Ингибиторы протонной помпы в терапии воспалительных

терапевтическое отделение
Ингибиторы протонной помпы
в терапии воспалительных
заболеваний верхнего отдела
пищеварительного тракта,
индуцированных нестероидными
противовоспалительными
препаратами
В.В.Цурко, И.В.Егоров
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
естероидные противовоспалительные препараты
(НПВП) по уровню потребления относят к числу
часто используемых лекарственных средств при
лечении болезней, сопровождающихся суставным синдромом. В США последние годы ежегодно продаются около
30 млрд таблеток НПВП, а в развитых странах препараты из
этой группы получают 20–30% лиц пожилого возраста.
В будущем намечается рост приема таких препаратов.
Важной проблемой у пациентов, принимающих НПВП,
остается неблагоприятное влияние на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В основе механизма,
определяющего токсичность, лежит подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента-регулятора, осуществляющего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Если
ЦОГ-1 является конституциональной, то ЦОГ-2 в норме в
большинстве тканей отсутствует или содержится в минимальном количестве и только существенно увеличивается
на фоне воспаления. Хотя в последнее время получены дополнительные данные, указывающие на физиологическую
роль зависимого от ЦОГ-2 синтеза простагландина в заживлении ран и язв, алаптивной цитопротекции клеток
ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, функции почек и
др. Но подавление активности ЦОГ-2 является все же одним из важнейших механизмов противовоспалительной и
анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ-1
обусловливает развитие побочных реакций, в частности
приводит к эрозивно-язвенному поражению слизистой
оболочки более чем у 30% пациентов. Отмечено, что чаще
это происходит у пожилых пациентов, в том числе и со
сниженным уровнем белка в сыворотке крови. Кровотечения на фоне НПВП чаще отмечаются вследствие как снижения количества тромбоцитов, так и снижения их агрегационной способности: снижается синтез тромбоксана. Частота ульцирогенных побочных эффектов НПВП, по результатам исследования MUCOSA, составляет 0,8% для пациентов без факторов риска, 2% – с 1 фактором риска,
7,6–8,6% – 3 и 18% – 4 факторами риска. Надо отметить,
что пожилые пациенты, имеющие 3 и более факторов риска, попадают в группу с большим процентом побочных
Н
38 | СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 3 | 2013
эффектов и не только желудочно-кишечных, но и сердечно-сосудистых осложнений со стороны дыхательной системы, печени, почек и др.
НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низким pH и благодаря этому активно связываются
с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления.
Врач общей практики также должен помнить о том, что пациентам со значительным снижением кислотности и моторики ЖКТ, по возможности, нужно стараться воздерживаться от назначения НПВП.
Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь
Отмечено, что в последнее время в мире снижается частота язвенной болезни при одновременном увеличении
числа больных, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), что дало основание Европейскому сообществу гастроэнтерологов на 6-й Объединенной неделе, проходившей в Бирмингеме в 1997 г., провозгласить лозунг: «ХХ век – век язвенной болезни, ХХI век –
век гастроэзофагеальной рефлюксной болезни».
Под ГЭРБ подразумевается поражение пищевода в результате рефлюкса кислого содержимого желудка в пищевод. Эпидемиологические обследования населения показали, что практически 36% взрослого населения США отмечают ее симптомы не реже 1 раза в месяц, тогда как
большинство пациентов, отмечающих спорадические
симптомы заболевания, не склонны обращаться к врачам и
занимаются самолечением. Они и составляют более 50%
всех больных, которые в конечном итоге являются потенциальными пациентами, причем не только терапевтов и
гастроэнтерологов, но и хирургов.
Наиболее характерный симптом ГЭРБ – изжога, которая
встречается более чем у 80% больных и возникает вследствие
длительного контакта кислого желудочного содержимого со
слизистой оболочкой пищевода. Изжога усиливается при
погрешностях в диете, приеме алкоголя и газированных напитков, при физическом напряжении и в горизонтальном
положении. Другие частые признаки болезни – боль в эпигастральной области и/или за грудиной, области мечевидно-
терапевтическое отделение
го отростка грудины, возникающая вскоре после еды и усиливающаяся при наклонах вперед, отрыжка воздухом или
пищей, срыгивание. Примерно у 2/3 пациентов наблюдается
дисфагия: нарушение глотания, чувство инородного тела за
грудиной в виде комка пищи. Немало работ последних лет
посвящено связи ГЭРБ с возникновением рефлекторной
стенокардии, а также заболеванием легких, вызванным микроаспирацией желудочного содержимого в бронхи. Получены данные об увеличении числа новообразований гортани
и ротоглотки у пожилых пациентов с ГЭРБ.
