Специальный выпуск Российское научное медицинское общество терапевтов

Российское нау чное медицинское
общество терапевтов
Специальный выпуск
Fabrizio Pregliasco, Giovanni Anselmi, Luigi Fonte,
Francesca Giussani, Stefano Schieppati, Lidia Soletti
Перевод под редакцией Ю.Б. Белоусова
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ НАЗНАЧЕНИЯ
ПРОБИОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Fabrizio Pregliasco*, Giovanni Anselmi, Luigi Fonte, Francesca Giussani, Stefano
Schieppati, Lidia Soletti
Кафедра здравоохранения, микробиологии, вирусологии, Universita` degli Studi di Milano, Милан, Италия
Перевод под редакцией Ю.Б. Белоусова
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖ НОСТИ
ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ
НАЗНАЧЕНИ Я ПРОБИОТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ
Резюме
Возможности применения пробиотиков и их эффективность при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) известны достаточно широко. Однако данных об использовании пробиотических препаратов для профилактики инфекционных респираторных заболеваний
до последнего времени было недостаточно. В данной статье представлены результаты трехэтапного проспективного рандомизированного
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования нескольких синбиотических препаратов, содержащих 3–5 штаммов Lactobacillus
plantarum, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium lactis (которые входят в состав препарата РиоФлора Иммуно). Показано, что регулярное и
долгосрочное применение пробиотиков может улучшить состояние здоровья за счет уменьшения частоты и тяжести респираторных заболеваний в холодное время года.
Ключевые слова: пробиотик, пребиотик, острые респираторные инфекции, моторика желудочно-кишечного тракта, РиоФлора Иммуно.
Под термином «пробиотик» понимают живые мик­
роорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают положительный
эффект на организм [1]. Пребиотик — это неперевариваемый пищевой ингредиент, оказывающий
благотворное влияние на организм путем селективной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного числа видов бактерий в
толстом кишечнике и таким образом улучшающий
состояние здоровья [2]. Синбиотик — это смесь
пробиотиков и пребиотиков, которая оказывает
положительное влияние на организм посредством
улучшения выживаемости и заселения в ЖКТ живых микробных культур, содержащихся в бактериальных препаратах [2].
Механизм действия пробиотиков является предметом постоянных исследований их генотипов,
характеризуемых с точки зрения интенсивной
колонизации поверхности слизистой оболочки
кишечника и адгезивных свойств. В настоящее
время наиболее широко изученные пробиотики применяются при заболеваниях кишечника
[3–6]. Кроме того, изучается механизм, лежащий
в основе дополнительных положительных эффектов, например в отношении улучшения состояния дыхательных путей. У людей с нарушенной
* Контакты. E-mail: fabriziopregliasco@unimi.it
2
толерантностью к лактозе [4] была доказана способность пробиотиков улучшать ее усвояемость. В ходе нескольких исследований была подтверждена эффективность применения лактобактерий
для профилактики и лечения антибиотик-индуцированных диарей. Также доказаны положительное действие пробиотиков в отношении профилактики острой диареи у детей, уменьшение
степени тяжести и длительности острой ротавирусной диареи и снижение риска заболевания
диареей путешественников [5, 6]. Применение
пробиотиков может быть показано пациентам,
страдающим сахарным диабетом 2 типа, аутоиммунными и хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит
и воспалительные заболевания кишечника. Они
также повышают иммунитет против гриппа (более высокие уровни сывороточных IgG и IgA) [7–9].
Положительное влияние пробиотиков также наблюдалось при лечении атопических заболеваний
у детей, страдающих дерматитом или атопической
экземой, астмой, пищевой аллергией [10–15].
Благотворное влияние пробиотиков на состояние
здоровья наиболее вероятно опосредовано качественной и количественной модуляцией иммун-
ного ответа слизистой оболочки [16]. Макрофаги
и дендритные клетки экспрессируют мембранные
рецепторы (TLR2 и TLR4), они способны к распознаванию молекулярных структур, обнаруживаемых на поверхности многих видов бактерий,
которые являются частью кишечной микрофлоры,
включая пробиотики [17]. Это, в свою очередь, повышает число эффекторных T-клеток с различными фенотипами [18, 19] и приводит к значительному увеличению выработки специфических
медиаторов иммунитета, таких как интерлeйкины
и иммуноглобулины (особенно секреторный IgA),
т.е. к повышению иммунного ответа слизистой
оболочки [20].
