Термохимиотерапия с индуцированной гипергликемией

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹4 (12), 2009
ÒÅÐÌÎÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß Ñ ÈÍÄÓÖÈÐÎÂÀÍÍÎÉ ÃÈÏÅÐÃËÈÊÅÌÈÅÉ
ÀÑÖÈÒÍÎÉ ÎÏÓÕÎËÈ ßÈ×ÍÈÊÀ ÊÐÛÑ
Î.Ï. Ñåðãååâà, Þ.Ï. Èñòîìèí, Ý.À. Æàâðèä, Ñ.Â. Ïåòðîâè÷, Å.Í. Àëåêñàíäðîâà
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Ключевые слова: рак яичников, термохимиотерапия, гипертермия.
Цель: Исследовать на экспериментальной опухолевой модели рака яичников эффективность термохимиотерапии с использованием различных цитостатиков. Материалы и методы: В эксперименте in vivo на белых
беспородных крысах с асцитной опухолью яичника исследовали динамику опухолевого роста и выживаемость
животных после химиотерапии в условиях общей гипертермии и гипергликемии. Общую гипертермию (42 °C, 30
минут) проводили животным в состоянии наркоза на фоне индуцированной гипергликемии (10 г/кг глюкозы в/в,
в течение 3 ч), сразу после введения химиотерапии. Результаты: Гипертермия незначительно (на 23 %) угнетала
рост асцитной опухоли яичника крыс. При сочетании с общей гипертермией противоопухолевая активность химиотерапевтических препаратов циклофосфамида, ифосфамида, карбоплатина, гемцитабина возрастала, в отличие от
доксорубицина, винорельбина, оксалиплатина, этопозида и доцетаксела, эффективность которых не изменялась.
Комбинированное введение химиопрепаратов ифосфамида с оксалиплатином в сочетании с общей гипертермией и
гипергликемией значительно увеличивала медиану выживаемости животных-опухоленосителей при редуцированных в 2 раза дозах цитостатиков. Заключение: Общая гипертермия с индуцированной гипергликемией обладает
химиомодифицирующим эффектом и является перспективным методом лечения рака яичников.
THERMOCHEMOTHERAPY WITH INDUCED HYPERGLYCEMIA
OF RAT ASCITIC OVARY TUMOR
O.P. Sergeyeva, Yu.Ð. Istomin, E.A. Zhavrid, S.V. Petrovich, E.N. Alexandrova
Key words: ovarian cancer, thermochemotherapy, hyperthermia.
Aim: To study the thermochemotherapy efficacy with different cytostatics in experimental ovary tumor model. Methods:
Tumor growth rate and survival time of tumor-bearing animals after chemotherapy with whole body hyperthermia and induced
hyperglycemia were studied on ascitic ovary tumor at white randomly bred rats. The animals were anesthetized, injected with
glucose (10 g/kg for 3 h), chemotherapeutic drug and heated in water-bath at 42 °C for 30 min. Results: Hyperthermia alone
caused only 23 % growth inhibition of tumor growth. Antitumor activity of cyclophosfamide, ifosfamide, carboplatin and
gemcitabine (but not of doxorubicin, vinorelbine, oxaliplatin, etoposide and docetaxel) combined with hyperthermia have been
increased. Combined drug treatment (ifosfamide with oxaliplatin) with whole body hyperthermia and hyperglycemia increased
survival median of tumor-bearing animals at twice reduced doses. Conclusion: The use of whole body hyperthermia with hyperglycemia and chemotherapy is the promising approach for the treatment of ovarian cancer.
П
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
роблема лечения больных раком яичников с прогрессированием опухолевого
процесса — как на фоне лечения, так и после более или менее длительного «светлого промежутка», в настоящее время далека от решения. Если
на этапе первичной операции и последующей химиотерапии первой линии имеются шансы на достижение длительной выживаемости/излечение,
то возврат болезни значительно ухудшает прогноз
заболевания. При этом результаты лечения тем
хуже, чем раньше развился рецидив. Наименее
благоприятно протекает болезнь в тех ситуациях,
когда прогрессирование наступает уже в ходе первичного лечения, либо в течение полугода после
его окончания. Причиной этого является развитие
химиорезистентности опухоли.
