционного состава лейкоцитов, нормализация межклеточных взаимоотношений субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно повышение относительного количества CD3+-клеток, иммунорегуляторного индекса, относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3+, -CD16+-лимфоцитов, содержания в сыворотке крови IgA, Ig М, γ-интерферона (ИФН); табл. 3, 4. Выявленная положительная динамика клинических, иммунологических показателей и антиоксидантной активности после комплексной терапии с использованием препарата Веторон® свидетельствует о восстановлении потенциала факторов врожденного и адаптивного иммунитета и нормализации показателей работы антиоксидантной системы Сравнение этих данных с показателями детей, пролеченных без препарата Веторон®, выявило однонаправленность изменений, однако у последних степень нормализации показателей была значительно менее выраженной. Таблица 3 Динамика иммунологических показателей периферической крови пациентов с хроническим аденоидитом при проведении комплексной терапии с использованием препарата Веторон® (M±m) Показатель 2-я группа: элиминационная терапия + Веторон® (n=10) до лечения через 1 мес после лечения СD3+-клетки: % •109/л 56,2±1,2 1,44±0,43 60,33±1,24* 1,27±0,25 СD4+-клетки: % •109/л 30,40±1,13 0,34±0,07 32±1,14* 0,66±0,11* СD8+-клетки % •109/л 24,40±1,53 0,49±0,06 22,15±1,12 0,48±0,09 СD4+/ СD8+, •109/л 1,11±0,01 1,46±0,40* CD3 CD16 -клетки: % •109/л 8,07±1,25 0,19±0,02 10,11±1,22* 0,21±0,08* CD3+CD16+-клетки*: % •109/л 4,39±0,18 0,10±0,02 4,21±0,91 0,29±0,03* CD3+HLA-DR+-клетки: % •109/л 17,19±2,03 0,30±0,01 16,11±2,35 0,19±0,07* СD19+-клетки: % •109/л 27,82±1,22 0,74±0,15 25,1±1,61 0,55±0,09 Сывороточные Ig, г/л: IgM IgG IgA 0,99±0,22 10,90±1,17 0,88±0,25 0,98±0,12 10,80±1,14 0,89±0,08* γ-ИФН сывороточный, пг/мл* 2,19±0,21 4,92±0,31* НСТ-тест спонтанный, % 35,79±1,42 15,33±1,09* НСТ-тест индуцированный,% 68,13±1,22 35,99±1,12* Функциональный резерв нейтрофилов, % 1,37±0,34 2,07±0,05* Активность фагоцитоза, % 19,85±1,61 36,15±1,19* Интенсивность фагоцитоза 1,28±0,05 1,69±0,12* - + Примечание. * – здесь и в табл. 4: различия достоверны при р<0,05; CD – кластеры дифференцировки; * – по результатам исследования Е.И. Юлиш и соавт. (Донецкий национальный медицинский университет им А.М. Горького). 10'2015 43 фармакология Таблица 4 Динамика иммунологических показателей периферической крови пациентов с хроническим тонзиллитом при комплексной терапии с использованием препарата Веторон® (M±m) Показатель 4-я группа: элиминационная терапия + Веторон® (n=15) до лечения через 1 мес после лечения 55,28±1,30 1,25±0,42 64,32±1,24* 1,29±0,25 СD4 -клетки: % •109/л 30,40±1,22 0,34±0,05 38,12±1,14* 0,66±0,15* СD8+-клетки: % •109/л 24,24±1,25 0,44±0,04 22,50±1,13 0,48±0,09 СD4+/СD8+•109/л 1,12±0,01 1,45±0,41* CD3 CD16 -клетки: % •109/л 8,64±1,22 0,17±0,02 9,71±1,21* 0,18±0,07* CD3+CD16+-клетки*: % •109/л 4,39±0,15 0,12±0,024 4,33±0,19 0,31±0,03* CD3+HLA-DR+-клетки: % •109/л 17,15±12,35 0,30±0,01 16,25±2,31 0,19±0,07* СD19+-клетки: % •109/л 27,38±1,16 0,74±0,19 25,18±1,61 0,53±0,09 Сывороточные Ig, г/л*: IgM IgG IgA 0,99±0,22 10,19±1,17 0,38±0,27 0,77±0,09 10,14±1,14 0,69±0,08* НСТ-тест спонтанный, % 35,79±1,42 15,33±1,09* НСТ-тест индуцированный, % 71,13±1,27 35,44±1,23* Функциональный резерв нейтрофилов, % 1,39±0,34 2,11±0,09* Активность фагоцитоза нейтрофилов, % 19,85±1,67 36,15±1,19* Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов 1,25±0,05 1,69±0,12* СD3+-клетки: % •109/л + - + Исследование позволяет сделать следующие выводы: • для определения тактики ведения пациентов с хроническим аденоидитом и хроническим тонзиллитом целесообразно определять этиологическую значимость выявленных бактериальных агентов, проводить микробиологическое исследование состава патобионтов, оценивать факторы врожденного и адаптивного иммунитета, состояние антиоксидантной системы; 44 10'2015 • применение препарата Веторон® является патогенетически обоснованным, безопасным методом комплексной терапии рецидивирующего хронического аденоидита и хронического тонзиллита, способствующим эффективному и быстрому регрессу клинических симптомов, нормализации состояния факторов врожденного иммунитета, межклеточных взаимоотношений субпопуляций Т-лимфоцитов, снижению уровня продуктов ПОЛ с повышением антиокислительной активности сыворотки крови. Ли терат ура 1. Богомильский М.Р. Аденоиды // Вестн. оториноларингол. – 2013; 3: 61–4. 2. Быкова В.П., Бруевич О.А. и др. Аденоиды как индуктивный орган мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринол. – 2005; 2: 175–6. 3. Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В. Аденоиды у детей и пути профилактики гиперплазии глоточной миндалины // Детская оториноларингология. – 2013; 2: 23–7. 4. Гизингер О.А., Летяева О.И., Зиганшина Т.А. и др. Роль физиотерапевтических факторов в коррекции дисфункций факторов противоинфекционной защиты организма // Вестн. новых мед. технологий. – 2011; 18 (4): 8. 5. Долгушин И.И., Гизингер О.А., Лучинина С.В. Иммунопрофилактика инфекционных заболеваний Учебно-методическое пособие / Челябинск, 2014; 112 с. 6. Михайленко Л.В., Нагорнев С.Н., Бобровницкий И.П. Исследование антиоксидантных эффектов фитотерапии в сочетании с препаратом Веторон® у больных артериальной гипертензией // Вопросы восстановительной медицины, физиотерапии и курортологии. – 2010; 1: 15–8. 7. Национальное руководство по ЛОР-болезням. Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 432 с. 8. Юлиш Е.И., Балычевцева И.В. и др. Метод дифференцированного подхода к лечению и реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей при различном течении персистирующих инфекций // Здоровье ребенка. – 2009; 5 (20); 20–6. 9. Hanekom W., Serum retinol, the acute phase response and the apparent misclassification of vitamin A status in the National Health and Nutrition Examination survey // Am. J. Clin. Nutr. – 2000; 72 (5): 1170–8. CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL SUBSTANTIATION OF EFFICIENCY OF COMPLEX THERAPY OF INFLAMMATORY ENT DISEASES USING THE MEDICATION VETORON® Professor O. Gizinger, Doctor of Biological Sciences South Ural State Medical University, Chelyabinsk Results of studying of efficiency of application of a preparation Vetoron® at children with chronic inflammatory diseases of chronic otorhinolaryngologic diseasesare presented. It is established that in groups of children with a chronic adenoidit, with chronic sinusitis receiving complex treatment with use of a preparation Vetoron® the number of complaints decreased, there was a normalization of the immune status that was expressed in normalization of a condition of factors of congenital immunity, restoration of intercellular relationship of subpopulations of T-lymphocytes, to decrease in level of products of oxidation of lipids with increase of anti-oxidizing activity of serum of blood, increase of anti-oxidizing activity of serum of blood. The positive dynamics of clinical and immunological indicators registered at treatment with use of a preparation Vetoron® allows to recommend it as a method of pathogenetic therapy of chronic adenoidit and chronic tonsillitis Key words: children, chronic adenoiditis, Vetoron®, hypertrophy of adenoid vegetation, treatment, chronic tonsillitis. из практики ВЫБОР МЕТОДА ФИКСАЦИИ СЕТЧАТОГО ИМПЛАНТАТА ПРИ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ГЕРНИОПЛАСТИКЕ А. Черноусов, академик РАН, Т. Хоробрых, доктор медицинских наук, профессор, С. Синякин, кандидат медицинских наук, Д. Вычужанин, кандидат медицинских наук, А. Белоусов, Н. Харламов, Р. Курутдинов, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: vichy@list.ru Проанализированы методы жесткой фиксации сетчатого имплантата при лапароскопической герниопластике, а также предложен метод обработки и фиксации сетки с помощью аутологичного фибринового клея. Анализ методов фиксации проведен с позиции надежности, безопасности и клинико-экономического эффекта. Ключевые слова: паховая грыжа, трансабдоминальная преперитонеальная пластика, лапароскопия, метод фиксации, фибриновый клей, хроническая послеоперационная паховая боль. Х ирургическое лечение больных с грыжами передней брюшной стенки остается одной из наиболее актуальных проблем в абдоминальной хирургии. Частота паховых грыж составляет от 65 до 80% всех грыж [3]. Паховыми грыжами чаще страдают мужчины в возрасте от 20 до 60 лет, т.е. трудоспособного возраста. Отсюда лечение рассматриваемой патологии сохраняет высокое медицинское, социальное и экономическое значение во всем мире. Операции по поводу паховых грыж занимают по частоте 1-е место среди плановых оперативных вмешательств. В России ежегодно выполняется >0,5 млн операций герниопластики, в США – около 700 тыс., в Европе – >1 млн [2]. За последние 100 лет накоплен большой опыт по изучению этиологии и патогенеза паховых грыж, разработано более 400 оперативных методик. Рецидивы возникают у 10% больных, оперированных по поводу простых паховых грыж, и у 20–30% оперированных по поводу сложных и рецидивных грыж [4, 6]. Это свидетельствует о том, что ни одна из предложенных методик не удовлетворяет в полной мере ни хирурга, ни пациента, поскольку не гарантирует от возникновения рецидива, и диктует необходимость дальнейшего изучения причин появления рецидивов и анализа новых способов операций при паховых грыжах [1, 5]. В конце XX века активное развитие эндоскопической хирургии привело к изменению взгляда на общую абдоминальную хирургию и, в частности, на герниологию. Активное использование видеоэндохирургии в повседневной работе отделений способствовало улучшению результатов хирургического лечения паховых грыж. По данным ряда авторов, частота рецидивов после трансабдоминальной преперитонеальной пластики (ТАПП) при паховых грыжах со- ставляет <1%, среднее время возврата пациентов к нормальной активной жизни – 7–9 дней [8, 12]. Однако при значительном снижении частоты развития рецидива одной из ведущих проблем лапароскопической герниопластики стали осложнения, возникающие в результате фиксации сетчатых имплантатов: повреждения сосудов, нервов, вызывающие развитие хронической послеоперационной паховой боли (ХППБ) [14]. Хроническая послеоперационная боль (ХПБ) – это боль, которая возникла после хирургического вмешательства и длится более 2 мес при отсутствии других причин для ее возникновения [10]. В случае ХППБ следует учитывать, что после имплантации сетки в ране сохраняется воспаление, и болевые ощущения в паховой области правильнее рассматривать как хронические, если они сохраняются ≥3–6 мес. По данным ряда исследований, частота возникновения ХППБ составляет 10–12% [11, 13]. По мнению G. Beattie и соавт. [7], ведущими факторами возникновения хронических болевых ощущений являются фиксация сетчатого имплантата нерассасывающимися скобками, а также сам аллопластический материал. По данным рандомизированного исследования [9], при уменьшении количества точек фиксации сетчатого имплантата значительно снижается потребность в наркотических анальгетиках в послеоперационном периоде, сокращается послеоперационный койко-день. Следует отметить, что при всей многочисленности публикаций отсутствует единая тактика при выборе метода фиксации сетчатых имплантатов при лапароскопической герниопластике; мнения авторов о преимуществах и недостатках современных способов противоречивы. Это побудило нас проанализировать наиболее часто используемые методы и разработать свой способ фиксации сетчатых имплантатов при лапароскопической герниопластике. Проанализированы результаты хирургического лечения 103 пациентов с паховыми грыжами. Всем больным была выполнена лапароскопическая ТАПП передней брюшной стенки в области паховых каналов с установлением объемного анатомического имплантата. В зависимости от применяемого метода фиксации больные были разделены на 4 группы: • 1-я – фиксация отдельными узловыми швами с использованием нити Пролен 2-0; • 2-я – фиксация герниостеплером с 5-миллиметровыми нерассасывающимися титановыми спиральными скрепками; • 3-я – фиксация герниостеплером с рассасывающимися скрепками; • 4-я – фиксация с помощью аутологичного фибринового клея (ФК), изготовленного в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по авторской методике. Характеристика больных представлена в табл. 1. Аутологичный ФК состоял из 2 компонентов; 1-й из них – высококонцентрированный раствор фибриногена. Его получали из плазмы крови пациента методом центрифугирования и криопреципитации. При биохимическом анализе установлено, что 1-й компонент ФК содержал увеличенное в 2–3 раза (по сравнению с плазмой крови) количество биологически активных соединений, воздействующих на активацию клеток, их адгезивные свойства и репаративные процессы. Полученный вариант ФК становился проводником в очаг воспале- 10'2015 45 из практики ния иммуноглобулинов классов А, М, G, белков-медиаторов и целого ряда цитокинов разнонаправленного действия, способных влиять на иммунобиологические реакции на всех этапах их развития и прямо воздействовать на функциональную активность клеток лимфо- и гемопоэза. ФК, полученный методом криопреципитации, оказался не только и не столько гемостатиком и адгезивом, но и активным стимулятором репарации. Полученный в качестве концентрата фибриногена криопреципитат соответствовал требованиям стерильности, апирогенности и нетоксичности, предъявляемым действующими нормативными актами. Второй компонент ФК (раствор-активатор) состоял из официальных препаратов тромбина и 10% хлорида кальция. Эффективность эндоскопической операции по поводу паховой грыжи мы рассматривали с позиции таких осложнений в послеоперационном периоде, как рецидив и боль. При контрольном осмотре (через 3, 6 мес и 1 год) основной задачей были выявление ХППБ и определение качества жизни (КЖ). С этой целью проводилось анкетирование пациентов, включавшее вопросы, связанные с повседневной бытовой физической активностью. Ближайшие и отдаленные результаты изучены у всех 103 пациентов, которым была выполнена лапароскопическая герниопластика с применением одного из 4 методов фиксации. Сроки наблюдения больных составили от 8 мес до 2,5 лет. Длительность госпитализации – в среднем 4,0±0,9 сут. В раннем и позднем послеоперационном периодах каждый из описанных методов фиксации мы рассматривали с позиции безопасности, течения раннего и позднего послеоперационного периода, КЖ пациентов и экономической эффективности. В первую очередь мы исследовали частоту возникновения послеоперационной паховой боли. Для этого использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) боли в сроки через 12, 24 ч и 7 сут после операции. Статистически значимые различия (p<0,05) получены между показателями ВАШ через 12 ч в 1-й и 4-й группах (соответственно 7,74±0,17 и 4,04±0,16 балла). При оценке через 24 ч и 7 сут максимальные и минимальные показатели ВАШ были в 1-й и 4-й группах, при этом во 2-й и 3-й группах они практически не различались (табл. 2). Нами были зафиксированы случаи возникновения гематом и сером, диагностика основывалась на данных осмотра, диагноз подтверждался с помощью УЗИ. Гематомы отмечались в 1-й (у 1), 2-й (у 4) и в 3-й (у 1 больного) группах, серомы – также в 1-й, 2-й и 3-й группах; в 4-й группе ни гематом, ни сером выявлено не было. При контрольном осмотре через 3 мес после операции (рис. 1) у 12 пациентов 1-й группы отмечено появление дискомфорта в паховой области на стороне операции (при выполнении ежедневных бытовых действий, наклонах, спуске/подъеме по лестнице), у 5 – болевые ощущения (ежедневные, средней выраженности). Основными провоцирующими факторами явились приседание, ходьба и наклоны туловища; боль возникала и в состоянии покоя. Во 2-й группе дискомфорт в паховой области отметили 15 пациентов при всех видах физической нагрузки (ежедневно, средней степени). Боль в качестве фактора, снижающего КЖ, отметили 3 пациента. Боль возникала и в состоянии покоя, но наиболее сильной была при попытке сесть, встать с кровати и подъеме/спуске по лестнице. В 3-й группе дискомфорт («чувство сетки») отмечали 11 пациентов. Неприятные ощущения в паховой области у пациентов данной группы были минимальными, возникали при выполнении ежедневных бытовых действий (надеть/снять одежду, прием душа, кашель, глубокое дыхание и т.д.). На боль пожаловались только двое: у 1-го пациента болевые ощущения возникали при спуске/подъеме по лестнице и были минимально выраженными, у 2-го – возникали при ходьбе, и, хотя были незначиТаблица 1 тельными, но постоянными, Характеристика больных в сравниваемых группах тем самым доставляя беспокойство. Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа В 4-й группе дискомфорт Число больных 23 28 27 25 в паховой области возникал у 5 пациентов. Симптомы поМужчины/женщины 23/0 27/1 27/0 22/3 являлись редко и не влияли на Средний возраст, годы 52,90±2,42 51,71±2,54 49,78±2,31 44,20±2,47 объем выполняемых действий; Правосторонняя паховая грыжа 5 9 8 6 1 пациент жаловался на боль при наклонах туловища. Левосторонняя паховая грыжа 6 7 6 6 При осмотре через 6 мес Двусторонняя паховая грыжа 10 12 13 11 после оперативного вмешаПахово-мошоночная грыжа 0 0 0 2 тельства отмечена положительная динамика – реже выявляРецидивная грыжа 2 0 0 0 лись жалобы на дискомфорт или боли в паховой области. Так, в 1-й группе чувство Таблица 2 дискомфорта сохранялось Показатели ВАШ боли в изученные сроки (M±m); баллы у 6 обследованных, болевые ощущения – у 3 (у них боль Группа Через 12 ч Через 24 ч Через 7 сут возникала даже в состояние по1-я (фиксация швами) 7,74±0,17 6,04±0,23 3,61±0,29 коя, ее интенсивность не изме2-я (фиксация нерассасывающимися скрепками) 7,29±0,16 5,29±0,18 2,50±0,15 нилась по сравнению с таковой при предыдущем осмотре). Во 3-я (фиксация рассасывающимися скрепками) 7,00±0,16 5,00±0,18 1,96±0,17 2-й группе чувство дискомфор4-я (фиксация аутологичным ФК) 4,04±0,16 2,20±0,17 0,48±0,12 та появлялось при ежедневной 46 10'2015 из практики Число больных • наибольшая частота развития ХППБ; • длительный период восстановления трудоспособности. Метод фиксации герниостеплером с нерассасывающимися спиралями технически прост, эффективен при больших паховых грыжах, надежен в плане отсутствия рецидивов, однако нами отмечены следующие его недостатки: • увеличение риска развития гематом; • развитие ХППБ у пациентов данной группы; • высокая стоимость. Метод фиксации герниостеплером с рассасывающимися спиралями прост в выполнении и среди методов жесткой фиксации сопровождается наименьшей частотой развития ХППБ, однако именно в этой группе были зафиксированы 2 случая рецидива. Метод фиксации с помощью аутологичного ФБ имеет такие преимущества, как отсутствие выраженных болевых ощущений и быстрая интеграция сетчатого имплантата в переднюю брюшную стенку. Он также подтвердил свою надежность – отсутствовали случаи появления ХППБ и рецидива. Немаловажное преимущество метода – его невысокая себестоимость, поскольку в современных условиях зависимость от западных производителей и их политики ценообразования делает использование импортных инструментов для фиксации весьма проблематичным. Таким образом, применение методов, позволяющих избежать жесткой фиксации и создающих оптимальные условия для послеоперационной репарации, значительно улучшает результаты хирургического лечения больных с паховыми грыжами. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1-я Дискомфорт 2-я 3-я Группа Боль 4-я Жалоб нет Рис. 1. Число пациентов (ось ординат) с жалобами на дискомфорт и боль при физической нагрузке через 3 мес Число больных бытовой физической активности у 4, болевые ощущения – у 2 пациентов. В 3-й группе жалобы на боль отсутствовали, но у 2 оперированных сохранялся дискомфорт при наклонах туловища и спуске/подъеме по лестнице. В 4-й группе пациентов с дискомфортом или болью в паховой области не было. При осмотре через 1 год после операции пациентов с жалобами на дискомфорт («чувство сетки») или болевые ощущения в паховой области не было (рис. 2). Таким образом, болевые ощущения уменьшились у пациентов всех групп, однако в разные сроки. Главный критерий эффективности лечения пациента с паховой грыжей – отсутствие рецидива. В сроки через 7 и 9 мес были зафиксированы рецидивы у 2 пациентов 3-й группы. Оба они были оперированы повторно с выполнением грыжесечения и пластикой пахового канала по Лихтенштейну. При анализе этих наблюдений мы пришли к выводу, что причиной рецидива, видимо, послужила неадекватная фиксация медиального угла сетки, в результате чего произошел подворот импланта и, как следствие, – повторное появление грыжевого выпячивания. С целью определения экономической эффективности каждого из представленных в исследовании методов фиксации сетчатого имплантата мы проанализировали себестоимости оперативного вмешательства в каждой из групп. Так, при низкой цене расходного материала в группе шовной фиксации стоимость самой операции оказалась наиболее высокой, поскольку использование отдельных узловых швов для фиксации сетчатого имплантата при лапароскопической герниопластике приводит к увеличению средней продолжительности оперативного вмешательства, что в свою очередь увеличивает время эксплуатации дорогостоящего лапароскопического оборудования. При этом в 1-й группе отмечен наиболее длительный срок нетрудоспособности (20,0±2,1 дня), что негативно влияет на клинико-экономические показатели. Стоимость герниостеплеров с нерассасывающимися и рассасывающимися спиралями была примерно одинаковой. Пациенты этих групп быстрее возвращались к труду (через 16,0±1,2 дня во 2-й и через 15,0±0,9 дня – в 3-й группе). Однако именно высокая цена расходного материала для фиксации в этих группах привела к общему удорожанию лапароскопической герниопластики. В 4-й группе, где для фиксации сетчатого имплантата использовали аутологичный ФК, продолжительность оперативного вмешательства была самой короткой (44,03±1,81 мин), как и восстановительный период (вследствие отсутствия выраженных болевых ощущений) – 12,0±0,7 дня. Также себестоимость аутологичного ФК составила около 2000 руб. – в основном за счет 2-го компонента ФК – раствора активатора (официального препарата тромбина и 10% раствора хлорида кальция). С учетом перечисленных факторов, влияющих на клинико-экономический эффект оперативного вмешательства, стоимость лапароскопической герниопластики оказалась наиболее низкой при использовании аутологичного ФК. Проанализировав преимущества и недостатки наиболее часто применяемых сегодня методов фиксации сетчатых имплантатов при лапароскопической герниопластике, мы предложили свой способ. По данным проведенного исследования, стоимость расходного материла для фиксации в группе, где использовались отдельные узловые швы, оказалась наиболее низкой, но с позиции клинико-экономического эффекта и КЖ результаты были не столь оптимистичными: 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Группы: 3 мес 1-я 6 мес 12 мес 2-я 3-я 4-я Рис. 2. Динамика числа пациентов (ось ординат) с жалобами на дискомфорт/боль за 1 год 10'2015 47 из практики Л и т е ра т ура 1. Паршиков В.В., Снопова Л.Б., Бабурин А.Б. и др. К вопросу о влиянии пластики по I.L. Lichtenstein на систему мужской репродукции (экспериментальное исследование). Актуальные вопросы герниологии. Мат-лы X Конф. М., 2013; с. 112–4. 2. Курдо С.А., Иванюгин В.А., Ким П.П. и др. Опыт применения различных аллопластических методик в лечении паховых грыж. Мат-лы XI Съезда хирургов Российской Федерации. Волгоград, 2011; с. 193–4. 3. Плотник, А.В., Апостолов B.C. Выбор способа пластики при паховых грыжах. Мат-лы XI Съезда хирургов Российской Федерации. Волгоград, 2011; с. 277–8. 4. Пучков К.В., Филимонов В.Б., Осипов В.В. и др. Аллопластика паховых грыж с использованием полипропиленового имплантата // Герниология. – 2004; 1: 36–40. 5. Шаповальянц С.Г., Эттингер А.П., Вольный С.В. Рецидивные паховые грыжи в свете нарушений коллагенового обмена // Герниология. – 2009; 1 (21): 51–2. 6. Юрасов A.B., Федоров Д.А., Шестаков А.Л. Современная тактика лечения паховых грыж // Анналы хирургии. – 2002; 2: 54–9. 7. Beattie G., Rumar S., Nixon S. Laparoscopic total extraperitoneal hernia repair: mesh fixation is unnecessary // J. Laproendosc. Adv. Surg. – 2000; 10: 71–3. 8. Butters M., Redecke J., Köninger J. Long-term results of a randomized clinical trial of Shouldice, Lichtenstein and transabdominal preperitoneal hernia repairs // Br. J. Surg. – 2007; 94 (5): 562–5. 9. Koch C., Greenlee S., Larson D. et al. Randomized prospective study of totally extraperitoneal inguinal hernia repair: fixation versus no fixation of mesh // JSLS. – 2006; 10 (4): 457–60. 10. Macrae W., Davies H. Chronic postsurgical pain. In: I. Crombie, P. Croft, S. Linton, et al. editors. Epidemiology of Pain / Seattle: IASP Press; 1999; 125–42. 11. Nienhuijs S., Staal E., Strobbe L. et al. Chronic pain after mesh repair of inguinal hernia: a systematic review // Am. J. Surg. – 2007; 194: 394–400. 12. Pironi D., Palazzini G., Panarese A. et al. Open mesh technique versus laparoscopic transabdominal preperitoneal (TAPP) approach in inguinal hernia repair. Our experience // G. Chir. – 2008; 29 (11–12): 497–504. 13. Poobalan A., Bruce J., Smith W. et al. A review of chronic pain after inguinal herniorrhaphy // Clin. J. Pain. – 2003; 19: 48–54. 