Подбор индивидуальной дозы варфарина - ДНК

Подбор индивидуальной дозы варфарина:
краткие выводы российского исследования
ВАРФАГЕН
Кропачева Е.С., к.м.н., н.с. лаборатории
клинических проблем атеротромбоза Института
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ РКНПК МЗ РФ
Молекулярно-генетическое исследование
«Чувствительность к варфарину» позволяет:
• уменьшить риск кровотечений и передозировки
препарата,
• сократить время подбора индивидуальной дозы,
• назначить адекватную терапию большему числу
нуждающихся в ней пациентов.
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
Подбор индивидуальной дозы варфарина
Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией, искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов с венозными тромбозами, является
основным антикоагулянтом, применяемым в рутинной клинической практике.
Однако, несмотря на многолетний практический опыт его применения и существующие алгоритмы терапии, при наличии абсолютных показаний варфарин получают не более половины пациентов. Это связано с опасением врачей, что даже при соблюдении требуемых рекомендаций существует вероятность развития
передозировки варфарина, что может привести к кровотечению.
Наиболее уязвимым является начало терапии, связанное с необходимостью подбора индивидуальной дозы препарата.
Хорошо известно, что пациенты существенно различаются по
величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина.
При этом довольно часто встречаются больные, которым достаточно небольших доз варфарина 1/2-1 таблетки (1,25-2,5 мг)
для поддержания требуемого уровня антикоагуляции. Исследованиями последних лет было показано, что доза варфарина
обусловлена генетически и основным ферментом биотрансформации варфарина является изофермент цитохрома Р-450
CYP2C9, а молекулой-мишенью – 1 субъединица витамин
К-эпоксидредуктазного комплекса VKORC1 (рис. 1).
ВАРФАРИН
S-
ar
n
w
a
ri
CYP1A1
CYP1A2
CYP3A4
R-
wa
rf
fa
rin
CYP2C9
Vitamin K
Reduclase
VKORC1
Oxidized Vitamin K
Reduced Vitamin K
CO2
hypofunctional
F, II, VII, IX, X
Vitamin K
dependent
carboxylase
O2
functional
F, II, VII, IX, X
Рисунок 1. Схема биотрансформации варфарина.
1
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
Результатами многих исследований установлено, что у носителей определенных вариантов данных генов (около 15-20 % европейского населения) суточная доза варфарина, обеспечивающая
терапевтический диапазон антикоагуляции, была меньше, а частота эпизодов развития чрезмерной антикоагуляции и геморрагических осложнений выше. Именно у этой категории пациентов
при использовании стандартной схемы насыщения варфарином
крайне высока вероятность передозировки препарата и развития кровотечений, особенно в начале терапии. Предсказать
повышенную чувствительность к варфарину без проведения
генетического анализа невозможно. При этом факт выявления
определенных аллельных вариантов не является противопоказанием для назначения варфарина и расчет индивидуальной
дозы варфарина на основании генотипирования позволяет избежать развития чрезмерной гипокоагуляции и повысить безопасность лечения.
В 2007 году Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug
Administration, FDA) одобрило внесение поправки к инструкции
по применению варфарина, информирующей, что при наличии
у пациента *2 или *3 варианта гена CYP2C9 или аллеля A в позиции -1639 гена VKORC1 (генотипы G/A или А/А) стартовая
доза варфарина должна быть уменьшена.
В 2008 году появились данные о том, что полиморфизм
фермента цитохрома Р-450 CYP4F2 также оказывает влияние
на чувствительность к варфарину. Влиянием данного полиморфизма обусловлено по разным данным 10-20 % изменений
дозы варфарина. Физиологическая роль CYP4F2 в метаболизме
антикоагулянтов в настоящее время продолжает изучаться.
2
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
В основе современного расчета индивидуальной дозы варфарина лежит алгоритм, предложенный Gage [Klein T. E., Altman R. B.,
Eriksson N., Gage B. F., Kimmel S. E., Lee M. T., Limdi N. A., Page D.,
Roden D. M., Wagner M. J., Caldwell M. D., Johnson J. A. Estimation
of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data // N
Engl J Med2009. – Vol. 360. – № 8. – P. 753-764.], позволяющий
учесть ряд соматических показателей, сопутствующую терапию
и результаты генотипирования CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2. Алгоритм не исключает необходимости титровать дозу варфарина
под лабораторным контролем, но позволяет уменьшить время,
требуемое для подборы дозы, сделать терапию более безопасной и назначить адекватное лечение большему числу нуждающихся в ней пациентов.
