Преимущества использования бисопролола и амлодипина в

20
Преимущества использования бисопролола
и амлодипина в фиксированной комбинации
Кардиология
А.В. Мелехов, к.м.н., доцент; Е.Е. Рязанцева, ординатор
Кафедра госпитальной терапии № 2 ГБО ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Подбор адекватной гипотензивной терапии продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем для врача общей
практики. Большая распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди относительно молодых работающих пациентов
определяет важность индивидуального подхода к больному и поиска лечения, которое бы в наименьшей степени влияло
на его повседневную активность. Нередко приходится сталкиваться с низкой комплаентностью, когда пациент не следует
назначенной терапии из-за необходимости на протяжении длительного времени ежедневно принимать лекарственные
препараты, контролировать артериальное давление (АД), а также из-за побочных эффектов, развившихся на фоне приема
гипотензивных препаратов. При сравнении результатов различных исследований было показано, что 24-51% больных
не придерживаются назначенного лечения [1]. В связи с этим в настоящее время при назначении гипотензивной терапии
предпочтение отдается длительно действующим препаратам (прием однократно в сутки), эффективно снижающим АД
и имеющим минимальное количество побочных эффектов.
Комбинированная терапия в лечении АГ
В современных рекомендациях по лечению АГ выделяются основные группы гипотензивных препаратов – это
диуретики, ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты рецепторов
ангиотензина II, β-блокаторы [2]. Все перечисленные
препараты доказали свою эффективность в лечении АГ, при
этом каждая из групп имеет свои особенности влияния на
гемодинамику и метаболические процессы в организме
и свой спектр дополнительных свойств и побочных эффектов. Выбор гипотензивного средства осуществляется
индивидуально и, главным образом, зависит от наличия
сопутствующей патологии.
Различные группы гипотензивных препаратов вызывают снижение АД благодаря воздействию на разные этапы
патогенеза АГ: ингибиторы АПФ напрямую блокируют
активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
(РААС), диуретики позволяют снизить объем циркулирующей крови (ОЦК), антагонисты кальция уменьшают периферическое сопротивление сосудов. β-блокаторы реализуют
свой гипотензивный эффект несколькими способами, в том
числе за счет центрального снижения активности симпатоадреналовой системы, уменьшения синтеза и концентрации
ренина в плазме крови, влияния на барорецепторы дуги
аорты и каротидного синуса, увеличения уровня простогландинов в крови, а также отрицательного ино- и хронотропного действия на сердце, что приводит к снижению сердечного
выброса. При этом с увеличением дозы препарата обычно
возрастает его эффективность в отношении снижения АД,
однако параллельно увеличивается частота развития неблагоприятных побочных реакций. В идеале, при сочетании
препаратов разных классов гипотензивных средств их эффекты не суммируются, а взаимно усиливают действие друг
друга за счет влияния одновременно на несколько точек
приложения. Это позволяет добиться целевых цифр АД,
используя более низкие дозы каждого из препаратов, чем
необходимо при монотерапии. В результате риск развития
неблагоприятных побочных эффектов уменьшается.
В настоящее время тактика назначения гипотензивной
терапии определяется степенью повышения АД, а также на-
личием поражения органов-мишеней и ассоциированных
клинических состояний, которые в совокупности определяют риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
В качестве стартовой терапии, согласно рекомендациям
Всероссийского Научного Общества Кардиологов (ВНОК)
[2], монотерапия показана только в случае первой степени
повышения АД и низком или среднем риске ССО. При более
выраженной артериальной гипертензии и значительном
риске осложнений гипотензивную терапию рекомендуется
начинать с комбинации из двух препаратов в низкой дозе.
В дальнейшем при необходимости усиление гипотензивного эффекта может проводиться как путем увеличения дозы
назначенных препаратов, так и добавлением препаратов
других групп. Проведенный недавно метаанализ 42 исследований, включавших 11000 пациентов с артериальной
гипертензией, показал, что комбинация двух антигипертензивных препаратов различных классов обеспечивает практически пятикратное улучшения контроля артериального
давления в сравнении с удвоением дозы одного препарата
[3]. Другой метаанализ 119 рандомизированных двойных
слепых исследований основных классов гипотензивных
средств показал, что, в среднем, «первый» и «второй»
препараты при назначении их по отдельности снижают АД
лишь 7,0/4,1 мм рт.ст. и 8,1/4,6 мм рт.ст. соответственно,
тогда как при одновременном их назначении уменьшение
АД составляет 14,6/8,6 мм рт.ст. [4].
