Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè ÒÅÐÌÎÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÎÉ ËÈÌÔÎÌÛ Â ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ Þ.Ï. Èñòîìèí, Ý.À. Æàâðèä, Í.Â. Ñà÷èâêî, Å.Í. Àëåêñàíäðîâà, Ï.Â. Ïî÷åøèíñêèé ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê Êëþ÷åâûå ñëîâà: ëèìôîñàðêîìà Ïëèññà, îáùàÿ ãèïåðòåðìèÿ, òåðìîõèìèîòåðàïèÿ. Öåëü: Èçó÷èòü íà ìîäåëè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ ýôôåêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ. Ìàòåðèàëû è ìåòîäû: Áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñ ñ ëèôîñàðêîìîé Ïëèññà ïîäâåðãàëè îáùåé ãèïåðòåðìèè (42 îÑ, 30 ìèí) è/èëè õèìèîòåðàïèè (êàðáîïëàòèí, öèñïëàòèí, îêñàëèïëàòèí, êàðìóñòèí, ýòîïîçèä èëè ãåìöèòàáèí). Èññëåäîâàëè äèíàìèêó ðîñòà îïóõîëè, ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè è èçëå÷åííîñòü æèâîòíûõ ïîñëå âîçäåéñòâèé. Ðåçóëüòàòû: Ââåäåíèå êðûñàì îêñàëèïëàòèíà (8 ìã/êã), êàðìóñòèíà (10 ìã/êã), êàðáîïëàòèíà (6 ìã/êã) èëè ãåìöèòàáèíà (50 ìã/êã) íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ñåàíñîì îáùåé ãèïåðòåðìèè ïðèâîäèëî ê ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîìó óâåëè÷åíèþ òîðìîæåíèÿ ðîñòà îïóõîëè, ïî ñðàâíåíèþ äåéñòâèåì îäíîãî öèòîñòàòèêà. Ïðè êîìáèíàöèè öèòîñòàòèêîâ îïòèìàëüíûì âàðèàíòîì òåðìîõèìèîòåðàïèè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà îêàçàëàñü ñëåäóþùàÿ ñõåìà: ââåäåíèå ãåìöèòàáèíà (25 ìã/êã) è ñïóñòÿ 0 ÷ èëè 24 ÷ — ââåäåíèå öèñïëàòèíà (2,5 ìã/êã) ñ ïîñëåäóþùèì ñåàíñîì îáùåé ãèïåðòåðìèè. Çàêëþ÷åíèå: Ïðèìåíåíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè ó êðûñ ñ ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà ïîçâîëÿåò ïîâûñèòü ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò õèìèîòåðàïèè è ñíèçèòü äîçû öèòîñòàòèêîâ. THERMOCHEMOTHERAPY FOR RAT LYMPHOSARCOMA Yu. Ð. Istomin, E.A. Zhavrid, N.V. Sachivko, E.N. Alexandrova, P.V. Pocheshinsky Key words: Pliss’ lymphosarcoma, hyperthermia, thermochemotherapy. Objective: To evaluate the effect of whole-body hyperthermia on antitumor activity of cytostatics in Pliss’ lymphosarcoma. Methods: White random-bred rats with Pliss’ lymphosarcoma were exposed to whole-body hyperthermia (42 oC, 30 min) and/or chemotherapy (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, carmustine, gemcitabine or etoposide). The course of tumor growth, rat survival time and cure after treatment were investigated. Results: The treatment of rats with oxaliplatin (8 mg/kg), carmustine (10 mg/kg), carboplatin (6 mg/kg) or gemcitabine (50 mg/kg) just before whole-body hyperthermia resulted in a significant decrease in tumor growth rate compared with the effect of cytostatic drug alone. The optimal regimen for Pliss’ lymphosarcoma thermochemotherapy was combination of cytostatics (gemcitabine 25 mg/kg and 0 h or 24 h later cisplatin 2.5 mg/kg) with whole-body hyperthermia. Conclusion: The use of whole-body hyperthermia in rats with Pliss’ lymphosarcoma allows to enhance the antitumor effect of chemotherapy and to reduce cytostatic doses. ÂÂÅÄÅÍÈÅ Îñíîâíûì êîìïîíåíòîì âñåõ ñîâðåìåííûõ ïðîãðàìì ëå÷åíèÿ çëîêà÷åñòâåííûõ ëèìôîì ÿâëÿåòñÿ õèìèîòåðàïèÿ. Ðàçðàáîòêà è âíåäðåíèå â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó íîâûõ âûñîêîýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ïîçâîëèëî â ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå äîñòè÷ü çíà÷èòåëüíîãî ïðîãðåññà â ëå÷åíèè ýòèõ çàáîëåâàíèé. Îäíàêî ïî-ïðåæíåìó òåðàïèÿ áîëüíûõ ñ ïåðâè÷íîé óñòîé÷èâîñòüþ îïóõîëè ê öèòîñòàòè÷åñêèì ïðåïàðàòàì èëè ðàçâèâøåéñÿ â õîäå ëå÷åíèÿ ðåçèñòåíòíîñòüþ îñòàåòñÿ íåðåøåííîé ïðîáëåìîé. Ðàçðàáîòàííûå äëÿ ëå÷åíèÿ òàêèõ áîëüíûõ ðåæèìû, õîòÿ è ïîçâîëÿþò ïîëó÷èòü ïîâòîðíûå ðåìèññèè â 30–50 % ñëó÷àåâ, íå îêàçûâàþò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà âûæèâàåìîñòü.  íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðåîäîëåíèå õèìèîðåçèñòåíòíîñòè âîçìîæíî ñ ïîìîùüþ ðàçëè÷íûõ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ âîçäåéñòâèé, ïî16 âûøàþùèõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü îïóõîëåâûõ êëåòîê ê öèòîñòàòè÷åñêèì ïðåïàðàòàì. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûì ìîäèôèöèðóþùèì ôàêòîðîì ñ÷èòàåòñÿ ãèïåðòåðìèÿ.  ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ íà ðàçëè÷íûõ îïóõîëåâûõ ìîäåëÿõ ïîêàçàíî óñèëåíèå â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè âîçäåéñòâèè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè öåëîãî ðÿäà õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, îòëè÷àþùèõñÿ äðóã îò äðóãà êàê õèìè÷åñêèì ñòðîåíèåì, òàê è ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ [1–9]. Ìàêñèìàëüíàÿ ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè îòìå÷åíà ïðè òåìïåðàòóðå 40,5-43 îÑ è ïðè ìèíèìàëüíîì èíòåðâàëå ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòà è ãèïåðòåðìè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì. Êîýôôèöèåíò óñèëåíèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè (40 îÑ–42 îÑ) ñîñòàâëÿåò äëÿ öèñïëàòèíà — 1,5–3,9; öèêëîôîñôàìèäà – 1,5–2,3; èôîñôàìèäà — 1,5; ìåëôàëàíà — 1,5–3,9; íèòðîçîìî÷åâèíû — 1,5–3,0; áëåîìèöèíà — 1,2 [3, 4]. Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011 Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïðåäñòàâëåííûå â ëèòåðàòóðå ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå íå òîëüêî íåîäíîçíà÷íû, íî è ïðîòèâîðå÷èâû. Àâòîðû ïóáëèêàöèé èñïîëüçîâàëè ðàçëè÷íûå øòàììû ïåðåâèâíûõ îïóõîëåé, ðåæèìû ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, äîçû öèòîñòàòèêîâ, ïîñëåäîâàòåëüíîñòü âîçäåéñòâèé. Òàê, ïðè èññëåäîâàíèè âëèÿíèÿ ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ãåìöèòàáèíà íàáëþäàëè êàê óñèëåíèå öèòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, òàê è åãî îòñóòñòâèå. Ïî äàííûì Mohamed et al., ëîêàëüíàÿ ãèïåðòåðìèÿ (41,5 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí) ñðàçó ïîñëå ââåäåíèÿ ãåìöèòàáèíà (60 èëè 120 ìã/ êã â/á) çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàëà òîðìîæåíèå ðîñòà ôèáðîñàðêîìû ìûøè ïî ñðàâíåíèþ ñ äåéñòâèåì îäíîãî ãåìöèòàáèíà [9]. Àíàëîãè÷íûå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû Bull et al. íà ìîäåëè àäåíîêàðöèíîìû ìîëî÷íîé æåëåçû êðûñ â óñëîâèÿõ îáùåãî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ (40 îÑ â òå÷åíèå 6 ÷) [10].  èññëåäîâàíèè Vertees et al. óñòàíîâëåíî ñèíåðãè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ãåìöèòàáèíà è ãèïåðòåðìèè ïî êðèòåðèÿì âûæèâàåìîñòè îïóõîëåâûõ êëåòîê, òîðìîæåíèþ ðîñòà îïóõîëè è èíäóêöèè àïîïòîçà íà ìîäåëè íåìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî ÷åëîâåêà ó áåñòèìóñíûõ ìûøåé [11]. Îäíàêî â ðàáîòå Van Bree et al. [1] ëîêàëüíàÿ ãèïåðòåðìèÿ ðàáäîìèîñàðêîìû êðûñû ñïóñòÿ 48 ÷ ïîñëå ââåäåíèÿ ãåìöèòàáèíà (â/â 20 ìã/êã) ïðèâîäèëà ê óâåëè÷åíèþ çàäåðæêè ðîñòà îïóõîëè, òîãäà êàê ïðè èíòåðâàëå 0 ÷ èëè 24 ÷ ýôôåêòèâíîñòü ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ ãåìöèòàáèíà íå èçìåíÿëàñü. Èìåþòñÿ òàêæå ñîîáùåíèÿ î ïîâûøåíèè ÷óâñòâèòåëüíîñòè ëèìôîìû ó ìûøåé è ñîáàê ê äîêñîðóáèöèíó è ìèòîêñàíòðîíó â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè [2, 12, 13], îäíàêî ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè ëèìôîì ñ äðóãèìè öèòîñòàòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè íå èçó÷åíà. Öåëü íàñòîÿùåé ðàáîòû – èçó÷èòü íà ìîäåëè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ ýôôåêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ. ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Èññëåäîâàëè ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ïðè ãèïåðòåðìè÷åñêîì âîçäåéñòâèè ñëåäóþùèõ öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ: êàðáîïëàòèíà (êåìîêàðá, «Äàáóð Ôàðìà Ëòä.», Èíäèÿ); îêñàëèïëàòèíà (ýëîêñàòèí, «Ñàíîôè Âèíòðîï Èíäóñòðèÿ», Ôðàíöèÿ); öèñïëàòèíà (öèòîïëàòèí, «ÖÈÏËÀ Ëòä.», Èíäèÿ); êàðìóñòèíà (ÁèÊÍÓ, «ÁðèñòîëÌàéåðñ Ñêâèáá», Èòàëèÿ); ýòîïîçèäà (ýòîïîçèäÝáåâå, «Ýáåâå Ôàðìà», Àâñòðèÿ); ãåìöèòàáèíà (öèòîãåì, «Ä-ð Ðåääè’ñ Ëàáîðàòîðèñ Ëòä», Èíäèÿ). Ïðåïàðàòû íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ýêñïåðèìåíòîì ðàçâîäèëè ôèçèîëîãè÷åñêèì ðàñòâîðîì èëè äèñòèëëèðîâàííîé âîäîé äëÿ èíúåêöèé, ñîãëàñíî ïðèëàãàåìîé èíñòðóêöèè. Èññëåäîâàíèÿ âûïîëíåíû íà 300 áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñàõ ñ ïåðåâèòîé ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà (Ðîññèéñêàÿ êîëëåêöèÿ êëåòî÷íûõ êóëüòóð, Èíñòèòóò öèòîëîãèè ÐÀÍ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã). Îïóõîëè ïåðåâèâàëè ïîäêîæíî â ïàõîâóþ îáëàñòü ïóòåì ââåäåíèÿ 0,5 ìë 10%-íîé îïóõîëåâîé âçâåñè â ðàñòâîðå Õåíêñà. Æèâîòíûå ñîäåðæàëèñü â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ ïèùåâîãî è ïèòüåâîãî ðàöèîíà ïðè åñòåñòâåííîì ñâåòîâîì äíå â ñîîòâåòñòâèè ñ äåéñòâóþùèìè íîðìàìè ñîäåðæàíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ. Ýêñïåðèìåíòû ïðîâîäèëèñü â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåæäóíàðîäíûìè ýòè÷åñêèìè è íàó÷íûìè ñòàíäàðòàìè êà÷åñòâà ïëàíèðîâàíèÿ è ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé íà æèâîòíûõ. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå îñóùåñòâëÿëè íà 5-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè îïóõîëè. Âñå ìàíèïóëÿöèè íà æèâîòíûõ ïðîâîäèëèñü ïîñëå ââåäåíèÿ ïîñëåäíèõ â ñîñòîÿíèå íåéðîëåïòàíàëãåçèè (ðàñòâîð äðîïåðèäîëà è ôåíòàíèëà, 2:1, ïî 0,2 ìë íà 100 ã ìàññû òåëà, âíóòðèìûøå÷íî).  êàæäîé îïûòíîé è êîíòðîëüíîé ãðóïïå èñïîëüçîâàëè ïî 7–8 êðûñ. Óìåðùâëåíèå æèâîòíûõ îñóùåñòâëÿëè ñ ïîìîùüþ îáùåïðèíÿòûõ ìåòîäîâ ýâòàíàçèè. Îáùóþ ãèïåðòåðìèþ (ÎÃÒ) ñîçäàâàëè ïóòåì ïîãðóæåíèÿ êðûñ äî óðîâíÿ âåðõíèõ êîíå÷íîñòåé â òåðìîñòàòèðóþùóþ âîäÿíóþ áàíþ ñ öèðêóëÿöèåé EXATERM U3 (Julabo, Ãåðìàíèÿ). Òåìïåðàòóðíûé ðåæèì 42îÑ ïîääåðæèâàëñÿ àâòîìàòè÷åñêè â òå÷åíèå 30 ìèíóò. Ïðè ñî÷åòàíèè îáùåé ãèïåðòåðìèè ñ îäíèì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ïðåïàðàòîì öèòîñòàòèê ââîäèëè âíóòðèâåííî íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ïðîâåäåíèåì ñåàíñà ãèïåðòåðìèè.  