Последние исследования показали положительное
воздействие пробиотиков на дыхательную систему:
они способствуют профилактике и уменьшению
тяжести респираторных инфекций, что выражалось в увеличении количества IgA-секретирующих
клеток в слизистой оболочке бронхов [21]. По некоторым данным, пробиотики могут снижать частоту
и тяжесть респираторных инфекций у детей [22].
В другом исследовании прием пробиотиков уменьшал тяжесть симптомов и длительность эпизодов
(по меньшей мере на 2 дня) [23].
В данном исследовании были изучены: эффективность различных пробиотических препаратов для
восстановления и поддержания гомеостаза кишечника и потенциальный защитный эффект против
инфекционных заболеваний дыхательных путей в
течение 3-х зимних сезонов.
Материалы и методы
В трехэтапном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимали участие здоровые добровольцы в течение
зимы 2003–2004 (1-я фаза), 2005–2006 (2-я фаза) и
2006–2007 гг. (3-я фаза).
В 2003–2004 гг. (1-я фаза) активный препарат (A),
содержащий 3 пробиотических штамма и фруктоолигосахариды (ФОС) [24, 25, 26], сравнивался с
плацебо. В 2005–2006 гг. (2-я фаза) тот же препарат
сравнивали с подобной рецептурой, обогащенной
лактоферрином [27] (B), и плацебо. В 2006–2007 гг.
(3-я фаза) два новых синбиотических препарата,
каждый из которых содержал 5 пробиотиков и ФОС
(C) или галактоолигосахариды (ГОС, препарат D),
были сравнены между собой и с плацебо.
Соответственно 237, 234 и 250 человек, принимавших участие в трех фазах, были распределены
между группами исследования по полу, возрасту и
образу жизни. К критериям исключения относились: беременность или кормление грудью, хронические дегенеративные заболевания, когнитивные
дефекты, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, прием иммуностимуляторов.
Перед началом исследования участники проходили
медицинское обследование, выяснялись анамнез и
физикальные данные. Информированное согласие
было получено во всех случаях. Рандомизация проведена с использованием метода генерации последовательности случайных чисел.
Участники исследования в случайном порядке получили 90 маленьких пакетов активного препарата
или плацебо, описание цели исследования и лист
сбора данных с соответствующими инструкциями, который необходимо было вернуть в конце исследования. Во всех трех фазах исследования все
участники имели одинаковый потенциальный риск развития респираторных заболеваний (например,
образ жизни, пребывание на холоде и в местах скоп­
ления людей).
Препараты в пакетах были предназначены для пер­
орального приема, после растворения в воде, ежедневно в течение 90 дней подряд. Комплекты, пред­
оставленные участникам исследования, отличались
только по определенному коду на пакете с порошком
препарата. Все данные были собраны исследователями, отличными от тех, которые набирали участников.
Составы препаратов были следующими:
Препарат А (5,0 г)
Lactobacillus plantarum (Probial LP 02-LMG P-21020)
0,1 г = 10 × 109 КОЕ;
Lactobacillus rhamnosus (Probial LR 04-DSM 16605)
0,1 г = 10 × 109 КОЕ;
Bifidobacterium lactis (Probial BS 01-LMG P-21384)
0,1 г = 10 × 109 КОЕ;
ФОС (Actilight-Beghin-Meji Industries — Париж,
Франция) 3,0 г;
Формообразующее вещество: глюкоза/мальтодекстрин 1,7 г.
Препарат B (5,0 г)
Препарат А (содержащий мальтодекстрин 1,4 г в качестве формообразующего вещества) + лактоферрин 0,3 г.
Препарат C (3,5 г)
Lactobacillus plantarum (Probial LP 01-LMG P-21021)/
Lactobacillus plantarum (Probial LP 02-LMG P-21020) 33 мг = 5 × 109 КОЕ всего;
Lactobacillus rhamnosus (Probial LR 04-DSM 16605)/
Lactobacillus rhamnosus (Probial LR 05-DSM 19739) 33 мг = 5 × 109 КОЕ всего;
Bifidobacterium lactis (Probial BS 01-LMG P-21384) 33 мг = 5 × 109 КОЕ;
ГОС (Cup Oligo-Nissin Sugar Mfg Co, Япония) 2,5 г;
Мальтодекстрин 0,901 г.