14. Rho R., Lamer T., Fulmer J. Treatment of genitofemoral neuralgia after laparoscopic inguinal herniorrhaphy with fluoroscopically' guided tack injection // Pain Med. – 2001; 2: 230–3. CHOICE OF A MESH IMPLANT FIXATION TECHNIQUE DURING LAPAROSCOPIC HERNIOPLASTY Professor A. Chernousov, Academician of the Russian Academy of Sciences; Professor T. Khorobrykh, MD; S. Sinyakin, Candidate of Medical Sciences; D. Vychuzhanin, Candidate of Medical Sciences; A. Belousov; N. Kharlamov; R. Nurutdinov, Candidate of Medical Sciences I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The paper analyzes techniques for the rigid fixation of a mesh implant during laparoscopic hernioplasty and proposes a method for mesh process and fixation with autologous fibrin glue. Fixation techniques are analyzed in the context of their reliability, safety, and clinical and economic effects. Key words: inguinal hernia, transabdominal preperitoneal plasty, laparoscopy, fixation technique, fibrin glue, chronic postoperative groin pain. 48 10'2015 УРОВЕНЬ ЗНАНИЙ КАРДИОЛОГОВ О КАРДИОРЕАБИЛИТАЦИИ ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ С. Помешкина, кандидат медицинских наук, Ю. Аргунова, Н. Кондрикова, кандидат медицинских наук, О. Барбараш, доктор медицинских наук, профессор Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово E-mail: swetlana.sap2@mail.ru Согласно современным руководствам, кардиореабилитация показана большинству пациентов после операции коронарного шунтирования. Однако частота ее применения у таких больных остается крайне низкой. Одна из причин этого – недостаточность знаний врачей амбулаторного звена об эффективности и безопасности кардиореабилитации. Ключевые слова: коронарное шунтирование, кардиореабилитация, физические тренировки, приверженность лечению. К оронарное шунтирование (КШ) производится как в клиниках России, так и за рубежом [1]. Повышение безопасности КШ, его эффективности, совершенствование хирургической техники и анестезиологического пособия позволяют расширить показания к нему и существенно увеличить число больных, у которых оно выполняется [1]. Частота КШ растет во всем мире. В США ежегодно производится около 300 тыс. таких операций [2], их количество в нашей стране за последние 5 лет увеличилось более чем в 5 раз и достигло к 2013 г. почти 35 тыс. [3]. Ежегодно в Научноисследовательском институте комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ) выполняется более 800 операций КШ [4]. Современные руководства придают большое значение реабилитации пациентов, в том числе и после КШ; кардиологическая реабилитация показана большинству таких пациентов (класс I, уровень доказательности A) [1]. Несмотря на это, далеко не все пациенты получают в достаточном объеме данный вид медицинской помощи. По результатам международного многоцентрового исследования EUROASPIRE III, в котором приняли участие 22 страны европейского региона, только 44,8% пациентам были рекомендованы те или иные программы реабилитации и выполнили эти рекомендации лишь 36% пациентов. Кроме того, установлены различия по этим показателям между странами-участниками – только 8% российских пациентов был рекомендован курс восстановительного лечения и менее 3% больных ишемической болезнью сердца его прошли; это – один из самых низких показателей, выявленных в данном исследовании [6]. Приказом Минздравсоцразвития России от 29.12.12 №1705н утвержден Порядок организации медицинской реабилитации: медицинская реабилитация проводится в 3 этапа: • в острый период заболевания – в отделениях реанимации и интенсивной терапии; из практики • в ранний восстановительный период – в реабилитационных центрах, отделениях реабилитации; • в ранний и поздний реабилитационный периоды при хроническом течении заболевания вне обострения – в специализированных отделениях (кабинетах). Реабилитационные мероприятия должны выполняться группой врачей, но реализацию этого положения тормозит отсутствие квалифицированных кадров, профильных центров, разработанных программ реабилитации. С 1995 г. в Кемерове разработана и реализована модель оказания помощи при болезнях системы кровообращения по типу замкнутого цикла: стационарный, санаторный и амбулаторный этапы [5]. Такая система обеспечивает преемственность ведения пациентов, важным звеном которого является кардиореабилитация, проводимая, в том числе, и на базе кардиологического санатория. Однако проблема обеспечения реабилитационными мероприятиями больных на амбулаторно-поликлиническом этапе (комплекс физической и психологической реабилитации) не решена. Обсуждаются разные причины невключения пациентов в реабилитационные программы: пожилой возраст, наличие сопутствующей патологии, в том числе когнитивных нарушений и депрессии, низкий социальный статус пациентов, недостаточная доступность центров физической реабилитации. Большое значение для формирования приверженности лечению имеет информированность пациентов об эффективности и безопасности проводимых мероприятий, и здесь трудно переоценить роль врача-кардиолога и терапевта [7]. Убежденность врача, наблюдающего пациента после КШ, в необходимости реабилитационных мероприятий может стать решающим фактором. К сожалению, в последние десятилетия реабилитационные программы в амбулаторных условиях базируются исключительно на медикаментозном лечении [7]. Во многом такой подход определяется условиями финансирования отдельных видов помощи. Однако неясно, убеждены ли врачи в необходимости комплексной реабилитации пациентов после КШ. Отсутствие универсальных рекомендаций по этой проблеме, однобокость образовательных подходов к повышению квалификации врачей-кардиологов и терапевтов заставляют сомневаться в том, насколько они компетентны в области реабилитации после КШ. Мы поставили перед собой задачу оценить знание врачами-кардиологами основных позиций, определяющих эффективность амбулаторной физической реабилитации пациентов, у которых выполнено КШ. Для оценки информированности специалистов по вопросам физической реабилитации после КШ было проведено анонимное анкетирование 44 врачей-кардиологов нескольких амбулаторных лечебных учреждений Кемерова. У 32 (73%) респондентов средний стаж работы составил >10 лет, у 8 (18%) – до 5 лет, у 4 (9%) – от 6 до 10 лет. Все опрошенные ведут диспансерное наблюдение пациентов, перенесших КШ на амбулаторном этапе. Опрос проводился по разработанной НИИ КПССЗ анкете, которая включала в себя 10 вопросов, ответы на которые позволяют установить, как часто и в какие сроки кардиологи назначают те или иные виды физической реабилитации, а также определить возможные причины отсутствия таких назначений. Программа физической реабилитации на амбулаторном этапе для кардиохирургических больных после оперативного лечения должна предусматривать: занятия лечебной физкультурой (ЛФК); программу аэробных физических тренировок (тренировки на велотренажерах, беговой дорожке и др.); дозированную ходьбу [8]. Одна из главных составляющих реабилитационных программ – физические тренировки. Доказаны их многочисленные благоприятные эффекты, в том числе увеличение толерантности к физическим нагрузкам, нормализация АД, липидного состава крови, нейрогормональной активности и др. [8, 13]. Участие в реабилитационных программах существенно сокращает экономические затраты здравоохранения и прежде всего – благодаря уменьшению длительности госпитального послеоперационного периода и снижению потребности пациентов в повторных госпитализациях [9]. Существуют данные о том, что физические тренировки оптимизируют когнитивный статус пациента, определяя таким образом не только повышение качества его жизни, но и бóльшую приверженность выполнению рекомендаций врача [1, 10]. В итоге не только улучшаются показатели качества жизни [10], но и появляется возможность влиять на «жесткие конечные точки» [11]. По данным ряда метаанализов, в группе пациентов после КШ, прошедших физические тренировки, снижаются показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 20–32% [12]. К абсолютным противопоказаниям для физических тренировок относятся следующие состояния [1, 8]: • нестабильная стенокардия; • систолическое АД в покое >200 мм рт. ст. или диастолическое АД в покое >110 мм рт. ст.; • значимый стеноз аортального клапана/выраженная обструкция выходного тракта левого желудочка (ЛЖ); • ортостатическая гипотония; • лихорадка/вирусная инфекция; • активный перикардит, миокардит; • неконтролируемая тахикардия >120 в минуту; • некомпенсированная хроническая сердечная недостаточность – недостаточность кровообращения IIБ степени и выше; • неконтролируемые наджелудочковые/желудочковые нарушения ритма сердца или блокада сердца III степени; • неконтролируемый сахарный диабет или метаболические нарушения; • тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие участию в программе тренировок; • недавно перенесенные (<3 мес назад) тромбоэмболия легочной артерии или другие тромбоэмболические состояния; • расслаивающая аневризма аорты; • выраженный диастаз грудины; • нагноение послеоперационных ран или септические осложнения; • недавно перенесенные (<1 мес назад) острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторные ишемические атаки. На вопрос: «Направляете ли Вы пациентов, перенесших КШ, на консультацию к врачу по ЛФК?» только 73% опрошенных ответили утвердительно. Остальные дали отрицательный ответ, аргументируя его наличием у всех наблюдаемых больных противопоказаний для физической реабилитации после КШ. 10'2015 49 из практики При ответе на вопрос: «Что являлось основным лимитирующим фактором, препятствующим направлению пациентов на консультацию к врачу по ЛФК?» из 73% врачей, направлявших пациентов к врачу по ЛФК, 81% указали на наличие противопоказаний для физической реабилитации. Среди других лимитирующих факторов были отмечены отсутствие условий для проведения реабилитации в лечебнопрофилактических учреждениях (10% опрошенных) и отказ пациента (9%). В реальной клинической практике все перечисленные противопоказания даже для активных физических тренировок после КШ встречаются достаточно редко. Так, неконтролируемый сахарный диабет, значимый стеноз аортального клапана или выраженная обструкция выходного тракта ЛЖ, а также другие перечисленные тяжелые сопутствующие заболевания являются, скорее, противопоказаниями для самого КШ и, следовательно, не могут часто встречаться у больных после него. Основные же значимые периоперационные осложнения КШ, регистрирующиеся у больных в ранний послеоперационный период и к моменту выписки из стационара, на амбулаторном этапе реабилитации уже купированы. По данным регистрового исследования, проведенного при участии 708 пациентов, подвергшихся КШ в НИИ КПССЗ в 2011 г., в послеоперационном периоде были зарегистрированы следующие осложнения: гидроторакс – у 39,5% пациентов; пароксизм фибрилляции предсердий (ФП) – у 13,3%; инфаркт миокарда – у 0,8%; декомпенсация сердечной недостаточности (СН) – у 0,6%; гидроперикард – у 2,3%; острая почечная недостаточность, разрешившаяся без гемодиализа, – у 2,9%; синдром полиорганной недостаточности – у 2,5%; ОНМК – у 0,9%; раневые осложнения – у 2,5%. Все они были купированы и (или) стабилизированы на госпитальном этапе [13]. Более того, даже при наличии этих состояний на амбулаторном этапе актуальны дыхательная гимнастика и элементы лечебной гимнастики [8]. Таким образом, основная часть пациентов, перенесших КШ, не имеют противопоказаний для физической реабилитации на амбулаторном этапе наблюдения, что определяет необоснованность отказа от реабилитационных программ. На вопрос: «Если нет возможности направить пациента на консультацию к врачу по ЛФК, как часто Вы даете на приеме рекомендации по физическим нагрузкам пациентам, подвергшимся КШ?» только 63% врачей ответили, что дают такие рекомендации. Это согласуется с результатами других авторов. В исследовании Р.Г. Оганова и соавт. (2003) выявлены аналогичные недостатки ведения пациентов с ИБС: записи в амбулаторных картах с рекомендациями отказаться от курения обнаружены только в 2,6% случаев, с рекомендациями вести активный образ жизни – только в 31% случаев [14]. Ученые Великобритании, проанализировав 273 программы кардиореабилитации, осуществляемые разными медицинскими учреждениями, установили, что врачи принимают в них недостаточно активное участие: врачи-реабилитологи – в 40% программ, врачи общей практики – в 39% [15]. По данным проведенного нами анкетирования, большинство (54%) опрошенных предпочитают в качестве вида физической реабилитации ходьбу. При этом ни один специалист не дает рекомендаций по занятиям на тренажерах или ходьбе в эквивалентном режиме, несмотря на то, что все перечисленные выше положительные эффекты достигаются именно при активных физических тренировках. 50 10'2015 Известно, что для определения мощности нагрузки, тренирующего пульса необходимо предварительно провести пациенту нагрузочное тестирование – велоэргометрию (ВЭМ). По данным анкетирования, на ВЭМ независимо от давности КШ направляют пациентов только 54% врачей, ссылаясь на высокую частоту осложнений. Этот результат согласуется с ранее опубликованными данными: по результатам регистра КШ НИИ КПССЗ (2009), включавшего в себя 427 пациентов, ВЭМ после КШ была проведена только у 28 % пациентов, причем у 59,3 % – на санаторном этапе реабилитации [16]. На вопрос: «Какие противопоказания к проведению ВЭМ наиболее часто встречаются у пациентов в Вашей практике?» чаще всего респонденты отвечали, что желудочковые нарушения ритма (63% ответов) и низкая фракция выброса ЛЖ (36%). Однако, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца [1], Европейского общества кардиологов [17], Национальным рекомендациям [18], противопоказанием для проведения нагрузочного тестирования является не сама по себе низкая фракция выброса, а лишь декомпенсация СН. Из нарушений ритма противопоказанием для ВЭМ являются только нарушения ритма, не контролируемые медикаментозной терапией. Однако насколько часто выявляются такие ограничения? По данным Научного центра хирургии им. М.А. Топчибаева, анализ осложнений у 354 больных после КШ при остром коронарном синдроме выявил нарушения ритма у 11% больных, из них желудочковые аритмии высоких градаций – у 0,6%, низких градаций – у 6,5%, наджелудочковые экстрасистолы – у 0,6%, эпизоды наджелудочковой тахикардии – у 0,3% и пароксизмы ФП – у 3,1% [19]. В какие сроки после КШ целесообразно нагрузочное тестирование для оценки реабилитационного потенциала? 54% врачей считают возможным его проведение через 3 мес после КШ, т.е. тогда, когда пациент либо возвращается к труду, либо его направляют на медико-социальную экспертизу, но в этом случае уже не стоит говорить о реабилитационных мероприятиях в раннем послеоперационном периоде; 9% специалистов вообще не дают ответа об оптимальных сроках проведения нагрузочного тестирования после КШ. И только 36% проанкетированных направляют пациентов на ВЭМ при отсутствии осложнений в необходимые сроки (через 1 мес после КШ). Согласно рекомендациям [20], для динамического наблюдения пациентов после КШ нагрузочное тестирование следует проводить через 1, 3, 6, 9 и 12 мес после операции. Основные принципы кардиореабилитации, в соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями, – как можно более раннее ее начало, поэтапность и максимальная продолжительность (на протяжении всей жизни пациента) [1, 8]. Однако на практике эти принципы соблюдаются далеко не всегда. По мнению 54% врачей-кардиологов, продолжительность реабилитационных мероприятий после КШ должна составлять 1 год, по мнению 19% – 3 мес и лишь 27% врачей считают необходимым продолжать реабилитационные мероприятия на протяжении всей жизни пациента. Таким образом, одна из важных проблем кардиореабилитации – несоответствие между ее доказанной эффективностью, безопасностью и незначительным числом пациентов, участвующих в программах физических тренировок. Среди причин этого – низкий уровень осведомленности и убежденности врачей в необходимости таких реабилитационных программ, что в конечном счете обусловливает из практики низкую эффективность хирургических вмешательств у пациентов с ИБС. Залог успеха ведения пациентов после КШ – преемственность между стационарным и амбулаторнополиклиническим этапами ведения пациентов, участие междисциплинарной бригады в осуществлении реабилитационных программ, повышение компетентности врачей в области реабилитации. Л и т е ра т ура 1. Hillis L., Smith P., Anderson J. et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery A Report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. – 2011; 124: 652–735. 2. Head S., Kieser T., Falk V. et al. Coronary artery bypass grafting: part 1 – the evolution over the first 50 years // Eur. Heart J. – 2013; 34 (37): 2862–72. 3. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия - 2012. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / М.: Научный центр сердечно-сосудистой хирургии РАМН, 2013; 210 с. 4. Моисеенков Г.В. Основные результаты работы клиники в 2012 г. // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2013; 2: 43–8. 5. Артамонова Г.В., Херасков В.Ю., Крючков Д.В. и др. Системный подход к организации помощи больным с инфарктом миокарда – «кемеровская модель» // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2013; 1: 52–9. 6. Kotseva K., Wood D., De Backer G. et al. Use and effects of cardiac rehabilitation in patients with coronary heart disease: results from the EUROASPIRE III survey // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2013; 20 (5): 817–26. 7. Аронов Д.М. Успехи и проблемы кардиореабилитации в России // Кардиол. и ангиол. – 2011; 1: 22–8. 8. Суджаева С.Г., Суджаева О.А. Реабилитация после реваскуляризации миокарда / М.: Медицинская литература, 2009; 104 с. 9. Kwan G., Balady G. Cardiac Rehabilitation 2012: advancing the field through emerging science // Circulation. – 2012; 125: 369–73. 10. Langlois F., Vu T., Chassé K. et al. Benefits of physical exercise training on cognition and quality of life in frail older adults // J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. – 2013; 68 (3): 400–4. 11. Chase J. Systematic review of physical activity intervention studies after cardiac rehabilitation // J. Cardiovasc. Nurs. – 2011; 26: 351–8. 12. Clark A., Hartling L., Vandermeer B. et al. Meta-analysis: secondary prevention programs for patients with coronary artery disease // Ann. Intern. Med. – 2005; 143 (9): 659–72. 13. Сумин А.Н., Безденежных А.В., Иванов С.В. и др. Мультифокальный атеросклероз у больных ишемической болезнью сердца: влияние на непосредственные результаты коронарного шунтирования // Сердце. Журнал для практикующих врачей. – 2014; 13 (1): 11–7. 14. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.В. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР – Angina Treatment Pattern) // Кардиология. – 2003; 5: 9–15. 15. Levin L., Perk J., Hedbäck В. Cardiac rehabilitation – a cost analysis // J. Intern. Med. – 1991; 230: 427–34. 16. Помешкина С.А., Кондрикова Н.В., Крупянко Е.В. и др. Анализ подходов к оценке стойкой утраты трудоспособности у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию // Кардиология. – 2013; 7: 62–5. 17. McMurray J., Adamopoulos S., Anker S. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur. Heart J. – 2012; 33 (14): 1787–847. 18. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (4-й пересм.) // Сердечная недостаточность. – 2013; 14 (7): 379–472. 19. Мусаев К.К., Абдуллаев Ф.З., Шихиева Л.С. и др. Предикторы риска традиционного коронарного шунтирования при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. – 2012; 4: 20–6. 20. Gibbons R., Balady G., Bricker J. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002; 16 (8): 1531–40. THE LEVEL OF CARDIOLOGISTS’ KNOWLEDGE OF CARDIAC REHABILITATION AFTER CORONARY BYPASS SURGERY S. Pomeshkina, Candidate of Medical Sciences; Yu. Argunova; N. Kondrikova, Candidate of Medical Sciences; Professor O. Barbarash, MD Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo In accordance with the current guidelines, cardiac rehabilitation is indicated for most patients following coronary bypass surgery. However, the frequency of its application in these patients remains extremely low. One of its reasons is outpatient physicians’ unawareness of the efficiency and safety of cardiac rehabilitation. Key words: coronary bypass surgery, cardiac rehabilitation, physical drill, adherence to treatment. 10'2015 51 УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Продолжается подписка на 2016 год. Напоминаем, что подписаться на журнал «Врач» вы можете в любом почтовом отделении РФ ЧЕРЕЗ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ По каталогу «РОСПЕЧАТЬ» — индекс 71425 АГЕНТСТВА По каталогу «ПОЧТА РОССИИ» — с любого месяца индекс 73289 «Информнаука»: По каталогу «ПРЕССА РОССИИ» — индекс 44461 (495) 787-38-73 «Деловая Пресса»: (495) 223-67-01 Если Вы по каким-либо причинам не оформили подписку через подписные агентства, обращайтесь непосредственно «Урал-Пресс-XXI»: в ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» (495) 789-86-36 в отдел подписки к Самойлову Геннадию Борисовичу тел./факс: 8 (499) 246-79-83, ООО «Пресса-Подписка» электронная почта: podpiska@rusvrach.ru Если Вы хотите получать журнал на свою электронную почту – оформляйте подписку на электронную версию журнала в PDF- (г. Калининград) формате на сайте www.rusvrach.ru (4012) 46-02-73 Жур нал «ВРАЧ» , следуя лучшим традициям отечественной медицины, сохраняет живую связь между наукой, медицинским образованием и практическим здравоохранением, продолжает знакомить читателей с новыми подходами к диагностике, профилактике и лечению наиболее распространенных заболеваний, с современными инновационными препаратами, расширяющими возможности врача-практика. По-прежнему выходят как тематические номера, поскольку такой подход позволяет наиболее полно и разносторонне осветить проблему, так и номера, адресованные клиницистам любого профиля. Для врачей, живущих в регионах, где часто не хватает медицинской литературы, «Врач» служит одним из немногих источников современной профессиональной информации. Сохраняются наши постоянные рубрики: «Актуальная тема», «Проблема», «Лекция», «Из практики», «Фармакология», «Фармакоэкономика» и др. Не забудьте подписаться на журнал: распространение – только по подписке! из практики ПУТИ ВЕРИФИКАЦИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ П. Селиверстов1, кандидат медицинских наук, Е. Приходько1, В. Радченко1, доктор медицинских наук, профессор, Л. Орешко1, доктор медицинских наук, профессор, С. Ситкин1, кандидат медицинских наук, Ш. Адылов2, Ю. Юрькевич2, доктор медицинских наук, профессор, О. Супильникова2 1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург 2 Покровский банк стволовых клеток, Санкт-Петербург E-mail: seliverstov-pv@yandex.ru Неалкогольная жировая болезнь печени стала междисциплинарной проблемой. Своевременная диагностика и выявление факторов риска, способствующих развитию заболевания, препятствуют его дальнейшему прогрессированию. Ключевые слова: печень, стеатогепатит, теломеры, диагностика. С каждым годом возрастает интерес к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), как, впрочем, и рост заболеваемости данной патологией. Распространенность НАЖБП в разных странах составляет 10–24% в общей популяции населения и 57–74% – среди тучных людей. В 9% случаев НАЖБП встречается у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ). За последние 40 лет наметилась тенденция к увеличению с 10 до 25% числа людей с избыточной массой тела, у большинства из которых диагностируют стеатоз печени. По результатам исследования (2007), НАЖБП выявляется у 27% лиц, обратившихся к терапевту поликлиники. При этом у 80,3% пациентов был выявлен стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит, а у 2,9% заболевание обнаружено на стадии цирроза печени (ЦП). В действительности распространенность НАЖБП еще выше, поскольку заболевание длительно может протекать бессимптомно и в большинстве случаев обнаруживается случайно, при обследовании по поводу проявлений других болезней (ожирения, ИБС, гипертонической болезни, сахарного диабета, желчнокаменной болезни), при выявлении повышенного уровня печеночных трансаминаз, гепатомегалии, признаков портальной гипертензии. Оставаясь нераспознанной, НАЖБП при отсутствии адекватной терапии в 50% случаев прогрессирует, что способствует развитию фиброза и ЦП. В качестве вероятной причины развития криптогенного цирроза неясной этиологии, по данным ряда исследований, в 60–80% случаев формируется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Проведенные в Швеции 15-летние наблюдения 129 пациентов с ожирением и морфологически доказанной НАЖБП на фоне хронической гипертрансаминаземии показал, что 1,6% пациентов умерли от печеночной патологии, а 12,7% – от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эти данные еще раз подтверждают, что НАЖБП стала междисципли- нарной проблемой и является одним из критериев метаболического синдрома. В настоящее время в МКБ-10 отсутствует единый код НАЖБП, в полной мере отражающий полноту диагноза. Да и постановка этого диагноза достаточно сложна, поскольку необходимо исключить другие причины, вызывающие цитолиз, стеатоз и воспалительно-деструктивные изменения в печени, а также вторичный характер поражения органа. Для уточнения диагноза необходимо использовать все доступные методы, включающие: тщательный расспрос пациента, осмотр, исследование крови (общий и биохимический анализы, фибромакс-тест, теломерный тест), инструментальные методы (УЗИ, эластография, компьютерная – КТ и магнитнорезонансная – МРТ – томография, биопсия), что позволяет верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. НАЖБП представляет собой патогенетически связанную группу поражений печени, включающую: • стеатоз печени, избыточное накопление триглицеридов (ТГ) в цитоплазме гепатоцитов (>5% от массы печени); • НАСГ, хроническое диффузное поражение печени, некротически-воспалительные изменения которого ведут к формированию фиброза; • фиброз печени, разрастание соединительной ткани без изменения ее структуры; • ЦП, необратимое замещение паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью с формированием особой узловой анатомической структуры. На стадии стеатоза клинические проявления и жалобы, как правило, отсутствуют. На стадии стеатогепатита обнаруживаются жалобы неспецифического характера (слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правом подреберье без четкой связи с приемом пищи), а их интенсивность не коррелирует со степенью активности процесса. На стадии фиброза клинические проявления опосредованы возникновением спленомегалии (анемии, лейкопении, тромбоцитопении), развитием портальной гипертензии, что, в свою очередь, затрудняет диагностику. В ряде случаев могут возникать кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, что часто рассматривают как проявление ЦП. Лишь на стадии ЦП появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, проявляющиеся увеличением в размерах живота, отеками, расширением вен пищевода и желудка, умеренной желтухой, повышенной кровоточивостью и т.д. Биохимические исследования крови также неспецифичны. Показатели крови пациентов со стеатозом, как правило, соответствуют норме. Однако при нормальном уровне трансаминаз не исключена вероятность некротическивоспалительных изменений в печени. И, напротив, степень повышения активности трансаминаз не имеет достоверной связи с выраженностью стеатогепатита и фиброза печени. У пациентов с НАСГ отмечаются изменения, свидетельствующие о поражении печени: повышение активности аланин- и аспартатаминотрансферазы встречается у 50–90% больных; γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы – у 30–60% больных, гипербилирубинемия – у 12–17%. На этапе формирования ЦП определяются лабораторные признаки снижения белково-синтетической функции пече- 10'2015 53 из практики ни за счет снижения уровня общего белка, альбумина, холестерина, холинэстеразы и протромбинового индекса. Кроме того, возможны нарушения метаболизма железа (за счет повышения уровня ферритина и насыщения трансферрина сыворотки), не связанные с наследственным гемохроматозом. Маркером НАЖБП может быть содержание в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18Asp396), образующихся при апоптозе в результате его расщепления активированными каспазами из гепатоцитов. Повышение уровня фрагментов цитокератина-18 специфично для стеатогепатита, что позволяет отдифференцировать его от стеатоза. Для верификации степени выраженности некровоспалительных изменений на фоне хронических заболеваний печени разработан расчетный неинвазивный диагностический тест ФиброМакс, основанный на ряде биохимических показателей крови: уровня α2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, ГГТП, общего билирубина. Тест включает оценку активности процесса, определение стадии фиброза и тяжести заболевания стеатозом и стеатогепатитом. Мы неоднократно отмечали значимость ФиброМакстеста в диагностике и оценке результатов терапии больных НАЖБП. УЗИ печени позволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень выраженности стеатоза печени, а также выявить признаки формирования портальной гипертензии. Признаками НАЖБП при УЗИ служат: диффузное увеличение печеночной паренхимы (при этом эхогенность печени выше, чем почек); нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхосигнала. Если содержание жира в печени превышает 30%, метод УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП. Согласно предложенной С.