Фиксированные комбинации гипотензивных средств
Несмотря на свои преимущества, проблема комбинированной гипотензивной терапии заключается в увеличении
количества принимаемых таблеток и усложнению режима
лечения, а значит к потенциальному уменьшению комплаенса пациентов. Было установлено, что при четырехкратном
режиме дозирования в сутки в сравнении с однократным
комплаенс снижается на 35% [5]. А при ретроспективном
исследовании липидснижающей и гипотензивной терапии
было показано, что прием меньшего количества таблеток
в связи с сопутствующими заболеваниями сопряжен с большим комплаенсом [6, 7]. В связи с этим рекомендации
ЕОК (Европейского Общества Кардиологов) указывают на
Поликлиника 1/2013
21
ТД
Рациональные комбинации гипотензивных
препаратов
Не все комбинации гипотензивных препаратов одинаково эффективны. Согласно национальным рекомендациям [2], при назначении комбинированной терапии следует
принимать во внимание следующие условия:
Препараты должны обладать взаимодополняющим
механизмом действия;
Эффект совместного назначения препаратов должен
превосходить эффект от монотерапии;
Препараты должны иметь схожие показатели фармакокинетики и фармакодинамики.
Таким образом, комбинации двух антигипертензивных
средств подразделяются на рациональные, возможные
и нерациональные.
Комбинация антагонистов кальция
и бета-блокаторов: амлодипин и бисопролол
К рациональным, в частности, относится комбинация
антагониста кальция (АК) дигидропиридинового ряда
и бета-блокатора (ББ). Американское общество по лечению гипертонии поддерживает это мнение: «Фармакологические эффекты этих двух классов препаратов являются
комплементарными, их сочетанное применение приводит
к дополнительному снижению АД» [12].
Нами будет рассмотрена комбинация наиболее широко
используемых в своих классах препаратов – высокоселективного β1-адреноблокатора бисопролола и антагониста
кальция длительного действия амлодипина.
Поликлиника 1/2013
БРА
β-АБ
АК
дигидропиридиновые
АК
недигидропиридиновые
ИАПФ
Рис. 1. Схема рационального комбинирования
гипотензивных препаратов [2]
Бисопролол – ББ с наиболее высокой селективностью
в отношении β1-адренорецепторов – является эффективным антигипертензивным средством, особенно у пациентов молодого и среднего возраста [13]. Он эффективнее
снижает АД в сравнении с другими ББ, такими как атенолол
[14]. Гипотензивное действие ББ основано на снижении
активности симпатической нервной системы, что также
сопровождается уменьшением ЧСС, сердечного выброса
и синтеза ренина. Эти эффекты используются при применении ББ в лечении ИБС и ХСН. Бисопролол, как наиболее кардиоселективный из всех ББ, хорошо переносится
и отличается низкой частотой побочных эффектов, таких
как бронхоспазм, метаболические расстройства, нарушение сна и эректильная дисфункция (которые связаны
с блокадой β2-адренорецепторов и проявляются при
использовании менее селективных ББ).
Амлодипин – один из наиболее широко применяемых
АК дигидропиридинового ряда [15–17]. Он был изучен
в множестве клинических исследований как эталонный
гипотензивный препарат. В знаковом исследовании ALLHAT
с участием более 40 тыс. пожилых пациентов с АГ было показана большая эффективность амлодипина в отношении
снижения АД, чем лизиноприла на протяжении всего срока
наблюдения [15]. Кроме того, в исследовании ASCOT-BPLA
продемонстрировано, что амлодипин достоверно снижает
частоту развития инсульта, ИБС, а также сердечно-сосудистую
смертность [16]. Помимо этого, он обеспечивает надежный
контроль АД на протяжении суток [18]. В частности, препарат предотвращает ранние утренние подъемы АД, что
особенно важно для снижения риска сердечно-сосудистых
осложнений .
Амлодипин и бисопролол обладают взаимодополняющими механизмами действия (Рис. 2) [19–21]
Амлодипин обладает вазодилатирующим действием,
в то время как бисопролол угнетает активность симпатоадреналовой системы, уменьшает концентрацию ренина
в плазме, воздействует на барорецепторы каротидного
синуса и снижает сердечный выброс, в результате чего
гипотензивный эффект достигается различными путями.