3
Препарат D (3,5 г)
Lactobacillus plantarum (Probial LP 01-LMG P-21021)/
Lactobacillus plantarum (Probial LP 02-LMG P-21020) 33 мг = 5 × 109 КОЕ всего;
Lactobacillus rhamnosus (Probial LR 04-DSM 16605)/
Lactobacillus rhamnosus (Probial LR 05-DSM 19739) 33 мг = 5 × 109 КОЕ всего;
Bifidobacterium lactis (Probial BS 01-LMG P-21384) 33 мг = 5 × 109 КОЕ;
ФОС (Actilight-Beghin-Meji Industries — Париж,
Франция) 3,0 г;
Мальтодекстрин 0,401 г.
Участников исследования попросили сообщать по
специально созданной телефонной линии о любых
заболеваниях, затрагивающих дыхательную систему (острый ринит, кашель, ларингит или ангина,
воспаление верхних дыхательных путей, сопровож­
дающееся лихорадкой, бронхит, трахеит, пневмония), с точным указанием их длительности, субъективным описанием симптомов, воспринимаемой
тяжести и применявшихся методах лечения.
Тяжесть отдельных эпизодов респираторных заболеваний была количественно определена за счет
присвоения симптомам баллов: 1 = отсутствие симп­
томов; 2 = легкие, непродолжительные симптомы;
3 = легкие, постоянные симптомы; 4 = умеренные
симптомы; 5 = тяжелые симптомы.
Варианты фармацевтического лечения были определены как:
1. отсутствие терапии;
2. противовоспалительная терапия;
3. антибиотикотерапия (в сочетании с противовоспалительной терапией или без нее).
Для улучшения качественного и количественного
состава кишечной микрофлоры требуется прием
синбиотиков в течение 10–15 дней, поэтому учитывались эпизоды, зарегистрированные с 15-го дня лечения и позже.
Также изучалось субъективное восприятие препаратов: отсутствие дополнительных эффектов со
стороны пищеварительного тракта, улучшение стула с уменьшением вздутия, ухудшение стула с повышением вздутия.
Все цифры были собраны в базу данных. Для сравнения частоты событий в разных группах использовали критерий χ2 с поправкой Йейтса. Анализ
вариабельности был выполнен для сравнения длительности и тяжести эпизодов (как независимых
событий), за исключением случаев неоднородных
дисперсий (вычисление с применением критерия
Бартлетта), когда дисперсионный анализ был заменен тестом Краскала – Уоллиса. Для проведения
анализа использовалась программа Epi Info (версия 6.04d).
4
Результаты
1-я фаза (препарат А vs плацебо)
Препарат A сравнивался с плацебо у 237 человек в
период между 3-й неделей декабря 2003 г. и 1-й неделей января 2004 г. Не было достоверных различий между группой активного лечения и группой
плацебо.
На 45-й день 219 дневников были возвращены правильно заполненными (114 для группы приема синбиотиков, 105 для группы плацебо). 18 человек были
исключены (из них 8 принадлежали к группе активного лечения и 10 к группе плацебо) по причине
отклонения от протокола и ни один вследствие возникновения побочных эффектов.
Данные о функциях кишечника представлены в
табл. 1. Данные о частоте заболеваний дыхательных
путей, их длительности и применении препаратов в группах лечения и плацебо представлены в табл. 2.
В частности наблюдалось уменьшение:
•общего числа эпизодов острых инфекций дыхательных путей (63 в группе активного лечения
относительно 82 в группе плацебо, p = 0,001);
•числа эпизодов гриппа (15 в группе активного лечения против 27 в группе плацебо, p = 0,029);
• общего количества дней болезни;
•количества дней болезни в расчете на одного человека;
•числа всех эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) на человека (0,78 в группе плацебо против 0,55 в группе приема активного препарата).
Было отмечено только 8 эпизодов кашля и бронхита в обеих группах (5 случаев бронхита, 2 из
которых в группе A и 3 в группе плацебо; 3 случая кашля, 2 из которых в группе A и 1 в группе
плацебо). Показано, что средняя продолжительность всех эпизодов, возникших в группе лечения,
достоверно ниже, чем в группе плацебо (–0,84 d; p = 0,021).