С. Бацковым (1995) классификации, по данным УЗИ выделяют 4 степени стеатоза. Методика основана на эхографических признаках, включающих наличие гепатомегалии и спленомегалии, визуализацию печеночных вен, дистальное затухание звука, оценку гиперэхогенности паренхимы печени, визуализацию диафрагмального контура, оценку ангиоархитектоники печеночных вен, расширение диаметра воротной вены. Эластометрия позволяет оценить наличие и степень выраженности фиброза. Методика основана на определении скорости распространения в ткани печени упругой волны, характеризующейся низкой частотой и малой амплитудой. УЗсигналы измеряют скорость распространения упругой волны в печени, которая прямо пропорциональна жесткости среды. Чем больше плотность печени, тем ниже эластичность (кПа) и выше скорость распространения волны. К недостаткам методики относится отсутствие возможности оценки выраженности некротически-воспалительного процесса; неинформативность у пациентов с избытком подкожного жирового слоя; возможное искажение результатов у пациентов в стадии биохимической ремиссии, с острым воспалением и острым гепатитом; трудности оценки состояния на ранних стадиях фиброза из-за отсутствия критериев. КТ печени также направлена на косвенную оценку степени стеатоза. В целом КТ менее информативна, чем УЗИ, при диффузных поражениях печени, однако она является методом выбора для верификации поражений печени. Основными признаками НАЖБП при КТ являются: снижение рентгенологической плотности печени на 3–5 HU (норма 50–75 HU); более высокая рентгенологическая плотность селезенки, чем печени, а также внутрипеченоч- 54 10'2015 ных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани; пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности, что является характерным признаком очаговой жировой дистрофии. МРТ печени с использованием фазового контрастного препарата позволяет оценить количественное содержание жировой ткани. Очаги снижения интенсивности сигнала на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени. По-прежнему «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается морфологическое исследование ткани печени. Пункционная биопсия печени проводится с целью оценки некротически-воспалительной активности заболевания, степени стеатоза, стадии и распространенности фиброза печени, а также для контроля эффективности лекарственной терапии. Для морфологической оценки активности, степени стеатоза и стадии фиброза печени у больных НАЖБП используется система, предложенная Е. Brunt (1999). Выделяют 2 типа морфологической картины стеатоза: крупнокапельное и мелкокапельное ожирение. У больных НАЖБП чаще встречается крупнокапельное ожирение, для которого характерно наличие одной большой вакуоли жира в гепатоците, оттесняющей его ядро к периферии клетки. Реже наблюдается мелкокапельное ожирение с характерным наличием множества мелких вакуолей жира вокруг ядра гепатоцита, который сохраняет центральное положение в клетке. Зачастую отмечаются признаки того и другого типа ожирения. Морфологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в 3-й зоне ацинуса, имеющей вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Проявления жировой дистрофии часто сочетаются с баллонной дистрофией гепатоцитов. Воспалительная реакция, как правило, мягкая, представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами, более выраженными, чем инфильтрация портальных трактов, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Мэллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве, меньшем, чем при алкогольном гепатите. В ранней стадии выявляется перисинусоидальный и (или) перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, который в дальнейшем может прогрессировать с образованием септ и формированием ЦП. Кроме того, для НАСГ характерны наличие жировых кист, «оптически пустых» ядер гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрий в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1-й зоне ацинуса. Достоверная связь между содержанием железа в печени при НАЖБП, степенью гистологической активности и стадией фиброза не установлена. Важно, что IV стадия фиброза печени (по системе E. Brunt – ЦП) сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. При прогрессировании процесса возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в ЦП. В последние годы появились научные работы по изучению длины теломер в прогнозе течения хронических заболеваний печени (ХЗП). Теломеры – концевые участки хромосом, которые состоят из повторяющейся последовательности нуклеотидов. При каждом делении клетки происходит не- из практики прерывное укорочение теломер, что ограничивает количество клеточных делений стволовых клеток человека и влияет на способность регенерации систем органов в процессе старения и течения хронических заболеваний. Было предположено, что укорочение теломер может быть генетическим фактором быстрого развития фиброза и ЦП. Исследования длины теломер у пациентов с заболеваниями печени различной этиологии продемонстрировали постепенное сокращение их длины в гепатоцитах по мере прогрессирования заболевания и развития фиброза. Подобные изменения можно рассматривать как прогностический признак формирования ЦП. Теломерный тест можно использовать для составления прогноза не только течения заболевания, но и времени ответа на проводимую терапию. Нами были обследованы 58 пациентов с НАЖБП с использованием теломерного теста на фоне гепатотропной терапии. Установлена взаимосвязь между длиной нуклеотидных пар и временем нормализации показателей цитолиза. Так, у пациентов с малой длиной теломер отмечен более ранний ответ на гепатотропную терапию, чем при большой их длине. Таким образом, на основании обзора методов диагностики НАЖБП можно констатировать отсутствие унифицированного способа, в полной мере позволяющего верифицировать диагноз. Каждый из приведенных методов имеет свои плюсы и минусы. Своевременная диагностика НАЖБП и выявление факторов риска, способствующих развитию заболевания, – важная задача здравоохранения. Их констатация позволяет выбрать оптимальные диагностические методы и варианты терапии, препятствующие дальнейшему прогрессированию патологии. Пациенты с высокой вероятностью наличия НАЖБП обязательно должны быть обследованы для оценки морфофункционального состояния печени. В целях формулировки полноценного клинического диагноза необходимо учитывать данные как клинико-лабораторных, так и инструментальных методов обследования, поскольку НАЖБП является междисциплинарной проблемой. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007; 17 (1): 90. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Мельникова Н.В. и др. Атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2009; 3: 69–77. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007; 17 (1): 90. Селиверстов П.В., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезньпечени, новые возможности терапии // Мед. альманах. – 2014; 1: 38–40. Селиверстов П.В., Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике // Архив внутренней медицины. – 2015; 1 (21): 19–26. Яковенко Э.П. Агафонова Н.А., Григорьева В.П. и др. Метаболические заболевания печени: неалкогольныйстеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение // Качество жизни. Медицина. – 2004; 2 (5): 53–9. Bellentasi S., Saccoccio G. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in nothern Italy // Ann. Intern. Med. – 2000; 132 (2): 112–7. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. – 2010; 59: 267–73. Donnelly K., Smith C., Schwarzenberg S. et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease // J. Clin. Invest. – 2005; 115 (5): 1343–51. James O., Leuschner U., James O., Dancygier H. (eds.) Diagnosis of non– alcoholic steatohepatitis. In: Steatohepatitis (Nash and ASH) / Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001; 34–9. Neuschwander-Tetri B., Brunt E., Wehmeier K. et al. Improved non–alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR–gamma ligand rosiglitazone // Hepatology. – 2003; 38 (4): 1008–17. Kitada T., Seki S., Kawakita N. et al. Telomere shortening in chronic liver diseases // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1995; 211: 33–9. Urabe Y., Nouso K., Higashi T. et al. Telomere length in human liver diseases // Liver. – 1996; 16: 293–7. Aikata H., Takaishi H., Kawakami Y. et al. Telomere reduction in human liver tissues with age and chronic inflammation // Exp. Cell. Res. – 2000; 256: 578–82. Chang Y., Ryu S., Sung E. et al. Weight gain within the normal weightrange predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men // Gut. – 2009; 58: 1419–25. Р е ком ен д у ем а я л ите р а т у р а WAYS TO VERIFY NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE P. Seliverstov1, Candidate of Medical Sciences; E. Prikhodko1; Professor V. Radchenko1, MD; Professor L. Oreshko1, MD; S. Sitkin1 Candidate of Medical Sciences; Sh. Adylov2; Professor Yu. Yurkevich2, MD; O. Supilnikova2 1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg 2 Pokrovsky Stem Cell Bank, Saint Petersburg Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей. Изд. 2-е. Под ред. В.Т. Ивашкина, 2005; с. 205–16. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. – 2009; 1: 3–9. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени – современный взгляд на проблему // Лечащий врач. – 2010; 5 (5): 57–61. Nonalcoholic fatty liver disease has become an interdisciplinary problem. Time diagno-sis and identification of risk factors favoring the development of the disease prevent its further progression. Key words: liver, steatohepatitis, telomeres, diagnosis. 10'2015 55 из практики ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ С УЧЕТОМ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ О. Исмаилова, Н. Еремина, доктор медицинских наук, В. Струков, доктор медицинских наук, профессор, Т. Кириллова, Т. Посметная, Н. Смирнова Пензенский институт усовершенствования врачей E-mail: villor3737@yandex.ru Изучены клинико-патогенетические особенности заболеваний пародонта у женщин в период менопаузы в зависимости от степени минерализации костной ткани и их морфометрические проявления на фоне комплексного лечения. Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, заболевания пародонта, хронический генерализованный пародонтит, Остеомед Форте. В ные кости, что делает ткани пародонта восприимчивыми к инфекционному разрушению [2, 4]. Другие обнаружили обратную связь: высокую частоту системного ОП у больных ХГП [1, 3]. Несмотря на противоречивость данных, ясно, что ХГП и ОП тесно взаимосвязаны. Ввиду этого определение пародонтита, на наш взгляд, должно выглядеть следующим образом: пародонтит – воспаление в тканях пародонта, характеризующееся нарушением микроциркуляции в мягких тканях, их атрофией и ОП альвеолярной кости. Поскольку метаболические остеопатии играют важную роль в этиологии ХГП, это следует учитывать при его лечении. Гипоэстрогенемия приводит к нарушению костного ремоделирования и является этиологическим фактором развития ХГП. Исходя из этого, разработаны методы комплексного лечения ХГП с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [7]. Однако широкое применение ЗГТ, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: склонностью к тромбообразованию и тромбофлебитам; нарушением функции печени; наличием гиперпластических процессов в матке и молочных железах (риск развития рака молочных желез возрастает на 30–50%) [8,9]. Таким образом, поиск новых методов комплексного лечения ХГП у женщин в климактерическом периоде чрезвычайно актуален. За последние годы отношение к фармакологической остеотропной терапии ВЗП изменилось и является у стоматологов предметом дискуссии. Нами предложен метод комплексного лечения ХГП с использованием остеотропного препарата Остеомед Форте, разработанного Пензенским институтом усовершенствования врачей Минздрава России и фирмой Парафарм (патент №2466732); в состав препарата входят витамин D3 – 500 МЕ, трутневый расплод – 100 мг, цитрат кальция – 500 мг. Нами изучены клинико-патогенетические особенности заболеваний пародонта у женщин в период менопаузы в зависимости от степени минерализации костной ткани и морфометрические проявления заболеваний на фоне комплексного лечения. Исследование проводилось с 2012 по 2015 г. на базе кафедры стоматологии общей практики, стоматологии терапевтической и стоматологии детской и кафедры педиатрии и неонатологии Пензенского института усовершенствования врачей Минздрава России. Обследованы 80 женщин в возрасте от 40 до 75 лет, составившие 4 группы. Критерием включения в исследование было наличие постменопаузального ОП со сниженными показателями минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и клинически подтвержденного ХГП. В 1-ю группу (n=24) вошли больные ХГП легкой степени тяжести, во 2-ю (n=30) – с ХГП средней степени тяжести, в 3-ю (n=14) – с ХГП тяжелой степени, в 4-ю (n=12; контрольную) – практически здоровые женщины без пародонтита (табл. 1). В исследование не включали пациенток с заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, оспалительные заболевания пародонта (ВЗП) распространены чрезвычайно широко и характеризуются сочетанным характером поражения. В патологический процесс помимо собственно тканей пародонта, вовлекаются и другие органы и системы, что приводит к изменениям в разных звеньях гомеостаза, нарушению метаболических связей и ухудшению качества жизни (КЖ) больных. В связи с последним обстоятельством, которое обусловлено, в том числе, полиморбидностью, особое значение приобретают исследования, посвященные изучению коморбидных состояний, к которым можно отнести хронический генерализованный пародонтит (ХГП) у пациентов с остеопорозом (ОП). Актуально, в частности изучение влияния системных факторов на механизм локальной морфофункциональной тканевой реакции. Один из таких факторов – гормональный дисбаланс в постменопаузальном периоде у женщин, приводящий к нарушениям в системе кальцийрегулирующих гормонов, контролирующих процесс костного ремоделирования [5]. Особый интерес стоматологов вызывает ОП как наиболее распространенное заболевание из группы метаболических остеопатий. В литературе приводятся противоречивые результаты многочисленных исследоваОбщая характеристика обследованных (M±m) ний, посвященных патологии пародонта при системном ОП 1-я группа 2-я группа 3-я группа Показатель [6]. Одни исследователи счи(n=24) (n=30) (n=14) тают, что изменения при нем Средний возраст обследованных, годы 52±3 54±6 57±7 распространяются на челюст- 56 10'2015 Таблица 1 Контроль (n=12) 47±5 из практики принимающих остеотропные препараты до начала исследоказатели, отражающие состояние пародонта у обследованвания, с онкологическими заболеваниями, отказавшихся от ных (табл. 2). участия в исследовании. В ходе корреляционного анализа определена достоверДиагноз ХГП ставили, исходя из классификации Стоная (р<0,05) обратная связь значений ПИ с МПКТ: в 1-й матологической ассоциации России (2001), результатов группе -0,9; во 2-й: -0,5; в 3-й: -0,79. Таким образом, чем клинического обследования и оценок гигиенического сониже МПКТ, тем тяжелее протекает пародонтит, из чего стояние полости рта (индекс гигиены – ИГ – Федорова– можно сделать вывод: данные коморбидные виды патологии Володкиной, 1971), а также исходя из данных о распростраподлежат комплексному лечению. ненности воспалительного поражения десен (индекс РМА) На 2-м этапе работы был проведен анализ индексных и на основании пародонтального индекса (ПИ по Russel, показателей ХГП и показателей МПКТ на фоне местного и 1956). комплексного лечения с использованием остеотропного преДля определения характера и степени тяжести патологипарата Остеомед Форте. ческого процесса в костной ткани челюстей и альвеолярных ИГ в 1-й группе до лечения составил 1,70±0,10, после отростков использовали конусно-лучевую компьютерную местного лечения в подгруппе 1А – 1,40±0,11, после комтомографию (КЛКТ) на компьютерном томографе Galileos плексного лечения с использованием остеотропного препараComfort Plus (Sirona, Германия). При анализе срезов компьюта Остеомед Форте в подгруппе 1Б – 1,35±0,10; во 2-й группе терных томограмм обращали внимание на структуру костной эти показатели составили соответственно 2,51±0,51; 1,47±0,3 ткани. и 1,38±0,3; в 3-й группе – соответственно 2,62±0,43; 1,80±0,36 Для количественной оценки снижения МПКТ испольи 1,54±0,32; везде р<0,05. зовали денситометрический анализ состояния костной ткани Индекс РМА в 1-й группе до лечения составил 26,5±1,5, предплечья с помощью рентгеновского абсорбционного денпосле местного лечения в подгруппе 1А – 20,7±0,16, после ситометра DTX-100. Только аппараты этого типа определяют комплексного лечения с использованием остеотропного преи МПКТ, и морфометрические проявления ОП (наличие попарата Остеомед Форте в подгруппе 1Б – 20,0±0,15; во 2-й лостных образований в трабекулярных отделах костей). группе эти показатели составили соответственно 53,75±11,62; На 1-м этапе исследования определяли особенности те28,75±4,23 и 26,5±4,8; в 3-й группе – соответственно чения ХГП у женщин с ОП в период менопаузы; на 2-м этапе 62,81±8,52; 36,5±5,34 и 30,75±4,6; в контрольной группе – оценивали после курса терапии эффективность местного и 6,86±0,06; везде р<0,05. комплексного лечения ХГП с использованием остеотропного ПИ в 1-й группе до лечения составил 1,25±0,05, после препарата Остеомед Форте. Для этого каждая группа пациенместного лечения в подгруппе 1А – 1,05±0,05, после комплексток с ХГП была разделена на 2 подгруппы: подгруппу А – поного лечения с использованием остеотропного препарата лучающие только местное лечение – и подгруппу Б – получаОстеомед Форте в подгруппе 1Б – 0,90±0,06; во 2-й группе эти ющие аналогичное местное лечение плюс общее лечение ОП показатели составили соответственно 3,50±0,35; 2,76±0,10 и препаратом Остеомед Форте. 2,25±0,15; в 3-й группе – соответственно 5,07±0,38; 4,30±0,04 Местное лечение предусматривало: устранение трави 4,06±0,07; везде р<0,05. матичных факторов, сошлифовывание острых краев зубов, После завершения лечения во всех группах отмечалось нависающих краев пломб; замену реставраций с созданием уменьшение значений индексов: ИГ – на 23±9%, РМА – на полноценного контактного пункта; удаление наддесневых и 31±11%, ПИ – на 7±3%. В группах, получавших комплексную поддесневых зубных отложений с последующей медикаментерапию с использованием остеотропного препарата Остеотозной терапией аппликациями на область десен адгезивного мед Форте, улучшение индексных показателей превышало бальзама Асепта 2 раза в день курсом 10 дней; замену коронок таковое более чем на 7% в сравнении с пациентами, получави протезов на рациональные конструкции; проведение избишими только местное лечение. рательного пришлифовывания и по показаниям – временноМПКТ при приеме остеопротектора Остеомед Форго и постоянного шинирования. те достоверно увеличивалась. Так, во 2-й группе до лечения Общее лечение ХГП проводилось с использованием МПКТ составляла -2,63±0,04, после лечения в подгруппе 2А: остеотропного препарата Остеомед Форте перорально по 2 -2,64±0,02 (р>0,05). После комплексного лечения с использотаблетки 2 раза в день 3-месячными курсами. После завершеванием Остеомед Форте в подгруппе 2Б МПКТ увеличилась с ния курса комплексного лечения все пациентки проходили -2,63±0,04 до -2,42±0,07 (р<0,05). В 3-й группе эти показатели комплексное обследование (оценка ИГ, РМА и ПИ; денситосоставили до лечения: -2,74±0,05; после местного лечения в метрия; КЛКТ). Для статистического анализа полученных данных исТаблица 2 пользовали пакет программ Показатели, характеризующие состояние тканей пародонта и показатели МПКТ StatSoft, Windows XP. Количеу обследованных разных групп (M±m) ственные признаки описываПоказатель 1-я группа (n=24) 2-я группа (n=30) 3-я группа (n=14) Контроль (n=12) ли с применением средних и среднеквадратичных отклоИГ 1,70±0,10* 2,51±0,51* 2,62±0,43* 0,51±0,06 нений: M±m, где M – среднее РМА 26,5±1,5* 53,75±11,62* 62,81±8,52* 6,86±0,91 арифметическое, m – ошибка ПИ 1,25±0,05* 3,50±0,35* 5,07±0,38* 0,46±0,04 среднего. Различия считались статистически значимыми при МПКТ -0,62±0,07 -2,63 ±0,04* -2,74±0,05* -0,23±0,07 p<0,05. Примечание. РМА – папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс – показатель распространенности воспалиНа 1-м этапе исследовательного поражения десен; * – различия с контрольной группой достоверны (р<0,05). ния до лечения получены по- 10'2015 57 из практики подгруппе 3А: -2,76±0,04 (р>0,05). После комплексного лечения с использованием остеотропного препарата Остеомед Форте в подгруппе 3Б МПКТ увеличилась с -2,74±0,05 до -2,43±0,08 (р<0,05). Если МПКТ у обследованных с ХГП, получавших только местное лечение, уменьшилась на 1,5±0,5% за период наблюдения, то на фоне комплексного лечения с использованием препарата Остеомед Форте – увеличилась на 7,6% (р<0,05). КЛКТ показала следующее: • у обследованных 1-й группы определялись начальные проявления краевого ОП межзубных перегородок, истончение кортикальной пластинки и уменьшение интенсивности костной тени; • у обследованных 2-й группы – уменьшение интенсивности костной тени и появление дефектов кости; трабекулы как губчатой, так и компактной части кости истончены; в теле и ветви нижней челюсти выявлены очаги пятнистого ОП, характеризующиеся наличием участков просветления разной величины с нечеткими контурами и имеющие овальную и многоугольную форму; на верхней челюсти преобладал равномерный ОП: костные трабекулы слабо дифференцируются, корковый слой истончен на всем протяжении; на верхней и нижней челюстях – ОП межзубных перегородок с остеолизом (полное и бесследное рассасывание костной ткани) до 1/2 длины корня зуба; • у обследованных 3-й группы также выявлены признаки пятнистого и равномерного ОП челюстных костей, ОП межзубных перегородок с остеолизом до 2/3 длины корня зуба; • у обследованных контрольной группы рентгенологических признаков пародонтита не обнаружено. После лечения у обследованных с ХГП, получавших комплексное лечение с использованием остеотропного препарата Остеомед Форте, отмечены уменьшение участков очагового ОП на нижней челюсти, утолщение трабекул и снижение рентгенопрозрачности костной ткани челюстей. Таким образом, результаты исследования позволяют сделать следующие выводы: • между степенью тяжести ХГП и снижением МПКТ имеется обратная корреляционная зависимость: чем тяжелее степень пародонтита, тем меньше МПКТ; • по данным КЛКТ, ОП проявляется по-разному на верхней и нижней челюстях: на верхней челюсти преобладает равномерная остеопения губчатой кости и кортикального отдела кости, на нижней – пятнистая форма ОП; • комплексный подход к лечению ХГП у женщин в постменопаузальном периоде с применением препарата Остеомед Форте повышает эффективность терапии этого заболевания. Ли терат ура 1. Mattson J., Cerutis D., Parrish L. Osteoporosis: a review its dental implications // Compend. Contin. Educ. Dent. – 2002; 23 (11): 1001–4. 2. Mohammad A., Jones J., Brunsvold M. Osteoporosis and periodontal disease: a review // J. Calif. Dent. Assoc. – 1994; 3: 69–75. 3. Netelenbos J. Osteoporosis // Ned. Tijdschr. Tandheelkd. – 1998; 105 (11): 419–22. 4. Грудянов А.И., Фоменко Е.В. Этиология и патогенез воспалительных заболеваний пародонта / М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010; 96 с. 5. Дмитриева Л.А. Пародонтология: национальное руководство / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013; 712 с. 6. Исмаилова О.А., Еремина Н.В., Струков В.И. и др. Диагностика заболеваний пародонта у женщин в постменопаузальном периоде с учетом минеральной плотности костной ткани // Вестник МСИ. – 2014; 1: 37–9. 7. Полухин А. В. Этиотропное и патогенетическое лечение заболеваний пародонта у женщин с ранним постменопаузальным синдромом. Дис. … канд. мед. наук. Барнаул: Алтайский гос. мед. университет, 2006. 8. Струков В.И. Актуальные проблемы остеопороза / Пенза: Типография – РОСТРА, 2009; 342 с. 9. Струков В., Елистратов Д., Кислов А. и др. Новый подход в лечении пресенильного и сенильного остеопороза // Врач. – 2013; 10: 39–41. TREATMENT FOR CHRONIC GENERALIZED PERIODONTITIS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN IN TERMS OF BONE MINERAL DENSITY O. Ismailova; N. Eremina, MD; Professor V. Strukov, MD; T. Kirillova; T. Posmetnaya; N. Smirnova Penza Institute for Postgraduate Training of Physicians The authors studied the clinical and pathogenetic features of diseases of the periodontium in menopausal women in relation to the degree of bone mineral density and the morphometric manifestations of the diseases during combination treatment. Key words: postmenopausal osteoporosis; diseases of the periodontium; chronic generalized periodontitis; Osteomed Forte. ИТОГИ КОНКУРСА НА ЛУЧШУЮ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКУЮ РАБОТУ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ОСТЕОМЕД, ОСМЕОМЕД ФОРТЕ, ОСТЕО-ВИТ D3 В МЕДИЦИНСКОЙ, СПОРТИВНОЙ И РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ПРАКТИКЕ (2014–2015 гг.) Первое место: Второе место: Третье место: 58 На объявленный конкурс поступило 17 научно-практических работ. Победители конкурса: Сарвилина И.В. «Исследование молекулярных механизмов эффективности препарата Остеомед-форте при псориатической артропатии». Премия 10 000$. Исмаилова О.А., Смирнова Н.М. «Особенности лечения воспалительных заболеваний пародонта у женщин в постменопаузальном периоде с учетом минеральной плотности костной ткани». Премия 3000$. Коншу Н.В. «Клиническая эффективность препарата Остеомед в комплексной терапии синдрома гипермобильности суставов». Премия 1000$. Купцова Т.А. и соавт. «Остео-Вит D3 в лечении детей с повторными переломами костей при остеопорозе». Премия 1000$. Осадчий А.С., Зельтер П.М. «Оценка эффективности лечения постменопаузального дефицита плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии». Премия 1000$. 