Неудовлетворительные результаты лечения
больных с прогрессированием рака яичников стимулируют поиск новых подходов.
В качестве мощного адъюванта химиотерапии
II линии при диссеминированных химиорезистентных опухолях яичников может быть использована
общая управляемая гипертермия, позволяющая
преодолевать химиорезистентность большинства
злокачественных новообразований. Применение
общей электромагнитной гипертермии у больных
с диссеминированными формами рака молочной
железы, яичников и злокачественными лимфомами приводит к значительному снижению явления множественной лекарственной устойчивости
61
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
опухолевых клеток и повышению эффективности
полихимиотерапии, в виде полной или частичной
регрессии опухолей, а в ряде случаев —
к увеличению длительности ремиссии заболевания [1]. Получены положительные результаты
применения общей гипертермии при лечении рецидивных форм рака яичников [2–4].
При лечении больных диссеминированным
раком яичников используется также локальная
интраперитонеальная гипертермическая перфузионная химиотерапия [5–7] и интраперитонеальная
химиотерапия с регионарной (абдоминальной) гипертермией [8], но эти способы применимы лишь
в тех случаях, когда метастатический процесс
ограничен брюшиной.
Механизм усиления противоопухолевой эффективности химиотерапевтических препаратов
при комбинированном воздействии химиотерапии и
гипертермии связывают с улучшением проницаемости клеточных мембран, проникновением лекарств
в опухолевые клетки, увеличением повреждений
ДНК, угнетением механизмов репарации опухолевых клеток, индукцией первичных повреждений
белков [9]. Показано, что гипертермия увеличивает
эффективность радио- и химиотерапии опухолей
путем изменения экспрессии генов апоптоза p53,
Bcl-2 and Bax [10], а также стимулирует активацию каспазы [11]. Кроме того, общая гипертермия
в сочетании с химиотерапией оказывает влияние
на экспрессию в лимфоцитах периферической крови больных генов, ответственных за клеточную
целостность, стимуляцию и миграцию иммунных
эффекторных клеток [12]. Немаловажное значение
при умеренной гипертермии in vivo оказывает увеличение кровотока и оксигенации опухоли [13].
Эффективность термохимиотерапии зависит
от особенностей метаболизма опухоли, применяемого цитостатика и последовательности воздействий. В ряде случаев использование гипертермии
позволяет уменьшить дозы вводимых цитостатиков до 50 % с одновременным усилением противоопухолевого эффекта и снижением нефротоксического, кардиотоксического, гепатотоксического
действия химиопрепаратов.
Искусственная гипергликемия, используемая в
сочетании с общей гипертермией, позволяет усиливать количественные различия между опухолевой
и нормальной тканями по таким важным физиологическим показателям жизнедеятельности как рН
и скорость кровотока, играющим ключевую роль в
реализации противоопухолевого эффекта [14, 15].
В экспериментах in vivo показано, что эффективность термохимиотерапии максимальна при
температуре 40,5–43,0 °С и минимальном интервале между введением препарата и гипертермическим воздействием [9, 16, 17].
62
Наиболее активными препаратами при умеренно повышенной температуре проявили себя
для разных видов экспериментальных опухолей
алкилирующие соединения мелфалан, циклофосфамид и ифосфамид, эффективность препаратов
платины была менее выраженной [18]. Показано
усиление при использовании гипертермии противоопухолевого действия таких химиотерапевтических препаратов, как кармустин [19], доксорубицин [20], винкристин [21], цисплатин, карбоплатин
[22], доцетаксел, иринотекан, оксалиплатин [23].
Эффективность при повышенной температуре
гемцитабина [24–26] и этопозида [27–29] зависит
от режима введения препарата и гипертермии.
Несмотря на многочисленные экспериментальные исследования взаимодействия гипертермии и химиотерапевтических препаратов, представленные в литературе данные об эффективности термохимиотерапии достаточно противоречивы. Использование различных клеточных линий и
экспериментальных опухолей, схем воздействия,
уровней температуры, концентраций препаратов и
временных параметров затрудняет интерпретацию
результатов исследований. Результаты исследований in vitro и in vivo часто различаются в силу влияния на эффективность воздействия химиотерапии
и гипертермии факторов физиологии, микроциркуляции, оксигенации и рН опухолевой ткани.