îòäåëüíîé ñåðèè îïûòîâ èçó÷åí ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò êîìáèíàöèè ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû, ââîäèìûõ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè, è ãåìöèòàáèíà. Ïîñëåäíèé, â ìîíîðåæèìå èëè â ñî÷åòàíèè ñ ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû, ââîäèëè çà 0 ÷, 4 ÷ èëè 24 ÷ äî ñåàíñà îáùåé ãèïåðòåðìèè. Äëÿ îöåíêè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè ýòèõ êîìïëåêñíûõ âîçäåéñòâèé èññëåäîâàëè ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû: îáúåì îïóõîëåé; ïëîùàäü ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëåé, ÷òî ïîçâîëÿåò ó÷èòûâàòü íå òîëüêî âûðàæåííîñòü ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ, íî è åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòü; èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè (îòíîøåíèå ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëè â èññëåäóåìîé ãðóïïå ê ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëè â êîíòðîëå) [14]; ñðåäíþþ ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè æèâîòíûõ; ÷èñëî èçëå÷åííûõ æèâîòíûõ (îòñóòñòâèå îïóõîëåâîãî ðîñòà â òå÷åíèå 60 äíåé íàáëþäåíèÿ). Ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëè, èñïîëüçóÿ ïðîãðàììó Origin 7. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ Íà ðèñóíêå 1 ïðåäñòàâëåíà äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà â êîíòðîëüíîé ãðóïïå æèâîòíûõ, ïîñëå ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ (42 îÑ, 30 ìèí), 17 Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè ïðèìåíåíèÿ öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ â ìîíîðåæèìå è êîìáèíèðîâàííîãî äåéñòâèÿ öèòîñòàòèêîâ ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé. Îêñàëèïëàòèí èñïîëüçîâàëè â äîçå 8 ìã/êã, ýòîïîçèä — 20 ìã/êã, êàðìóñòèí — 10 ìã/êã, öèñïëàòèí —5 ìã/êã, êàðáîïëàòèí — 6 ìã/êã, ãåìöèòàáèí — 50 ìã/êã. Ïðåäñòàâëåííûå íà ðèñóíêå äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî îäíî ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå (42 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí) âûçûâàåò óìåðåííî âûðàæåííîå (43,8 % ïî îòíîøåíèþ ê êîíòðîëüíîé ãðóïïå) òîðìîæåíèå ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ íà 9-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè, íî íà 16-å ñóòêè ïîñëå ïåðåâèâêè íàáëþäàëàñü ñòèìóëÿöèÿ ðîñòà îïóõîëè (íà 48,9 %). Ïðè èñïîëüçîâàíèè èíòåãðàëüíîãî êðèòåðèÿ – ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëè, êîòîðûé õàðàêòåðèçóåò ñîâîêóïíûé ýôôåêò ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè â ýêñïåðèìåíòå è ó÷èòûâàåò íå òîëüêî âûðàæåííîñòü ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ, íî è åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòü [14], îêàçàëîñü, ÷òî îáùàÿ ãèïåðòåðìèÿ íå îêàçûâàåò ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ðîñò ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ (òàáëèöà 1).  ïðîòèâîïîëîæíîñòü ýòîìó, âñå èññëåäîâàííûå öèòîñòàòè÷åñêèå ïðåïàðàòû âûçûâàëè âûðàæåííîå òîðìîæåíèå îïóõîëåâîãî ðîñòà. Ïðîâåäåíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè îäíîâðåìåííî ñ ââåäåíèåì öèòîñòàòèêîâ ñîïðîâîæäàëîñü óñèëåíèåì ýôôåêòà, ïî ñðàâíåíèþ ñ äåéñòâèåì îäíîé õèìèîòåðàïèè (ðèñóíîê 1). Ïðåäñòàâëåííûå â òàáëèöå 1 ïîêàçàòåëè ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âûâîä, ÷òî ïî ïëîùàäè ïîä êèíåòè÷åñêîé êðèâîé ðîñòà îïóõîëè è èíäåêñó ðîñòà îïóõîëè ëèìôîñàðêîìà Ïëèññà â íîðìîòåðìè÷åñêèõ óñëîâèÿõ îêàçàëàñü íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíîé ê îêñàëèïëàòèíó, à íàèáîëåå ðåçèñòåíòíîé – ê êàðìóñòèíó.  óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè öèòîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò âñåõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ óñèëèëñÿ, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò óìåíüøåíèå èíäåêñà ðîñòà. Ïðè ýòîì ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íàáëþäàëîñü äëÿ àëêèëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ îêñàëèïëàòèíà, êàðìóñòèíà, êàðáîïëàòèíà è àíòèìåòàáîëèòà ãåìöèòàáèíà. Äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé â ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè æèâîòíûõ íå îòìå÷åíî. Ïî êðèòåðèþ èçëå÷åííîñòè êðûñ âûÿâëåííîå ïîä äåéñòâèåì îáùåé ãèïåðòåðìèè óñèëåíèå ýôôåêòîâ îêñàëèïëàòèíà, ýòîïîçèäà, öèñïëàòèíà è êàðáîïëàòèíà áûëî òàêæå ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíûì. Âîïðîñ çàâèñèìîñòè ýôôåêòà îò èíòåðâàëà âðåìåíè ìåæäó ââåäåíèåì öèòîñòàòèêà è ãèïåðòåðìè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì îñòàåòñÿ íåäîñòàòî÷íî èññëåäîâàííûì.  íàøåì èññëåäîâàíèè äëÿ èçó÷åíèÿ äàííîãî âîïðîñà áûë âûáðàí ãåìöèòàáèí, îáëàäàþùèé øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè. Öèòîñòàòèê ââîäèëè íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä íà÷àëîì ãèïåðòåðìèè, çà 4 ÷ èëè 24 ÷ äî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ. Ïîëó÷åííûå ðå18 çóëüòàòû ïîçâîëÿþò ñäåëàòü âûâîä, ÷òî óñèëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà íàáëþäàåòñÿ òîëüêî ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ñåàíñîì îáùåé ãèïåðòåðìèè, ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 4 ÷ èëè 24 ÷ äî ñåàíñà îáùåé ãèïåðòåðìèè èçìåíåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíû (ðèñóíîê 1, òàáëèöà 1). Ïîñêîëüêó â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ÷àùå èñïîëüçóþòñÿ êîìáèíàöèè öèòîñòàòèêîâ, íåñîìíåííûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿëî èçó÷åíèå â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé ýôôåêòèâíîñòè êîìáèíàöèè ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû ñ ãåìöèòàáèíîì.  ýòîé ñåðèè ýêñïåðèìåíòîâ ââåäåíèå ïðåïàðàòîâ ïëàòèíû îñóùåñòâëÿëè íåïîñðåäñòâåííî ïåðåä ñåàíñîì ãèïåðòåðìèè, à ãåìöèòàáèí ââîäèëè çà 0, 4 èëè 24 ÷ äî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ. Ðåçóëüòàòû ýêñïåðèìåíòîâ, ïðåäñòàâëåííûå íà ðèñóíêå 2 è â òàáëèöå 2, ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ïðè êîìáèíàöèè ãåìöèòàáèíà ñ êàðáîïëàòèíîì, íî áåç ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, íàèáîëåå âûðàæåííîå òîðìîæåíèå ðîñòà îïóõîëè (èíäåêñ ðîñòà 11,3 %), óâåëè÷åíèå ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè (äî 27,5 ñóòîê) è èçëå÷åíèå êðûñ (43 %) íàáëþäàåòñÿ ïðè èíòåðâàëå 24 ÷ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ. Ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ýòîé êîìáèíàöèè ñ äîïîëíèòåëüíûì ãèïåðòåðìè÷åñêèì êîìïîíåíòîì ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî ïîâûøàëñÿ ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 4 èëè 24 ÷ äî ñåàíñà ãèïåðòåðìèè. Îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè ïðàêòè÷åñêè íå ïðèâîäèëî ê òîðìîæåíèþ ðîñòà îïóõîëè. Ïðè êîìáèíàöèè ãåìöèòàáèíà ñ îêñàëèïëàòèíîì æèâîòíûì ââîäèëè ñíèæåííóþ â 2 ðàçà äîçó îêñàëèïëàòèíà — 4 ìã/êã, òàê êàê äîçà 8 ìã/êã â ìîíîðåæèìå áåç ãèïåðòåðìèè ïðèâîäèëà ê èçëå÷åíèþ 86 % êðûñ ñ ëèìôîñàðêîìîé Ïëèññà, à ñ ãèïåðòåðìè÷åñêèì âîçäåéñòâèåì — 100 % æèâîòíûõ (òàáëèöà 1). Ìàêñèìàëüíîå òîðìîæåíèå ðîñòà îïóõîëè ýòà êîìáèíàöèÿ â íîðìàëüíûõ òåìïåðàòóðíûõ óñëîâèÿõ âûçûâàëà ïðè ââåäåíèè ïðåïàðàòîâ ñ èíòåðâàëîì 4 ÷àñà. Îäíàêî ïðè äîïîëíèòåëüíîì ãèïåðòåðìè÷åñêîì âîçäåéñòâèè ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò íå óñèëèâàëñÿ. Íå îòìå÷åíî òàêæå óñèëåíèÿ öèòîñòàòè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðè ââåäåíèè îáîèõ ïðåïàðàòîâ îäíîâðåìåííî ñ ñåàíñîì ãèïåðòåðìèè. Íàèáîëåå çíà÷èìîå, ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå óñèëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà ýòîé êîìáèíàöèè ãèïåðòåðìèåé íàáëþäàëîñü ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 24 ÷àñà äî ñåàíñà ãèïåðòåðìèè. Èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè ñíèæàëñÿ â ýòîé ñèòóàöèè áîëåå ÷åì â 2 ðàçà. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ýòà êîìáèíàöèÿ ïðåïàðàòîâ ïðè óñëîâèè äîïîëíèòåëüíîãî ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, íåçàâèñèìî îò âðåìåííîãî èíòåðâàëà ìåæäó ââåäåíèåì öèòîñòàòèêîâ, ïðèâîäèëà ê óâåëè÷åíèþ ïðîöåíòà èçëå÷åííûõ æèâîòíûõ ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé áåç ãèïåðòåðìèè (òàáëèöà 2). Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011 25 7 Контроль ОГТ Этопозид Этопозид+ОГТ Кармустин Кармустин+ОГТ 15 3 5 Объем опухоли, см Объем опухоли, см 3 20 Оксалиплатин Оксалиплатин+ОГТ Цисплатин Цисплатин+ОГТ Карбоплатин Карбоплатин+ОГТ 6 10 5 4 3 2 1 0 0 6 8 10 12 14 16 18 20 22 6 8 Время после перевивки, сутки 10 12 14 16 18 20 22 Время после перевивкиопухоли, сутки 7 Гемцитабин Гемцитабин+ОГТ Гемцитабин+4ч+ОГТ Гемцитабин+24ч+ОГТ 6 объем опухоли, см 3 5 4 3 2 1 0 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Время после превивки, сутки Ðèñóíîê 1 — Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ â êîíòðîëå è ïîñëå ââåäåíèÿ öèòîñòàòèêîâ è/èëè îáùåé ãèïåðòåðìèè Òàáëèöà 1 Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ Препарат Контроль Оксалиплатин (8 мг/кг) Этопозид (20 мг/кг) Кармустин (10 мг/кг) Цисплатин (5 мг/кг) Карбоплатин (6 мг/кг) Гемцитабин (50 мг/кг) за 4 ч до ОГТ за 24 ч до ОГТ Площадь под кривой роста опухоли, см3хсутки Индекс роста опухоли, % без ОГТ с ОГТ 111,4±19,0 122,9±18,2 без ОГТ 100 3,1±0,3 2,2±0,3* 12,6±2,7 Средняя продолжительность жизни, сутки 22,8±1,8 без ОГТ 0 с ОГТ 0 >60 >60 86 100 8,9 27,7±1,8 27,3±1,6 0 25 30,2 12,6 25,4±0,7 26,7±1,9 13 13 13,4±2,0 15,4 12,0 22,6±0,2 22,8±2,3 38 50 16,8±3,5* 26,3 15,1 24,3±2,6 23,0±0,5 13 38 с ОГТ без ОГТ с ОГТ 110 23,0±1,1 2,8 2,0 9,9±1,9 11,3 33,6±5,8 14,0±2,5* 17,2±3,0 29,3±4,5 19,4±3,0 Излечено, % 11,7±2,1* 18,9±4,3 25,3±5,7 17,4 10,5 17,0 22,7 25,4±2,9 27,0±2,3 28,8±2,5 28,7±1,4 29 14 29 0 * - äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p<0,01) 19 Îðèãèíàëüíûå ñòàòüè 30 ГЦ+ОП ГЦ+ОП+ОГТ ГЦ+4ч+ОП ГЦ+4ч+ОП+ОГТ ГЦ+24ч+ОП ГЦ+24ч+ОП+ОГТ объем опухоли, см 3 25 20 15 10 5 0 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Время после превивки, сутки 1,0 30 ГЦ+КП ГЦ+КП+ОГТ ГЦ+4ч+КП ГЦ+4ч+КП+ОГТ ГЦ+24ч+КП ГЦ+24ч+КП+ОГТ 0,7 3 20 0,8 объем опухоли, см объем опухоли, см 3 25 ГЦ+ЦП ГЦ+ЦП+ОГТ ГЦ+4ч+ЦП ГЦ+4ч+ЦП+ОГТ ГЦ+24ч+ЦП ГЦ+24ч+ЦП+ОГТ 0,9 15 10 5 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,0 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 6 Время после превивки, сутки 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Время после превивки, сутки Ðèñóíîê 2 — Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ ïîñëå òåðìîõèìèîòåðàïèè ñ ãåìöèòàáèíîì è ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû â çàâèñèìîñòè îò èíòåðâàëà ìåæäó âîçäåéñòâèÿìè Òàáëèöà 2 Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü êîìáèíàöèè öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ Препараты