10'2015 из практики ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕЛЕМЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРИ КОМПЬЮТЕРНОЙ КАПИЛЛЯРОСКОПИИ Р. Плавник, кандидат медицинских наук, К. Сидельников, кандидат медицинских наук РУДН, Москва E-mail: 1175459@gmail.com Сочетание капилляроскопии с телемедицинскими технологиями позволяет более чем в 1,5 раза сократить время диагностики и одновременно – вероятность ошибок интерпретации результатов исследования. Ключевые слова: микроциркуляция, компьютерная капилляроскопия, телемедицинские технологии, дистанционная передача медицинской информации. М ногие заболевания и патологические состояния сопровождаются различными нарушениями микроциркуляции, которые могут носить как временный, так и постоянный характер [1]. Для диагностики нарушений капиллярного кровотока разработано большое количество инвазивных и неинвазивных (лазерная допплеровская флоуметрия, транскутанная оксиметрия, компьютерная TVмикроскопия сосудов конъюнктивы глазного яблока и др.) способов, каждый из которых имеет свои преимущества, позволяющие применять их в клинической практике, и недостатки, ограничивающие полноту и достоверность исследования [2]. В последние годы для диагностики нарушений микроциркуляции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом стала применяться компьютерная капилляроскопия (ККС) ногтевого ложа пальцев кистей и стоп, которая, являясь прямым методом визуализации, дает возможность объективно оценить состояние микроциркуляции в динамике в режиме реального времени [3, 4]. ККС позволяет определять такие параметры капиллярного кровотока, как плотность и структура капиллярной сети, размеры периваскулярной зоны, диаметры артериального, переходного и венозного отделов капилляров, скорость капиллярного кровотока, наличие эритроцитарных агрегатов. Кроме того, неоспоримым преимуществом ККС является неинвазивный характер исследования [5]. Несмотря на высокую информативность и точность, ККС пока не заняла достойного места среди способов диагностики нарушений микроциркуляции по причине большой вариабельности капилляроскопической картины как в норме, так и при различной патологии, и сложности при интерпретации данных, что требует подготовки врачей-специалистов в этой области. С развитием и внедрением в медицинскую деятельность таких инновационных технологий, как телемедицина (ТМ), электронное и дистанционное здравоохранение, становится возможным более широкое применение ККС с использованием ТМ-технологий [6, 7]. Целью настоящего исследования явилось изучение возможности и перспектив применения дистанционных ТМтехнологий для оптимизации внедрения ККС в практическое здравоохранение. В исследовании приняли участие 38 добровольцев (13 мужчин и 25 женщин) в возрасте от 19 до 67 лет, подписавших информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Всем испытуемым ККС проводилась впервые в жизни. Структура заболеваемости в анамнезе у испытуемых представлены в табл. 1. Все испытуемые методом случайной выборки были разделены на 2 группы – контрольную (n=13; 5 мужчин и 8 женщин) и основную (n=25; 8 мужчин и 17 женщин). Всем пациентам обеих групп в амбулаторных условиях в консультативно-диагностическом медицинском центре «Медстайл эффект» была выполнена ККС на капилляроскопе КК4-01-«ЦАВ» производства ЗАО Центр «Анализ веществ» (Россия, Москва). Методика проведения капилляроскопического исследования. Накануне исследования пациентам рекомендовалось не употреблять избыточное количество жидкости, крепкого чая, кофе, алкоголя, воздержаться от курения. Также не рекомендовалось за 1 нед до исследования подвергать кожу пальцев кистей маникюрным процедурам. Исследование проводили натощак или через несколько часов после приема пищи, при температуре в помещении от 20 до 27°С. Перед началом исследования для адаптации к предстоящей процедуре все испытуемые находились в расслабленном состоянии в положении сидя в течение 15 мин. За 5 мин до начала ККС с целью максимального повышения оптической прозрачности надкапиллярной зоны кожи на область предполагаемого исследования (ногтевой валик) помещали тампон, смоченный этиловым спиртом (70–96°). Перед исследованием выполняли термометрию кожи исследуемого пальца, полученный результат заносили в протокол. С целью уменьшения светорассеивающих свойств кожи на исследуемую область наносили несколько капель иммерсионного масла (кедрового/пихтового). Исследование капилляров проводили в области ногтевого валика III пальца кисти (рис. 1). ККС. На ногтевом валике фокусировали свет от источника освещения до получения четкого изображения структуры кожи и капилляров на мониторе; ×200. Затем записывали 5 фрагментов в разных полях зрения по 10 с в краевой и глубокой зонах исследования. После этого прибор переключали на ×400 и при этом увеличении производили идентификацию и запись еще 5 видеофрагментов по 10 с (I этап ККС). Этот Таблица 1 Структура заболеваемости обследованных в анамнезе; n Мужчины Женщины Всего обследованных Здоровые лица 6 10 16 Сердечно-сосудистые 3 5 8 Сахарный диабет типа 2 1 2 3 Системные и аутоиммунные – 2 2 Заболевания Другие 3 6 9 Всего 13 25 38 10'2015 59 из практики Рис. 2. Вид капилляров: а – ×200; б – ×400 Рис. 1. ККС III пальца кисти этап исследования осуществлял врач функциональной диагностики (ФД) общей квалификации, обученный работе на капилляроскопе. В дальнейшем у пациентов контрольной группы этот же специалист проводил обработку, анализ и интерпретацию записанных видеороликов, формирование протокола и заключения (II этап ККС). В основной группе (в отличие от контрольной) записанные видеоролики после прохождения компьютерной обработки на сжатие отправляли по защищенному ТМ-каналу внутренней связи через сеть «Интернет» в лабораторию (в 10 км от медицинского центра). В лаборатории (удаленно) II этап ККС выполнял специалист по капилляроскопии высокой квалификации. Задачами II этапа в основной группе были не только интерпретация видеороликов, формирование протокола исследования и заключения, но и отправка результатов исследования по тому же электронному каналу в медицинский центр. Все исследования, как специалистом в медицинском центре, так и в лаборатории выполнялись последовательно, фиксировалось время начала и окончания исследования. Дополнительно (с целью определения качества исследования) интерпретацию результатов ККС, протоколы и заключения, составленные врачом ФД общего профиля пациентам контрольной группы, через 7–10 дней подверглись слепому дублированию врачом-специалистом по капилляроскопии с последующим сравнением количественных и качественных показателей. Статистическую обработку результатов исследования критерия с помощью критерия Стьюдента выполняли с помощью соответствующих компьютерных программ. ККС в полном объеме удалось выполнить в 36 случаях из 38, что составило 94,7%. Эти данные коррелируют с более ранними исследованиями [5]. В 2 (5,3%) случаях (по 1 в каждой группе) ККС оказалась невыполнимой: у 54-летней па- циентки контрольной группы с ревматоидным полиартритом был настолько выраженный отек пальцев кистей, что исследователю не удалось четко идентифицировать капиллярный кровоток, и исследование пришлось прервать, не закончив I этап, а у 63-летнего мужчины основной группы констатирован значительный тремор кистей, что не позволило надежно фиксировать объект исследования. Капилляроскопическая картина, полученная на I этапе исследования при разном увеличении, представлена на рис. 2, а, б. В контрольной группе время визуализации капилляров и записи видеороликов (I этап исследования) составило от 21 до 36 мин (в среднем 28,31±4,64 мин) (табл. 2), время, необходимое для формирования протокола и заключения (II этап исследования) – соответственно от 32 до 43 мин (в среднем 37,83±3,27 мин). На все исследования пациентов контрольной группы (на I этапе – 13 и на II – 12) с формированием 12 заключений врач ФД общей квалификации потратил 823 мин, что при 6-часовом рабочем дне составило 2,29 рабочих дня. В основной группе на выполнение I этапа врач ФД общей квалификации тратил от 16 до 22 мин (в среднем 18,99± 1,81 мин). Передача данных по ТМ-каналу в лабораторию происходила практически мгновенно, и этим временем можно пренебречь. Выполнение II этапа ККС пациентам основной группы у врача-специалиста по капилляроскопии высокой квалификации занимало от 21 до 30 мин (в среднем 24,96±2,18 мин); это почти в 1,5 раза меньше, чем у врача ФД общей квалификации. Поскольку в основной группе I и II этапы выполнялись одновременно (после 1-го пациента), и на II этап для каждого пациента требовалось больше времени, чем на I, расчет общего времени ККС всем пациентам включал время, потраченное врачом-специалистом по капилляроскопии высокой квалификации на II этап + время I этапа для 1-го пациента. Время полной ККС пациентам основной группы (24 исследования) составило 619 мин, что при 6-часовом рабочем дне эквивалентно 2 рабочим дням. СравнительТаблица 2 ная оценка показывает, что Время выполнения ККС с применением ТМ-технологий (M±m); мин применение ТМ-технологий позволяет увеличить произвоСреднее время обследования 1 пациента Общее время обследования Группа дительность выполнения ККС всех пациентов I этап II этап в амбулаторных условиях боКонтрольная 28,31±4,64 37,83±3,27 823 (12) лее чем в 2 раза. Обращает на себя внимаОсновная 18,99±1,81* 24,96±2,18* 619 (24) ние статистически достоверное Примечание. * – р<0,05. (р<0,05) отличие среднего вре- 60 10'2015 из практики мени выполнения I этапа ККС врачом ФД общей квалификации пациентам контрольной (28,31±4,64 мин) и основной (18,99±1,81 мин) групп. Такое отличие, на наш взгляд, связано с тем, что в контрольной группе при выполнении ККС без применения ТМ-технологий врач ФД в каждом случае должен был «переключаться» с I (технического) на II (аналитический) этап исследования. В основной группе с применением ТМтехнологий врач ФД выполнял только технический этап, что позволило сократить время выполнения I этапа исследования более чем в 1,5 раза. При проверке качества исследования методом слепого дублирования установлено, что при составлении протокола исследования и заключения испытуемым контрольной группы врач ФД общей квалификации допустил 2 ошибки при интерпретации данных в 12 (16,6%) случаях. Причем одна ошибка принципиально не повлияла на суть заключения, а другая стала причиной неправильной интерпретации результата ККС, выдачи неверного заключения и, как следствие, постановки необоснованного диагноза. Цена этой ошибки составила 8,3%. Таким образом, ККС в сочетании с ТМ-технологиями является высокоинформативным методом диагностики и может быть рекомендована для широкого применения как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Л и т е ра т ура 1. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция / М.: Медицина, 1975; 456 с. 2. Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2006; 5: 84–101. 3. Петров С.В., Азизов Г.А., Козлов В.И. Расстройства микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей и ее оценка неинвазивными методами исследования // Успехи современного естествознания. – 2007; 12: 235–40. 4. Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В. Особенности микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Технологии живых систем. – 2011; 2: 44–50. 5. Плавник Р.Г., Богданец Л.И., Лобанов В.Н. и др. Микроциркуляция убольных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами, по данным компьютерной капилляроскопии // Эндоскопическая хирургия. – 2013; 6: 33–8. 6. Беляков В.К., Голованова О.Ю., Пташинский Р.И. Обоснование и развитие концепции телемедицины как новой основы оказания медицинской помощи // Экономика здравоохранения. – 2006; 1: 12–7. 7. Grigsby J., Sanders J. Telemedicine: Where it is and where it's going // Ann. Intern. Med. – 1998; 129: 123–7. PROSPECTS FOR THE USE OF TELEMEDICINE TEHNOLOGYIN THE PERFORMANCEOF COMPUTERCAPILLAROSCOPY R. Plavnik, Candidate of Medical Sciences; K. Sidelnikov, Candidate of Medical Sciences Department of Telemedicine and Informatisation of Healthcareof Medics Retraining Faculty of PFUR, Moscow, Russia The study was found that the combination of capillaroscopy with telemedicine technology allows more than 1.5 times to reduce the time of diagnosis and at the same time substantionally reduced the possibility of errors of interpretation of research results. Key words: microcirculation, computer capillaroscopy, telemedicine technology, remote transmission of medical information. КРУПНЫЕ ОСТЕОМЫ ЛОБНОЙ И ВИСОЧНОЙ КОСТЕЙ Д. Фернандо, кандидат медицинских наук, В. Шпотин, доктор медицинских наук, С. Долотказин Александро-Мариинская областная клиническая больница, Астрахань E-mail: dinafernando@mail.ru Описаны редкие клинические случаи остеом, локализующихся в лобной пазухе и на поверхности сосцевидного отростка височной кости и характеризующихся крупными размерами и длительным бессимптомным течением. Ключевые слова: остеома. О стеомы – доброкачественные новообразования костей, представляющие собой зрелые и дифференцированные опухоли скелета [2]. По данным отечественной и зарубежной литературы, распространенность остеом среди населения составляет около 3%, а их доля среди всех доброкачественных новообразований остеогенного происхождения – около 11% [4, 6]. По локализации в придаточных пазухах носа остеомы распределяются так: в лобных пазухах – до 79% случаев, в решетчатом лабиринте – 15%, в верхнечелюстных пазухах – 5%, в клиновидных – 1% [4, 7]. Существует несколько теорий этиопатогенеза остеом, основные из которых – травматическая, инфекционная и эмбриональная [8]. Гистологически выделяют компактную (остеоидную), губчатую (спонгиозную) и компактно-спонгиозную формы остеом. Для компактной остеомы характерны поражение плоских костей (кости черепа) и медленный рост [1]. Согласно клиническим исследованиям, средняя скорость роста остеом – 1,61 мм в год (от 0,44 до 6,0 мм) [5]. Макроскопически остеома краниофациальной зоны чаще всего представлена одиночным новообразованием бугристой, круглой или овальной формы, происходящим из поднадкостничной или эндостальной поверхности кортикального слоя той области черепа, на которой он формируется. Бессимптомное течение остеом может длиться годами, но при достижении опухолью критического размера появляется клиническая симптоматика. Для остеом лобных пазух и решетчатого лабиринта наиболее характерны головная боль, носовые кровотечения, деформация лба. К офтальмологическим осложнениям относят экзофтальм, диплопию, птоз, потерю зрения и слезотечение [3]. Внутрипазушные осложнения проявляются вторичным экссудативным синуситом. К мозговым осложнениям остеом лобной пазухи относят вторичный менингит, абсцесс мозга, пневмоэнцефалум, внутричерепную гипертензию [7]. Симптомы остеомы височной кости зависят от ее локализации. При локализации в стенке наружного слухового прохода остеома может поддерживать вторичное рецидивирующее воспаление, вызывать кондуктивную тугоухость. Располагаясь в барабанной полости, опухоль провоцирует лабиринтные 10'2015 61 из практики нарушения, парез лицевого нерва. Близость к сигмовидному синусу иногда приводит к кровотечениям, тромбофлебиту, тромбозу и менингиту [9]. При экзофитном росте остеомы заушной области основными жалобами могут быть косметические изменения, чувство тяжести, вестибулярные нарушения и головная боль. Наиболее достоверными методами диагностики остеом и их осложнений являются мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с 3D-моделированием, магнитнорезонансная томография. Лечение остеом придаточных пазух и височной кости – хирургическое. На базе ЛОР-отделения Александро-Мариинской областной больницы Астрахани за последние 5 лет прошли лечение 26 пациентов с крупными остеомами параназальной локализации и 3 – с остеомами височной кости. Рис. 1. Пациентка М., 21 года. Остеома левой лобной и решетчатой пазух Рис. 2. Пациентка Д., 35 лет. Остеома левой лобной и решетчатой пазух 62 10'2015 Ниже приведены 3 клинических случая, характеризующихся особенно крупными размерами опухоли. Пациентка М., 21 года. Согласно анамнезу заболевания, латентный период развития остеомы составил около 6 лет; 6 лет назад впервые пациентка почувствовала незначительный дискомфорт в области лба. Период нарастания клинических симптомов – 6 мес до момента обращения за медицинской помощью, когда появились стойкие, распирающие головные боли в проекции левой лобной пазухи, иррадиировавшие в левую орбиту. При объективном осмотре, передней риноскопии и эндоскопии полости носа патологических изменений не выявлено: отсутствовали деформация лицевого скелета, асимметрия, кровотечение и выделения из носовых ходов. Диагноз поставлен по данным рентгенологического исследования придаточных пазух и МСКТ с 3D-моделированием; визуализировано новообразование костной плотности с четкими гладкими краями, занимающее до 2/3 объема левой лобной пазухи и распространяющееся на передние клетки решетчатого лабиринта (рис. 1). Местом прикрепления остеомы являлась мозговая стенка лобной пазухи. Естественное устье лобноносового канала было обтурировано опухолью, что вызывало болевой синдром и явления вторичного экссудативного фронтита. Оперативное вмешательство произведено под эндотрахеальным наркозом. Выполнен небольшой дугообразный разрез по волосистой части брови. Остеопластический доступ с сохранением костного фрагмента передней стенки на надкостнице и использование хирургических фрез позволили минимизировать размеры послеоперационного костного дефекта, добиться хорошего косметического эффекта, предотвратить вдавление и деформацию области лобного бугра. Ввиду большого размера остеомы (4,2×2,4×3,0 см) для атравматичного извлечения фронтальная ее часть была фрагментирована внутрипазушно, этмоидальная извлечена единым блоком. С учетом локализации (медуллярная стенка) и высокого риска осложнений резекция места прикрепления опухоли не производилась, а подлежащая кость была сглажена фрезами до здоровых тканей. Проходимость лобно-носового канала восстановлена дренированием полихлорвиниловым стентом в течение 21 дня. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 7-е сутки после операции. Результат гистологического исследования: компактная остеома. Пациентка Д., 35 лет. Предполагаемый латентный период заболевания составил 5 лет, а период явных клинических симптомов – 3 мес (рис. 2). Заболевание манифестировало стойким болевым синдромом в области лба, слабостью, редко – головокружением. Согласно данным компьютерной томографии (КТ) придаточных пазух, левая лобная пазуха полностью обтурирована тканью новообразования (остеома), плотно прилегающего к ее стенкам, распространяющегося на передние клетки решетчатого лабиринта и обтурирующего соустье лобно-носового канала. Выполнена фронтотомия; остеома 4,0×3,7×2,0 см мобилизована и удалена единым блоком. Место фиксации – медуллярная и орбитальная стенки. Результат гистологического исследования: компактная остеома. из практики Рис. 3. Пациентка К., 54 лет. Остеома височной кости Пацентка К., 54 лет. Длительность заболевания с момента появления уплотнения в левой заушной области – 10 лет. На момент обращения беспокоили наличие крупного образования за левым ухом, препятствующего ношению очков, чувство тяжести, периодическая ноющая головная боль умеренной интенсивности. Первоначально пациентка готовилась к госпитализации в нейрохирургическое отделение, однако при обследовании патологических явлений со стороны головного мозга и внутричерепных структур не выявлено. Госпитализирована в ЛОР-отделение. Объективно: отоскопическая картина с 2 сторон без патологии, слух с обеих сторон сохранен в полном объеме. В левой заушной области обнаружено новообразование округлой формы до 4,0 см в диаметре, пальпаторно-костной плотности, кожа над ним не изменена (рис. 3). На КТ височных костей – сосцевидные отростки пневматического типа строения, барабанная полость и антрум свободны. На задней поверхности левого сосцевидного отростка – костное образование размерами 4,1×4,0×3,9 см, на широком основании, с четкими округлыми контурами, однородной структуры, не имеющее видимой связи с внутричерепными структурами, без костно-деструктивных изменений. Под общей анестезией выполнено удаление остеомы левой заушной области. Произведен разрез кожи, окаймляющий образование. Мягкие ткани отсепарованы, обнажено куполообразное костное образование до 4,0 см в диаметре. При помощи фрез сформирован желоб по периметру прикрепления остеомы для истончения ее основания. Остеома удалена единым блоком, подлежащая пластина сглажена фрезами до здоровой кости. Вместе с остеомой иссечен избыток кожи в проекции опухоли, рана ушита послойно. Послеоперационный период – гладкий. Пациентка выписана на 7-е сутки. Рана зажила первичным натяжением. Результат гистологического исследования: компактная остеома. Приведенные клинические случаи обращают на себя внимание тем, что до достижения критического размера остеомы были практически бессимптомными. Использование в предоперационном обследовании КТ с 3D-моделированием позволяет точно спланировать операционный доступ и тактику лечения, избежать формирования крупных послеоперационных дефектов, осложнений и определиться с необходимостью привлечения смежных специалистов. Кроме того, подробный сбор анамнеза и совокупность рентгенологических признаков позволили дифференцировать доброкачественный рост, характерный для остеомы, с деструирующим, инвазивным ростом, свойственным злокачественным остеогенным новообразованиям. Ли терат ура 1. Егоренков В.В. Пограничные и доброкачественные опухоли костей // Практическая онкология. – 2010; 1: 14–7. 2. Заболотный Д.И., Паламар О.И., Гук А.П. и др. Костно-хрящевые новообразования синопараназальной области с интракраниальным ростом. Особенности хирургического лечения // Вестн. оториноларингол. – 2013 2: 11–6. 3. Зенгер В.Г., Мустафаев Д.М., Копченко О.О. и др. Обширная остеома лобной пазухи с прорастанием за ее пределы // Вестн. оториноларингол. – 2009; 1: 72–4. 4. Осипенко Е.В., Карпищенко С.А., Сопко О.Н. и др. Компьютерная томография в диагностике остеом околоносовых пазух // Лучевая диагностика и терапия. – 2014; 4: 68–73. 5. Dispenza C., Martines R., Dispenza F. et al. Frontal sinus osteoma complicated by palpebral abscess: case report // Acta Otorhinolaryngol. Ital. – 2004; 24: 357–60. 6. Grayeli A., Redondo A., Sterkers O. Anterior skull base osteoid osteoma: case report // Br. J. Neurosurg. – 1980; 12: 173–5. 7. Rajesh Vishwakarma, Shawn T. Joseph, Kalpesh B. Patel et al. Giant Frontal Osteoma: Case Report with Review of Literature // Indian J. Otolaryngol. Head Neck. Surg. – 2011; 63 (Suppl. 1): 122–6. 8. Selva D., White V., O’Connnell J. et al. Primary bone tumours of the orbit // Surv. Ophthalmol. – 2004; 49: 328–42. 9. Sikarvar V., Lavania, Saxena R. Osteoma of the temporal bone- rare case // Nepalese J. ENT Head Neck Surg. – 2011; 29 (1): 25–6. LARGE OSTEOMAS OF FRONTAL AND TEMPORAL BONE D. Fernando, Candidate of Medical Sciences; V. Shpotin, MD; S. Dolotkazin Aleksandro-Mariinskaya Clinical Hospital, Astrakhan The paper describes rare clinical cases of osteomas that are located in the frontal sinus and on the surface of the mastoid process of the temporal bone and characterized by large sizes and a long asymptomatic course. Key words: osteoma. 10'2015 63 из практики NGAL КАК МАРКЕР ЭФФЕКТИВНОСТИ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА М. Зыков1, кандидат медицинских наук, В. Кашталап1, 2, кандидат медицинских наук, И. Быкова1, В. Калаева1, О. Хрячкова1, В. Каретникова1, 2, доктор медицинских наук, профессор, О. Барбараш1, 2, доктор медицинских наук, профессор 1 Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово 2 Кемеровская государственная медицинская академия E-mail: mvz83@mail.ru В исследовании изучалась прогностическая значимость совместного использования шкалы GRACE и сывороточного нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина (NGAL), оцененного в госпитальном периоде у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству. Ключевые слова: инфаркт миокарда, сывороточный NGAL, прогноз. И шемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется высокой заболеваемостью и является одной из основных причин смерти в Российской Федерации [1] и во всем мире [2]. Использование чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при остром коронарном синдроме (ОКС) в период с 2000 по 2012 г. в России увеличилось на 34% [3], что диктует необходимость эффективно оценивать риски развития неблагоприятных исходов у этих больных с применением в последующем соответствующей лечебной тактики. По мере снижения почечной функции частота неблагоприятных исходов после проведения ЧКВ на госпитальном этапе и в долгосрочном периоде возрастает [4]. Наиболее эффективны в оценке прогноза шкалы, учитывающие сразу несколько факторов, но о предпочтительности какой-либо из них единого мнения нет [5]. Так, полезность модели GRACE в прогнозировании рисков у пациентов, подвергшихся ЧКВ, остается недоказанной [5]. В последние годы выявлены новые, более чувствительные и специфичные биомаркеры повреждения почек, например, нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (neutrophil gelatinase-assoсiated lipocalin – NGAL), который является также маркером тяжести атеросклероза и воспалительного ответа [6, 7]. Для оценки прогностической значимости сывороточного уровня NGAL на базе Кемеровского кардиологического диспансера обследованы 550 больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), подвергшихся ЧКВ, которые составили 1-ю группу. Критериями включения являлись установленный диагноз ИМпST (согласно критериям Российского кардиологического общества), давность начала клинической картины не более 24 ч, возраст старше 18 лет, подписанная форма информированного согласия. Критериями исключения были возраст моложе 18 лет, ИМ, осложнивший ЧКВ, или коронарное шунтирование. 64 10'2015 Алгоритм обследования включал сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр кардиологом, запись электрокардиограммы, оценку уровня кардиоспецифических ферментов, гемоглобина, гликемии, контроль показателей системной гемодинамики, проведение в 1-е сутки заболевания эхокардиографии. С целью изучения прогностической значимости сывороточного NGAL (sNGAL) была сформирована 2-я группа (n=74), в которую включили пациентов только с успешным ЧКВ при отсутствии какой-либо клинически значимой сопутствующей патологии. Кровь для исследования брали на 12-е сутки госпитализации. Концентрацию sNGAL (нг/мл) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческого набора Hycult® biotech (США). Результаты регистрировали на планшетном ридере «Униплан» (НПФ «Пикон», Россия) с применением фильтров, рекомендованных производителем соответствующего аналитического набора. Референсные значения NGAL составили <0,4 нг/мл. В 1-й группе госпитальная летальность составила 36 (6,5%), во 2-й – 3 (4,1%) случаев. Отдаленный прогноз оценивали через 1 и 3 года наблюдения. За конечные точки принимали смерть и смерть/нефатальный ИМ. Данные о фатальных исходах были получены через 1 и 3 года у 100% больных (в 1-й группе: n=514, во 2-й – 71). Более подробная информация, включая развитие повторного ИМ, через 1 год выяснена соответственно у 383 (74,5%) и 48 (70,6%) пациентов, через 3 года – у 377 (73,3%) и 56 (82,3%) больных. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica версии 10.0.1011.0 (StatSoft, Inc., США). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 58,9 (58,1–59,7) года, во 2-й группе – 60,3 (58,2–62,3) года. Клинико-анамнестические данные, полученные у обследованных 2 групп, представлены в табл. 1 и исходно не различались достоверно (р>0,05). Неуспешным ЧКВ было у 12 (2,2%) пациентов, из них 3 человека умерли. В течение 1 года наблюдения смертность от всех причин без учета госпитальной летальности состави- Таблица 1 Клиническая характеристика исследуемых групп; n (%) Показатель 1-я группа (n=550) 2-я группа (n=74) Мужчины 393 (71,5) 53 (71,6) ПИКС в анамнезе 88 (16,0) 9 (12,2) Инсульт в анамнезе 40 (7,3) 6 (8,1) 298 (54,2) 46 (62,2) СД в анамнезе 94 (17,1) 15 (20,3) ГБ в анамнезе 459 (83,5) 60 (81,1) Заболевание почек в анамнезе 233 (42,4) 31 (41,9) Класс ОСН по Killip≥II 91 (16,5) 12 (16,2) ФВ ЛЖ<40% 86 (15,6) 8 (10,8) Курение Примечания. ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; СД – сахарный диабет; ГБ – гипертоническая болезнь; ОСН – острая сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; во всех случаях: р >0,05. из практики ла 2,9%, частота развития комбинированной конечной точки нг/мл в 2 раза (с 15,4 до 27,7%), с низким и высоким риском – смерть/нефатальный ИМ – 9,5%; через 3 года наблюдения – в 4 раза (соответственно с 7,1 до 28,6% и с 16,7 до 60%). соответственно 7,8 и 19,3%. Смертность также повышалась при концентрации Далее в 1-й группе изучали характер распределения неsNGAL≤2,0 нг/мл: у пациентов низкого риска – с 0 до 14,3%, благоприятных исходов в зависимости от принадлежносреднего – с 5,9до 21,4% и высокого – с 0 до 28,6%. В течести пациентов к различным группам риска, рассчитанным ние 1 года наблюдения во 2-й группе зафиксировано только по 2 модификациям шкалы GRACE: 2 неблагоприятных (летальных) исхода, что не позволило • GRACE-atdischardge – включен факт проведения ЧКВ с провести дальнейший анализ в сочетании с уровнем sNGAL. оценкой смертности за 3-летний период (С-статистика Однако нужно отметить, что у этих пациентов концентрация 0,60 (0,52–0,69); р=0,027); NGAL была >2,0 нг/мл. • GRACE 2.0 – валидизирована для 1- и 3-летнего проВ отношении риска 3-летней смертности показатель плогнозов с показателями С-статистики для развития щади под ROC-кривой для модели GRACE 2.0 + sNGAL (рис. смерти через 1 год (0,66 (0,52–0,80); р=0,031) и через 1) составил 0,79 (0,64–0,94); р=0,012, что достоверно выше 3 года наблюдения (0,65 (0,56–0,74); р=0,001). исходного значения (р<0,0001), а для оценки риска смерти/ Итак, несмотря на принадлежность пациента к группе нефатального ИМ (рис. 2) С-статистика для новой модели низкого риска смертельный исход в течение 1 года наблюсоставила 0,73 (0,54–0,92) (р=0,033), что также достоверно дения может развиться в 2,1–2,7% случаев, через 3 года – в выше шкалы GRACE-2.0 (р<0,0001). 