Кроме того, отрицательное хронотропное действие бисопролола не дает развиться рефлекторной тахикардии
ответ на расширение периферических сосудов под действием амлодипина, а значит, устраняет один из побочных
эффектов. В дополнение к этому, расширение сосудов
под действием амлодипина дополнительно защищает от
Кардиология
необходимость назначения как можно меньшего количества
гипотензивных препаратов, принимаемых ежедневно [8].
Это тем более важно, поскольку многие пациенты должны
дополнительно принимать лекарственные средства по поводу сопутствующих заболеваний.
Решить эту проблему позволяют фиксированные комбинации (ФК) лекарственных средств – сочетание двух
различных гипотензивных препаратов в одной таблетке
с однократным режимом приема в сутки. Исследования показали значительное улучшение комплаенса при приема ФК
по сравнению с приемом двух отдельных препаратов [7, 9].
Кроме улучшения комплаенса наблюдается значительное положительное влияние на исход сердечно-сосудистых событий при приеме одной таблетки в сутки [1,
10]. Недавний метаанализ 15 исследований (n=32331),
в которых сравнивался эффект ФК и раздельно принимаемых препаратов при АГ, показал значительные преимущества ФК в отношении как комплаенса, так и контроля АД
и числа побочных эффектов [11]. Более того, сравнение
трех когортных и двух интервенционных исследований
(n=17999) показало значительное улучшение комплаенса
при использовании ФК [11]. Использование ФК было сопряжено с 30% увеличением достижения целевых цифр
АД и 20% снижением числа побочных эффектов.
Таким образом, ФК гипотензивных средств отвечает
всем критериям оптимального лекарственного средства,
так как позволяет эффективно добиться контроля АД (что
нередко можно сделать, только используя комбинированную терапию), но при этом обеспечивает высокую
приверженность пациентов к лечению.
22
Кардиология
Рис. 2. Взаимодополняющий механизм действия
амлодипина и бисопролола на сердечно-сосудистую
систему при АГ
возникновения периферического вазоспазма, развитие
которого потенциально возможно при применении даже
высокоселективных бета-блокаторов за счет воздействия
на β2-адренорецепторы сосудистой стенки.
Фармакокинетические характеристики рассматриваемых препаратов схожи: оба препарата обладают длительным действием и обеспечивают контроль АД в течение
суток при однократном приеме.
Как и в других случаях комбинированной терапии, совокупный гипотензивный эффект при сочетании амлодипина
и бисопролола позволяет использовать более низкие дозы
препаратов. Это особенно важно в отношении неблагоприятных побочных реакций, частота которых возрастает
с увеличением дозы лекарственного средства.
Фиксированная комбинация амлодипина
и бисопролола
Все вышесказанное стало предпосылками для создания
фиксированной комбинации этих двух гипотензивных
препаратов с целью объединения двух высокоэффективных гипотензивных препаратов, обладающих схожими
фармакокинетическими характеристиками, и «нагрузки
таблетками» у пациентов с АГ и сопутствующей патологией.
Было проведено исследование эффективности ФК
бисопролола и амлодипина в низких дозах (5 и 5 мг)
у 749 пациентов среднего возраста (медиана – 54 года) с АГ
(среднее АД 172/104 мм рт.ст.) в течение 4-х недель [22].
Было отмечено непрерывное снижение АД на протяжении
всего периода лечения, при этом у 82,5% пациентов через
4 недели был достигнут целевой уровень АД. Уже к концу
второй недели среднее САД снизилось со 171,1 мм рт.ст до
142,1 мм рт.ст. (–16,9%), а среднее ДАД – с 103,9 мм рт.ст.
до 88мм рт.ст. (-18%) (p <0,0001). К концу четвертой недели САД и ДАД снизились соответственно до 134,3 мм рт.ст.
(– 27,8%) и 83,4 мм рт.ст. (–19,7%) (p <0,0001) (рис. 3)
[22]. Также, на протяжении 4 недель терапии наблюдалось
непрерывное снижение ЧСС (на 6,0% через 1 неделю, на
9,0% через 2 недели и на 10,4% через 4 недели), что обеспечивало дополнительную кардиопротекцию (рис. 4) [22].
Переносимость исследуемой комбинации была расценена как хорошая/отличная у 90% пациентов. Среди возможных побочных эффектов наиболее часто наблюдался
отек стоп, который был зарегистрирован у 8% пациентов,
а также головная боль (4%), слабость (3%), судороги
в ногах (3%) и сухость во рту (1%). Не было выявлено
никаких дополнительных или ранее неизвестных неблагоприятных реакций [22].