Площадь под кривой роста опухоли, см3хсутки без ОГТ с ОГТ Индекс роста опухоли, % без ОГТ 100 Контроль 154,2±23,9 161,5±20,4 Гемцитабин (50 мг/кг) карбоплатин (6 мг/кг) интервал 0 ч 81,1±8,7 75,2±15,9 52,6 4ч 76,1±17,2 42,8±10,0* 49,4 24 ч 17,4±3,6 8,4±1,4* 11,3 Гемцитабин (50 мг/кг) оксалиплатин (4 мг/кг) интервал 0 ч 68,3±14,2 55,3±9,6 44,3 4ч 36,1±6,3 44,9±10,2 23,4 24 ч 61,8±13,2 29,1±6,9* 40,1 Гемцитабин (25 мг/кг) цисплатин (2,5 мг/кг) интервал 0 ч 6,4±0,7 2,1±0,2* 4,2 4ч 2,8±0,3 2,4±0,3 1,8 24 ч 4,4±0,5 2,6±0,3* 2,9 * - äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p<0,01) 20 Средняя продолжительность жизни, сутки Излечено, % 22,8±1,8 без ОГТ 0 с ОГТ 0 25,4±0,2 25,9±0,4 27,5±1,2 23,3±0,8 27,9±1,1* 27,0±2,3 0 0 43 0 0 57 35,9 29,1 18,9 28,5±1,3 31,5±1,9 28,2±0,5 29,5±1,6 31,3±2,2 28,8±1,5 14 14 14 43 43 29 1,4 1,6 1,7 28,0±1,0 24,7±4,4 23,3±3,3 24,7±5,4 25,7±7,5 27,0±6,5 66 50 33 50 57 57 с ОГТ без ОГТ с ОГТ 104,7 23,0±1,1 48,8 27,8 5,4 Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011 Êîìáèíàöèÿ ãåìöèòàáèíà (50 ìã/êã) ñ öèñïëàòèíîì (5 ìã/êã) âûçûâàëà â íîðìîòåðìè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ìàêñèìàëüíûé, ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè èññëåäîâàííûìè ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû (êàðáîïëàòèíîì è îêñàëèïëàòèíîì), ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò êàê ïî äèíàìèêå ðîñòà îïóõîëè, òàê è ïî èçëå÷åííîñòè æèâîòíûõ ïðè âñåõ èññëåäîâàííûõ èíòåðâàëàõ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ (ðèñóíîê 2, òàáëèöà 2). Íàèáîëåå âûðàæåííîå òîðìîæåíèå ðîñòà ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà êðûñ (èíäåêñ ðîñòà 1,8 %) íàáëþäàëîñü ïðè 4-õ ÷àñîâîì èíòåðâàëå ìåæäó ââåäåíèåì ãåìöèòàáèíà è öèñïëàòèíà. Ïðèìåíåíèå ãåìöèòàáèíà â êîìáèíàöèè ñ öèñïëàòèíîì â ïðåäóñìîòðåííûõ ïðîòîêîëîì äîçàõ (50 ìã/êã ãåìöèòàáèíà è 5 ìã/êã öèñïëàòèíà) â ñî÷åòàíèè ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé, ïðè âñåõ èíòåðâàëàõ (0 ÷, 4 ÷, 24 ÷) ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ, ñîïðîâîæäàëîñü ãèáåëüþ æèâîòíûõ íà 3–5-å ñóòêè ïîñëå âîçäåéñòâèÿ. Ïðè÷èíà ãèáåëè ñâÿçàíà ñ óñèëåíèåì îñòðîé òîêñè÷íîñòè öèòîñòàòèêîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè. Ýòî ïîñëóæèëî îñíîâàíèåì äëÿ ñíèæåíèÿ äîç äàííûõ öèòîñòàòèêîâ ïðè ñî÷åòàíèè ñ îáùåé ãèïåðòåðìèåé â 2 ðàçà. Ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ýòîé êîìáèíàöèè ãåìöèòàáèíà (25 ìã/êã) ñ öèñïëàòèíîì (2,5 ìã/êã) â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, íåñìîòðÿ íà óìåíüøåíèå äîç öèòîñòàòèêîâ â 2 ðàçà, áûë ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî âûøå ïðè èñïîëüçîâàíèè îáîèõ ïðåïàðàòîâ è ãèïåðòåðìèè îäíîâðåìåííî èëè åñëè ãåìöèòàáèí ââîäèëè çà 24 ÷àñà äî ïðèìåíåíèÿ öèñïëàòèíà è ãèïåðòåðìèè. Ïðè èíòåðâàëå 4 ÷ ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ ýôôåêòèâíîñòü òåðìîõèìèîòåðàïèè ñîâïàäàëà ñ ýôôåêòèâíîñòüþ êîìáèíàöèè ïðåïàðàòîâ â 2 ðàçà áîëåå âûñîêèõ äîçàõ (50 ìã/êã ãåìöèòàáèíà è 5 ìã/êã öèñïëàòèíà). ÂÛÂÎÄÛ 1. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå 42 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí íå îêàçûâàåò ïðîòèâîîïóõîëåâîãî ýôôåêòà íà ëèìôîñàðêîìó Ïëèññà êðûñ. 2. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü âñåõ èçó÷åííûõ öèòîñòàòèêîâ â óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè (42 îÑ â òå÷åíèå 30 ìèí) ïîâûøàåòñÿ. Ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ðîñò îïóõîëè íàáëþäàëîñü äëÿ àëêèëèðóþùèõ ïðåïàðàòîâ îêñàëèïëàòèíà, êàðìóñòèíà, êàðáîïëàòèíà è àíòèìåòàáîëèòà ãåìöèòàáèíà. 3. Ãèïåðòåðìè÷åñêîå âîçäåéñòâèå óñèëèâàåò ïðîòèâîîïóõîëåâûé ýôôåêò ãåìöèòàáèíà òîëüêî ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè. Ïðè ââåäåíèè ïðåïàðàòà çà 4 èëè 24 ÷àñà äî ãèïåðòåðìèè óñèëåíèÿ òîðìîæåíèÿ ðîñòà îïóõîëè íå îòìå÷åíî. 4. Íàèáîëåå âûñîêèì ïðîòèâîîïóõîëåâûì ýôôåêòîì â îòíîøåíèè ëèìôîñàðêîìû Ïëèññà ó êðûñ îáëàäàåò êîìáèíàöèÿ ãåìöèòàáèíà è öèñïëàòèíà, íåçàâèñèìî îò èíòåðâàëà ìåæäó ââåäåíèåì ïðåïàðà- òîâ.  óñëîâèÿõ ãèïåðòåðìèè ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå óñèëåíèå òîðìîæåíèÿ îïóõîëåâîãî ðîñòà íàáëþäàëîñü ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè ýòèõ ïðåïàðàòîâ, à òàêæå ïðè ââåäåíèè ãåìöèòàáèíà çà 24 ÷àñà äî ñåàíñà òåðìîõèìèîòåðàïèè ñ öèñïëàòèíîì. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ 1. Van Bree, C. Effectiveness of 2',2' difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) combined with hyperthermia in rat R-1 rhabdomyosarcoma in vitro and in vivo / C. Van Bree [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1999. — Vol. 15. — P. 549–556. 2. Adriamycin combined with hyperthermia inhibits transplanted B cell lymphoma in nude mice / H.M. Wei [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2007. — Vol. 27, N 9. — P. 1424–1426. 3. Issels, R.D. Hyperthermia adds to chemotherapy / R.D. Issels // Eur. J. Cancer. — 2008. — Vol. 44. — P. 2546–2554. 4. Hildebrandt, B. Interaction between hyperthermia and cytotoxic drugs / B. Hildebrandt, P. Wust // Cancer Treat. Res. — 2007. — Vol. 134. — P. 185–193. 5. Song, C.W. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures / C.W. Song [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2009. — Vol. 25. — P. 91–95. 6. Sugarbaker, P.H. Laboratory and clinical basis for hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy / P.H. Sugarbaker // Int. J. Hyperthermia. — 2007. — Vol. 23 — P. 431–442. 7. Urano, M. For the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures / M. Urano, M. Kuroda, Y. Nishimura // Int. J. Hyperthermia. — 1999. — Vol. 15, N 2. — P. 79–107. 8. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours / M. Takemoto [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2003. — Vol. 19, N 2. — P. 193–203. 9. Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia / F. Mohamed [et al.] // Ann. Surg. Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 463–468. 10. The importance of schedule in whole body thermochemotherapy / J.M.C. Bull [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2008. — Vol. 24. — P. 171–181. 11. Vertrees, R.A. Synergistic interaction of hyperthermia and Gemcitabine in lung cancer / R.A. Vertrees [et al.] // Cancer Biol. Ther. . — 2005. — Vol. 10. — P. 1144–1153. 12. Phase III evaluation of doxorubicin and whole-body hyperthermia in dogs with lymphoma / R. L. Pagets [et al.] / / Int. J. Hyperthermia. — 1992. — Vol. 8, N 2. — P. 187–197. 13. Phase I evaluation of mitoxantrone alone and combined with whole body hyperthermia in dogs with lymphoma / M.L. Hauck Prices [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1995. — Vol. 12, N 3. — P. 309–320. 14. Ñòóêîâ, À.Í. Èíäåêñ ðîñòà îïóõîëè êàê èíòåãðàëüíûé êðèòåðèé ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè â ýêñïåðèìåíòå / À.Í. Ñòóêîâ [è äð] // Âîïðîñû îíêîëîãèè. — 2001. — Ò. 47, ¹5 — Ñ. 616–618. 21