4,2–7,3%. Показатель смерть/нефатальный ИМ через 1 года В настоящем исследовании смертность в течение 1 года развивается у 8,5% пациентов низкого риска, через 3 года – у от всех причин составила 2,9%, а частота показателя смерть/ 21,9%. Это являлось основанием для повышения эффективнефатальный ИМ – 9,5% через 3 года наблюдения – соотности шкалы GRACE путем использования более современветственно 7,8 и 19,3%. По данным других исследователей [9, ных маркеров функции почек, например, sNGAL. Выбор дан10], смертность в течение 1 года наблюдения после первичноного маркера был обусловлен его связью не только с почечной го ЧКВ составляет 2,3–4,0%, частота развития смерти/нефадисфункцией, но и с выраженностью атеросклероза, субклитального ИМ – 7,4–10,5%. По данным крупного метаанализа, ническим воспалением [8]. объединившего 23 исследования, после ЧКВ по поводу остроАнализ ROC-кривой показал, что наибольшей чувствиго ИМ в течение 1 года умерли 6,2% больных, смерть/нефательностью и специфичностью в установлении риска смертальный ИМ отмечены у 11% [11]. По данным A. Saltzman [10] ти характеризуется пороговый уровень sNGAL в пределах 3-летняя смертность составила 6,5%, частота смерти/нефа2,0 нг/мл. В течение 1 года во 2-й группе умерли 2 пациента, тального ИМ – 12,4%. оба – с sNGAL выше порогового значения: диагностическая У пациентов с повышенным уровнем sNGAL нами досточувствительность (ДЧ)=100%, диагностическая специфичверно чаще диагностировалось 3-сосудистое поражение КА; ность (ДС)=62,3%; р=0,062); нефатальных ИМ не было. В теэто можно объяснить тем фактом, что NGAL синтезируется чение 3-летнего периода отношение шансов (OШ) для смерти в атеросклеротической бляшке [12]. T. Zografos и соавт. [13] при уровне sNGAL выше порогового значения составило – также выявили прямую связь концентрации sNGAL с коли11,5 (1,3–101,2) (ДЧ=85,7%; ДС=65,6%; р=0,013), для покачеством пораженных КА. K. Choi [14] установлена достоверно зателя смерть/нефатальный ИМ – 6,7 (1,3–36,7) (ДЧ=77,8%; более высокая концентрация sNGAL у пациентов с атеросклеДС=65,9%; р=0,02). розом КА, чем у здоровых добровольцев. Уровень sNGAL>2 нг/мл по сравнению с sNGAL≤2 нг/мл, Нами выявлено, что повышенный уровень sNGAL доассоциировался с многососудистым поражением коронарных стоверно ассоциирован с наличием в анамнезе заболеваний артерий (КА) (соответственно 48,3 и 26,7%; р=0,049) и забопочек, однако прямой связи с ухудшением функции почек, леванием почек в анамнезе (58,6 и 31,1%; р=0,02). определенной по уровню креатинина крови, не обнаружено. Далее была исследована прогностическая значимость Это может объясняться тем, что NGAL является более чувкомплексной оценки шкалы GRACE и концентрации sNGAL. ствительным и ранним маркером повреждения почек; его поРасчеты были проведены для 2 модификаций модели GRACE, вышение происходит, в отличие от повышения уровня креатиоднако шкала GRACE-atdischardge в сочетании с данными об нина, при меньшем количестве пораженной почечной ткани уровне sNGAL не продемонстрировала прогностической зна[15, 16]. К тому же известно, что расчет скорости клубочковой чимости (С-статистика составила для смертности и показателя смерть/нефатальный ИМ Таблица 2 в течение 3 лет – соответственЧастота развития неблагоприятных исходов через 1 и 3 года наблюдения у больных с ИМпST, но 0,68 (0,48–0,88); р=0,09 и подвергшихся ЧКВ, с различным риском по шкале GRACE 2.0 и уровнем sNGAL; n (%) 0,65 (0,48–0,82); р=0,09). Исход через 1 год Исход через 3 года Как видно из табл. 2, соРиск по шкале Уровень sNGAL, вместная оценка концентрации GRACE 2.0 нг/мл смерть смерть или ИМ смерть смерть или ИМ sNGAL и шкалы GRACE 2.0 в Низкий ≤2,0 (n=18) 0 0 0 1 (7,1) несколько раз повышает ее информативность в определении >2,0 (n=7) 0 0 1 (14,3) 2 (28,6) развития неблагоприятных исСредний ≤2,0 (n=170 0 0 1 (5,9) 2 (15,4) ходов через 3 года наблюдения. >2,0 (n=14) 1 (7,1) 1 (11,1) 3 (21,4) 3 (27,7) Так, для показателя смерть/ нефатальный ИМ у пациентов Высокий ≤2,0 (n=8) 0 0 0 1 (16,7) со средним риском она повы>2,0 (n=7) 1 (14,3) 1 (33,3) 2 (28,6) 3 (60,0) шается при уровне sNGAL≤2,0 10'2015 65 из практики фильтрации по уровню NGAL более показателен, чем по креатинину, при диагностике ухудшения функции почек [17, 18] и их повреждения после ангиографии [19]. Нами выявлена прямая зависимость концентрации sNGAL, оцененной на госпитальном этапе ИМ, с неблагоприятными исходами заболевания через 3 года. Данные литературы по поводу прогностической роли NGAL противоречивы [20]. S. Lindberg и соавт. [21] исследовали прогностическую роль уровня NGAL в общей популяции в течение 10 лет и показали, что высокий его показатель ассоциировался с повышенной смертностью от всех причин и частотой развития крупных кардиоваскулярных событий. L. Daniels и соавт. [22] выявлено, что уровень NGAL служит независимым предиктором развития сердечно-сосудистой смертности и комбинированной конечной точки у пожилых пациентов, тогда как клиренс креатинина не имеет прогностической значимости [22]. По данным S. Lindberg и соавт. [23] при повышении уровня NGAL (>75-го перцентиля) достоверно возрастали показатель общей смертности и частота развития крупных кардиальных событий в течение 1 года у пациентов после первичного ЧКВ по поводу ОКСпST. Неблагоприятная прогностическая роль NGAL в течение 3 лет показана для пациентов со стабильной ИБС [24]. H. Lin и соавт. [25], напротив, не считают NGAL предиктором развития смертельных исходов у пациентов с хронической болезнью почек. В ранее проведенном нами исследовании [26] с использованием шкалы GRACE для оценки смертельных осложнений и показателя смерть/нефатальный ИМ в общей популяции больных ИМпST (как подвергшихся ЧКВ, так и при консервативной терапии) площадь под ROC-кривой составляла соответственно 0,78 (0,70–0,85) и 0,70 (0,63–0,77) [26], что значительно выше, чем в настоящем исследовании (после первичного ЧКВ по поводу ИМпST). Данные литературы о прогностической значимости шкалы GRACE при первичном ЧКВ разноречивы. В исследовании ACUITY для данной категории больных показатель С-статистики при прогнозировании смерти и ишемических событий составил 0,51, что является неудовлетворительным, тогда как в общей выборке пациентов с ОКС данный показатель был значительно лучше [9]. По данным E. Lev и соавт. [27], шкала GRACE (С-статистика 0,47) также продемонстрировала плохую предсказательную способность. В исследовании [28] сообщалось, что модель GRACE обладала хорошей предсказательной способностью у больных после ЧКВ (С-статистика 0,73), однако эффективность этой модели была достоверно выше у пациентов, которым проводилась медикаментозная терапия (С-статистика 0,76; р=0,004). При оценке 5-летнего прогноза у пациентов с ИМпST, подвергшихся ЧКВ, по данным E. Mendez-Eirin [29], С-статистика шкалы GRACE составила 0,74. Столь неоднозначные результаты могут быть объяснены тем, что только 26,6% больных, вошедших в когорту для создания прогностической модели GRACE, было проведено ЧКВ. Добавление к шкале GRACE значений концентрации sNGAL позволило значительно улучшить ее предсказательность. Мы нашли только 1 работу, где эффективность шкалы GRACE оценивалась совместно с уровнем sNGAL [30]: автор рассматривал частоту развития различных кардиоваскулярных событий у больных ОКС как с подъемом сегмента ST (n=59), так и без подъема (n=54) в течение 6 мес наблюдения. При этом достоверной связи sNGAL с прогнозом как изолировано, так и совместно со шкалой GRACE автором не выявлено. Для больных ОКС с подъемом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ, шкала GRACE значительно хуже оценивает отдаленный прогноз, чем в общей когорте больных ОКС. ROC-кривые 1,0 0,8 Чувствительность Чувствительность 0,8 0,6 0,4 0,2 0,6 0,4 0,2 0,0 0 0 0,2 0,4 0,6 1 – Специфичность 0,8 1,0 Рис. 1. ROC-кривая шкалы GRACE 2.0 + sNGAL для оценки риска смерти в течение 3 лет у больных ИМпST, подвергшихся первичному ЧКВ 66 ROC-кривые 1,0 10'2015 0 0,2 0,4 0,6 1 – Специфичность 0,8 1,0 Рис. 2. ROC-кривая шкалы GRACE 2.0 + sNGAL для оценки риска смерти/нефатального повторного ИМ в течение 3 лет у больных ИМпST, подвергшихся первичному ЧКВ из практики Значение sNGAL>2 нг/мл ассоциировано с высоким риском как смерти, так и показателя смерть/нефатальный ИМ в течение 3 лет у больных, подвергшихся первичному ЧКВ по поводу ИМпST. Значение sNGAL>2 нг/мл чаще выявлялось у пациентов с многососудистым поражением КА, с заболеваниями почек. Доказано, что шкала GRACE, дополненная данными о sNGAL, значительно лучше оценивает прогноз в течение 3 лет после ИМпST. Так, при определении 3-летней смертности показатель площади под ROC-кривой для модели GRACE 2.0 + NGAL составил 0,79 (0,64–0,94) (р=0,012), а для оценки риска смерти/нефатального ИМ – 0,73 (0,54– 0,92) (р=0,033). Л и т е ра т ура 1. The 10 leading causes of death in the world, 2000 and 2011, Fact sheet № 310 of WHO. Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/ en/index.html 2. Самородская И.В. Острые формы ишемической болезни сердца: необходимость решения проблемы сопоставимости данных о распространенности и летальности // Болезни сердца и сосудов. – 2010; 1: 25–8. 3. Алекян Б.Г., Абросимов А.В. Современное состояние рентгенэндоваскулярного лечения острого коронарного синдрома и перспективы его развития в Российской Федерации // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2013; 1: 5–9. 4. Baber U., Stone G., Weisz G. et al. Coronary plaque composition, morphology, and outcomes in patients with and without chronic kidney disease presenting with acute coronary syndromes // JACC Cardiovasc. Imaging. – 2012; 5: 53–61. 5. Bawamia B., Mehran R., Qiu W. et al. Risk scores in acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention: a review // Am. Heart J. – 2013; 165 (4): 441–50. 6. Шафранская К.С., Кашталап В.В., Баздырев Е.Д. и др. Возможности диагностики острого повреждения почек с использованием липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в кардиологии (обзор литературы) // Сиб. мед. журн. – 2011; 26 (4, вып. 1): 15–9. 7. Shen S., Hu Z., Li Q. Implications of the changes in serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C in patients with chronic kidney disease // Nephrology (Carlton). – 2014; 19 (3): 29–35. 8. Zografos T., Haliassos A., Korovesis S. et al. Association of neutrophil gelatinase-associated lipocalin with the severity of coronary artery disease // Am. J. Cardiol. – 2009; 104: 917–20. 9. Palmerini T., Genereux P., Caixeta A. et al. A New Score for Risk Stratification of Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: The ACUITY-PCI (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy–Percutaneous Coronary Intervention) Risk Score // JACC. – 2012; 5: 1108–16. 10. Saltzman A., Stone G., Claessen B. et al. Long-Term Impact of Chronic Kidney Disease in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention // JACC. – 2011; 4: 1011–9. 11. Keeley E., Boura J., Grines C. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials // Lancet. – 2003; 361 (9351): 13–20. 12. Hemdahl A., Gabrielsen A., Zhu C. et al. Expression of neutrophil gelatinaseassociated lipocalin in atherosclerosis and myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006; 26 (1): 136–42. 13. Zografos T., Haliassos A., Korovesis S. et al. Association of neutrophil gelatinase-associated lipocalin with the severity of coronary artery disease // Am. J. Cardiol. – 2009; 104: 917–20. 14. Choi K., Lee J., Kim E. et al. Implication of lipocalin-2 and visfatin levels in patients with coronary heart disease // Eur. J. Endocrinol. – 2008; 158: 203–7. 15. Haase M., Bellomo R., Devarjan P. et al. Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults // Ann. Thorac. Surg. – 2009; 88: 124–30. 16. Mishra J., Ma Q., Prada A. et al. Identification of neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a novel early biomarker for ischemic renal injury // J. Am. Soc. Nephrol. – 2003; 14: 2534–43. 17. Alvelos M., Lourenço Р., Dias C. et al. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure // Int. J. Cardiol. – 2013; 165: 51–5. 18. Shrestha K., Shao Z., Singh D. et al. Relation of systemic and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels to different aspects of impaired renal function in patients with acute decompensated heart failure // Am. J. Cardiol. – 2012; 110: 1329–35. 19. Torregrosa I., Montoliu С., Urios А. et al. Early biomarkers of acute kidney failure after heart angiography or heart surgery in patients with acute coronary syndrome or acute heart failure // Nefrologia. – 2012; 32: 44–52. 20. Cruz D., Gaiao S., Maisel A. et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review // Clin. Chem. Lab. Med. – 2012; 50: 1533–45. 21. Lindberg S., Jensen J., Mogelvang R. et al. Plasma neutrophil gelatinaseassociated lipocalinin in the general population: association with inflammation and prognosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2014; 34 (9): 2135–42. 22. Daniels L., Barrett-Connor E., Clopton P. et al. Plasma Neutrophil Gelatinase– Associated Lipocalin Is Independently Associated With Cardiovascular Disease and Mortality in Community-Dwelling Older Adults // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012; 59 (12): 1101–9. 23. Lindberg S., Pedersen S., Mogelvang R. et al. Prognostic Utility of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in Predicting Mortality and Cardiovascular Events in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention // JACC. – 2012; 60: 339–45. 24. Bachorzewska-Gajewska H., Tomaszuk-Kazberuk A., Jarocka I. et al. Does neutrophil Gelatinase-Asociated Lipocalin Have Prognostic Value in Patients with Stable Angina Undergoing Elective PCI? A 3-Year Follow-Up Study // Kidney Blood Press Res. – 2013; 37: 280–5. 25. Lin H., Hwang D., Lee S. et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and clinical outcomes in chronic kidney disease patients // Clin. Chem. Lab. Med. – 2015; 53 (1): 73–83. 26. Зыков М.В., Кашталап В.В., Зыкова Д.С. и др. Прогнозирование осложнений инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения // Сиб. мед. журн. – 2011; 26 (4–1): 41–6. 27. Lev E., Kornowski R., Vaknin-Assa H. et al. Comparison of the predictive value of four different risk scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention // Am. J. Cardiol. – 2008; 102: 6–11. 28. Abu-Assi E., Ferreira-Gonzalez I., Ribera A. et al. Do GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) risk scores still maintain their performance for predicting mortality in the era of contemporary management of acute coronary syndromes? // Am. Heart J. – 2010; 160 (5): 826–34. 29. Mendez-Eirin E., Flores-Rios X., Garcia-Lopez F. et al. Comparison of the prognostic predictive value of the TIMI, PAMI, CADILLAC, and GRACE risk scores in STEACS undergoing primary or rescue PCI // Rev. Esp. Cardiol. – 2012; 65: 227–33. 30. Климкин П.Ф. Прогнозирование течения острого коронарного синдрома в зависимости от уровня некоторых маркеров острого повреждения почек в различных биологических средах. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Нижний Новгород, 2014. NGAL AS A MARKER FOR THE EFFICIENCY OF PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION M. Zykov1, Candidate of Medical Sciences; V. Kashtalap1, 2, Candidate of Medical Sciences; I. Bykova1; V. Kalaeva1; O. Khryachkova1; Professor V. Karetnikova1, 2, MD; Professor O. Barbarash1, 2, MD 1 Research Institute for Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo 2 Kemerovo State Medical Academy The authors studied the prognostic value of the concurrent use of the GRACE scale and serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) estimated during hospital stay in ST-elevation myocardial infarction patients who had undergone percutaneous coronary intervention. Key words: myocardial infarction, serum NGAL, prognosis. 10'2015 67 из практики ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ HCV-ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК О. Лукина1, А. Балашова1, А. Алмазова2, кандидат медицинских наук, К. Евстигнеева3, О. Аришева1, 3, кандидат медицинских наук, И. Гармаш1, кандидат медицинских наук, О. Котенко1, 3, кандидат медицинских наук 1 РУДН, Москва 2 ГКБ №64 Департамента здравоохранения, Москва 3 ГКБ №52 Департамента здравоохранения, Москва E-mail: nastasya.balashova@yandex.ru Перед проведением противовирусной терапии хронической HCVинфекции необходима тщательная оценка сопутствующей патологии, особенно состояния функции почек, так как почки участвуют в метаболизме большинства противовирусных препаратов и могут существенно влиять на развитие серьезных трудноконтролируемых нежелательных явлений, в частности анемии. Ключевые слова: противовирусная терапия, анемия, хроническая болезнь почек. Н ежелательные явления (НЯ), особенно гематологические [1], существенно лимитируют достижение стойкого вирусологического ответа (СВО) у лиц с HCV-циррозом печени (ЦП). Из них наибольшее клиническое значение имеет анемия [2]. Наличие анемии снижает качество жизни и увеличивает риск декомпенсации сопутствующей патологии [3]. Пациенты с ЦП чаще относятся к старшей возрастной группе, в которой распространены такие сопутствующие заболевания, как артериальная гипертензия, атеросклероз, хроническая болезнь почек (ХБП). Актуальна при противовирусной терапии (ПВТ) почечная недостаточность, поскольку некоторые компоненты ПВТ, в частности рибавирин, выводятся почками [4]. Пациентам со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) назначать рибавирин следует крайне осторожно. При хронической почечной недостаточности стандартные дозы рибавирина значительно повышают его концентрацию в крови [5, 6]. В результате стремительно развивается плохоконтролируемая дозозависимая рибавирининдуцированная анемия, при которой в большинстве случаев требуется снижать дозу рибавирина или отменять его, что значительно уменьшает частоту достижения СВО. Приводим клинический пример (см. рисунок). Пациент Ж., 42 лет, курильщик, не отрицающий злоупотребление алкоголем в прошлом, поступил с жалобами на общую слабость, бессонницу, кожный зуд. Из анамнеза известно, что в 1985 г. была выполнена резекция левой почки по поводу гидронефроза, развившегося на фоне аномалии развития мочевыводящих путей. После этого пациент считал себя здоровым, злоупотреблял алкоголем, у врачей не наблюдался. С 2004 г. – неоднократные обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В 2012 г. в связи с очередным обострением бо- 68 10'2015 левого синдрома в эпигастральной области проводилась эрадикация Helicobacter pylori с положительным эффектом. Тогда же впервые были выявлены антитела к HCV, обнаружена РНК HCV, верифицирован 1b-генотип. Хроническая HCV-инфекция сопровождалась незначительным повышением уровня аминотрансфераз (не более 1,5 верхней границы нормы, преимущественно – за счет аспартатаминотрансферазы – АСТ) и признаками портальной гипертензии; пальпировался нижний полюс селезенки, что не исключало цирротическую трансформацию. Эластометрия выявила выраженную ригидность печени – 49 кПа, что соответствовало стадии фиброза F4 по METAVIR. Применение фибротеста подтвердило наличие ЦП. С этого времени пациент полностью отказался от приема алкоголя. В 2012 г. впервые зафиксированы повышение цифр АД до 240/120 мм рт. ст. и снижение СКФ до 35–25 мл/мин; уровень креатинина составлял 240–350 мкмоль/л. Диагностирована ХБП III–IV стадии. Артериальная гипертензия корригировалась физиотензом – 0,4 мг/сут, индапамидом – 2,5 мг/сут, бисопрололом – 5 мг/сут, фелодипином – 5 мг/сут. В связи с ХБП III–IV стадии пациент поставлен на учет для преддиализного наблюдения. Ввиду наличия ЦП (класс А по Чайлд–Пью, 5 баллов) 09.01.14 начата ПВТ: пегасис – 180 мкг в неделю и верорибавирин – 1200 мг/сут. Быстрый вирусологический ответ (БВО) не достигнут (виды вирусологического ответа представлены в таблице [7]). Авиремия через 12 нед лечения. На 9-й неделе ПВТ больной отметил значительное нарастание слабости, одышки, выявлено снижение Hb до 74 г/л. Доза рибавирина снижена до 200 мг/сут, назначен эритропоэтин – 40 тыс. Ед в неделю. Несмотря на принятые меры, Hb снизился до 42 г/л, что расценено как резистентность к эритропоэтину и потребовало переливания 3 доз эритроцитной массы и временной отмены рибавирина. Hb повысился до 63 г/л. Пациент самостоятельно начал прием рибавирина в дозе 400 мг/сут. Уровень Hb не контролировал. Кроме того, с началом терапии хронической HCV-инфекции отметил появление кожного зуда и эритематозных пятен по всему телу с гиперкератозом. Диагностирована микробная экзема. Лечение топическими глюкокортикостероидами в течение 3 мес эффекта не дало: усиление кожного зуда, появление мокнутий. Настоящая госпитализация в связи с сохраняющейся анемией предпринята для переливания эритроцитной массы. На момент стационарного лечения Hb – 84 г/л. При поступлении: состояние средней тяжести. Рост – 175 см, масса тела – 91 кг, индекс массы тела – 29,7 кг/м2, окружность талии – 101 см. Температура – 36,6°С. Кожные покровы и видимые слизистые – бледнорозовой окраски. Положение активное. Пастозность стоп, голеней. На коже спины, области поясницы, пупка, задней поверхности конечностей – эритематозноинфильтративные сливные очаги с бурым оттенком, покрытые мокнущими чешуйко-корками, эрозиями. Ушные раковины, заушная область гиперемированы и отечны, покрыты чешуйками. Послеоперационный рубец в левой поясничной области. Больной контактен, адекватен, ориентирован. Перкуторный звук легочный. Границы легких в норме. Дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания – 18 в минуту. Пульс симметричный, ритмичный, удовлетворительного наполнения. Границы из практики сердца – в пределах нормы. 1985 2004 2012 2013 09.01.14 26.02 02.03 07.05 Тоны сердца приглушены. Пегасис – 180 мкг/нед В проекции клапанов серд200 400 Рибавирин – 1200 мг ца и крупных сосудов шумы не выслушиваются. АД – Резекция Физиотенз – 0,4 мг 102 левой почки Фелодипин – 5 мг 110/64 мм рт. ст., пульс – кг Индапамид – 2,5 мг 80 в минуту. Живот при Бисопролол – 5 мг пальпации мягкий, безболезЯзвенная болезнь двеэрадикация надцатиперстной кишки ненный. Размеры печени по Курлову – 12/3–10–8 см. АД, мм рт. ст. 240/120 140/80 120/80 110/70 Печень выступает из-под HCV PHK+ 4,5•105 МЕ/мл HCV РНК– края реберной дуги на 3 см, HCV (1b) 49 кПа F=4 при пальпации плотная, безболезненная. СелезенАЛТ/АСТ, Ед/л 135/75 33/61 26/31 Экзема ка не пальпируется. Стул ГГТП, Ед/л 240 224,1 177,8 регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, ЩФ, Eд/л 124 107,7 Спленомегалия безболезненное. Область поHb, г/л 167 174 42 75 84 чек не изменена. Почки не пальпируются. Симптом пол., 109/л 12,6 11,5 2,3 колачивания отрицательный СКФ, мл/мин (MDRD) 35 29,1 25,0 с обеих сторон. 91 Результаты лабораторКреатинин, мкмоль/л 280 247 349 кг ных исследований Аномалия развития Эритоцитная Биохимический анализ ГКБ №64 мочевыводящих масса №3, крови. Общий белок – 61,9 путей, гидронефроз эритропоэтин – 40 тыс. Ед (57,0–82,0) г/л; альбумин – 39,0 (32,0–48,0) г/л; глоИстория болезни пациента Ж. в схематичном виде на момент госпитализации; АЛТ – аланинаминотрансфебулины – 23 (32–46) г/л; раза; ГГТП – γ-глутамилтранспетидаза; ЩФ – щелочная фосфатаза креатинин – 272 (59– 104) мкмоль/л; СКФ (MDRD) ные, эхо-рисунок сохранен. Селезеночная вена – до 8 мм в – 23,5 (90,0–140,0) мл/ч. Билирубин общий – 9,0 диаметре в области ворот селезенки. Почки расположе(5,0–21,0) мкмоль/л; АЛТ – 29,0 (10,0–49,0) ед/л; ны типично. Контуры почек: справа – ровные, нечеткие, АСТ – 25,0 (0,0–34,0) ед/л; ЩФ – 129,0 (45,0– слева – неровные, нечеткие. Экскурсия почек при дыха129,0) ед/л; ГГТП – 208,0 (0,0–73,0) ед/л; холинэстении сохранена, слева несколько снижена. Правая почка – раза – 5,87 (3,93–11,50) ед/л. Холестерин – 2,7 (0,0– до 108×40×45 мм, левая – до 95×40×46 мм. Паренхима – 5,2) ммоль/л; триглицириды – 1,02 (0,00–2,83) ммоль/л; до 13–17 мм справа, до 7–12 мм слева, с перетяжками глюкоза – 5,91 (4,10–5,90) ммоль/л. Железо (сыворослева. При обзорном осмотре брюшной полости во всех ее точное) – 25,2 (11,6–31,3) мкмоль/л; фолат сыворототделах свободной жидкости не выявлено. ки – 3,20 (6,56–20,00) нг/мл; витамин B12 – 710 (180– ЭКГ: ритм синусовый, частота сердечных сокра914) пг/мл; С-реактивный белок – 0,2 (0,0–5,0) мг/л; щений – 77 в минуту. Интервал PQ – 0,18 (норма – до ревматоидный фактор (РФ), криоглобулины отсут0,18). Интервал QRS – 0,10 (норма – до 0,09). Продолствуют. Тиреотропный гормон – ТТГ – 1,46 (0,34– жительность систолы QRST – 0,38. Электрическая 5,60) мкМЕ/мл. ось сердца нормальная. Коагулограмма: протромбиновый индекс – 105 Эластометрия печени: средняя плотность пече(70–140)%; международное нормализированное отнони – 29,5 кПа, что соответствует степени фиброза шение – 1,04 (0,90–1,30). F4 по Metavir для хронической HCV-инфекции. Общий клинический анализ крови: л. – 2,9 (4,0– ЭхоКГ. Аорта уплотнена, не расширена (корень 9,0) •109/л; эр. – 2,53 (4,00–5,00) •1012/л; Hb – 82,0 аорты – 3,6 см; восходящий отдел – 3,5 см; норма – (130,0–160,0) г/л; тр. – 103 (140–440) •109/л. 2,0–3,7 см). Левое предсердие расширено – 4,4 см (норОбщий клинический анализ мочи: относительная плотность – 1012 (1018–1030); белок – 0,67 г/л; лейкоциты – 0–1 в поле зрения. Виды вирусологического ответа на ПВТ [7] Суточная протеинурия (ПУ) – 1,3 г/сут. УЗИ органов брюшной полости и почек. Печень дифБВО HCV РНК не определяется через 4 нед фузно увеличена: толщина правой доли по среднеключичРВО HCV РНК не определяется через 12 нед ной линии – до 164 мм, левой доли – до 110 мм. Контуры НВО HCV РНК не определяется после курса ПВТ неровные, нечеткие. Эхоструктура паренхимы печени неоднородна, зерниста, повышенной эхогенности. ЭхоСВО HCV РНК не определяется через 24 нед после окончания ПВТ рисунок печени выраженно диффузно смазан, сосудистый Примечание. РВО – ранний вирусологический ответ; НВО – непосредрисунок выраженно диффузно обеднен. Внутрипеченочственный вирусологический ответ; вероятность СВО пропорциональна ные желчные протоки не расширены. Воротная вена – до скорости исчезновения HCV РНК; СВО равнозначен выздоровлению. 