Цель настоящего исследования — исследовать на экспериментальной опухолевой модели
эффективность термохимиотерапии с использованием различных цитостатиков и разработать метод лечения злокачественных опухолей яичников
с использованием общей гипертермии, гипергликемии и химиотерапии.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
Исследования проведены на 240 белых беспородных крысах-самках разводки вивария РНПЦ
ОМР им. Н.Н. Александрова. В качестве опухолевой модели использовали перевиваемую асцитную опухоль яичника крыс (штамм ОЯ), полученную из Банка опухолевых штаммов РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН (Москва).
Для экспериментов крысам-самкам массой
тела 120–180 г перевивали опухоль внутрибрюшинно, вводя 0,5 мл асцитной жидкости, полученной на 8–10 день после трансплантации. Через 24 ч
после перевивки животные были разделены на
группы, по 6–8 крыс в каждой: контроль (без воздействий); гипертермия; химиотерапия; химиотерапия + гипертермия.
Исследовали действие следующих химиотерапевтических препаратов (ХТ):
– циклофосфамид (ЦФ, циклофосфан, РУП
«Белмедпрепараты», Беларусь);
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹4 (12), 2009
– доксорубицин (ДР, доксорубицина гидрохлорид, РУП «Белмедпрепараты», Беларусь);
– карбоплатин (КП, карбоплатин-ЛЭНС,
«Верофарм», Россия);
– этопозид (ЭТ, этопозид-ЛЭНС, «Верофарм»,
Россия);
– ифосфамид (ИФ, холоксан, «Бакстер
Онкология ГмбХ», Германия);
– винорельбин (ВР, неоцитек, «Лабински
С.А.», Аргентина);
– оксалиплатин (ОП, элоксатин, «СанофиАвентис», Франция);
– доцетаксел (ДТ, доцетал, «Дабур Фарма
Лтд.», Индия);
– гемцитабин (ГЦ, гемзар, «Eli Lilly», США).
Препараты непосредственно перед экспериментом разводили физиологическим раствором
или дистиллированной водой для инъекций, согласно прилагаемой инструкции.
Перед воздействием животных вводили в состояние наркоза (5 мг/кг дроперидола и 0,05 мг/кг фентанила, внутримышечно).
Химиотерапевтический препарат вводили крысам
внутрибрюшинно, по 1 мл раствора на каждые
100 г массы тела, непосредственно перед гипертермическим воздействием.
Гипертермическое воздействие проводили
на фоне индуцированной гипергликемии (10 г/кг
глюкозы в/в на протяжении 3 ч). Крыс погружали
в термостатирующую водяную баню с циркуляцией EXATERM U3 (Julabo, Германия) до уровня передних лап и выдерживали при температуре воды
42 °С в течение 30 минут.
После воздействия, 3 раза в неделю, проводили взвешивание контрольных и опытных животных. Для оценки противоопухолевого эффекта
воздействия определяли следующие параметры:
– динамику опухолевого роста, по массе асцита (М);
– торможение роста опухоли (ТРО) на 9 сутки после воздействия, по массе асцита в опытных
группах по сравнению с контрольной группой:
ТРО = (Мконтроль – Мопыт) / Мконтроль;
– медиану выживаемости животных.
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя программу
Origin 7.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ
На рис. 1 и 2 представлены результаты исследования динамики опухолевого роста и выживаемости крыс с перевитой асцитной опухолью яичника в контрольной, интактной группе животных
и в опытных группах после общей гипертермии
(42 °C, 30 минут) и/или химиотерапии. В табл. 1
приведены показатели противоопухолевого эффекта термохимиотерапии — торможение роста
опухоли и медиана выживаемости крыс.
