«Рецепт», 2007. - №5 (55). - С. 62-67. Л.В.Шалькевич МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ СУДОРОГ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ЛЕТ ЖИЗНИ Распространенность эпилепсии в популяции составляет 40-70 случаев на 100 тысяч населения, при этом максимальная заболеваемость приходится на детей первых лет жизни [1,3]. Характерной особенностью эпилепсий у детей этого возраста является преобладание генерализованных форм - до 70% от всех видов эпилепсий и эпилептических синдромов [1,8,9,14]. В то же время лечение эпилепсии в детском возрасте представляет собой сложную задачу. Именно у детей первых лет жизни встречается максимальное число эпилептических энцефалопатий, имеющих резистентное к противосудорожной терапии течение, и симптоматических форм эпилепсий вследствие патологии перинатального периода (как проявление гипоксически-ишемической энцефалопатии, врожденных инфекций и др.) [1,4,6-8,15]. Вместе с этим, в первые несколько лет жизни происходит наиболее интенсивный рост и созревание нервной системы. Развитие судорог в этом периоде вызывает задержку психоречевого и моторного развития, способствует формированию психических и неврологических нарушений в более старшем возрасте и приводит к инвалидности, причем даже в тех случаях, когда судороги удается купировать. Вовремя назначенное адекватное противоэпилептическое лечение, особенно на начальных этапах развития болезни, может остановить этот процесс и улучшить состояние больных [3,8,14,17,18]. Исходя из этого, с целью оценки влияния различных факторов на эффективность лечения генерализованной эпилепсии у детей, нами был проведен анализ противосудорожной терапии у 126 больных с началом припадков в раннем детском возрасте. Идиопатическая эпилепсия была выявлена у 14 (11,1%) детей; криптогенная или симптоматическая – у 72 (57,2%), сюда же вошли больные синдромом Уэста (12 детей), синдромом Леннокса-Гасто (16 детей) и синдромом Дузе (3 ребенка). Симптоматическая (вторичная) эпилепсия была зарегистрирована у 40 (31,7%) детей, причинами ее развития были последствия тяжелой энцефалопатии новорожденного (21 ребенок), последствия перенесенных нейроинфекций (12 детей), врожденные пороки головного мозга (7 детей). У 34 (26,9%) детей была зарегистрирована резистентная форма эпилепсии. Под резистентностью мы понимали неэффективность лечения припадков при наличии не менее двух попыток использования потенциально эффективных антиконвульсантов в виде моно- или политерапии в максимальных дозах, не вызывающих непереносимые побочные эффекты. При этом к фармакорезистентным приступам не относили случаи, когда отмена препарата вызвана его нежелательным побочным действием, а не отсутствием влияния на припадки. Из всех больных 95 (75,4%) детей получали один противосудорожный препарат. Спектр противосудорожных препаратов, используемых при лечении в виде монотерапии был представлен следующим образом: карбамазепин - 29 детей (30,5%), барбитураты - 28 детей (29,5%), вальпроаты - 25 детей (26,3%), топирамат - 6 детей (6,3%), бензодиазепины 4 ребенка (4,2%) и ламотриджин - 3 ребенка (3,2%). Таким образом, наиболее широко использовались карбамазепин, фенобарбитал (или бензонал) и производные вальпроевой кислоты. Это согласуется с данными К.Ю.Мухина и А.С.Петрухина [5], а также Т.Броуна [2], которые указывают на высокую эффективность иминостильбенов в отношении генерализованных судорожных припадков. В то же время эту точку зрения поддерживают не все исследователи в области эпилептологии, в частности, C.P.Pаnayiotopoulos [16] и A.Guberman [12] относят этот препарат к средствам выбора при локализованных и вторично-генерализованных приступах. Следует отметить, что карбамазепин имеет значительные ограничения в зависимости от характера пароксизма: относительно неплохо действуя на тонико-клонические судороги, он ухудшает течение миоклонических и миоклонотонических (эпилептических спазмов), а у детей старшего возраста он противопоказан при абсансах [7,10,12,13]. В связи с этой избирательностью действия, первичное назначение карбамазепина при генерализованных судорогах должно быть осторожным и взвешенным. Второе место по частоте назначения занимали барбитураты. Это традиционный препарат, чье использование определяется не только видом припадка, но и возрастом ребенка: чем младше ребенок, тем выше вероятность назначения ему барбитуратов. Это связано