15 мм в диаметре. Селезенка не увеличена, контуры ров- 10'2015 69 из практики ма – 2,0–4,0 см). Полость левого желудочка (ЛЖ) не расширена (конечный диастолический размер – 5,4 см; норма – 4,0–5,5 см; конечный систолический размер – 3,3 см, норма – 2,5–3,8 см). Сократительная функция ЛЖ удовлетворительная, фракция выброса – 60% (норма – >60%). Нарушений локальной сократимости нет. Межжелудочковая перегородка (МЖП) утолщена (толщина МЖП – 1,3 см, норма – 0,7–1,1 см). Задняя стенка ЛЖ (ЗСЛЖ) не утолщена (толщина ЗСЛЖ – 1,1 см, норма – 0,7–1,1 см). Индекс массы миокарда ЛЖ – 147 г/м2, относительная толщина стенки – 0,44 см. Таким образом, при поступлении тяжесть состояния больного обусловлена кожным зудом и эритематозно-инфильтративными высыпаниями с гиперкератозом и эрозиями в области спины, передней поверхности грудной клетки, живота. Дерматолог, имеющий опыт работы с пациентами на фоне ПВТ, расценил кожные проявления как рост сапрофитной грибковой флоры, спровоцированный противовирусными препаратами (интерфероном и, вероятно, верорибавирином), бесконтрольным применением местных стероидов и сопутствующей анемией. Пациенту было настоятельно рекомендовано перейти с генерического рибавирина на оригинальный, отменить местные стероиды; назначено лечение на основе флуконазола. Обращали на себя внимание отеки нижних конечностей, что с учетом анемии не исключало развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне анемического сердца. Отсутствие одышки, акроцианоза, ортопноэ, удовлетворительная фракция выброса (60%) отвергали наличие ХСН. Обсуждалась интерферон-индуцированная дисфункция щитовидной железы, однако убедительных аргументов в пользу гипотиреоза не получено (уровень ТТГ – 1,46 мкМЕ/мл). Наличие HCV-инфекции у пациента с ХБП не исключало нарастания почечной активности в рамках криоглобулинемического нефрита. Однако ПУ не достигла нефротического типа (ПУ – 1,3 г/сут). Отсутствие криоглобулинов и РФ, нормальное СОЭ опровергло наличие криоглобулинемической нефропатии. Наиболее вероятным представляется развитие отеков в результате длительного приема блокаторов кальциевых каналов. Ведущей в клинической картине практически на всем протяжении ПВТ являлась тяжелая анемия, основную роль в развитии которой играл рибавирин. Именно рибавирин-индуцированная анемия – наиболее распространенное НЯ ПВТ и потенциально ставит под угрозу приверженность терапии и достижение СВО. Существует 3 стратегии коррекции анемии: снижение дозы рибавирина, использование эритропоэтина и переливание эритроцитной массы. Правила модификации дозы рибавирина при развитии анемии и отмены лечения рибавирином [7, 8]: • при развитии клинически значимой анемии (Hb<100 г/л) дозу рибавирина надо уменьшить на 200 мг; • лечение рибавирином следует отменить при уровне Нb<85 г/л; • лечение рибавирином следует возобновить при достижении уровня Hb>100 г/л. Подчеркнем, что ступенчатое снижение дозы рибавирина или перерыв в лечении ассоциируется с большим числом рецидивов HCV-инфекции [9]. В последние годы 70 10'2015 все шире используют препараты рекомбинантного эритропоэтина [7, 10], что позволяет не только поддерживать постоянную дозу рибавирина на протяжении всего курса ПВТ, но и существенно улучшить качество жизни пациента. Многочисленные проспективные исследования показывают, что использование эритропоэтина не влияет на частоту формирования СВО [11]. Применяя эритропоэтин, необходимо помнить о наличии резистентности к этому препарату. Такие состояния, как спленомегалия, дефицит фолиевой кислоты, хронический воспалительный процесс, могут во многом определять развитие невосприимчивости к эритропоэтину у больных ЦП. В случае анемии, не поддающейся коррекции снижением дозы рибавирина и применением эритропоэтина, должны использоваться гемотрансфузии. Рибавирин выводится почками и обладает длительным периодом полувыведения; его гемолитическая токсичность напрямую связана с дозой [12]. Снижение клиренса креатинина – важнейший прогностический фактор развития анемии. В данной ситуации стартовая доза рибавирина была подобрана с учетом массы тела больного, но без учета основной сопутствующей патологии – заболевания почек. При снижении СКФ доза рибавирина определяется не столько массой тела пациента, сколько его почечной функцией [5, 13]. Так, при снижении клиренса креатинина до уровня <30 мл/мин требуется уменьшить суточную дозу в 3 раза от стандартной, подобранной по массе тела пациента. Кроме того, в условиях хронической почечной недостаточности нарушается выработка эритропоэтина, что может отягощать развитие и переносимость анемии. На фоне двукратных гемотрансфузий, восполнения дефицита фолиевой кислоты отмечалось нарастание Hb до 99 г/мл. Блокаторы кальциевых каналов были отменены. С помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), β-блокаторов, препаратов центрального действия удалось достичь целевых значений АД. СКФ сохранялась на уровне 25–35 мл/мин, ПУ не нарастала. Диагноз: ЦП (HCV), класс А по Чайлд–Пью (5 баллов); портальная гипертензия: спленомегалия; холестаз; ПТВ от 09.01.14 (пегасис – 180 мкг в неделю, рибавирин – 1200 мг/сут) с достижением РВО; рибавирининдуцированная фолиево-дефицитная анемия тяжелой степени; себорейная экзема; аномалия развития мочевыводящих путей; резекция левой почки по поводу гидронефроза в 1985 г.; ХБП IV стадии; артериальная гипертензия; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки – ремиссия. Впоследствии пациент тщательно соблюдал рекомендации; уровень Hb был стабильным – 110–106 г/л, в связи с чем доза рибавирина была повышена до 500– 600 мг/сут, а затем – до 800 мг/сут. После устранения дефицита фолатов и уменьшения размеров селезенки на фоне авиремии было решено возобновить прием эритропоэтина. Значительно уменьшились кожный зуд, гиперкератоз, сохраняется гиперпигментация кожи в местах экземы. С учетом снижения доз рибавирина в первые 12 нед лечения хронической HCV-инфекции обсуждался вопрос о продлении курса ПВТ до 72 нед для достижения СВО. Однако на 47-й неделе терапии стала определяться РНК HCV, в связи с чем лечение остановлено как неэффективное. Таким образом, при ПВТ на основе интерферона требуются детальное обследование пациента, тщатель- из практики ная оценка сопутствующей патологии, в том числе – состояния функции почек, тщательный мониторинг и коррекция НЯ. НЯ могут существенно влиять на качество жизни пациента и снижать эффективность терапии. В настоящее время самочувствие пациента удовлетворительное. Абстиненция. Масса тела – 98 кг. Кожные покровы чистые, зуда не отмечает. Отеков нет. Артериальная гипертензия контролируется приемом ИАПФ, β-блокатора и препаратом центрального действия. Hb – 168 г/л, л. – 5,8•109/л, тр. – 55•109/л. Тромбоцитопения расценивается в рамках прогрессирования ЦП. Функция почек стабильна, СКФ (MDRD) – 25,4 мл/мин, ПУ не нарастает. Сохраняется репликация HCV 4,5•104 МЕ/мл. В связи с неэффективностью предыдущего курса ПВТ и наличием тромбоцитопении [2] рекомендовано лечение препаратами прямого противовирусного действия. КОХЛЕАРНАЯ ИМПЛАНТАЦИЯ ИЗ РЕТРОФАЦИАЛЬНОГО ДОСТУПА ПРИ ВРОЖДЕННОЙ АТРЕЗИИ НАРУЖНОГО СЛУХОВОГО ПРОХОДА Х. Диаб, доктор медицинских наук, Н. Дайхес, доктор медицинских наук, профессор, Д. Кондратчиков, О. Пащинина, кандидат медицинских наук, М. Оспанова, кандидат медицинских наук Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Москва E-mail: kondratchikov@gmail.com Л и т е ра т ура 1. Fried M., Shiffman M., Reddy K. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin of chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. – 2002; 347: 975–82. 2. Пегасис®. Инструкция к медицинскому применению. 3. EASL. International Consensus Conference on Hepatitis C // J. Hepatol. – 2002; (36): 973–7. 4. Dieterich D., Wasserman R., Bräu N. et al. Once-weekly epoetin alfa improves anemia and facilitates maintenance of ribavirin dosing in hepatitis C virus-infected patients receiving ribavirin plus interferon alfa // Am. J. Gastroenterol. – 2003; 98: 2491–9. 5. Brennan B., Wang K., Blotner S. et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Ribavirin in Hepatitis C Virus-Infected Patients with Various Degrees of Renal Impairment // Antimicrob. Agents and Chemother. – 2013; 57 (12): 6097–105. 6. Wang K., Lawal A., Majchrowitz M. et al. Pharmacokinetics (PK) of ribavirin(RBV) in patients with renal impairment or end-stage disease (ESRD) and chronic hepatitis C during treatment with peginterferon alfa-2a (PEGASYS) and RBV(COPEGUS) // J. Hepatol. – 2008; 48: 1142. 7. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2013; 60 (2): 392–420. 8. Ребетол®. Инструкция по медицинскому применению. 9. Davis G., Wong J., McHutchison J. et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. – 2003; 38: 645–52. 10. Ющук Н.Д., Ивашкин В.Т., Жданов К.В. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 2013 г. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 20134 23 (2): 41–70. 11. Thévenot T., Cadranel J., Di Martino V. et al. A national French survey on the use of growth factors as adjuvant treatment of chronic hepatitis C // Hepatology. – 2007; 45: 377–83. 12. Бакулин И.Г. Сандлер Ю.Г. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных с хроническим гепатитом С // Гепатологический форум. – 2011; 4: 2–14. 13. Lindahl K., Schvarcz R., Bruchfeld A. et al. Evidence that plasma concentration rather than dose per kilogram body weight predicts ribavirin-induced anemia // J. Viral. Hepatol. – 2004; 11: 84–7. DIFFICULTIES ANTIVIRAL THERAPY IN PATIENTS WITH HCV-CIRRHOSIS AND CHRONIC KIDNEY DISEASE О. Lukina1; А. Balashova1; А. Almazova2, Candidate of Medical Sciences; K Evsigneeva3; O. Arisheva1, 3, Candidate of Medical Sciences; I. Garmash1, Candidate of Medical Sciences; O. Kotenko1, 3, Candidate of Medical Sciences 1 Russian Peoples Friendship University, Moscow 2 Hospital №64, Moscow 3 Hospital №52, Moscow Prior to the AVT chronic HCV-infection a careful assessment of comorbidity, especially renal function, so that's kidneys are involved in the metabolism of the majority of antiviral drugs, and can greatly influence the development of serious adverse events difficult to control, particularly anemia. Key words: antiviral therapy, anemia, chronic kidney disease. В статье описан способ кохлеарной имплантации у пациента с аномалией уха, перенесшего в анамнезе операцию по поводу устранения атрезии наружного слухового прохода. В послеоперационном периоде осложнений не выявлено, слухоречевая реабилитация прошла успешно. Ключевые слова: кохлеарная имплантация, лицевой нерв, ретрофациальный доступ, аномалия развития среднего уха. К охлеарная имплантация (КИ) зарекомендовала себя как наиболее эффективный способ слухоречевой реабилитации пациентов с сенсоневральной тугоухостью IV степени и глухотой [1–3]. Этот метод эффективен как при приобретенной тугоухости, так и при врожденных дефектах слуха [4]. КИ в раннем возрасте способствует не только приобретению слуховой функции, но и формированию речи, а также социальной адаптации пациента [4, 5]. В последние годы расширяются показания к проведению этого хирургического вмешательства у пациентов с аномалиями развития внутреннего и среднего уха [6–8]. Однако в практике отохирургов нередко встречаются случаи, когда выполнение КИ затруднительно вследствие анатомических особенностей строения височных костей [9]. Выраженное предлежание сигмовидного синуса, атипичный ход лицевого нерва зачастую не обеспечивают достаточный обзор барабанной полости через заднюю тимпаностому [10]. Для предотвращения возможных затруднений в ходе операции при таких особенностях анатомии уха разрабатываются новые варианты доступа к барабанной полости, позволяющие адекватно визуализировать нишу окна улитки и обеспечивающие доставку активного электрода в ее спиральный канал. При аномальном ходе канала лицевого нерва выполнение задней тимпанотомии в типичном месте не только не позволяет получить достаточный обзор ниши окна улитки, но и увеличивает риск интраоперационного повреждения лицевого нерва [11]. Нами у пациента с двусторонней сенсоневральной тугоухостью IV степени, сочетающейся с двусторонней атрезией наружного слухового прохода (НСП) и медиальным расположением канала лицевого нерва, была проведена КИ с применением ретрофациального доступа к структурам среднего и внутреннего уха. 10'2015 71 из практики Приводим данное наблюдение. Пациент Р., 1989 года рождения, поступил с жалобами на бинауральное снижение слуха, вплоть до глухоты, беспокоящее с детства. При оториноларингологическом осмотре и отомикроскопии диагностированы двусторонняя атрезия НСП, двусторонняя микротия III степени. В 1993 г. больной перенес операцию по устранению атрезии наружного слухового прохода слева. После этого хирургического вмешательства появился парез мимической мускулатуры лица слева, заметный как при ее напряжении, 5 1 2 3 4 Рис. 1. Левая кадаверная височная кость: 1 – вскрытый через окно улитки базальный завиток; 2 – лицевой нерв; 3 – сформированный для электрода туннель; 4 – ампулярный конец заднего полукружного канала; 5 – ампулярный конец латерального полукружного канала 1 5 2 3 4 Рис. 2. Левая кадаверная височная кость: 3 – активный электрод, введенный через сформированный туннель в улитку; остальные обозначения те же, что на рис. 1 72 10'2015 так и в покое. Данное состояние было расценено как периферический парез лицевого нерва IV степени по шкале Хауса–Бракмана. Аудиологическое обследование включало проведение тональной пороговой аудиометрии и регистрацию коротколатентных слуховых стволомозговых вызванных потенциалов и отоакустической эмиссии. По данным тональной пороговой аудиометрии была диагностирована двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени. При проведении компьютерной аудиометрии коротколатентные слуховые стволомозговые вызванные потенциалы не регистрировались с обеих сторон при интенсивности сигнала 102 дБ. Отоакустическая эмиссия также не регистрировалась бинаурально. Для оценки состояния структур среднего и внутреннего уха, а также для детального определения выраженности атрезии НСП больному выполнена компьютерная томография (КТ) височных костей, обнаружившая полную атрезию НСП в костном и хрящевом отделах и значительное снижение объема барабанной полости. Слева визуализировалась пневматизированная послеоперационная полость с ровными контурами; отмечено отсутствие слуховых косточек. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволили исключить наличие у пациента невриномы VIII пары черепных нервов, а также проследить сохранность лицевого и преддверно-улиткового нерва на всем их протяжении с обеих сторон. Таким образом, по результатам проведенного обследования пациенту был поставлен диагноз: Хроническая двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени. Двусторонняя аномалия развития наружного и среднего уха. Состояние после устранения атрезии НСП слева (1993). Периферический парез лицевого нерва IV степени по шкале Хауса–Бракмана. Принимая во внимание наличие у пациента сенсоневральной тугоухости IV степени и сохранности преддверно-улиткового нерва на всем протяжении, больного расценили как кандидата на проведение КИ. КИ на левом ухе была выполнена под эндотрахеальным наркозом. После инфильтрации мягких тканей (30 мл 0,9% раствора NaCl с адреналином) осуществлен С-образный разрез в заушной области с иссечением старого рубца. Сформированы и отслоены кожные и мышечно-надкостничные лоскуты, вскрыт planum mastoideum. В ходе расширенной мастоидэктомии обнаружены выраженное предлежание сигмовидного синуса и медиальное расположение канала лицевого нерва, вследствие чего оказалась невозможной доставка активного электрода в спиральный канал с помощью классического доступа. После выполнения тимпанотомии визуализирован рубцово-измененный лицевой нерв, в горизонтальной части на протяжении 2,5 мм припаянный к медиальной стенке барабанной полости, остаткам барабанной перепонки, атретической пластинке. Выявлено нависание лицевого нерва над нишами окон преддверия и улитки, препятствующее введению активного электрода в спиральный канал улитки через выполненную заднюю тимпанотомию в типичном месте. В связи с этим решено использовать ретрофациальный доступ к структурам среднего уха. Тимпанотомия произведена позади канала лицевого нерва (смоделировано на кадаверной височной кости; из практики рис. 1). В ходе отслойки кожи от атретической пластинки обнаружено, что кожа НСП заканчивалась слепым мешком. Лицевой нерв был освобожден от рубцов, отделен от медиальной стенки и атретической пластинки. Произведена декомпрессия лицевого нерва. После удаления рубцов в барабанной полости удален костный мостик и сглажена шпора. Вслед за устранением атретической пластинки кожа НСП была отсепарована кпереди, подготовлено воспринимающее ложе по технике underlay. В результате перечисленных манипуляций получен достаточный обзор области ниши окна улитки. Бором был удален навес над окном улитки, обнажена его мембрана и сформированы туннели для проведения активного электрода; 1-й туннель проложен у заднего края мастоидального сегмента, 2-я борозда сформирована в мастоидальном сегменте трепанационной полости, 3-й туннель – в «шпоре» под каналом лицевого нерва. Установлен и фиксирован в ложе имплантат Concerto Pin, активный электрод которого через сформированные туннели, мастоидальную полость, тимпаностому и предварительно вскрытую в передних отделах вторичную барабанную перепонку полностью введен в улитку (смоделировано на кадаверной височной кости; рис. 2). Выполнена телеметрия имплантата, при которой получены четкие ответы при стимуляции всех 12 пар электродов. Получены стапедиальные рефлексы. Поверх открытых участков активного электрода уложены аутохрящевые полоски, взятые из ушной раковины. Уложен фасциальный лоскут по технике underlay. Заушная рана послойно ушита, в ране установлен 1 дренаж. Наложена асептическая повязка. На 2-е сутки после хирургического вмешательства пациенту выполнена КТ височных костей, подтвердившая полное введение активного электрода в спиральный канал улитки. Через 1 мес после установки имплантата пациенту был подключен речевой процессор и проведена успешная слухоречевая реабилитация. По данным разных авторов, атипичный ход канала лицевого нерва при наличии тех или иных аномалий развития уха встречается в 16–76% случаев [12]. Степень выраженности интерпозиции лицевого нерва варьирует и во многих случаях определяет вариант доступа при проведении хирургического этапа КИ. Наиболее частые аномалии лицевого нерва включают полное зияние его в барабанном сегменте, смещение книзу барабанного сегмента и переднебоковое (медиальное) смещение в сосцевидном сегменте. При последнем варианте аномалии может наблюдаться частичное прикрытие области круглого окна [13]. Поэтому важным этапом предоперационного обследования пациентов с аномалиями развития наружного, среднего и внутреннего уха являются КТ височных костей и МРТ внутреннего уха. Анализ данных лучевых методов исследования позволяет на предоперационном этапе выбрать оптимальную хирургическую тактику КИ с учетом характера интерпозиции лицевого нерва. В то же время необходимо отметить, что даже КТ височных костей в режиме высокого разрешения не во всех случаях визуализирует ход фаллопиева канала на всем его протяжении [12, 14]; окончательная информация о расположении канала лицевого нерва у некоторых пациентов может быть получена только интраоперационно. Наиболее широко при КИ используется трансмастоидальный подход через фациальный карман. Однако в связи с выраженным медиальным расположением у нашего больного лицевого нерва, прикрывающего область ниши окна улитки, классический доступ к барабанной полости через заднюю тимпанотомию, выполненную в типичном месте, не обеспечивал должную визуализацию ниши окна улитки и, следовательно, возможность доставки активного электрода в спиральный канал. Другой известный метод открытия области окна улитки – доступ с удалением задней стенки НСП – резко повышает вероятность повреждения фиброзного кольца. Подход с мобилизацией и отодвиганием задней стенки НСП нам представлялся нецелесообразным в связи с повышенным риском повреждения фиброзного кольца и chordae tympani [10]. Возможным способом освобождения области окна улитки является выделение лицевого нерва из костного канала и перемещение его от круглого окна [15]. В этом случае возрастает вероятность непосредственного повреждения лицевого нерва. Ретрофациальный доступ обеспечивает достаточный обзор ниши окна улитки и возможность введения активного электрода в спиральный канал. Данный подход требует глубокого знания топографической анатомии височной кости, так как при его использовании повышается риск повреждения заднего полукружного канала. В описываемом нами наблюдении задний полукружный канал остался неповрежденным. Значимым методом интраоперационной диагностики расположения фаллопиева канала является мониторинг лицевого нерва [16]. При КИ важно, чтобы активный электрод не соприкасался с лицевым нервом и при подключении процессора не вызывал стимуляции нервных волокон лицевого нерва. Отметим, что атрезия НСП у нашего пациента в какойто мере стала благоприятным фактором при хирургическом этапе имплантации. При радикальной операции необходимо прикрытие активного электрода аутотканями в сформированной полости для профилактики его возможной протрузии. В нашем случае даже после удаления костной атретической пластинки НСП представлял собой слепо замкнутый мешок, что позволило избежать возможного риска протрузии активного электрода в послеоперационном периоде. Особенностью данного наблюдения было сочетание 2 факторов, усложняющих хирургический этап КИ: атрезия наружного слухового прохода и атипичное расположение лицевого нерва. Оптимальный выбор хирургического доступа, основанный на топографоанатомических особенностях височной кости пациента, позволил достичь хороших морфологических и функциональных результатов. Ли терат ура 1. Богомильский М.Р., Ремизов А.Н. Кохлеарная имплантация / М.: Медицина, 1986; 176 с. 2. Давыдов А.В., Староха А.В., Хандажапова Ю.А. Медицинские и социокультурные аспекты тугоухости и глухоты в современном обществе. Мат-лы Всерос. конф. с междунар. участием. Томск, 2008: 224–8. 3. Королева И.В. Отбор кандидатов на кохлеарную имплантацию. Диагностическое обследование и оценка перспективности использования кохлеарного импланта. 2-е изд. / СПб: СПб НИИ уха, горла, носа и речи, 2006; 98 с. 4. Luntz M. et al. Cochlear implants in children with congenital inner ear malformations // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 1997; 123 (9): 974–7. 10'2015 73 из практики 5. Королева И.В., Жукова О.С., Зонтова О.В. Кохлеарная имплантация у детей младшего возраста // Новости оторинолар. и логопатол. – 2002; 1: 12–24. 6. Millar D., Hillman T., Shelton С. Implantation of the ossified cochlea: management with the split electrode array // Laryngoscope. – 2005; 115 (12): 2155–60. 7. Papsin B. Cochlear implantation in children with anomalous cochleovestibular anatomy // Laryngoscope. – 2005; 115 (106): 1–26. 8. John T., McElveen D. Calhoun. Cochlear implantation in the congenitally malformed ear // Operative Techniques in Otolaryngology. Cunningham. – 2010; 21: 243–7. 9. Li P. et al. Anatomy of the round window and hook region of the cochlea with implications for cochlear implantation and other endocochlear surgical procedures // Otol. Neurotol. – 2007; 28 (5): 641–8. 10. Carfrae M., Foyt D. Intact meatal skin, canal wall down approach for difficult cochlear implantation // J. Laryngol. Otol. – 2009; 123: 903–6. 11. Cheng-Chih Huang, Cheng-Yu Lin, Jiunn-Liang Wu. Retrofacial approach of cochlear implantation in inner ear malformation with aberrant facial nerve: A case report // Auris Nasus Larynx. – 2006; 33: 179–82. 12. Swartz J., Faerber E. Congenital malformations of the external and middle ear: high-resolution CT findings of surgical import // AJR. – 1985; 144: 501–6. 13. Koyama S. et al. Facial nerve anomalies of children with congenital anomalies // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 1998; 101 (2): 192–7. 14. Диаб Х.М., Иьин С.Н., Лиленко А.С. Оптимизация выбора хирургической тактики проведения кохлеарной имплантации у пациентов с аномалиями развития внутреннего уха по данным КТ височных костей и МРТ внутреннего уха // Рос. оторинолар. – 2012; 6: 43–50. 15. Jahrsdoerfer R. Transposition of the facial nerve in congenital aural atresia // Am. J. Otol. – 1995; 16: 290–4. 16. Noss R., Lalwani A., Yingling C. Facial nerve monitoring in middle ear and mastoid surgery // Laryngoscope. – 2001; 111: 831–6. A RETROFACIAL ACCESS FOR COCHLEAR IMPLANTATION IN BILATERAL CONGENITAL ATRESIA OF THE EXTERNAL AUDITORY CANAL Kh. Diab, MD; Professor N. Daikhes, MD; D. Kondratchikov; O. Pashchinina, Candidate of Medical Sciences; M. Ospanova, Candidate of Medical Sciences Otorhinolaryngology Research and Clinical Center, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow The paper describes a procedure for cochlear implantation in a patient with ear anomaly, who has undergone external auditory canal atresia surgery. No postoperative complications have been found; hearing and speech rehabilitation has been successful. Key words: cochlear implantation, facial nerve, retrofacial access, middle ear malformation. 74 10'2015 ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНИКИ СЕПТОПЛАСТИКИ А. Вальгер1, 2, М. Мельников1, 2, доктор медицинских наук, профессор, А. Изюмов2, кандидат медицинских наук 1 Городская детская клиническая больница скорой медицинской помощи, Новосибирск 2 Новосибирский государственный медицинский университет E-mail: anna.valger@bk.ru Искривление перегородки носа – самая частая причина затрудненного носового дыхания у взрослых, однако данная патология встречается и у детей. Хирургическое вмешательство – единственный метод лечения. Ранний послеоперационный период связан со множеством осложнений, а также с субъективно тяжелым восприятием пациентами периода тампонады. В целях облегчения для пациентов раннего послеоперационного периода и минимизации послеоперационных осложнений нами оптимизирована методика септопластики. Ключевые слова: искривление перегородки носа, ранний послеоперационный период, фибрин-тромбиновый клей, передняя тампонада. И скривление перегородки носа во всем мире является самым частым видом ЛОР-патологии. Деформация может иметь разные форму и локализацию. Строго вертикального положения перегородки носа практически не встречается, в 96,5% случаев она в той или иной мере искривлена [1]. Одни виды искривления не вызывают каких-либо субъективных ощущений и патологических состояний и, следовательно, не требуют хирургического лечения. Другие, наоборот, приводят не только к нарушению носового дыхания, но и к ухудшению защитной, обонятельной и резонаторной функций носа, сопровождаются формированием хронического ринита на фоне вазомоторных нарушений, возникающих вследствие деформации и гипертрофии носовых раковин [2, 3]. Искривление перегородки носа способствует развитию рецидивирующих и хронических заболеваний околоносовых пазух и среднего уха, нарушению функции слуховой трубы, а у детей – и нарушению прикуса. Оперативное лечение – единственный метод коррекции искривленной перегородки носа. На протяжении многих лет оториноларингологи-хирурги модифицируют технику септопластики, разрабатывая подход, учитывающий вид деформации у каждого пациента. Операции по поводу искривленной перегородки носа у детей весьма сложны. У специалистов нет единого мнения о самом раннем возрасте, в котором возможна септопластика [4]. По данным А.С. Юнусова, при наличии строгих показаний операции на перегородке носа можно выполнять с 5-летнего возраста [5]. Выделяют эндоскопические и неэндоскопические методы септопластики. С начала прошлого века многие оториноларингологи пытались выполнить хирургическую коррекцию искривленной перегородки носа, но наибольшую распространенность получила подслизистая резекция перегородки по Г. Киллиану (1904). В 1917 г. В.И. Воячеком и М.Г. Дангуловым были разработаны и предложены более щадящие методы (мобилизация, циркулярная резекция, редрессация, из практики частичная подслизистая резекция) с сохранением устойчивой перегородки и уменьшением риска таких послеоперационных осложнений, как деформация наружного носа, перфорация перегородки носа, атрофия слизистой оболочки [6, 7]. Как в консервативной оториноларингологии, так и в ЛОР-хирургии используют лобный рефлектор, применение которого связано с именем Hoffman (1841). Оториноларингологи одни из первых взяли на вооружение методики эндоскопии. Первая попытка применения эндоскопа в ринологии была предпринята в 1901 г., когда A. Hirschmann использовал модифицированный цистоскоп для осмотра полости носа, а также верхнечелюстной пазухи через наложенное отверстие в области собачьей ямки. Широкое применение в ринологии эндоскопии в целях диагностики и хирургии началось в 60-е годы после появления жестких оптических систем. Базируясь на новых технических возможностях, W. Messerklinger разработал теоретическое обоснование и физиологические концепции данного метода. В настоящее время эндоскопическая септопластика – быстро развивающийся и набирающий популярность метод коррекции перегородки носа [8]. В 1991 г. D. Lanza и соавт. и H. Stammberger предложили и описали данную методику как малоинвазивную, которая помогает устранить деформацию перегородки под отличным визуальным контролем [9, 10]. Каждый из методов хирургической коррекции перегородки носа имеет свои преимущества, а также свои ограничения, что не позволяет выбрать метод, универсальный для всех видов деформаций перегородки носа. Несмотря на превосходный визуальный контроль при эндоскопической септопластике, а также минимальные реактивные изменения со стороны слизистой оболочки в раннем послеоперационном периоде, этот метод применим лишь при ограниченных искривлениях, таких, как шип и гребень, особенно в костных отделах. Когда речь идет о грубых С- и S-образных искривлениях перегородки, что особенно часто встречается при посттравматических искривлениях, эндоскопическая септопластика бессильна, и многие хирурги возвращаются к методу коррекции перегородки по Киллиану, но при этом утрачивается очень важный аспект – визуализация операционного поля, особенно в костных отделах. Нами предложен метод модифицированной стандартной септопластики с эндоскопическим контролем при работе на костном отделе перегородки носа с использованием фибринтромбинового клея для бестампонного ведения раннего послеоперационного периода. Целью исследования было сравнить качество жизни пациентов, перенесших септопластику, в раннем послеоперационном периоде в зависимости от использованного метода хирургической коррекции искривленной перегородки носа. В исследование были включены 90 человек с диагнозом искривления перегородки носа. Из пациентов от 14 до 60 лет сформированы 3 группы больных по 30 человек в каждой. Критерием включения в группу был вид деформации перегородки носа. 1-ю группу составили больные с искривлением перегородки носа в виде шипа и гребня; для них в качестве метода хирургической коррекции перегородки носа выбрана классическая эндоскопическая септопластика с бестампонным ранним послеоперационным периодом. Во 2-ю группу вошли пациенты с С- и S-образными искривлениями; у них применена стандартная септопластика с передней тампонадой носа в ранний послеоперационный период. 