Òàáëèöà 1
Òîðìîæåíèå ðîñòà àñöèòíîé îïóõîëè ÿè÷íèêà è ìåäèàíà âûæèâàåìîñòè êðûñ ïîñëå ââåäåíèÿ
õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ è ãèïåðòåðìèè
Препараты
Доза, мг/кг
Торможение роста, %
без ГТ
с ГТ
Медиана выживаемости
(95 %ДИ), сутки
без ГТ
с ГТ
Контроль
0
0
23 ± 3
13 (9–18)
13 (12–17)
Циклофосфамид
80
71 ± 12
100 ± 8
14 (7–18)
24* (19–30)
Ифосфамид
400
100 ± 4
100 ± 0
12 (7–16)
20* (14–35)
Карбоплатин
6
31 ± 13
91 ± 4*
17 (13–25)
21 (22–24)
Доксорубицин
5
100 ± 0
100 ± 0
21 (19–27)
28 (27–29)
Оксалиплатин
8
97 ± 2
97 ± 3
18 (15–25)
19 (15–25)
Винорельбин
1
89 ± 4
97 ± 7
27 (22–33)
30 (23–38)
Этопозид
20
77 ± 2
100 ± 0
21 (20–32)
18 (16–26)
Доцетаксел
7,5
100 ± 3
100 ± 2
31 (15–35)
28 (22–31)
Гемцитабин
50
94 ± 5
100 ± 9
16 (10–18)
26* (21–31)
Гемцитабин + 24 ч + оксалиплатин
50 + 8
100 ± 0
100 ± 0
16 (14–25)
16 (15–32)
Ифосфамид + 4 ч + оксалиплатин
200 + 4
100 ± 0
100 ± 0
13 (11–15)
21* (13–27)
* — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ãèïåðòåðìèè (p < 0,05).
63
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Ðèñóíîê 1 – Äèíàìèêà ðîñòà àñöèòíîé îïóõîëè ÿè÷íèêà â êîíòðîëå,
ïîñëå ââåäåíèÿ öèòîñòàòèêîâ è/èëè ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ
64
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹4 (12), 2009
Ðèñóíîê 2 – Âûæèâàåìîñòü êðûñ ñ àñöèòíîé îïóõîëüþ ÿè÷íèêà â êîíòðîëå,
ïîñëå ââåäåíèÿ öèòîñòàòèêîâ è/èëè ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ
В контрольной группе животных наблюдалось увеличение массы асцита, начиная с 3-х суток после перевивки опухоли. На 9-е сутки после
перевивки масса асцита достигала 30–40 г, что соответствует приемлемым контрольным значениям
для данного опухолевого штамма [30]. Медиана
выживаемости крыс с перевитой асцитной опухолью яичника составила в контроле 13 суток.
Гипертермическое воздействие (42 °С, 30 минут), в условиях индуцированной гипергликемии,
не оказывало существенного влияния на рост асцитной опухоли яичника крыс. Торможение роста
опухоли на 9-е сутки после воздействия гипертермии составило 23 %, медиана выживаемости животных не изменилась по сравнению с контролем
(табл. 1).
При введении крысам циклофосфамида в
дозе 80 мг/кг наблюдалось значительное торможение роста опухоли на протяжении всего периода
наблюдения, на 9-е сутки после воздействия торможение роста опухоли составило 71 %. Медиана
выживаемости животных составила 14 суток. При
совместном воздействии циклофосфамида и гипертермии торможение роста опухоли увеличилось до 100 %, медиана выживаемости животных
возросла до 24 суток.
При введении крысам ифосфамида в дозе
400 мг/кг, как одного, так и в сочетании с гипертермическим воздействием, торможение роста опухоли
составило 100 %. Медиана выживаемости животных
при действии одного препарата — 12 суток, при комбинации ифосфамида с гипертермией — 20 суток.
65
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Торможение роста опухоли при введении крысам карбоплатина в дозе 6 мг/кг на 9-е сутки после
воздействия составило 31 %. При совместном воздействии карбоплатина и гипертермии торможение роста опухоли значительно усилилось — до
91 % на 9 сутки после воздействия. Медиана выживаемости животных при действии одного препарата увеличилась, по сравнению с контролем,
на 4 суток, составив 17 суток; при совместном
воздействии карбоплатина и гипертермии — на 6
суток, составив 19 суток.