Для изучения практической значимости фармакогенетического подхода к терапии варфарином в российской популяции
под эгидой Российского кардиологического общества (РКО),
Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Национального общества по атеротромбозу (НОАТ) было организовано рандомизированное, проспективное исследование
ВАРФАГЕН, проводимое Российским кардиологическим научнопроизводственным комплексом МЗ РФ совместно с ЗАО «Научно-производственная фирма ДНК-Технология» и компанией
«Такеда» (Рис. 2). Целью исследования было сравнение эффективности и безопасности стандартного и фармакогенетического
подходов к подбору дозы варфарина в российской популяции.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что подбор
дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со
стандартным алгоритмом способствует уменьшению количества
дней, требующихся для подбора индивидуальной дозы варфарина и повышению безопасности лечения (Табл. 1).
3
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
Протокол исследования
Фармакогенетическая группа
Расчет насыщающей и
поддерживающей доз варфарина
на основании генотипирования
(VKORC1, CYP2C9, CYP4F2) по
формуле Gage
Больные, соответствующие
критериям включения:
Ср. возраст 61,3 + 12,1
Муж./Жен. (%) 51,7/48,3
Показания к назначению
варфарина:
• фибрилляция
предсердий 66,9 %
• ТГВ/ТЭЛА 22,8 %
• искусственный клапан
сердца 8,4 %
• тромбоз левого
желудочка 1,9%
6 месяцев
Визит
рандомизация
Стандартная группа
Начальная доза варфарина для
всех пациентов 5 мг в сутки
Генотипирование (VKORC1,
CYP2C9, CYP4F2) было проведено
ретроспективно
Рисунок 2. Протокол исследования ВАРФАГЕН
и клиническая характеристика пациентов.
Таблица 1. Основные результаты исследования ВАРФАГЕН.
Достижения терапевтических значений МНО
и безопасность терапии варфарином
Показатель
Фармогенетическая
группа*
Стандартная
группа**
р
Кол-во дней, потребовавшихся до
подбора терапевтической дозы
варфарина, сутки (М±SD)
12,3±4,6
19,7±8,2
0,046
Кол-во больных, у которых целевое
МНО было достигнуто к 14 дню, %
70,1
25,7
<0,0001
Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции MHO > 4,0 при подборе дозы
варфарина, %
11
30,9
0,0017
Большие кровотечения за
6 месяцев, %
0
4,4
0,031
3,2
11,0
0,03
Все кровоточения за 1 месяц терапии варфарином при МНО > 4,0 %
4
** – расчет насыщающей и поддерживающей доз варфарина на основании генотипирования (VKORC1, СYP2С9, CYP4F2) по формуле Gage
** – начальная доза варфарина для всех пациентов 5 мг в сутки
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
Подбор дозы варфарина на основании генотипирования по
сравнению со стандартным алгоритмом безопаснее за счёт:
y снижения частоты кровотечений, возникающих в связи с
передозировкой варфарина (при МНО > 4,0) в первый месяц лечения;
y уменьшения частоты эпизодов бессимптомного повышения МНО > 4,0 в первый месяц;
y уменьшения частоты больших кровотечений за 6 месяцев.
Проведенное генотипирование выявило, что среди пациентов РФ, нуждающихся в приёме варфарина, суммарная частота
встречаемости аллельных вариантов, определяющих клинически
значимое нарушение чувствительности к варфарину –
3 генотипы *2/*2, *3/*3,*2/*3 гена СYP2С9,
3 генотип А/А гена VKORC1,
3 одновременное носительство двух гетерозиготных генотипов СYP2С9 и VKORC1
– составляет 31,5 %. Увеличение безопасности терапии при использовании фармакогенетического подхода будет наиболее значимым для данной категории пациентов.
5
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
1. Генотипирование с целью определения чувствительности
к варфарину является доступным для рутинной практики «инструментом». Безопасный подбор дозы варфарина на основании
стандартного алгоритма без проведения генотипирования возможен, однако титрование дозы и интерпретация лабораторного
контроля зависит от клинического опыта врача.
2. Среди пациентов Российской Федерации, нуждающихся в
приёме варфарина, суммарная частота встречаемости генотипов,
определяющих клинически значимое нарушение чувствительности к варфарину, составляет 31,5 %.Чаще всего у данных больных стандартный алгоритм приводит к развитию передозировки
варфарина и кровотечению. Использование индивидуальной
схемы подбора дозы на основании генотипирования позволяет
повысить безопасность терапии, в первую очередь, для данной
категории пациентов.
3. Генотипирование не исключает необходимости лабораторного контроля терапии варфарином. В случае выявления сочетаний генотипов – 1639G/G гена VKORC1 и *1/*1 гена CYP2C9 есть
вероятность, что реально подобранная доза варфарина будет
выше расчетной. Однако риск кровотечений, связанных с передозировкой препарата, у данных пациентов крайне низок и такое
увеличение дозы является безопасным.