3-ю группу составили больные, у которых тоже были С- и S-образные искривления, но для них выбрана модифицированная стандартная септопластика с эндоскопическим контролем и использованием фибрин-тромбинового клея для бестампонного ведения раннего послеоперационного периода. У всех пациентов перед оперативным лечением проводились сбор анамнеза и жалоб, осмотр ЛОР-органов, эндоскопия полости носа, мультиспиральная компьютерная томография носа и околоносовых пазух. Все операции проводились под эндотрахеальным наркозом. У всех больных 2-й и 3-й групп выполняли вазотомию нижних носовых раковин с помощью электрокоагулятора; в 1-й группе вазотомия потребовалась 9 пациентам в связи с гипертрофией нижних носовых раковин. В раннем послеоперационном периоде у больных 1-й и 3-й групп передняя тампонада не проводилась; во 2-й группе она применена у всех больных на 24 ч с целью гемостаза, соединения листков слизистой оболочки перегородки носа, а также профилактики гематомы перегородки носа. В 3-й группе у всех пациентов для соединения листков слизистой, а также профилактики кровотечения и гематомы использовали фибрин-тромбиновый клей. В раннем послеоперационном периоде оценивали субъективные ощущения пациентов (головная боль, боль в носу), температурную реакцию, необходимость использования анальгетических средств, появление таких осложнений, как гематома перегородки носа, перфорации перегородки, кровотечение, синехии полости носа. Проводилась эндоскопия полости носа. Оценивали также длительность временной нетрудоспособности и пребывания в стационаре, течение раннего послеоперационного периода. Все пациенты проходили амбулаторный осмотр на 7, 15, 30-й и 60-й дни после операции. Объективную оценку результатов операции осуществляли по данным эндоскопии полости носа, определяли наличие местных и общих признаков асептического воспалительного процесса. Особое внимание уделяли субъективным ощущениям пациентов. Качество жизни пациента имеет большое значение, и его необходимо учитывать при выборе метода септопластики. Исследование проводилось в период 2012–2014 гг. Средний возраст больных 1-й группы – 30,5 года, 2-й – 32,2 года, 3-й – 34,1 года. По полу пациенты распределились так: женщин – 34,4%, мужчин – 65,6% (табл. 1). При статистической обработке результатов применялись дисперсионный анализ, F- и t-критерии достоверности, критерий Дункана. Интенсивность головных болей и боли в носу мы оценивали через 12, 24 и 48 ч после операции (табл. 2, 3) по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ): 1–3 балла – незначительная боль, 4–6 баллов – умеренная, 7–10 баллов – выраженная. Определяли число лиц с послеоперационными носовыми кровотечениями (табл. 4). Таблица 1 Распределение больных по полу; n Группа Мужчины Женщины Итого 1-я 19 11 30 2-я 21 9 30 3-я 19 11 30 Всего 59 31 90 10'2015 75 из практики Для выявления перфораций перегородки носа, а также гематом перегородки и синехий полости носа требовался боИнтенсивность боли в носу по ВАШ (M±m); баллы лее длительный период наблюдения (табл. 5–7). Анализировали также развитие гипертермической реакЧерез 12 ч Через 24 ч Через 48 ч ции (>38°С) у пациентов в ранний послеоперационный пери2,70±0,16 1,30±0,15 Боли отсутствуют од (табл. 8). Полученные данные были проанализированы и разделе4,90±0,22 5,80±0,19 2,60±0,16 ны на субъективные и объективные. 3,10±0,14 1,50±0,12 Боли отсутствуют Объективные. В послеоперационном периоде носовые кровотечения разной интенсивности наблюдались в 1-й группе у 4 (13,3%) пациентов, во 2-й – у 10 (33,3%), в 3-й – у 1 (3,3%); различия статистически высокодостоверны Таблица 3 (р<0,01), но наиболее значимы различия с 1-й и 3-й группами Интенсивность головной боли по ВАШ (M±m); баллы у пациентов 2-й группы через 24 ч после операции (р<0,01), Через 12 ч Через 24 ч Через 48 ч что связано с удалением тампона. Перфорации перегородки носа в послеоперационном периоде обнаружены в 1-й группе 2,50±0,11 1,10±0,11 Боли отсутствуют у 1 (3,3%) пациента, во 2-й – у 5 (16,7%), в 3-й – у 1 (3,3%), 3,10±0,12 3,90±0,12 1,00±0,08 однако статистически значимых различий не определяется (р=0,085). Гематом перегородки носа в 1-й и 3-й группах не 2,60±0,16 1,00±0,14 Боли отсутствуют обнаружено, во 2-й группе они встречаются у 3 (10,0%) человек; различия достоверны (р<0,05). Синехии наблюдались у пациентов всех 3 групп: в 1-й группе – у 2 (6,7%), во 2-й – Таблица 4 у 4 (13,3%), в 3-й – у 1 (3,3%); различия статистически недоПослеоперационные носовые кровотечения; n стоверны (р=0,35). Гипертермическая реакция отмечена только во 2-й группе у 9 (30%) больных (р<0,01). Через 12 ч Через 24 ч Через 48 ч Всего Субъективные. В 1-й группе в течение 48 ч интенсивность 4 0 0 4 головной боли и боли в носу уменьшалась и не превышала границ незначительной; такой же была ситуация в 3-й груп0 9 1 10 пе; во 2-й группе интенсивность боли в носу нарастала к 24 ч, 1 0 0 1 достигая характера умеренной; после удаления тампона боли уменьшались до незначительных. Головные боли у пациенТаблица 5 тов 3-й группы оставались в Перфорации перегородки носа после септопластики; n пределах незначительных. После статистического анализа Через Через Через Через Через Через Через данных за весь период наблюВсего 12 ч 24 ч 48 ч 7 дней 15 дней 30 дней 60 дней дения выявлены статистически 0 0 0 0 0 1 0 1 высокодостоверные различия (р<0,01). 0 0 0 0 1 1 3 5 Мы попросили пациен0 0 0 0 1 0 0 1 тов оценить свое общее самочувствие в первые 24 ч после операции по ВАШ (1–3 балла – самочувствие нарушено Таблица 6 незначительно, 4–6 баллов – Гематома перегородки носа после септопластики; n умеренно, 7–10 – выраженно); Через Через Через Через Через Через Через табл. 9. Всего 12 ч 24 ч 48 ч 7 дней 15 дней 30 дней 60 дней В 1-й группе общее само0 0 0 0 0 0 0 0 чувствие было незначительно нарушено у 27 (90%) пациен0 0 1 2 0 0 0 3 тов; во 2-й группе нарушение 0 0 0 0 0 0 0 0 самочувствия у большинства пациентов (25–80%) было умеренно выраженным и в этой же группе 5 (16,7%) пациентов Таблица 7 отметили выраженное нарушеСинехии полости носа после септопластики; n ние самочувствия; в 3-й группе Через Через Через Через Через Через Через 26 (86,7%) больных отметили Всего 12 ч 24 ч 48 ч 7 дней 15 дней 30 дней 60 дней незначительное нарушение са0 0 0 0 0 2 0 2 мочувствия и только 1 (3,3%) – выраженное (р<0,01). 0 0 0 0 1 2 1 4 По интраоперационным 0 0 0 0 1 0 0 1 осложнениям значимых разТаблица 2 Группа 1-я 2-я 3-я Группа 1-я 2-я 3-я Группа 1-я 2-я 3-я Группа 1-я 2-я 3-я Группа 1-я 2-я 3-я Группа 1-я 2-я 3-я 76 10'2015 из практики Таблица 8 Гипертермическая реакция в послеоперационном периоде; n Группа Через 12 ч Через 24 ч Через 48 ч Всего 1-я 0 0 0 0 2-я 0 8 1 9 3-я 0 0 0 0 Таблица 9 Нарушение общего самочувствия в первые 24 ч после операции; n Группа сроков тампонады связано с дискомфортом и болью. Аргументов в пользу передней тампонады нет [13]. Полученные нами данные позволяют утверждать, что, используя метод модифицированной стандартной септопластики с эндоскопическим контролем во время работы на костном отделе, можно корректировать грубые С- и S-образные искривления перегородки носа под превосходным визуальным контролем. При этом сочетаются положительные качества стандартной и эндоскопической септопластики. Использование фибрин-тромбинового клея позволяет исключить переднюю тампонаду, что субъективно улучшает качество жизни пациентов в раннем послеоперационном периоде, позволяет избежать осложнений, возможных при стандартной септопластике, сокращает сроки пребывания в стационаре и период временной нетрудоспособности. Баллы 1–3 4–6 7–10 1-я 27 3 0 2-я 1 24 5 3-я 26 3 1 личий между группами не выявлено, но ранние послеоперационные осложнения встречались значительно чаще во 2-й группе, чем в 1-й и 3-й, в которых не использовалась передняя тампонада носа. Общее самочувствие пациентов в 1-й и 3-й группах в ранний послеоперационный период было относительно сравнимым и страдало незначительно; во 2-й группе отмечалось умеренное и выраженное нарушение самочувствия. Период стационарного лечения в 1-й и 3-й группах составил 1 сут, при выписке носовое дыхание было удовлетворительным; пациенты 2-й группы находились на стационарном лечении от 2 до 4 дней, что связано с наличием передней тампонады, нарушением общего самочувствия и необходимостью тщательного ежедневного туалета полости носа. Период временной нетрудоспособности у лиц 1-й и 3-й групп составил 7–10 дней, во 2-й группе – 14–16 дней. Как известно, любая хирургическая травма вызывает воспаление слизистой оболочки и является нормальной защитной реакцией, что обычно приводит к уничтожению инфекционного агента, активации процессов регенерации и восстановлению тканей. Однако чем больше объем повреждения, тем больше выражен воспалительный ответ, который может выходить за рамки физиологического процесса. При этом на фоне повреждения слизистой оболочки носа происходит выброс огромного количества биологически активных веществ – медиаторов воспаления, в первую очередь – простагландинов и лейкотриенов, вследствие чего развивается отек слизистого и подслизистого слоев, нарушается микроциркуляция, повышается секреция вязкой слизи [11]. Усугубляет эти процессы передняя тампонада носа. Тампонада, использующаяся для соединения листков слизистой оболочки перегородки, профилактики гематомы и кровотечения, вызывает сдавление травмированной слизистой, а следовательно, ишемию, вплоть до перфорации перегородки, и боль (особенно после удаления тампона), травму слизистой оболочки, слезотечение, дискомфорт при глотании, нарушение сна, создает хорошую среду для размножения бактериального агента с редко возникающим синдромом инфекционнотоксического шока [12]. Удаление тампона независимо от Ли терат ура 1. Самойленко М.А. Деформация носовой перегородки и их лечение / СПб, 1913; 126 с. 2. Богомильский, М.Р. Детская оториноларингология: Рук-во для врачей. Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р.Чистяковой. В 2 т. Т. II / М.: Медицина, 2005; 528 с. 3. Хоров О.Г., Шамрило Г.Н. Способ септоринопластики для коррекции деформации перегородки носа у детей // Вестн. оториноларингол. – 2007; 5: 48–50. 4. Carel D., Verwoerd-Verhoef V., Verwoerd-Verhoef H. Rhinosurgery in children: developmental and surgical aspects of the growing nose // GMS Curr. Top Otorhinolaryngol. Head Neck. Surg. – 2010; 9: Doc05. 5. Юнусов А.С., Богомильский М.Р. Об эффективности и безопасности риносептопластики в детском возрасте // Вестн. оториноларингол. – 2003; 1: 23–7. 6. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология: Руководство для врачей. 2-е изд., испр. и доп. / М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006; 506 с. 7. Хоров О.Г., Шамрило Г.Н. Способ септоринопластики для коррекции деформации перегородки носа у детей // Вестн. оториноларингол. – 2007; 5: 48–50. 8. Gulati S., Wadhera R., Ahuja N. et al. Comparative evaluation of endoscopic with conventional septoplasty // Indian J. Otolaryngol. Head Neck. Surg. – 2009; 61 (1): 27–9. 9. Stammberger H. Functional endoscopic sinus surgery. The Messerklinger Technique / Philadelphia: Decker BC, 1991; p. 430–4. 10. Lanza D., Kennedy D., Zinreich S. Nasal endoscopy and its surgical application I. In K. Lee ed. Essential Otolaryngology Head and neck Surgery, 5th edition medical examination. New York, 1994; 373–87. 11. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / СПб: Нормед-издат, 1998; 687. 12. Repanos C., McDonald S., Sadr A. A survey of postoperative nasal packing among UK ENT surgeons // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. and Head & Neck. – 2009; 266 (10): 1575–7. 13. Dubin M., Pletcher S. Postoperative packing after septoplasty: is it necessary? // Otolaryngol. Clin. North Am. – 2009; 42 (2): 279–85. OPTIMIZATION OF SEPTOPLASTY TECHNIQUES A. Valger1, 2; Professor M. Melnikov1, 2, MD; A. Izyumov2, Candidate of Medical Sciences 1 City Children’s Clinical Emergency Care Hospital, Novosibirsk 2 Novosibirsk State Medical University Nasal septum deviation is the most common cause of impaired nasal breathing in adults; however, this pathology is also encountered in children. Surgery is the only treatment. The early postoperative period is associated with many complications and patients’ subjective hard perception of a tamponade period. In an effort to facilitate the early postoperative period and to minimize postoperative complications, the authors have optimized septoplasty procedures. Key words: nasal septum deviation, early postoperative period, fibrin-thrombin glue, anterior tamponade. 10'2015 77 из практики ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРОЙ ДИАРЕЕЙ НА АМБУЛАТОРНОПОЛИКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ Л. Буторова1, М. Калашникова2, Н. Крайникова3, М. Осадчук1, Т. Плавник4, Г. Токмулина1 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 2 Объединенная больница с поликлиникой УД Президента РФ, Москва 3 Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России «Голубое», Московская обл., пос. Голубое 4 Городская поликлиника №195 ДЗ Москвы E-mail: ludmilabutorova@mail.ru По международным данным, в индустриально развитых странах частота диарейных инфекций составляет 0,5–2,0 эпизода на 1 человека в год. Социальная и экономическая значимость острой кишечной инфекции (ОКИ) не ограничивается высокой заболеваемостью. Одной из основных причин повышенного внимания к проблеме ОКИ является значимое увеличение частоты летальных исходов в течение 1 года после эпизода диареи – 2,2 против 0,7% у пациентов без ОКИ в предшествующий исследованию год. Ключевые слова: острая кишечная инфекция, диагностика, лечение, Экофурил®. П од диареей понимают клинический синдром различной этиологии и патогенеза, характеризующийся учащенным выделением водянистых или кашицеобразных испражнений. Диагностические критерии диареи: • обязательные: – увеличение объема каловых масс за счет жидкого компонента; – консистенция стула от неоформленного (мягкого, кашицеобразного) до водянистого; – увеличение привычной частоты стула; • подтверждающие: – увеличение суточного объема каловых масс (масса – >200 г); – увеличение частоты актов дефекации (>3 раз в сутки); – ургентный характер позывов к дефекации; – наличие патологических примесей в кале (слизь, кровь) или непереваренной пищи. Рабочая классификация диареи основывается на характере дебюта и длительности симптомов: острая диарея – <14 сут; персистирующая – >14 сут, но <30 сут; хроническая – >30 сут или наличие эпизодов рецидивирующей диареи в анамнезе. По международным данным, в индустриально развитых странах частота диарейных инфекций составляет 0,5–2,0 эпизода на 1 человека в год. Острые кишечные инфекции (ОКИ) по распространенности уступают только острым респираторным заболеваниям. Социальная и экономическая значимость ОКИ не ограничивается высокой заболеваемостью. В качестве одной из 78 10'2015 основных причин повышенного внимания к проблеме ОКИ следует указать значимое увеличение частоты летальных исходов в течение 1 года после эпизода диареи – 2,2 против 0,7% у пациентов без ОКИ в предшествующий исследованию год. ОКИ – основной фактор риска обострения и утяжеления симптоматики органических и функциональных заболеваний пищеварительного тракта. У лиц, страдающих хроническими соматическими болезнями, у больных с ослабленным иммунитетом, у пациентов, получающих химиотерапию, принимающих гормоны возможна трансформация острой инфекционной диареи в хроническую. У 24–32% больных, перенесших диарейную инфекцию, в последующие 3 мес развивается синдром раздраженного кишечника (СРК), получивший название постинфекционного СРК (ПИ-CРК). В настоящее время рациональная антимикробная терапия острой инфекционной диареи рассматривается как один из главных факторов, позволяющих предупредить развитие ПИ-CРК. Патофизиологические модели возникновения кишечной дисфункции в результате перенесенной кишечной инфекции: • 1-я модель развития ПИ-СРК: инфекция → острое воспаление → повышение проницаемости эпителиоцитов → увеличение экспрессии антигенов в просвете кишечника → избыточная инфильтрация слизистой оболочки кишечника макрофагами и лимфоцитами → сенсорномоторная дисфункция кишечника → диарея + болевой синдром; • 2-я модель развития ПИ-СРК: инфекция → воспаление → активация макрофагов → увеличение синтеза местных медиаторов + повышение длительности экспрессии антигенов в просвете кишечника → сенсорномоторная дисфункция кишечника → диарея + болевой синдром. Наследственные факторы: • снижение частоты экспрессии аллели интерлейкина (ИЛ)-10 (ИЛ10); • увеличение частоты промежуточной аллели фактора некроза опухоли-α; • дисбаланс цитокинов: уменьшение соотношения между ИЛ10, трансформирующим фактором роста-α и ИЛ12. В зависимости от этиологического фактора инфекционная диарея может быть вирусной, бактериальной или паразитарной. В структуре причин инфекционной диареи в настоящее время произошли существенные изменения. Уменьшилась частота случаев бактериальной диареи, вызванной привычными возбудителями (шигеллами, сальмонеллами), и возросло число случаев заболеваний, обусловленных энтерогеморрагическими штаммами Escherichia coli, Cyclospora, Cryptosporidium, Giardia, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, калицивирусами и другими энтеропатогенными вирусами. Одним из наиболее изученных и часто встречающихся микроорганизмов, ассоциированных с развитием диареи, связанной с приемом антибиотиков, – антибиотикоассоциированной диареи (ААД), является C. difficile. На долю данной разновидности ААД приходится 10–20% всех случаев инфекционной ААД. Этиологические факторы инфекционной диареи: • бактерии (20–25%): – сальмонеллы; – шигеллы; – кампилобактер; – клостридии; – энтеропатогенные штаммы кишечной палочки; из практики – иерсинии; перистальтика и быстрая эвакуация кишечного содержимого – микобактерии; приводят к нарушению всасывания воды из просвета кишки, – гонококки; что проявляется диареей. Для инвазивной диареи наиболее – хламидии; характерно выделение сравнительно небольшого количества • вирусы (50–70%): жидких испражнений, часто – с примесью крови, слизи и – ротавирусы; (или) гноя. – вирус Норфолк; Воспалительный процесс в кишечнике является основой – аденовирусы; появления болевого абдоминального синдрома, лихорадки, – астровирусы; интоксикации. В результате гибели большого количества – вирус Бреда; бактерий образуется эндотоксин, который проникает через – калицивирусы; защитные барьеры в кровь. Токсины бактерий и продукты – «оппортунистические» вирусы; воспаления являются основной причиной развития синдрома – цитомегаловирус; инфекционного эндотоксикоза, который определяет не толь– вирус простого герпеса; ко тяжесть, но и исход ОКИ. • простейшие (5%): Этиологическим фактором острой диарейной кишечной – дизентерийная амеба; инфекции осмотического типа чаще всего являются рота-, – криптоспоридии; астро-, адено-, калици- и другие вирусы или криптоспори– лямблии; дии. Размножение и накопление энтеровирусов происходит в – изоспоры. эпителиальных клетках проксимальных отделов тонкой кишС патогенетических позиций инфекционная диарея подки. Усиление репаративной регенерации клеток крипт приворазделяется на 2 основных типа: невоспалительная и воспалидит к замещению ворсинчатого эпителия слизистой оболочки тельная (табл. 1). тонкой кишки функционально неполноценными эпителиНевоспалительную инфекционную диарею вызывают неинальными клетками, не обеспечивающими выработки доставазивные микроорганизмы, способные быстро размножаться точного количества ферментов. Нерасщепленные дисахарив кишечнике, вырабатывать энтеротоксины, повышающие ды и невсосавшиеся простые сахара повышают осмотическое активность аденилатциклазы (и соответственно – увеличидавление в просвете кишки и создают условия для развития вающие внутриклеточное содержание цАМФ) и стимулидиареи осмотического типа. Усиленная бактериальная феррующие таким образом секрецию воды и электролитов. Энментация химуса приводит к избыточному образованию газов теротоксины могут выделяться при попадании бактерий в и ускорению перистальтики. кишечник (C. perfringes, E. coli) или накапливаться в пищевых Важно понимать, что независимо от инфекционного агенпродуктах (Staphylococcus aureus, C. botulinum). Усиление сета, вызывающего инфицирование (вирус, микроб, паразит), креции электролитов и воды в просвете кишечника приводит развитие острой диареи всегда сопровождается нарушением к развитию типичной секреторной диареи – большое количенормального баланса кишечной экосистемы, что существенство жидкого (водянистого) стула без примесей слизи и кроно влияет на течение инфекционного процесса, усугубляет ви. При значительной потере жидкости появляются признаки клиническую симптоматику, замедляет элиминацию возбудидегидратации, гиповолемии, гипокалиемии, а в тяжелых слутеля из кишечника, способствует развитию рецидивирующей чаях – снижение функции жизненно важных органов. хронической энтероколопатии. Воспалительная инфекционная диарея развивается при Таблица 1 повреждении слизистой обоИнфекционная диарея лочки толстой кишки инвазивнымицитотоксин-продуцирующими Невоспалительная (бактериНевоспалительная (вирусХарактеристика Воспалительная бактериями. По «инвазивальная) ная) ному» типу протекают ОКИ Механизм Энтеротоксин → Цитотоксин + инвазия → Пенетрация возбудителя→ бактериальной этиологии, повреждения ↑цАМФ эпителиоцитов → повреждение ↑апоптоз + некроз возбудители которых (шигелсекреция Н2О↑ эпителицитов → воспаление →↑ регенерация лы, сальмонеллы, клостридии, Локализация Тонкая кишка Толстая кишка Тонкая кишка (чаще – кампилобактер и др.) способпатологического проксимальный отдел) ны размножаться не только на процесса поверхности эпителиального Тип диареи Секреторная Экссудативная Осмотическая покрова кишечника, но и проникать внутрь клеток, секреХарактеристика Водянистый, большой Примесь крови, Кашицеобразный стула объем каловых масс слизи, небольшой и (или) водянистый тируя цитолитические токсиобъем каловых масс ны. Степень выраженности морфологических изменений Общие Дегидратация Интоксикация Лихорадка, симптомы симптомы ОРВИ и их распространенность (толстая кишка и/или дистальные Копрограмма Лейкоциты – отсутствуют, Лейкоциты – много, Непереваренная пища отделы тонкой кишки) опрелактоферрин – не повышен лактоферрин – повышен деляют тяжесть заболевания. Возбудители Vibrio cholerae, Shigella, Salmonella Вирусы, S. typhi, C. fetus, Повреждения слизистой обоC. рerfringens, Bacillus cereus, enteritidis, C. diffiicile, C. Yesinia enterocolitica лочки вызывают выраженную ротавирусы, G. lamblia jejuni воспалительную экссудацию Примечание. цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция. в просвет кишки. Ускоренная 10'2015 79 из практики ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОБСЛЕДОВАНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ДИАРЕЙНУЮ КИШЕЧНУЮ ИНФЕКЦИЮ Всестороннее изучение анамнеза пациента, включая клинические и эпидемиологические данные, должно быть 1-м этапом обследования пациентов с характерными признаками острого диарейного синдрома: профузная диарея, сочетающаяся с симптомами дегидратации, или кровянистая диарея с лихорадкой. При первичном осмотре пациента, оценивая симптомы диарейного синдрома, врач в первую очередь должен ответить на 3 вопроса: есть ли признаки дегидратации, присутствует ли кровь в кале, имеются ли симптомы интоксикации (табл. 2). Для правильного выбора алгоритма обследования и лечения целесообразно в зависимости от происхождения кишечной диарейной инфекции выделять: внебольничную диарею и диарею путешественников, особенно если она протекает с выраженной лихорадкой или примесью крови в кале; диарею, развившуюся спустя 3 сут после госпитализации (нозокомиальная); персистирующую. Типы острой инфекционной диареи в зависимости от происхождения: • внебольничная диарея и диарея путешественников: может проявляться невоспалительной или воспалительной диареей; высок риск формирования ПИ-СРК, развития синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и дисбактериоза; • нозокомиальная диарея: развитие – после 3 сут с момента госпитализации; диарея – чаще воспалительная; высок риск развития псевдомембранозного колита; • персистирующая: особенно часто развивается у лиц с иммунодефицитными состояниями и дисбактериозом; высок риск рецидивов и осложнений соматических заболеваний, формирования ПИ-СРК. Ранняя диагностика острой диареи основывается в основном на комплексе данных клинического, эпидемиологического и ректороманоскопического исследований. Мероприятия, проводимые при всех видах острой диареи: • оценить тяжесть и длительность заболевания; • собрать анамнез и провести физикальное обследование; • начать регидратационную терапию; • послать извещение о подозрении на вспышку инфекционного заболевания; • установить характер диареи: воспалительная, невоспалительная, внебольничная, нозокомиальная; • определить, какие микробиологические тесты необходимо провести для установления этиологии заболевания, есть ли необходимость в срочном эндоскопическом исследовании желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); Таблица 2 Основные диагностические и лечебные мероприятия на 1-м этапе обследования пациента с острой диареей Признак Основные диагностические и лечебные мероприятия Дегидратация Регидратация + энтеросорбенты + лоперамид Повышение температуры тела Анализ кала на возбудителей кишечных инфекций и воспалительные тесты + эмпирическая антимикробная терапия по показаниям + обильное питье; антидиарейные средства (лоперамид) противопоказаны Наличие крови в кале 80 10'2015 • решить вопрос, нужна ли антимикробная терапия; • в случае употребления морепродуктов или пребывания на море провести культуральное исследование на микроорганизмы рода Vibrio; • при стойких и продолжительных болях в животе и лихорадке выполнить культуральное исследование на Y. еnterocolitica; • при болях в правой половине живота на фоне невысокой лихорадки, но с кровянистой диареей провести культуральное исследование на E. сoli O157:H7; • при развитии гемолитико-уремического синдрома провести культуральное исследование на энтерогеморрагические кишечные палочки, Е. сoli O157:H7 или определение в стуле шигеллезного токсина. Симптоматика начального периода острой диареи независимо от этиологического фактора обычно аналогична таковой при гастроэнтероколите разной выраженности. Клинические проявления острого инфекционного гастроэнтероколита: • острый гастрит: – боли и тяжесть в эпигастрии; – повторная рвота; – болезненность в эпигастрии при пальпации; • острый энтерит: – обильный жидкий (водянистый) стул, приводящий к обезвоживанию; – урчание, боли по всему животу; – при пальпации живота – шум плеска, урчание; • острый колит: – схваткообразные боли в животе; – тенезмы, частый, скудный стул; – слизь и кровь в кале; – спазмы, болезненность при пальпации толстой кишки. Наиболее частые причины острого гастрита и острого энтерита – гастроинтестинальные формы сальмонеллеза, энтеротоксигенные штаммы эшерихий, иерсиниоз, пищевые интоксикации, вызванные экзотоксинами: S. aureus, C. рerfringes, наиболее частые причины острого колита – дизентерия, энтероинвазивные штаммы эшерихий, сальмонеллез, иерсиниоз. На 1-м этапе диагностики важно выявить пациентов с воспалительной (инвазивной) диареей в связи с тем, что именно при этих диареях целенаправленное микробиологическое исследование испражнений с последующей незамедлительной эмпирической антимикробной терапией имеют наибольшее клиническое значение. У госпитализированных пациентов следует придерживаться «правила 3 дней», т.