Побочные эффекты НПВП
Реклама
Развитие НПВП-гастропатии определяется в первую очередь системным действием этих средств, связанным с блокадой ЦОГ-1, которая определяет синтез цитопротективных простагландинов, что приводит к существенному
снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии. При этом следует подчеркнуть, что описываемые в литературе НПВП-ассоциированные гастродуоденальные
эрозии и язвы, строго говоря, не являются синонимами
термина «НПВП-гастропатия». НПВП – этиологический
фактор именно НПВП-гастропатии, тогда как у пациентов
с язвенной болезнью с непроведенной или неэффективной эрадикацией хеликобактерной инфекции возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны во время НПВП-терапии обычно трактуется как
обострение язвенной болезни.
НПВП широко применяют пожилые люди, количество
которых с каждым годом неуклонно увеличивается. В основном это пациенты с суставным синдромом и дорсопатией, но причиной приема лекарств данной группы могут
быть подагра, остеопороз, ревматоидный артрит и др. Блокируя фермент ЦОГ-2, НПВП позволяет специфически
влиять на развитие воспаления и болевого синдрома. Они
оказывают не только симптоматическое действие, уменьшая страдания и значительно улучшая качество жизни пациентов, но и разрывают цепь воспалительного процесса,
патогенетически воздействуя практически на любую патологию, при которой ведущим является суставной синдром.
В настоящей статье мы не планируем обсуждать общеизвестные положения о разделении класса НПВП на неселективные (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и т.д.) и селективные (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид). Преимущества вторых в вопросах лекарственной безопасности очевидны. Однако независимо от степени селективности наиболее существенные нежелательные
эффекты НПВП (среди них и нарушение агрегации тромбоцитов, и снижение функции почек, и негативное влияние на
систему кровообращения) являются класс-специфическими
и могут развиваться при использовании любого из препаратов. Вряд ли стоит напоминать, что НПВП-гастропатия в числе иных поражений ЖКТ является самой частой.
Проблема настолько серьезна, что становится предметом пристального изучения. И это неслучайно. В исследовании, проходившем в Дании в 1991–2003 гг., проведен
анализ причин гибели пациентов, принимавших НПВП.
Основными оказались желудочно-кишечные кровотечения и перфорации. Из 2025 пациентов с кровотечением,
развившемся на фоне НПВП-гастропатии, умерли
263 (13%) человека. Констатировано 298 (38%) летальных
исходов на 783 случая перфорации.
Стрессовые язвы
Еще одна проблема, о которой невозможно не упомянуть, это стрессовые эрозии и язвы, которые возникают у
СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 3 | 2013 |
39
терапевтическое отделение
40–100% пациентов, а клинически значимые кровотечения из них наблюдаются у 25–30% больных, находящихся
в критическом состоянии в течение первых часов пребывания в стационаре. Они определяют так называемый синдром острого повреждения желудка, причем если эрозии,
даже множественные, сопряжены с низким риском развития кровотечения, то язвы, как правило, с высоким риском.
Смертность и летальность, связанные с развитием осложнений стрессовых язв, остаются высокими, что является
обоснованием необходимости их предупреждения. Частота стрессовых язв в последние годы увеличивается, что
связывается с ростом стрессовых ситуаций, тяжелого травматизма, а также улучшением диагностики и интенсивным
лечением больных. Конечно, в настоящее время в связи с
усовершенствованием тактики ведения больных в реанимационных отделениях и внедрением терапии, направленной на профилактику развития стрессовых язв, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась. Но еще несколько десятилетий назад более чем у 80%
пациентов хирургических и 100% терапевтических палат
интенсивной терапии причиной летального исхода было
кровотечение из стрессовых язв.