с тем, что фенобарбитал обладает рядом дополнительных свойств, определяющих его широкое применение у детей раннего возраста: относительно невысокая токсичность, церебропротекторная активность, способность снижать неонатальную гипербилирубинемию и купировать выраженную нервнорефлекторную возбудимость. Влияние фенобарбитала на торможение нервно-психического развития дискутабельна, и заметно только у детей старшего возраста при длительном (годами) приеме [7,9-11]. Только на третьем месте находились вальпроаты, являющиеся одним из основных препаратов при лечении генерализованной эпилепсии у подростков и взрослых. Их использование у детей младших возрастных групп ограничено, в основном, относительно более высокой токсичностью и рекомендациями производителей использовать его у детей старшего возраста [5,9,11,13]. У 31 ребенка (24,6%) схема лечения была представлена политерапией, т.е. одновременным приемом нескольких антиконвульсантов. Следует отметить, что стартовое лечение всегда начиналось с монотерапии, и лишь при неэффективности первого препарата в максимальной дозировке или присоединении новых видов приступов добавлялся второй потенциально эффективный антиконвульсант. При улучшении состояния делалась попытка отменить первый препарат. Если при этом наступало ухудшение, возвращались к плановой и продолжительной политерапии. Наиболее часто использовались комбинации вальпроатов с бензодиазепинами (19,4%) или ламотриджином (16,1%), вальпроатов с карбамазепином или топираматом (по 12,9%) карбамазепина с фенобарбиталом (12,9%) карбамазепина с ламотриджином (9,7%). Реже использовались комбинации вальпроатов с адренокортикотропным гормоном или пирацетамом (по 6,5%) и вальпроатов с фенобарбиталом (3,2%). Таким образом, основным базовым препаратом при политерапии были препараты вальпроевой кислоты (24; 77,4%). Вторым по частоте использования - карбамазепин (11; 35,5%). В то же время, в противоположность монотерапии, барбитураты при политерапии использовались значительно реже (16,1%). Анализ эффективности моно- и политерапии в лечении контролируемых и резистентных генерализованных судорог у детей представлен в таблице 1. Таблица 1 - Моно и политерапия судорог у детей раннего возраста Противосудорожный препарат Контролируемые припадки Резистентные припадки Абс. Отн. Абс. Отн. Барбитураты 28 30,4% - - Карбамазепин 27 29,3% 2 5,9% Вальпроаты 17 18,5% 8 23,5% Топирамат 5 5,5% 1 2,9% Бензодиазепины 4 4,3% - - Ламотриджин 1 1,1% 2 5,9% Политерапия 10 10,9% 21 61,8% ВСЕГО 92 100% 34 100% Как видно из таблицы 1, в группе контролируемых припадков удовлетворительного эффекта удалось достичь используя в качестве ведущей монотерапию (в основном, барбитураты, карбамазепин и вальпроаты), удельный вес политерапии составил лишь 10,9%. В то же время в группе резистентных припадков, что вполне логично, политерапия составила более половины всего объема лечения – 61,8% , р<0,001. Следует отметить, что в группе монолечения фармакорезистентых припадков нет барбитуратов и бензодиазепинов. Это было связано с потерей эффективности этих средств, назначенных в качестве стартовых при прогрессирующем течении эпилептического процесса, в связи с чем они были заменены на другие антиконвульсанты. Очевидно, что вальпроаты, карбамазепин и топирамат в меньшей степени подвергнуты риску «ускользания эффекта», чем вышеперечисленные препараты. Важным является вопрос о стартовой терапии в зависимости от характера судорожного синдрома у ребенка. Мы провели анализ назначенной первичной противосудорожной терапии по отношению к внешним проявлениям припадка с учетом формирования в дальнейшем в ряде случаев плохо купируемых припадков (таблица 2). Начальными проявлениями эпилепсии, при которых назначалось противосудорожное лечение, были следующие виды припадков: атонические (16; 12,7%), тонические (30; 23,8%), тонико-клонические (46; 36,5%), миоклонические (26; 20,6%). У 8 (6,4%) детей в структуре припадков наблюдался парциальный компонент в виде неодинакового повышения мышечного тонуса в левых и правых конечностях (3 больных), припадков в виде асимметричного шейного тонического рефлекса с изменением стороны при различных эпизодах (2 больных), генерализованных миоклоний с преобладанием в одной или двух конечностях (3 больных). Следует отметить, что изменения на электроэнцефалограмме у всех этих детей носили генерализованный характер. Как