е. в случае развития диареи спустя 3 сут с момента госпитализации образцы фекалий должны исследоваться в первую очередь на наличие токсина, продуцируемого C. difficile (табл. 3). Конечно, микробиологические исследования фекалий необходимо проводить независимо от времени поступления всем пациентам, госпитализированным в стационар по поводу диареи, если ранее у них не исследовались испражнения в целях обнаружения возбудителей кишечных инфекций, или при вспышке в лечебном учреждении острых диарейных заболеваний, вызванных, например, сальмонеллой. Рутинные культуральные исследования, традиционно считающиеся «золотым стандартом», имеют решающее значение и для определения чувствительности возбудителя к антибиотикам, а также для установления серотипа и типирования возбудителей во время вспышек кишечных диарейных инфекций. из практики Всех пациентов с диареей продолжительностью >7 дней ной диарее выступают на первый план. Для оценки степени (особенно при наличии иммунодефицита) дополнительно обобезвоживания следует учитывать признаки, представленные следуют, как при персистирующей диарее. в табл. 4. Алгоритм диагностики при персистирующей диарее: Кроме того, у всех пациентов должно быть выяснено на• исключить паразитарную этиологию: Giardia, личие эпидемиологических факторов риска развития инфекCryptosporidum, Cyclospora, Isospora belli; ционной диареи. • скрининг кала на наличие воспалительного процесса: Своевременность и адекватность прежде всего стартовой лейкоциты, лактоферрин, кальпротектин; терапии при ОКИ определяет длительность заболевания и его • исследование микробиоты кала; водородный дыисходы. Комплексное лечение острого диарейного синдрома хательный тест для выявления СИБР; эндоскопипредусматривает этиотропную, патогенетическую и симпточеское исследование толстой кишки (сигмоскопия матическую терапию (табл. 5). и/или колоноскопия); у лиц с иммунодефицитным В амбулаторных условиях лечению подлежат острые инсостоянием дополнительно проводят тесты на опрефекционные диареи легкого и среднетяжелого течения: деление Microsporidia, Mycobacterium avium. Несмотря на разнообразие Таблица 3 микробиологических исследоАлгоритм диагностики при воспалительной диарее – внебольничной и нозокомиальной ваний (прямая микроскопия кала, микробиологические исКлинические проявления: следования культур стула, анлихорадка, симптомы колита, Культуральные исследования при воспалительной диарее тигенные и серологические испримесь крови в испражнениях следования сыворотки крови), Исследование кала на: нозокомиальная диарея: внебольничная диарея: этиологическая расшифровка • нейтрофильные лейкоциты тест на токсины А±В, • Salmonella spp.; диарейных инфекций затрудпри микроскопии фекалий продуцируемые C. difficile; • Shigella spp.; (недостатки: достоверные при групповых случаях – • Camhylobacter spp.; нена, патогенный микрооррезультаты – при анализе дополнительные • E. coli 0157: H7; ганизм удается идентифицисвежего материала); исследования, как • тест на токсины А±В, продуцируемые ровать в 30–50% случаев. При • повышение лактоферрина – при внебольничной диарее C. difficile (если пациент недавно серологическом исследовании маркер нейтрофилов получал антибиотики или проводилась надо учитывать, что нараста(недостатки: не входит в ОМС) химиотерапия) ние титра антител в сыворотПримечание. ОМС – обязательное медицинское страхование. ке крови больного зависит не только от вида возбудителя, но и (в большей степени) от реакТаблица 4 тивности организма. Клинико-лабораторная характеристика синдрома обезвоживания Поэтому, по мнению большинства исследователей, при Степень обезвоживания спорадических острых диаПризнак I II III IV рейных кишечных инфекциях (а их большинство) в общеВеличина потери жидкости ≤3 4–6 7–9 >10 терапевтической практике относительно массы тела, % возможен «синдромальный» Рвота До 5 раз До 10 раз До 20 раз Многократная принцип формулирования Жидкий стул До 10 раз До 20 раз Многократный Многократный диагноза, поскольку и тактика стартовой терапии, и объем Жажда и сухость слизистых Умеренная Выражена Резко выражена Резко выражена оболочек необходимых дополнительных исследований определяются в Цианоз Нет Цианоз носогубного Акроцианоз Диффузный основном патогенетическим треугольника цианоз типом диареи: воспалительная, Эластичность кожи и тургор В норме Снижены у пожилых Снижены Снижены невоспалительная. Напротив, Изменение голоса В норме Ослаблен Осиплость Афония при эпидемических ОКИ как можно более раннее выделение Судороги Нет Кратковременные Продолжительные «Pуки акушера», и идентификация возбудителя «конская стопа» болезни имеют существенное Пульс В норме До 100 в минуту До 120 в минуту Нитевидный значение. Систолическое АД, мм рт. ст. Не изменено До 100 До 80 <80 Целенаправленное физикальное обследование может Гематокрит 0,40–0,46 0,46–0,50 0,50–0,55 >0,55 помочь правильно оценить стеpH крови 7,36–7,40 7,36–7,40 7,36–7,40 <7,3 пень тяжести диареи и выбрать Дефицит оснований, ммоль/л Отсутствует -2–5 -2–-10 >10 тактику лечения. Нарушения водно-солевого обмена оказыНарушения электролитного Отсутствуют Гипокалиемия Гипокалиемия, Гипокалиемия, вают значительное влияние на обмена гипонатриемия гипонатриемия клинические проявления забоДиурез Не изменен Олигоурия Олигоурия Анурия левания, а при невоспалитель- 10'2015 81 из практики • частота стула – до 6–8 раз в сутки; • лихорадка не более 37,5–38,0°С; • дегидратация ≤1 степени; • нормальные показатели функции сердечно-сосудистой системы; • отсутствие эпидемиологических данных о заболеваемости холерой, брюшным тифом. Пациенты с тяжелыми формами острой диарейной инфекции нуждаются в госпитализации. При сочетании диареи с тошнотой, рвотой безусловно показан голод. При отсутствии рвоты разрешается прием пищи (слизистые супы, рисовая каша, подсушенный хлеб, яйца, печеный картофель, подсоленные крекеры). Начинать лечение больного с инфекционной диареей необходимо с регидратации, так как наибольшую угрозу для жизни таких пациентов представляет развитие гиповолемии. Если обезвоживание не является доминирующим, а на первый план выступает интоксикационный синдром, регидратация используется в целях детоксикации. Больным с водянистой (секреторная, осмотическая) диареей, клинически манифестирующей по типу гастроэнтерита или энтерита (установленной или неустановленной этиологии, в том числе вызванной широко распространенной в настоящее время ротавирусной инфекцией), независимо от тяжести заболевания и возраста пациента антибиотики не показаны. Основной метод ее лечения – активная регидратация в комплексе с энтеросорбентами. При этом следует учитывать, что регидратирующие растворы не уменьшают частоту стула, не укорачивают продолжительность заболевания, однако позволяют предотвратить тяжелые последствия, обусловленные дегидратацией. Регидратационную терапию проводят 2 способами: оральным и внутривенным. У 85–95% больных с острой инфекционной диареей достаточно оральной регидратационной терапии и только 5–15% нуждаются во внутривенной регидратации. При нетяжелом течении диареи у взрослых возможен прием больными обычных напитков, богатых глюкозой и электролитами. Самый простой регидратирующий раствор готовится следующим образом: в 1 стакан апельсинового сока (он содержит 1,5 г хлорида калия) добавляют 1/2 чайной ложки поваренной соли и 1 чайную ложку соды (2,5 г бикарбоната натрия), после чего кипяченой водой доводят общий объем раствора до 1 л. Количество выпитой жидкости должно в 1,5 раза превышать ее потери с испражнениями и мочой. При более выраженном обезвоживании показаны специальные оральные регидратационные средства. Обезвоживание, которое наблюдается при всех видах инфекционной Таблица 5 Основные принципы лечения при всех видах инфекционной диареи Цель терапии Средства Селективная деконтаминация кишечника (элиминация возбудителя) Антимикробные препараты, энтеросорбенты (по показаниям) Коррекция водно-электролитных нарушений и симптоматическая терапия Восстановление микробиоценоза кишечника 82 Обильное питье – оральная регидратация, антидиарейные препараты (лоперамид по показаниям) Пребиотики 10'2015 диареи, чаще носит изотонический характер. Поэтому для внутривенного введения используются изотонические полиионные кристаллоидные растворы (растворы: трисоль, квадросоль, ацесоль). В сочетании с пероральной регидратацией у пациентов с диареей, сопровождающейся лихорадкой, особенно когда предполагается среднетяжелое или тяжелое течение воспалительной (инвазивной) инфекционной диареи, после взятия испражнений для исследования следует незамедлительно начинать эмпирическое лечение антимикробными препаратами. При правильном выборе антибиотика для стартовой терапии эффект может быть получен даже раньше, чем результаты микробиологического исследования. Существует только 1 ситуация, при которой рекомендуется эмпирическое назначение антибиотиков без культурального исследования испражнений, – диарея путешественников, наиболее вероятным возбудителем которой являются энтеротоксигенные штаммы E. coli или другие бактериальные антигены (в этом случае рекомендуется назначать препарат Экофурил®, применение которого может сократить длительность заболевания с 3–5 до 1–2 дней). Показания к эмпирической антибактериальной терапии при воспалительном типе инфекционной диареи: • тяжелая форма диареи – независимо от этиологии и возраста; • среднетяжелая форма диареи: – при геморрагическом колите; – у больных пожилого и старческого возраста; – у больных группы риска развития ПИ-СРК независимо от возраста; – при наличии сопутствующих соматических заболеваний; – при наличии органических и функциональных заболеваний ЖКТ; • легкая форма диареи: – при наличии крови и слизи в кале; – при наличии маркеров воспаления в испражнениях; – у больных пожилого и старческого возраста; – у больных группы риска развития ПИ-СРК; – при наличии органических и функциональных заболеваний ЖКТ. В последние годы для стартового лечения воспалительной диареи широко применяются невсасывающиеся антимикробные препараты. Их преимущества перед системными антибиотиками: • возможность непосредственного воздействия на бактериальный агент при низком риске развития резистентности штаммов; • практически полное отсутствие негативного влияния на нормальную микрофлору, незначительная частота развития системных побочных реакций; • отсутствие лекарственного взаимодействия, так как они не оказывают влияния на ферменты системы цитохрома Р450. Из лекарственных средств этой группы особого внимания заслуживает препарат Экофурил® (ОАО «АВВА РУС», Россия). Экофурил® (международное непатентованное наименование – Nifuroxazide, фармацевтическая группа: противодиарейные, кишечные противовоспалительные и противомикробные препараты) – инновационный кишечный антисептик с пребиотическим эффектом, содержит нифуроксазид в композиции с лактулозой. из практики Основная цель сочетания в препарате Экофурил® 2 компонентов – возможность одновременного проведения селективной деконтаминации кишечника (т.е. устранения инфекционного патогена при минимальном воздействии на собственную колонизационную резистентность организма), восстановления и (или) стабилизации уровня нормальной кишечной микрофлоры и ее функций. Нифуроксазид относится к нитрофурановым препаратам, антибактериальная активность которых обусловлена продукцией нитроанионов. Нитрофурановые препараты являются акцепторами ионов водорода при переносе электронов с флавиновых ферментов на цитохром, благодаря чему нитрофураны блокируют энергообразование в бактериальной клетке. Кроме того, нифуроксазид ингибирует активность альдолаз, дегидрогеназ, транскетолаз и синтез макробелковых комплексов патогенных мироорганизмов. В результате подавления синтеза белка в клетках бактерий нарушаются процессы их роста и деления. Поэтому при применении препаратов, содержащих нифуроксазид, не развивается резистентность штаммов патогенных микроорганизмов и перекрестная устойчивость бактерий к другим противомикробным средствам. Помимо этого, нифуроксазид не только не угнетает иммунитет, но и стимулирует его вследствие повышения фагоцитарной активности лейкоцитов, усиления комплементсвязывающей способности сыворотки крови и других неспецифических механизмов. К действию нифуроксазида чувствительны грамотрицательные представители различных семейств Enterobacteriaceae, Vibrionaceae, Campylobacteriaceae (E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, A. aerogenes, V. cholerae, Campylobacter spp., Haemophillus spp.); грамположительные кокки (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium spp.); патогенные и условно-патогенные грибы (Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.); некоторые простейшие (Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolytica). Лактулоза, входящая в состав Экофурила® в пребиотической концентрации, стимулируя рост нормальной микрофлоры кишечника, способствует поддержанию антиинфекционной защиты макроорганизма, в частности в отношении шигелл, сальмонелл, иерсиний и ротавирусов. Таким образом, сочетание нифуроксазида с лактулозой обеспечивает двойное синергическое антиинфекционное действие препарата Экофурил® при острой диарейной кишечной инфекции любой этиологии (табл. 6) и не требует дополнительных курсов про- и пребиотиков в восстановительном периоде. Широкий спектр действия препарата Экофурил® позволяет применять его не только как антисептическое и противодиарейное средство 1-й линии в эмпирической терапии при ОКИ, но и как селективный деконтаминант при дисбиозах кишечника разной этиологии. Бесспорно, позитивные его свойства – низкая токсичность, хорошая переносимость и незначительное число нежелательных эффектов. Все это позволяет использовать препарат у пациентов любого возраста при наличии сопутствующих соматических заболеваний (табл. 7). При отсутствии положительной клинической динамики или прогрессировании симптомов заболевания, а также на поздних сроках заболевания как альтернатива стартовому лечению препаратом Экофурил® могут использоваться иные из практики Таблица 6 Механизм антиинфекционного действия препарата Экофурил® Потенциальные механизмы действия нифуроксазида Потенциальные механизмы действия лактулозы Блокирует дегидрогеназы бактерий; угнетает дыхательные цепи, цикл Кребса и другие биохимические процессы в микробной клетке; разрушает внешнюю цитоплазматическую мембрану; снижает продукцию токсинов микроорганизмами; не угнетает иммунитет и даже стимулирует его благодаря усилению фагоцитарной активности лейкоцитов и активности ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки В подвздошной кишке: ↓глутаминергическая продукция аммиака → ↓бактериальная транслокация + ↓концентрация эндотоксинов В толстой кишке: пребиотическое действие → ↑рост сахаролитических бактерий → ↑конкурентное торможение роста протеолитических бактерий, например бактероидов или клостридий + ↑конкурентное торможение роста патогенов, например сальмонелл или кандид; биотрансформация до короткоцепочечных жирных кислот → снижение рН → бактериостатическое действие на протеолитические бактерии, продуцирующие аммиак, + бактериостатическое действие на сальмонеллы и другие грамотрицательные бактерии + ↑синтез масляной кислоты → усиление регенерации эпителиальных клеток + противовоспалительное действие + стимуляция местной иммунной системы Таблица 7 Доказательное досье клинической эффективности препарата Экофурил® в лечении острой диарейной кишечной инфекции Исследование Результаты Простое сравнительное проспективное исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата Экофурил® и препарата энтерофурил (АО «Босналек», Босния) при лечении острой диареи легкого и среднетяжелого течения, МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (2010), 60 пациентов Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Экофурил® (капсулы по 200 мг производства ОАО «АВВА РУС», Россия) в сравнении с препаратом эрсефурил (капсулы по 200 мг производства «Санофи Винтроп Индустрия», Франция) в комплексной терапии острых бактериальных кишечных инфекций, Беларусь (2014), 118 пациентов На 3-й день лечения клинику ОКИ имели: 32% больных из группы лечения препаратом Экофурил® и 44% – из группы сравнения (энтерофурил); продолжительность периода нетрудоспособности пациентов: 4,5 дня – в группе препарата Экофурил®; 5,5 дня – в группе энтерофурила Купирование диарейного синдрома к 3-му дню лечения: у 68% из группы лечения препаратом Экофурил® и у 56% – из группы сравнения (эрсефурил); выявлено достоверное повышение уровня короткоцепочечных жирных кислот в группе лечения препаратом Экофурил®, что указывает на восстановление количественного и качественного состава нормальных симбиотов Плоскирева А.А., Горелов А.В., Усенко Д.В. и др. Эффективность этиотропной терапии бактериальных острых кишечных инфекций у детей на современном этапе // Инфекц. болезни. – 2011; 9 (4): 79–83. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника – новое в этиологии и патогенезе функциональных заболеваний // Consilium Мedicum. – 2006; Экстравып.: 8–12. Guarino A., Albano F., Ashkenazi S. et al. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. – 2008; 46 (Suppl. 2): 81–122. Hatchette T., Farina D. Infectious diarrhea: when to test and when to treat // CMAJ. – 2011; 183: 339–44. American Academy of Pediatrics. In: L. Pickering ed. Red Book: 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. Diniz-Santos D., Silva L., Silva N. Antibiotics for the Empirical Treatment of Acute Infectious Diarrhea in Children // Brazil. J. Infect. Dis. – 2006; 10 (3): 217– 27. Bouree P., Chaput J., Krainik F. et al. Double-blind controlled study of the efficacy of nifuroxazide versus placebo in the treatment of acute diarrhea in adults // Gastroenterol. Clin. Biol. – 1989; 13 (5): 469–72. Buisson Y., Larribaud J. Effects of nifuroxazide on fecal flora in healthy subjects // Therapie. – 1989; 44 (2): 123– 6. DuPont H. Community-acquired diarrheal disease in western countries: antibiotic therapy // Adv. Stud. Med. – 2003; антибиотики: защищенные аминопенициллины, нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота), хлорамфеникол, макролиды II поколения, цефалоспорины II–III поколений, аминогликозиды II–III поколений, нитроимидазолы. applications of nonabsorbable oral 3 (Suppl. A): 945–50. Tornblom H., Holmvall P., Svenungsson B. et al. Gastrointestinal symptoms after infectious diarrhea: a five-year follow-up in a Swedish cohort of adults // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007; 5 (4): 461–4. Р е ком ен д у ем а я л ите р а т у р а MANAGEMENT OF OUTPATIENTS WITH ACUTE DIARRHEA L. Butorova1, M. Kalashnikova2, N. Krainikova3, M. Osadchuk1, T. Plavnik4, G. Tokmulina1 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 Combined Hospital, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow 3 «Goluboe» Central Clinical Medical Rehabilitation Hospital, Federal Biomedical Agency, Goluboe Settlement, Moscow Region 4 City Polyclinic One Hundred and Ninety-Five, Moscow Healthcare Department Белоусов Ю. Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия / М.: Ремедиум, 2001; 473 с. Буторова Л.И., Токмулина Г.М. Синдром хронической диареи в практике терапевта: тактика обследования, основные принципы лечения. Учебнометодическое пособие, 2014. Геппе Н.А., Горелов А.В., Дронов И.А. Проблемы антибактериальной терапии при кишечных инфекциях у детей // Мед. совет. – 2011; 5: 22–6. Захаренко С.М. Терапия кишечных инфекций в России: Рациональная или эмпирическая? // Журн. инфектол. – 2011; 3 (2): 81–96. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М. Этиотропная терапия кишечных инфекций // Инфекц. болезни. – 2009; 7 (3): 62–7. Лобзин Ю.В. Диареи, современные подходы к лечению (иностранный обзор) // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. – 2001; 3: 76–84. Каджиева Э.Н., Усенко Д.В., Горелов А.В. и др. Современные нитрофураны в лечении кишечных инфекций у детей // Фарматека. – 2007; 13: 79–82. 84 10'2015 According to international data, the incidence of diarrheal infections in industrially developed countries is 0.–2.0 episodes per capita a year. The social and economic value of acute enteric infection (AEI) is not limited to high morbidity rates. One of the main reasons for increased attention to AEI is a significant rise in the death rates within a year after a diarrhea episode – 2.2 versus 0.7% in patients without AEI in the year before the investigation. Key words: acute enteric infection, diagnosis, treatment, Ecofuril®. здравоохранение Медицинский осмотр проходили студенты, специализирующиеся по лечебному делу, педиатрии, стоматологии. Всего в 2014 г. был обследован 861 обучающийся, в 2015 г. – 892. При этом здоровыми были признаны соответственно 21,6 и 19,2% студентов. Среди заболеваний органов зрения основное число зарегистрированных случаев приходилось на миопию I степени: в 2014 г. – 213, в 2015 г. – 303 (рис. 1). Для ЛОР-патологии отмечена явная тенденция к росту таких заболеваний, как искривление носовой перегородки (соответственно 32 и 123 случая), на 2-м месте был острый и хронический ринит (78 и 65 больных). Из хирургической патологии в 2014 г. было выявлено 98 случаев сколиоза I степени, в 2015 г. – 183 случая. Практически не увеличилось число пациентов, обратившихся с жалобами к неврологу: соответственно 15 и 18 человек (рис. 2). Гинекологическая патология характеризовалась тенденциозным увеличением уровня заболеваемости в целом, причем часто выявляли эрозию шейки матки: в 82 и 78 случаях. Анализируя заболеваемость терапевтического профиля, следует отметить, что лидирующие позиции занимали заболевания желудочно-кишечного тракта (32 и 39 эпизодов), частота вегетососудистой дистонии оставалась преимущественно на том же уровне (15 и 12 эпизодов), как и эндокринной патологии (14 и 16 случаев), а также изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (18 и 19 обращений; рис. 3). На современном этапе развития общества необходимо добиваться, чтобы здоровье человека являлось основополагающим приоритетом в иерархии ценностно-личностной мотивации. Таким образом, полученные данные позволяют констатировать увеличение заболеваемости студентов I курса, которая в 2015 г. составила 0,8 случая на 1 человека, что значительно выше, чем в предыдущем году. Прискорбно констатировать, что молодое поколение не только не нацелено на ведение здорового образа жизни (ЗОЖ), априори не определяет здоровье как основу существования, но и не соблюдает рекомендации по купированию и предотвращению рецидивов, о чем свидетельствуют результаты применявшегося нами динамического метода. Нужен дифференцированный подход к индивидууму для создания у него мотивации по предотвращению развития заболевания и посильной борьбы с недугом, что диктует необходимость аналитического переосмысливания сложившейся ситуации. По итогам проведенного исследования РЕЗУЛЬТАТЫ МЕДИЦИНСКОГО ОСМОТРА ПЕРВОКУРСНИКОВ (КРАСНОЯРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, 2014–2015) И. Артюхов, доктор медицинских наук, профессор, Д. Каскаева, кандидат медицинских наук, М. Петрова, доктор медицинских наук, профессор, Е. Крылова, кандидат медицинских наук, М. Черняева, Е. Зорина, кандидат медицинских наук Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого E-mail: dashakas.ru@mail.ru Медицинские, или профилактические, осмотры – одна из форм лечебнопрофилактической помощи, дающая наиболее полную информацию об имеющихся на момент осмотра патологии и субклинических формах, протекающих функционально компенсированно. Ключевые слова: медицинский осмотр, медицинский университет, врач, студент. Е жегодно в Красноярском медицинском университете проходят очное обучение более 5 тыс. студентов в возрасте от 16 до 26 лет, из них 28% являются жителями города, а остальные 72% – жителями муниципальных территорий Красноярского края, республик Бурятия, Хакасия, Тыва, Якутия (Саха) и других; 42% студентов проживают в общежитиях, территориально расположенных возле главного корпуса медицинского университета по ул. П. Железняка. В медицинском осмотре с комплексной оценкой состояния здоровья студентов участвовали врачи: хирург, окулист, оториноларинголог, гинеколог, невролог и врач общей практики. Базой обследования пациентов была Университетская клиника семейной медицины (отделение общей врачебной практики). Цель исследования – выявление общей заболеваемости студентов I курса в 2014–2015 гг. 350 303 Число больных 300 250 2014 г. 2015 г. 213 200 150 100 65 59 50 21 0 I Миопия, степень II 14 5 23 Астигматизм 2 Амблиопия III Рис. 1. Количество зарегистрированных случаев заболеваний органов зрения 86 10'2015 1 Отслойка сетчатки 3 1 Гиперметропия Расходящееся косоглазие 2 Врожденная катаракта здравоохранение Число больных 20 15 18 15 15 2014 г. 2015 г. 11 10 9 6 5 5 2 1 4 1 0 1 2 1 0 Остеохондроз Головные Эссенци- Глиома Вертебро- Вегето- Эпилепсия Бессонница Закрытая боли альный головного генная сосудистая черепнонапряжения тремор мозга цервикалгия дистония мозговая травма 3 1 Мигрень 2 1 1 Детский Синкопе церебральный паралич Рис. 2. Частота неврологической патологии 2014 г. 60 2015 г. 50 40 30 20 Цистит Синусовая тахикардия Железодефицитная анемия Ревматоидный артрит Полиартроз Синдром Шерешевского–Тернера Дерматит Псориаз Гипертоническая болезнь Синдром Жильбера Сахарный диабет Зоб Ожирение Бронхиальная астма Бронхит Пиелонефрит Вегетососудистая дистония Пролапс митрального клапана 0 Язвенная болезнь 10 Гастрит RESULTS OF MEDICAL EXAMINATION OF THE FIRST-YEAR STUDENTS OF THE KRASNOYARSK MEDICAL UNIVERSITY, 2014–2015 Professor I. Artyukhov, MD; D. Kaskaeva, Candidate of Medical Sciences; Professor M. Petrova, MD; E. Krylova, Candidate of Medical Sciences; M. Chernyaeva; E. Zorina, Candidate of Medical Sciences Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University 70 Число больных сформированы основные группы социально значимых заболеваний, рассмотрены структурно-иерархические отношения в каждой группе, проведен динамический анализ заболеваемости за 2014–2015 гг. Полученные данные составят базис для дополнения существующих теоретических разработок по формированию мотивации ЗОЖ среди студентов. Рис. 3. Частота заболеваний терапевтического профиля Medical, or preventive, examinations are one of the forms of medical and preventive care that gives more complete information on the abnormalities and subclinical forms that are present at the moment of examination and functionally offset and. Key words: medical examination, medical university, physician, student.

"Врач" №10 / 2015 - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ

Похожие документы

Разделы

Поддержка

"Врач" №10 / 2015 - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ

Похожие документы

Добавить этот документ в коллекции

Добавить этот документ в сохраненные

Предложите, как улучшить StudyLib