При тяжелых травмах, обширных ожогах, больших хирургических операциях, сепсисе, почечной или печеночной недостаточности и ряде других ситуаций нарушается
взаимодействие между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки желудка, в результате возникают эрозивно-язвенные процессы. Пусковым звеном в их развитии
является артериальная гипотензия, приводящая как непосредственно, так и опосредованно к нарушению всех уровней защиты слизистой. В этих условиях нормальный и даже сниженный уровень желудочной секреции существенно повышает свой агрессивный потенциал.
В многочисленных экспериментах на животных было
показано, что даже кратковременный геморрагический
шок постоянно вызывал развитие язв в слизистой желудка.
После индукции шока в желудке появляются очаговые зоны, в которых слизистая желудка становится бледной, что
связано со спазмом и последующим повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической
нервной системы. Как следствие нарушения микроциркуляции происходят кровоизлияния в слизистую оболочку.
Затем в месте кровоизлияния в условиях сниженной защиты слизистой оболочки разрушается ее поверхностный
слой с образованием эрозии, которая постепенно углубляется и, достигнув мышечного слоя желудка или двенадцатиперстной кишки, трансформируется в язву. Стрессовые язвы чаще всего локализуются в теле желудка, реже в
его антральном отделе и луковице двенадцатиперстной
кишки. Обычно острые язвы бывают множественными и
их диаметр не превышает 1 см.
Ингибиторы протонной помпы
Как нетрудно заметить, во всех трех разобранных ситуациях, как и в случае с язвенной болезнью, ведущая патогенетическая роль принадлежит соляной кислоте. Можно
было бы назвать и пепсин, но этот фермент приобретает
протеолитическую активность в кислой среде. Хлороводородная (соляная) кислота в качестве основного компонента желудочного сока была выделена в 1823 г. Почти полтора века шел непрерывной поиск возможности ее нейтрализации и подавления образования для терапии заболеваний верхних отделов ЖКТ. Неслучайно синтез циметидина – первого представителя группы Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов – произвел революцию в гастроэнтерологии, что в 1988 г. было отмечено Нобелевской пре-
40 | СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 3 | 2013
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
КОНТРОЛОК®
Контролок® принимают внутрь до еды, не
разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством жидкости.
Для лечения симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни легкой степени выраженности (таких как изжога, тошнота, кислая отрыжка) у взрослых назначают Контролок в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 20 мг. Для достижения положительной динамики в устранении симптомов может потребоваться прием
препарата в течение 2–3 дней, однако для полного устранения
симптомов может потребоваться прием препарата в течение 7
дней. При ухудшении состояния в течение первых 3 дней лечения рекомендуется консультация специалиста.
Прием препарата следует прекратить сразу после исчезновения симптомов. Если в течение 2 нед непрерывного
приема препарата положительная динамика отсутствует,
пациент должен проконсультироваться с врачом.
При лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастрита (в т.ч. связанных с применением НПВС) препарат назначают в дозе 40–80 мг/сут.
Курс лечения составляет 2 нед при обострении язвенной
болезни двенадцатиперстной кишки и 4–8 нед при обострении язвенной болезни желудка. Противорецидивное
лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки – по 20 мг/сут.
Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.
мией в области фармакологии. Иными словами, это событие произошло в том же году, когда появился первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол. Он стал родоначальником целой группы средств, которые отличаются
друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и
бензимидазольных кольцах. Механизм действия разных
представителей этого класса одинаков, различия относятся в основном к фармакокинетике и фармакодинамике.
Какие свойства ИПП необходимо учитывать при выборе
препарата из этой группы для профилактики и лечения
эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ? Очевидно, что
ИПП не просто должен обладать доказанной способностью повышать внутрижелудочный pH и обеспечивать
надежный клинический эффект, но и иметь благоприятный профиль безопасности и незначительно взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Важными особенностями препарата, о которых необходимо
помнить при выборе ИПП, являются фармакокинетические свойства, позволяющие применять его у пациентов с
полиорганной дисфункцией: дело в том, что у пациентов,
находящихся в реанимации или длительно принимающих
анальгетики и НПВП, наблюдаются закономерные структурно-функциональные нарушения как в печени и почках,
так и со стороны сердечно-сосудистой системы.