Введение крысам оксалиплатина в дозе 8 мг/кг,
как без гипертермии, так и с гипертермическим
воздействием, привело к 97 % торможению роста
опухоли. Медиана выживаемости животных после
введения одного оксалиплатина увеличилась, по
сравнению с контролем на 5 суток, составив 18 суток; при совместном воздействии оксалиплатина и
гипертермии — на 6 суток, составив 19 суток.
Введение крысам доксорубицина в дозе 5 мг/кг,
как без гипертермии, так и с гипертермическим
воздействием, привело к 100 % торможению роста опухоли. Медиана выживаемости животных
при действии одного препарата составила 21 сутки, при комбинации доксорубицина с гипертермией — 28 суток.
Торможение роста асцитной опухоли яичника
крыс под действием одного винорельбина в дозе
1 мг/кг составило 89 %, с гипертермическим воздействием — 97 %. Медиана выживаемости животных увеличилась, на 14 суток при действии одного
винорельбина, при сочетании винорельбина с гипертермией — на 17 суток по сравнению с контролем, составив 27 и 30 суток соответственно.
Введение крысам этопозида в дозе 20 мг/кг
привело к 77 % торможению роста опухоли, при
совместном воздействии этопозида и гипертермии
торможение роста опухоли возросло до 100 %.
Медиана выживаемости животных после введения
этопозида увеличилась на 8 суток, по сравнению
с контролем, составив 21 сутки. При сочетании
этопозида с гипертермией медиана выживаемости
возросла по сравнению с контролем на 3 суток и
составила 16 суток.
Введение крысам 7,5 мг/кг доцетаксела привело к 100 % торможению роста опухоли, как без
гипертермии, так и с гипертермическим воздействием. Медиана выживаемости животных после
введения доцетаксела возросла на 18 суток, по
сравнению с контролем, при сочетании доцетаксела с гипертермией — на 15 суток.
При введении крысам 50 мг/кг гемцитабина торможение роста асцитной опухоли яичника
крыс составило 94 % без гипертермии и 100 % с
гипертермией. Медиана выживаемости животных
после введения гемцитабина возросла на 3 суток
по сравнению с контролем, составив 16 суток.
При сочетании гемцитабина с гипертермией этот
показатель вырос, по сравнению с контролем, на
13 суток, составив 26 суток.
Полученные результаты свидетельствуют о
том, что эффективными препаратами при термохимиотерапии асцитной опухоли яичника крыс
явились циклофосфамид, ифосфамид, гемцитабин, противоопухолевая активность которых в
условиях гипертермии возросла по критерию выживаемости животных, и карбоплатин — по критерию торможения роста опухоли. Увеличение
противоопухолевой активности в условиях гипертермии доксорубицина, оксалиплатина, винорельбина и этопозида статистически не достоверно.
Активность доцетаксела при гипертермии не изменилась.
Исходя из полученных данных, было проведено исследование эффективности комбинации препаратов гемцитабин или ифосфамид с препаратом
оксалиплатином, который используется в клинике
при проведении II линии химиотерапии рефрактерного рака яичников. Полученные результаты
представлены в табл. 1 и на рис. 3.
При комбинированном введении 50 мг/кг гемцитабина и 8 мг/кг оксалиплатина, с интервалом
Ðèñóíîê 3 – Âûæèâàåìîñòü êðûñ ñ àñöèòíîé îïóõîëüþ ÿè÷íèêà â êîíòðîëå,
ïîñëå êîìáèíèðîâàííîãî ââåäåíèÿ öèòîñòàòèêîâ è/èëè ãèïåðòåðìè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ
66
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, N¹4 (12), 2009
24 ч, торможение роста опухоли составило 100 %,
как без гипертермии, так и с гипертермическим
воздействием. Медиана выживаемости животных
возросла на 3 суток по сравнению с контролем, составив 16 суток, и не изменилась под действием
гипертермии.