показывает анализ таблицы 2, в качестве стартовой терапии барбитураты лучше купировали тонико-клонические и атонические судороги, будучи малоэффективными в отношении приступов с парциальным компонентом, карбамазепин был эффективен в отношении тонических и тонико-клонических, вальпроаты лучше купировали миоклонические судороги, тогда как бензодиазепины были малоэффективны в отношении тонических, тонико-клонических, и припадков, в составе которых наблюдался парциальный компонент. Топирамат был эффективен в отношении тонико-клонических и миоклонических судорог. Необходимо отметить, что несмотря на хороший начальный эффект, барбитураты и бензодиазепины чаще других антиконвульсантов сопровождались развитием терапевтической резистентности в дальнейшем. Так, из 50 детей, получавших в начале терапии фенобарбитал, резистентность развилась у 15 (30%), а из 15 детей, получавших в начале лечения бензодиазепины, резистентность сформировалась у 10 (66,6%), в то время как у детей, получавших на старте терапии карбамазепин (33) и вальпроаты (25), она зарегистрирована только у 5 (20%) и 4 (16%) детей соответственно. Таблица 2 - Стартовая противосудорожная терапия и формирование резистентности в зависимости от типа припадков Контролируемые судороги Контролируемые судороги Резистентные судороги Атонический, n=16 7 (43,75%) 2 (12,5%) 1 (6,25%) - 4 (25%) - - 2 (12,5%) - - Тонический, n=30 4 (13,33%) 4 (13,33%) 2 (6,67%) 4 (13,33%) 11 (36,67%) 1 (3,33%) 3 (10%) 1 (3,33%) - - 21 (45,65%) 4 (8,7%) - 3 (6,52%) 10 (21,74%) 3 (6,52%) 3 (6,52%) 1 (2,17%) 1 (2,17%) - Миоклонический, n=26 3 (11,54%) 3 (11,54%) 2 (7,69%) - 1 (3,85%) - 15 (57,69%) - 2 (7,69%) - Наличие парциального компонента, n=8 - 2 (25%) - 3 (37,5%) 2 (25%) 1 (12,5%) - - - - 35 (85%) 15 (15%) 5 (33,3%) 10 (66,6%) 28 (80%) 5 (20%) 21 (84%) 4 (16%) 3 (100%) - Тип припадка Тонико-клонический, n=46 Всего Резистентные судороги Резистентные судороги Топирамат Контролируемые судороги Вальпроат Резистентные судороги Карбамазепин Контролируемые судороги Бензодиазепины Резистентные судороги Барбитураты Контролируемые судороги Противосудорожный препарат Анализ эффективности текущего лечения судорог генерализованного характера у детей раннего возраста показал следующее: припадки полностью купировались у 58 детей (46,2%), их частота уменьшилась на 75% - у 10 детей (7,9%), на 50% - у 24 детей (19%), на 25% - у 24 детей (19%) и отсутствовала эффективность лечения у 10 детей (7,9%). Как видно из приведенных данных, относительно удовлетворительный контроль над припадками достигнут в 73,1% случаев (92 ребенка) – приступов нет, либо их число сократилось более, чем на 50%. В оставшихся 26,9% случаев эффективность лечения была недостаточная, то есть, развилась фармакорезистентная эпилепсия. Такое большое число труднокурабельных случаев может быть объяснено особенностями течения эпилепсии у детей раннего возраста - максимальное число эпилептических энцефалопатий, врожденных аномалий ЦНС и нарушений вследствие перинатальной патологии дебютирует именно в этом возрасте, а также особенностями фармакокинетики противосудорожной терапии у детей первых лет жизни. Медикаментозное лечение эпилепсии у детей также должно базироваться на эквивалентном соотношении эффективности и переносимости индивидуально подобранного антиконвульсанта. При этом следует помнить, что спектр побочных действий может отличаться у детей и взрослых, и нежелательное влияние антиконвульсантов, приемлемое у взрослого, может служить причиной отмены его у ребенка. [9,11]. Поддержание постоянной концентрации противосудорожного препарата в крови у детей представляет собой сложную задачу, поскольку необходимо учитывать множество факторов, влияющих на фармакокинематику в т.