Динамика
Количество
участников, принимавших
плацебо,
n (%)
Количество
участников, принимавших
синбиотик, n (%)
p
Улучшение
14 (13,3)
35 (30,7)
0,004
Ухудшение
9 (8,6)
9 (7,9)
не уточнено
Отсутствие
динамики
82 (78,1)
70 (61,4)
не уточнено
Итого
105 (100)
114 (100)
–
Таблица 1. Оценка функционирования кишечника у участников в группах лечения и плацебо в 1-й фазе исследования
Параметры
Плацебо
Синбиотик
(15–90-й дни
наблюдения)
Участники
105
114
Общее количество
дней наблюдения
9,450
8,550
Общее количество
дней болезни
496
249
% дней болезни
5,25
2,91
Количество дней
болезни на человека
4,72
2,18
82
49
0,78
0,43
Число эпизодов
Число эпизодов на
человека
Таблица 2. Частота заболеваний дыхательных путей
и их продолжительность в группах лечения и плацебо
в 1-й фазе исследования
В отношении простудных и гриппоподобных заболеваний различная длительность в любом случае
указывала на благоприятную тенденцию в группе
лечения. В каждом разряде заболеваний было отмечено снижение средней продолжительности отдельных эпизодов с пиковым значением 1,94 дня среди
эпизодов инфекций верхних дыхательных путей,
возникших в течение 90 дней лечения синбиотиками. Низкая частота эпизодов кашля и бронхита
может быть причиной отсутствия статистически
значимого различия с общими данными.
2-я фаза (препарат А, препарат В и плацебо)
Во 2-й фазе исследования, в период между 3-й неделей декабря 2005 г. и 1-й неделей января 2006 г.
принимали участие 234 человека (из них 79 в
группе A, 79 в группе B, 76 в группе плацебо).
В отношении функционирования кишечника об
улучшении сообщили 26 из 74 человек в группе
лечения активным препаратом A и 18 из 70 человек в группе лечения активным препаратом B относительно 9 из 68 участников в группе плацебо
(табл. 3). Не было выявлено значимых различий
касательно побочных эффектов со стороны моторики кишечника. Эти эффекты во всех случаях
были легкими и не требовали прекращения приема препарата.
Анализ данных по респираторным инфекциям
(212 правильно заполненных дневников, из них 74 для группы A, 70 для группы B и 68 для группы
плацебо) показывает значительное уменьшение
общего количества дней болезни и числа дней
заболеваний дыхательных путей в расчете на отдельного участника исследования в обеих группах, принимавших синбиотические препараты
(табл. 4). Наблюдалось уменьшение общего количества эпизодов и числа всех эпизодов острых
респираторных инфекций в расчете на человека
(0,53 в группе A, 0,54 в группе B и 0,79 в группе
плацебо).
Динамика
Количество участников, принимавших
плацебо, n (%)
Количество участников, принимавших
препарат А, n (%)
Количество участников, принимавших
препарат В, n (%)
p (препарат А vs плацебо / препарат В vs
плацебо)
Улучшение
9 (13,2)
26 (35,1)
18 (25,7)
0,005/0,102
Ухудшение
10 (14,7)
6 (8,1)
9 (12,9)
0,329/0,946
Отсутствие
динамики
49 (72,1)
42 (56,8)
43 (61,4)
–
Итого
68 (100)
74 (100)
70 (100)
–
Таблица 3. Оценка функционирования кишечника у участников в группах лечения и плацебо в 1-й фазе исследования
Параметры
Плацебо
Препарат А (после
90-го дня наблюдения)
Препарат В (после
90-го дня наблюдения)
Участники
68
74
70
6,120
6,660
6,300
Общее количество дней болезни
332
196
202
% дней болезни
5,42
2,94
3,21
Количество дней болезни на человека
4,88
2,65
2,89
54
39
38
0,79
0,53
0,54
Общее количество дней наблюдения
Число эпизодов
Число эпизодов на человека
Таблица 4. Частота и продолжительность заболеваний дыхательных путей в трех группах во 2-й фазе исследования
5
Среди участников исследования было отмечено
только 4 эпизода кашля и бронхита (2 случая бронхита, один из которых возник в группе A и 1 — в
группе плацебо; 2 случая кашля, один из которых
был у участника группы B и один в группе плацебо).
Следовательно, в отношении них нельзя применить
ad-hoc анализ.
Исследователи отмечают, что наибольшая эффективность наблюдалась в случае заболеваний,
которые начались после 15-го дня активного
лечения. Но, поскольку тяжесть и длительность
определяются в основном прогрессированием
респираторных инфекций в последующие дни,
прием активного препарата может способствовать уменьшению продолжительности эпизодов,
возникших даже ранее 7 дней после начала лечения.
3-я фаза (пробиотик C, пробиотик D
и плацебо)
В 3-й фазе исследования регистрация участников проводилась между 3-й неделей января и 2-й
неделей февраля 2007 г. с вовлечением в общей
сложности 250 человек. Был исключен 21 человек (8 принадлежали к группе приема активного препарата C, 6 — к группе приема активного препарата D и 7 к группе плацебо) по причине отклонения от протокола и ни один вследствие побочных
эффектов.