При комбинированном введении 400 мг/кг
ифосфамида и 8 мг/кг оксалиплатина, с интервалом 4 ч, и последующего гипертермического
воздействия наблюдалось усиление токсического
действия препаратов и гибель крыс в 1–3-е сутки
после воздействия. В связи с этим для исследования противоопухолевой активности комбинации
препаратов в условиях гипертермии их дозы были
снижены вдвое. В результате этого торможение
роста опухоли после введения 200 мг/кг ифосфамида и 4 мг/кг оксалиплатина, с интервалом 4 ч,
составило 100 %, как без гипертермии, так и с гипертермическим воздействием. Медиана выживаемости животных не отличалась от контроля при
введении препаратов без гипертермии, но возросла на 8 суток по сравнению с контролем, составив
21 сутки, при проведении гипертермии.
Полученные данные свидетельствуют о том,
что применение общей гипертермии с гипергликемией позволяет повысить эффективность химиотерапии асцитной опухоли яичника крыс.
Особенно наглядно это проявляется в тех случаях,
когда химиотерапевтический препарат или комбинация препаратов, без гипертермического воздействия, не оказывает значительного влияния на
опухолевый процесс.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Исследование противоопухолевой эффективности термохимиотерапии на модели асцитной
опухоли крыс показало, что применение общей гипертермии с гипергликемией позволяет повысить
активность химиотерапевтических препаратов.
Выявлены высокоэффективные при сочетании с
гипертермией и гипергликемией химиотерапевтические препараты — карбоплатин, циклофосфамид, ифосфамид, гемцитабин, противоопухолевая
активность которых возрастает, по сравнению с
обычным введением, по торможению роста опухоли или продолжительности жизни крыс с асцитной опухолью яичника.
При комбинированном введении химиопрепаратов (ифосфамид, а через 4 ч оксалиплатин)
применение общей гипертермии с гипергликемией приводит к выраженному противоопухолевому
эффекту и позволяет редуцировать дозу цитостатиков в 2 раза.
Использование общей гипертермии в комбинации с гипергликемией и химиотерапией является
перспективным методом лечения рака яичников.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Курпешев, О.К. Общая гипертермия и множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток / О.К. Курпешев, Ю.С. Мардынский // Материалы
III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, 25–28
мая, 2004 г. В 2 ч. Ч. 2. — Мн.:, 2004. — С. 315–316.
2. Whole-body hyperthermia in combination with platinum-containing drugs in patients with recurrent ovarian
cancer / F. Douwes [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. —2004. —
Vol 9, N 2. — P. 85–91.
3. A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer / A.M. Westermann [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2001. — Vol. 37, N 9. —
P. 1111–1117.
4. Whole body hyperthermia combined with ifosfamide and carboplatin in recurrent ovarian carcinoma.
A phase I–II study / B.C. Schem [et al.] // Book of Abs. 23-d
Ann. Meeting of the Eur. Soc. For Hyperthermic Oncology,
Charite, Berlin, May 24–27, 2006. — Berlin, 2006. — P. 60.
5. Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy of patients with chemotherapy-resistant peritoneal
disseminated ovarian cancer / E.D. Hager [et al.] // Int. J.
Gynecol. Cancer. —2001. — Vol. 11, Suppl 1. — P. 57–63.
6. Jones, E. Intra-peritoneal cisplatin and whole abdomen hyperthermia for relapsed ovarian carcinoma / E. Jones [et
al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2006. — Vol. 22. — P. 161–172.
7. Cytoreductive surgery (peritonectomy procedures)
combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
(HIPEC) in the treatment of diffuse peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer / A. Di Giorgio [et al.] // Cancer. —
2008. — Vol. 113. — P. 315–325.
8. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in conjunction with surgery for the treatment of recurrent ovarian
carcinoma / C.W. Helm [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2007. —
Vol. 105. — P. 90–96.
9. Hahn, G.M. Potential for therapy of drugs and hyperthermia / G.M. Hahn // Cancer Res. — 1979. — Vol. 39. —
P. 2264–22618.
10. Liang, H. Change in expression of apoptosis genes
after hyperthermia, chemotherapy and radiotherapy in human colon cancer transplanted into nude mice / H. Liang
[et al.] // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. —
P. 4365–4371.
11. Mauz-Körholz, C. Mechanisms of hyperthermiaand 4-hydroperoxy-ifosfamide-induced cytotoxicity in T cell
leukemia / C. Mauz-Körholz [et al.] // Anticancer Res. —
2002. — Vol. 22. — P. 4243–4247.