ч. более быстрое продвижение препарата по желудочно-кишечному тракту, взаимодействие его с молоком и смесями, и, наконец, более высокую скорость элиминации из организма. Если в процессе лечения не учтены эти особенности, у ребенка может быть неправильно диагностирована терапевтически резистентная эпилепсия. Определенное значение в эффективном лечении эпилепсии имеет и степень зрелости головного мозга – чем она ниже, тем выше его склонность к ответным реакциям в виде судорог. Выводы: В качестве стартового препарата в лечении генерализованных судорог у детей раннего возраста наиболее часто использовались карбамазепин, фенобарбитал (или бензонал) и производные вальпроевой кислоты, что необходимо учитывать при планировании обеспечения противоэпилептическими препаратами аптечной сети стационаров. В политерапии генерализованных эпилептических припадков наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов и бензодиазепинов, вальпроатов и ламотриджина, в одинаковой степени – комбинации вальпроатов с карбамазепином, барбитуратами или топираматом. Основным базовым препаратом при политерапии была соль вальпроевой кислоты. Вторым по частоте (однако, практически в 2 раза реже) использовался карбамазепин. Это требует наличия практически всех зарегистрированных в стране антиконвульсантов в профильных (детских неврологических или педиатрических) отделениях в количествах, позволяющих проводить рациональную противоэпилептическую политерапию В качестве стартовой терапии генерализованной эпилепсии у детей раннего возраста барбитураты лучше купировали тоникоклонические и атонические судороги, будучи малоэффективными в отношении приступов с парциальным компонентом. Карбамазепин был наиболее эффективен в отношении тонических и тоникоклонических припадков. Использование вальпроатов было оптимальным при миоклонических судорогах. Топирамат был эффективен в отношении тонико-клонических и миоклонических судорог. Бензодиазепины лучше купировали миоклонические приступы, но были малоэффективными в отношении тонических, тонико-клонических, и припадков, в составе которых наблюдался парциальный компонент. Использование в качестве стартовой терапии барбитуратов и бензодиазепинов чаще других антиконвульсантов сопровождалось развитием терапевтической резистентности эпилептических припадков в дальнейшем, несмотря на хороший противосудорожный эффект в начале лечения. ЛИТЕРАТУРА: 1. Бадалян Л.О., Медведев М.И., Гусева Т.И., Ильина Е.С., Алиханов А.А. Неонатальные судороги (клиника, диагностика, лечение) // Метод. Рекомендации. – Махачкала, 1993 – 33с. 2. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с англ. М.: «Изд. БИНОМ», 2006. – 288 с. 3. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А.Темина, М.Ю.Никаноровой.// М.: Можайск -Терра, 1997. - 656 с. 4. Коротких М.Ю., Зенков Л.Р. Факторы фармакорезистентности эпилепсий у детей //Неврол. ж-л.-2004.- №6.- С.19-25. 5. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. – М.: Арт – Бизнес – центр, 2000.319 с. 6. Шалькевич Л.В. Факторы, влияющие на развитие генерализованных фармакорезистентных судорог у детей // Социальная педиатрия. Сб. науч. работ.- Киев: Интермед.- 2005.Вып.III.- С.394-396 7. Aicardi J., Arzimanoglou A. Treatment of childhood epilepsy syndromes // In: The treatment of epilepsy // In: The treatment of epilepsy. / Eds. S. Shorvon, F.Dreifuss, D.Fish, D. Thomas. - 1996. – P.199-214. 8. Aicardi J., Shorvon S. Intractable epilepsy // Epilepsy. A Comprehensive Textbook, ed. by J. Engel, Jr. and T. A. Pedley. LippincottRaven Publishers. Philadelphia.- 1997. – Р. 1325-1330. 9. Generalized epilepsy: neurobiological approaches / M Avoli, P Gloor, G Kostopoulos, R. Naquet // Boston, 1990. – 327р. 10. Genton P., McMenamin J. Can antiepileptic drugs aggravate epilepsy? // Epilepsia. – 1998. - V.39. – Suppl. 3 - p.2-29. 11. Gilman J.T., Duchowny M., Campo A.E. Pharmacokinetic considerations in the treatment of childhood epilepsy // Paediatr. Drugs. – 2003. - № 5(4).P.267-277. 12. Guberman A., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy.- 2nd ed.. Butterworth-Heinemann, USA.- 1999. – 207p. 13. Loiseau P. Influence of drugs on the outcome of idiopathic generalized epilepsy // In: Idiopathic Generalized Epilepsies /Eds.: – A.Malafosse, P. Genton, E.Hirsch et al. // London, – 1994. – P.425-432. 14. Nordli DR, Pedley TA. Evaluation of children with seizures. In: Shinnar S, Amir N, Branski D, eds. Childhood seizures. Pediatric and adolescent medicine. Basel: Karger, 1995: 67–77. 15. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Kobayashi K. Refractory childhood epilepsy and factors related to refractoriness // Epilepsia. – 2000.- №41. - Suppl 9.Р.14-17. 16. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Bladon Medical Publishing, 2002. – 278 p. 17. Schmidt D., Loscher W. Drug Resistance in Epilepsy: Putative Neurobiologic and Clinical Mechanisms // Epilepsia.- 2005.- № 46(6). – P.858-877. 18. Zupanc ML. Infantile spasms // Expert Opin Pharmacother. – 2003.№4(11).-Р.2039-2048.