Об улучшении функционирования кишечника сообщили 52% участников в группе лечения C, 55% в
группе D и 11% в группе плацебо (табл. 5).
Что касается инфекционных заболеваний дыхательной системы, анализ был ограничен только
эпизодами, которые возникли в течение 90 дней
лечения, так как результаты двух предыдущих фаз
не выявили никаких значимых различий между
первыми 15-ю днями и оставшимся периодом исследования.
Были выявлены статистически достоверные различия в количестве инфекционных эпизодов
между двумя группами лечения и группой пла-
цебо касательно всех ОРИ (35 и 37 против 62 в
группе плацебо; p < 0,001 для группы C и р < 0,001
для группы D), эпизодов гриппа (p = 0,008 для
группы C и р = 0,002 для группы D) и, в группе C, в отношении простудных заболеваний (p = 0,005).
Относительно степени тяжести эпизодов исследование подчеркивало уменьшение значений в обеих
группах, принимавших активные препараты, для
острых респираторных инфекций (2,77 и 2,70 против 3,65 для группы плацебо; p < 0,001 для обеих
групп). Показано снижение продолжительности
эпизодов респираторных инфекций (4,59 и 4,71
дней относительно 6,10 в группе плацебо; p < 0,001 в
обеих группах), простудных заболеваний (p = 0,019
в группе C и p = 0,001 в группе D) и кашля (p < 0,001
в группе C и p < 0,001 в группе D).
Обнаружены различия в количестве дней отсутствия на работе в расчете на человека (1,55 и 0,99
дня на человека в двух группах лечения активными
препаратами против 3,56 дня на человека в группе
плацебо). Интересным аспектом было существенное уменьшение длительности эпизодов кашля
(–3,08 дня в группе C и –2,83 дня в группе D).
Не наблюдалось никаких статистически значимых
различий между двумя группами приема синбиотиков в отношении любого из параметров, учитываемых в исследовании. Это отражает тот факт, что
клиническая эффективность препаратов в основном эквивалентна. Не обнаружено существенных
различий относительно применения лекарственных препаратов во время периода исследования
(данные не указаны).
Выводы
На протяжении всех трех фаз исследования применение синбиотических препаратов, содержавших 3 или 5 пробиотических штаммов трех видов бактерий (L. plantarum, L. rhamnosus и B. lactis*),
привело к значительному улучшению функций
кишечника. В последней фазе статистическая
значимость высока, поскольку более половины
участников, принадлежавших к группе лечения
Динамика
Количество участников, принимавших
плацебо, (%)
Количество участников, принимавших
пробиотик С, (%)
Количество участников, принимавших
пробиотик D, (%)
p (препарат C vs плацебо / препарат D
vs плацебо)
Улучшение
11,1
51,8
54,9
< 0,001 / < 0,001
Ухудшение
6,5
15,2
11,3
0,130/0,415
Отсутствие
динамики
82,4
33,0
33,8
–
Таблица 5. Частота заболеваний дыхательных путей и их продолжительность в группах лечения и плацебо в 1-й фазе
исследования
6
активным препаратом, сообщили о значительном повышении общего комфорта со стороны
кишечника. Это может свидетельствовать в пользу лучшей эффективности длительного лечения
пробио­т иками.
10. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary
Это исследование также демонстрирует способность специально составленных рецептур пробиотических препаратов (L. plantarum, L. rhamnosus
и B. lactis*) снижать частоту, тяжесть и среднюю
продолжительность эпизодов всех ОРИ, которые
обычно затрагивают значительную часть населения в холодное время года.
12. Prescott S.L., Dunstan J.A., Hale J. et al. Clinical effects of probiotics
prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled trial.
Lancet. 2001; 357:1076–1079.
11. Weston S., Halbert A., Richmond P. et al. Effects of probiotics on
atopic dermatitis: a randomised controlled trial. Arch Dis Child.
2005; 90:892–897.
are associated with increased interferon-gamma responses in very
young children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2005; 35:
1557–1564.
13. Yoo J., Tcheurekdjian H., Lynch S. et al. Microbial manipulation of
immune function for asthma prevention: inferences from clinical
trials. Proc Am Thorac Soc. 2007; 4:277–282.