Пантопразол: фармакокинетика,
побочные эффекты
В повседневной практике мы в подавляющем большинстве случаев, как и 20 лет назад, используем препараты
омепразола. Между тем тоже далеко не новый и нашедший
международное признание пантопразол имеет ряд важных преимуществ. Во-первых, он не аккумулируется в организме после приема повторных доз: показатели фармакокинетики даже после внутривенного введения пантопразола (Контролок®) в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней
оказались сравнимыми с таковыми, полученными после
его однократного внутривенного введения. Обладая высо-
терапевтическое отделение
кой биодоступностью (77%), начиная с первого приема
пантопразол быстро оказывает выраженное подавление
секреции соляной кислоты. Например, в первые 3 сут лечения 40 мг препарата Контролок® быстрее действует и более выраженно снижает желудочную кислотную секрецию, чем 20 мг омепразола. Фармакокинетика пантопразола в дозах 10–80 мг в сыворотке/плазме крови имела линейный характер и не зависела от способа введения, что
сопровождалось повышением уровня pH в желудке пропорционально дозе препарата. Эти свойства существенно
отличаются от таковых у омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне период полувыведения
увеличивался уже после однократного внутривенного введения. Кроме того, Контролок® обладает самым длинным
полупериодом угнетения секреции соляной кислоты (до
45,9 ч) по сравнению с омепразолом (до 27,5 ч) и лансопразолом (до 12,9 ч). Это обусловлено специфическим
связыванием его с цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими
ИПП. Это является важным фактором, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонного насоса.
Во-вторых, практически обязательным условием применения любого препарата является учет лекарственных
взаимодействий. В России, где полипрагмазия – явление
далеко не редкое, это особенно актуально: при одновременном приеме нескольких лекарственных средств может
заметно измениться их фармакокинетика: при приеме
2 препаратов потенциальный риск их взаимодействия составляет 6%, а при приеме 5 – 50%. Все ИПП подвергаются
метаболизму в печени с участием изоферментов CYP2С19
и CYP3A4 в системе цитохрома Р-450. В частности, именно
этим обусловлена нелинейность фармакокинетики омепразола и торможение его метаболизма при совместном
приеме с рядом других лекарств. В этих условиях особенно
важно то, что пантопразол не влияет на активность печеночного цитохрома Р-450 и поэтому не взаимодействует с
другими одновременно назначаемыми препаратами. Благодаря более точному воздействию на молекулу Н+-К+-АТФазы и минимальному воздействию на активность цитохрома Р-450 Контролок® не только активно угнетает кислотную секрецию, но при этом не проявляет взаимодействия с другими препаратами, что дает возможность безопасно использовать сопутствующую терапию. С этим связан и низкий риск развития побочных эффектов при использовании препарата – 0,03–0,17%.
В-третьих, хотя метаболиты пантопразола выводятся в
основном почками (около 80%), у пациентов даже с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина –
0,48–14,7 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозы
пантопразола.
И, наконец, в-четвертых, мы всегда обязаны учитывать затраты пациента на лечение. Конечно, стоимость большей части генериков омепразола копеечная. Но если мы сравним
оригинальные препараты, то выяснится, что с учетом зачастую совершенно неоправданных аптечной наценки стоимость 14 таблеток Лосека (омепразола) 20 мг по Москве
825–1470 руб., тогда как цена Контролока (пантопразол) в
тех же количестве и дозе – 570–650 руб. за упаковку, а 14 таблеток в дозе 40 мг обойдутся покупателю в 690–825 руб. Многолетний клинический опыт показывает, что 40 мг пантопразола является идеальной дозой для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ. При лечении омепразолом в дозе
20 мг или лансопразолом в дозе 30 мг удваивать дозы приходится значительно чаще, чем при использовании пантопразола. Повышение доз ведет к повышению расходов на лечение, что для пожилых людей, использующих, например, одновременно с этим НПВП и болезньмодифицирующие препараты, оказывается подчас весьма затруднительно.
Итак, высокая эффективность, безопасность и низкий
потенциал лекарственного взаимодействия пантопразола
делают его препаратом выбора для профилактики и лечения всего спектра воспалительных заболеваний верхних
отделов ЖКТ, а возможность парентерального применения особенно значимо у пациентов палат интенсивной терапии со стрессовой эрозией и язвой.
СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 3 | 2013 |
41