Таким образом, накопленные знания, в том числе и на основании
проведенного Российского исследования ВАРФАГЕН, позволяют
сделать вывод о повышении эффективности и безопасности подбора индивидуальной дозы варфарина с учетом результатов генотипирования. Генотипирование не исключает необходимости лабораторного контроля терапии варфарином, однако будучи доступным
инструментом, позволяет сократить время подбора индивидуальной
дозы, уменьшить риск кровотечений и передозировки препарата, и
поэтому назначить адекватную терапию большему числу нуждающихся в ней пациентов.
6
Полная информация о Российском исследовании ВАРФАГЕН будет
приведена в методических рекомендациях (подготовка осуществляется
коллективом авторов лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ
РКНПК МЗ РФ под руководством д. м. н., профессора Панченко Е. П.).
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
ЛИТЕРАТУРА:
1. Klein T. E., Altman R. B., Eriksson N., Gage B. F., Kimmel S. E., Lee M. T., Limdi N. A.,
Page D., Roden D. M., Wagner M. J., Caldwell M. D., Johnson J. A. Estimation of
the warfarindose with clinical and pharmacogenetic data // N Engl J Med2009. Vol. 360.–№8. – P. 753-764.
2. Panchenko E. P., Kropacheva E. S., Dobrovolsky A. B., Chuvilina M.O.,
Zemlyanskaya O.A., Lifshits G.I., Vereina N.K., Sinitsin S.P., Vorobyova N.A.,
Grehova L.V., Zateischikov D.A., Zotova I.V., Vavilova T.V., Sirotkina O.V.,
Grontkovskaya A.V. Clinical Relevance of Warfarin Pharmacogenetics in Russian
Population. Coronary Artery Disease 2013 (Florence, Italy, 13-16 October, 2013):
233-237.
3. Rettie A. E, Jones J. P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: DrugDrug Interactions and Pharmacogenetics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 2005;
45: 477-94
4. SandersonS.,EmeryJ., HigginsJ. CYP2C9 genevariants, drugdose, and bleeding
risk in warfarin-treatedpatients: AHuGEnetsystematicreviewandmeta-analysis.
Genet Med 2005, 7: 97-104.
5. Higashi M.K., Veenstra D.L. et. al. Association between CYP 2C9 Genetic Variants
and Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin Therapy. JAMA 2002,
287:1690-1699.
6. Scordo M.G., Pengo V., Spina E., Dahl M.L., Gusella M., Padrini R. Influence of
CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose
and metabolic clearance. ClinPharmacolTher 2002; 72:702-710.
7. Herman D., Locatelli I., Grabnar I., Peternel P., Stegner M., Mrhar A., et al.
Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug
therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J
2005; 5:193-202.
8. Tabrizi A., Zehnbauer B., Borecki I., McGrath S., Buchman T., Freeman B. The
frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients
receiving warfarin. J Am CollSurg 2002, 194: 267-273.
9. Wilke R. A., Berg R. L., Vidaillet H. J., Caldwell M. D., Burmester J. K., Hillman M.
A.Impact of Age, CYP2C9 Genotype and Concomitant Medication on the Rate of
Rise for Prothrombin Time During the First 30 Days of Warfarin Therapy. Clinical
Medicine & Research 2005, 3: 207-213.
10. Hillman M. A., Wilke R. A., Caldwell M. D., Berg R.L. Relative impact of covariates
in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype. Pharmacogenetics 2004,
14:539-547. Lindh J. D., Lundgren S., Holm L., Alfredsson L., Rane A. Severalfold increase in risk of overanticoagulation by CYP2C9 mutations. Clinical
Pharmacology & Therapeutics 2005; 78: 540-50.
11. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional
regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285–2293.
12. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic
polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements:
proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329-2333.
13. Gage BF, Eby C, Milligan PE, Banet GA, Duncan JR, McLeod HL. Use of
pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of
warfarin. Thromb Haemost. 2004; 91: 87–94.
14. Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy.JThromb
Thrombolysis. 2003;16:73-8.
15. Anderson J. L., Horne B.D., Stevens S. M., Grove A. S., Barton S., Nicholas Z.P.,
et al.Randomized Trial of Genotype-Guided Versus Standard Warfarin Dosing in
Patients Initiating Oral Anticoagulation. Circulation, 2007; 116: 2563-2570.
7
ВАРФАГЕН: выводы для клинической практики
ДЛЯ ЗАМЕТОК:
8
Подбор индивидуальной дозы варфарина:
краткие выводы российского исследования
ВАРФАГЕН
Кропачева Е.С., к.м.н., н.с. лаборатории
клинических проблем атеротромбоза Института
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ РКНПК МЗ РФ
Контакты офиса:
ООО «ДНК-Технология»
Адрес: Москва, Варшавское шоссе, д. 125 Ж, корп. 6
Тел./факс: (495) 980-45-55
www.dna-technology.ru, mail@dna-technology.ru