В другом исследовании оценивалась эффективность
и безопасность фиксированной комбинации бисопролола
2,5 мг и амлодипина 5 мг у 106 пациентов с умеренной АГ
на протяжении 8 недель [23]. Среднее САД достоверно снизилось со 163,4±8,2 мм рт.ст. до 130,6±8,5 мм рт.ст. в конце исследования (20,5%, p<0,001). Аналогично, среднее
ДАД снизилось от исходного уровня на 21,24% к концу 8-й
недели лечения (с 101,9±4,3 мм рт.ст. до 80,3±4,89 мм
рт.ст.). Средняя ЧСС снизилась с 87,3±11,0 уд/мин на исходном этапе до 68,4±8,1 уд/мин через 8 недель (т.е. на
21,6%). Все отмечавшиеся нежелательные явления были
легкими и не потребовали госпитализации или отмены терапии. Исследователи оценили общую эффективность и переносимость как хорошую или отличную более чем у 95%
пациентов, а пациенты оценили общую переносимость как
хорошую или отличную в 94% случаев [23].
Другие показания для назначения
комбинации амлодипина и бисопролола
К сожалению, на данный момент крупных рандомизированных исследований, доказывающих преимущества назначения комбинации бисопролола и амлодипина в других
клинических ситуациях, кроме гипертонической болезни, нет.
Однако, существуют состояния, при которых была доказана
высокая эффективность этих препаратов при монотерапии.
Наиболее важное место среди них занимает ИБС в связи с ее
широкой распространенностью и частым сочетанием с АГ.
Очевидно, что использование ФК этих двух рекомендованных препаратов позволит в значительной степени повысить
комплаенс пациентов и сделает терапию более эффективной.
Рис. 3. Среднее изменение систолического
и диастолического АД через 2 и 4 недели лечения
фиксированной комбинацией бисопролола (5 мг)
и амлодипина (5 мг)
Рис. 4. Уменьшение ЧСС в течение 4 недель лечения
фиксированной комбинацией бисопролола (5 мг)
и амлодипина (5 мг) (n =749)
Поликлиника 1/2013
23
ременности. Гипотензивная терапия, назначаемая во время
беременности, должна не только эффективно снижать АД,
что защищает женщину от развития осложнений, но также
не оказывать отрицательное действие на течение беременности, состояние плода и новорожденного. Было показано,
что назначение нифедипина и бисопролола во II триместре
беременности способствует достоверному снижению всех
показателей суточного мониторирования АД до оптимального уровня, уменьшению патологических типов суточного
профиля АД и снижению функциональной активности
САС [25], а также улучшает функцию эндотелия и маточноплацентарный кровоток [26]. При этом авторы отмечают
важность использования именно современных препаратов,
одобренных к назначению во время беременности.
Заключение
Применение комбинации β-адреноблокатора и антагониста кальция дигидропиридинового ряда приводит
к эффективному снижению АД, и обладает рядом дополнительных преимуществ. Эти два класса гипотензивных
средств обладают взаимодополняющим влиянием на гемодинамику и схожим фармакокинетическим профилем,
а также взаимным нейтрализующим действием в отношении побочных эффектов, что послужило предпосылкой для
объединения их в фиксированную комбинацию. Это позволяет уменьшить число принимаемых пациентом таблеток,
снизить вероятность развития побочных эффектов, а значит,
в значительной степени увеличивает комплаенс, особенно
у больных с сопутствующими заболеваниями. Несомненно,
что эта фиксированная комбинация очень востребована при
лечении АГ, в том числе, сочетающейся с ИБС.
Литература
1. Burnier, M., et al., Issues in blood pressure control and the potential role of single-pill combination therapies. Int J Clin Pract, 2009. 63(5): p. 790-8.
2. ВНОК, Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. 2010.
3. Wald, D.S., et al., Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med, 2009. 122(3):
p. 290-300.
4. Law, M.R., et al., Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ, 2003. 326(7404): p. 1427.
5. P., R., Clinicians and patients with hypertension: unsettled issues about compliance. Am Heart J 1995. 130: p. 572-9.
6. Chapman, R.H., et al., Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med, 2005. 165(10): p. 1147-52.
7. R, D.s., Optimizing blood pressure control through the use of fixed combinations. Vasc Health Risk Manag, 2010. 6: p. 321-5.
8. Mansia, G., et al., 2007 ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Blood Press, 2007. 16(3): p. 135-232.
9. Blonde L, W.J., Kreilick C, Seymour A, Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide
co-administered with metformin. Diabetes Obes Metab 2003. 5: p. 424-31.