14. Bjorksten B. Evidence of probiotics in prevention of allergy and
Принимая во внимание улучшение функций кишечника и уменьшение количества, тяжести и
продолжительности заболеваний дыхательных
путей, можно утверждать, что применение соответствующих пробиотических продуктов может
быть рекомендовано в качестве эффективного
метода лечения с целью уменьшения количества
респираторных заболеваний и улучшения качества жизни. Подобные преимущества даже более
очевидны в то время, когда традиционная медицина оказывается не вполне способной предложить адекватные средства при необходимости
долгосрочной профилактики заболеваний с использованием препаратов, не имеющих побочных эффектов.
asthma. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005; 4:599–604.
15. Majamaa H., Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the
management of food allergy. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99:
179–185.
16. Matsuzaki T., Chin J. Modulating immune responses with probiotic
bacteria. Immunol Cell Biol. 2000; 78:67–73.
17. Travassos L.H., Girardin S.E., Philpott D.J. et al. Toll-like receptor
2-dependent bacterial sensing does not occur via peptidoglycan
recognition. EMBO Reports. 2004; 5:1000–1006.
18. Qi H., Denning T.L., Soong L. Differential induction of interleukin-10
and interleukin-12 in dendritic cells by microbial toll-like receptor
activators and skewing of T-cell cytokine profiles. Infect Immunol.
2003; 71:3337–3342.
19. Mohamadzadeh M., Olson S., Kalina W.V. et al. Lactobacilli
activate human dendritic cells that skew T cells toward T helper 1
polarization. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:2880–2885.
20. Tlaskalova-Hogenova H., Stepankova R., Hudcovic T. et al. Commensal
Список литературы
bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic
inflammatory and autoimmune diseases. Immunol Lett. 2004;
1.
Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and
Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk
2.
with Live Lactic Acid Bacteria. October. 2001.
administration of lactic acid bacteria on IgA producing cells
Roberfroid M.B. Prebiotcs and synbiotics: concepts and nutritional
associated to bronchus. Int J Immunopathol Pharmacol. 1999; 12:
properties. Br J Nutr. 1998; 80(suppl 2):S197–S202.
3.
Marteau P., Rambaud J.C. Potential of using lactic acid bacteria for
therapy and immunomodulation in man. FEMS Microbiol Rev. 1993;
12:207–220.
4.
5.
Gilliland S.E. Health and nutritional benefits from lactic acid bacteria.
in a double blind, randomized, controlled trial. Vaccine. 2006;
24:6670–6674.
24. Bomba A., Nemcova R., Gancarcikova S. et al. Improvement of the
344:1046–1049.
probiotic effect of micro-organisms by their combination with
Katelaris P.H., Salam I., Farthing M.J.G. Lactobacilli to prevent
maltodextrins, fructo-oligosaccharides and polyunsaturated fatty
traveler’s diarrhea? N Engl J Med. 1995; 333:1360–1361.
acids. Br J Nutr. 2002; 88(suppl 1):S95–S99.
Bunout D., Hirsch S., Pia de la Maza M. et al. Effects of prebiotics on
25. Moro G., Minoli I., Mosca M. et al. Dosage-related bifidogenic effects
the immune response to vaccination in the elderly. JPEN J Parenter
of galacto- and fructooligosaccharides in formula-fed term infants. J
Hatakka K., Martio J., Korpela M. et al. Effects of probiotic therapy
on the activity and activation of mild rheumatoid arthritis — a pilot
study. Scand J Rheumatol. 2003; 32:211–215.
9.
care centre: double blind, randomised trial. BMJ. 2001; 322:1327.
23. De Vrese M., Winkler P., Rautenberg P. et al. Probiotic bacteria reduced
duration and severity but not the incidence of common cold episodes
Enteral Nutr. 2002; 26:372–376.
8.
consumption of probiotic milk on infections in children attending day
Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I. et al. Feeding of Bifidobacterium
prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet. 1994;
7.
97–102.
22. Hatakka K., Savilahti E., Ponka A. et al. Effect of long term
FEMS Microbiol Rev. 1990; 7:175–188.
bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for
6.
93:97–108.
21. Perdigon G., Alvarez S., Medina M. et al. Influence of the oral
Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 34:291–295.
26. Chow J. Probiotics and prebiotics: a brief overview. J Ren Nutr. 2002;
12:76–86.
27. Nuijens J.H., van Berkel P.H., Schanbacher F.L. et al. Structure and
Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods?
biological actions of lactoferrin. J Mammary Gland Biol Neoplasia.
Am J Clin Nutr. 2000; 71 (suppl 6):1682S–1687S.
1996; 1:285–295.
* Входят в состав препарата РиоФлора Иммуно.
7