12. Hildebrandt, B. Differential gene expression in peripheral blood lymphocytes of cancer patients treated with
whole body hyperthermia and chemotherapy: a pilot study /
B. Hildebrandt [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2006. —
Vol. 22. — P. 625–635.
13. Song, C.W. Tumour oxygenation is increased by
hyperthermia at mild temperatures / C.W. Song [et al.] //
Int. J. Hyperthermia. — 2009. — Vol. 25. — P. 91–95.
14. Александров, Н.Н. Применение гипертермии и
гипергликемии при лечении злокачественных опухолей /
Н.Н. Александров [и др.]. — М.: Медицина, 1980. — 256 с.
15. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З.
Гипертермия и гипергликемия в онкологии. — Киев:
Наукова Думка, 1987. — 256 с.
67
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
16. Urano, M. For the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures / M. Urano,
M. Kuroda, Y. Nishimura // Int. J. Hyperthermia. — 1999. —
Vol. 15. — P. 79–107.
17. Sugarbaker, P.H. Laboratory and clinical basis for
hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy / P.H. Sugarbaker // Int. J. Hyperthermia. — 2007. —
Vol. 23. — P. 431–443.
18. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours
/ M. Takemoto [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2003. —
Vol. 19. — P. 193–203.
19. Urano, M. Cytotoxic effect of 1,3 bis (2-chloroethyl)-N-nitrosourea at elevated temperatures: Arrhenius plot
analysis and tumour response // M. Urano. [et al.] // Int. J.
Hyperthermia. — 1991. — Vol. 7 — P. 499–510.
20. Optimal scheduling increases therapeutic gain of
adriamycin combined with hyperthermia / H. Baba [et al.]
// Anticancer Res. — 1993. — Vol. 13. — P. 651–654.
21. Hermisson, M. Hyperthermia enhanced chemosensitivity of human malignant glioma cells / M. Hermisso,
M. Weller // Anticancer Res. . — 2000. — Vol. 20. —
P. 1819–1823.
22. Schem, B.C. Thermochemotherapy with cisplatin
or carboplatin in the BT4 rat glioma in vitro and in vivo /
B.C. Schem [et al.] // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. — 1992. —
Vol. 23. — P. 109–114.
68
23. Thermal enhancement of new chemotherapeutic
agents at moderate hyperthermia / F. Mohamed [et al.] //
Ann. Surg. Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 463–468.
24. Van Bree, C. Effectiveness of 2’,2’difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) combined with hyperthermia in rat R-1
rhabdomyosarcoma in vitro and in vivo / C. Van Bree [et al.] //
Int. J. Hyperthermia. — 1999. — Vol. 15. — P. 549–556.
25. Vertrees, R.A. Synergistic interaction of hyperthermia and Gemcitabine in lung cancer / R.A. Vertrees [et al.] //
Cancer Biol. Ther. . — 2005. — Vol. 10. — P. 1144–1153.
26. The importance of schedule in whole body thermochemotherapy / J.M.C. Bull [et al.] // Int. J. Hyperthermia. —
2008. — Vol. 24. — P. 171–181.
27. Debes, A. Role of heat treatment in childhood cancers: distinct resistance profiles of solid tumor cell lines towards combined thermochemotherapy , A. Debes [et al.] //
Pediatr. Blood Cancer . — 2005. — Vol. 45 — P. 663–669.
28. Souslova, T. Multidrug-resistant hela cells overexpressing MRP1 exhibit sensitivity to cell killing by hyperthermia:
Interactions with etoposide / T. Souslova, D.A. Averill-Bates //
Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 60 — P. 1538–1551.
29. Pantazis, P. Schedule-dependent efficiency of thermochemotherapy in vitro with etoposide and heating at
43 degrees C // P. Pantazis, Z Han, J. Wyche // Anticancer
Res. — 1999. — Vol. 19 — P. 995–998.
30. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // Под ред. З.П. Софьиной [и др.]. — М.: Медицина, 1980. — 296 с.