10.Eisen, S.A., et al., The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med, 1990. 150(9): p. 1881-4.
11.Gupta A, A.S., Poulter N, Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive drugs: a meta-analysis. Hypertension, 2010. 55: p.
399-407.
12.Gradman, A.H., et al., Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010. 4(1): p. 42-50.
13.Sever, P.S. and F.H. Messerli, Hypertension management 2011: optimal combination therapy. Eur Heart J, 2011. 32(20): p. 2499-506.
14.Neutel J, S.D., Ram C et al, Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med, 1993. 94: p. 181-7.
15.Officers, A., A.C.R.G.T.A. Coordinators for the, and T. Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack, Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized
to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). JAMA, 2002. 288(23): p. 2981-97.
16.Dahlof B, S.P., Wedel H et al, Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding
bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled
trial. Lancet, 2005. 366: p. 895-906.
17.B, O.L.a.G., Drugs for the Heart. 7-th ed2009, Philadelphia: W.B. Saunders.
18.Ostergren, J., et al., Effect of amlodipine versus felodipine extended release on 24-hour ambulatory blood pressure in hypertension. Am J Hypertens, 1998. 11(6 Pt
1): p. 690-6.
19.Murdoch D, H.R., Amlodipine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. . Drugs 1991. 41: p.
478-505.
20.Eguchi, K., et al., Comparison of valsartan and amlodipine on ambulatory and morning blood pressure in hypertensive patients. Am J Hypertens, 2004. 17(2): p. 112-7.
21.Palatini, P., A. Benetos, and S. Julius, Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension: implications for antihypertensive drug therapy. Drugs, 2006.
66(2): p. 133-44.
22.Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination essential hypertension Indian Pract, 2008. 61: p. 225-34.
23.Mehta S, S.M., Shah A et al, Efficacy and tolerability of a fixed dose combination of amlodipine and bisoprolol in essential hypertension. Ind Pract 2005. 58: p. 751-759.
24.DiBianco, R., et al., Amlodipine combined with beta blockade for chronic angina: results of a multicenter, placebo-controlled, randomized double-blind study. Clin
Cardiol, 1992. 15(7): p. 519-24.
25.Striuk, R.I., et al., [Clinical efficacy of antihypertensive therapy of pregnant women with arterial hypertension with long acting nifedipine and bisoprolol]. Kardiologiia,
2008. 48(4): p. 29-33.
26.Striuk, R.I., et al., [Function of endothelium and feto-utero-placental blood flow in pregnant women with arterial hypertension]. Kardiologiia, 2010. 50(4): p. 18-22.
27.Guclu, S., et al., Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours. Ultrasound Obstet
Gynecol, 2006. 27(4): p. 403-8.
Поликлиника 1/2013
Кардиология
Антагонисты кальция и бета-блокаторы рекомендуются
для назначения пациентам с ИБС: первые в качестве антиангинальных препаратов, последние – и как антиангинальные, и как средства, влияющие на прогноз заболевания.
Таким образом, согласно национальным рекомендациям
[2], комбинация АК и ББ показана пациентам с ИБС и АГ.
Это также было подтверждено в исследовании, сравнивающим амлодипин и плацебо у пациентов с ИБС, находящихся на терапии ББ [24]. Исследование было параллельным, рандомизированным двойным слепым и включало
134 пациента с хронической стабильной стенокардией.
После двух недель приема плацебо и на фоне ББ пациенты
были рандомизированы в группу либо амлодипина (2,5,
5 и 10 мг), либо плацебо один раз в сутки на срок в 4 недели.
Было показано, что все дозы амлодипина были сопряжены
с увеличением времени переносимости нагрузки в сравнение
с исходными данными. При этом дозы 5 и 10 мг значительно
превосходили плацебо (р<0,01, р<0,05). На фоне приема
амлодипина в дозе 5 и 10 мг приступы стенокардии были
субъективно менее тяжелыми (что было выявлено при помощи опросников) (р <0,05). Также наблюдалось уменьшение
частоты ангинозных приступов и количества используемого
нитроглицерина в неделю (определялось при помощи дневника пациента), однако эти различия не были статистически
значимыми. Полученные результаты подтверждают, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС приводит
к значительному увеличению толерантности к физической
нагрузке и уменьшению частоты и длительности приступов
стенокардии.
Особое место комбинация ББ и АК занимает в акушерской практике для лечения артериальной гипертензии при бе-