Ингибиторы холинэстеразы и их место в фармакотерапии

Лекції, огляди, новини
Ингибиторы холинэстеразы
и их место
в фармакотерапии деменций
С.Г. БУРЧИНСКИЙ, к. мед. н.
/ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», Киев/
Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм
деменций является одним из наиболее актуальных направлений
в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено высокой значимостью проблемы болезни Альцгеймера (БА)
и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Сегодня ВОЗ расценивает БА как одну из
главных причин инвалидности и зависимости у старых людей.
В частности, в США около 50% лиц, находящихся в гериатрических
учреждениях страдают БА и родственными заболеваниями,
ведущими к той или иной степени слабоумия [25].
Украина по возрастному составу населения является одной из
наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в
целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23–25%
всей популяции, а согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот
показатель превысит 30% [14]. Поэтому проблема своевременной
диагностики и эффективного лечения деменций различного генеза
для отечественной медицины представляет особую актуальность.
В рамках скринингового исследования распространенности
деменции у лиц старше 60 лет в отечественной популяции (г. Киев)
выявлено, что частота встречаемости различных форм деменций
у данной категории лиц составляет 10,4% [2], т.е. примерно соответствует аналогичным показателям в развитых странах.
Что касается собственно сосудистой формы деменций, то
здесь темпы роста заболеваемости также впечатляют – в среднем
на 40% за 5 лет [5]. Во многом это связано с возрастанием частоты
случаев инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, хронических
нарушений мозгового кровообращения, являющихся ведущими
факторами развития сосудистой деменции. При этом в Украине
именно СД является наиболее распространенной формой деменции – на ее долю приходится 42% [12], что связано с высокой
частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, т.е. значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. Вместе с тем, в большинстве случаев при
СД выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный
компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не
изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что
определяет терапевтическую стратегию у таких больных.
Не останавливаясь подробно на современных концепциях
этиологии и патогенеза сенильных деменций, отметим лишь, что,
как известно, ведущим нейрохимическим механизмом развития
деменций (БА, а также смешанных нейродегенеративно-сосудистых
форм) является выраженная дегенерация холинергических нейронов и, соответственно, значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах [15]. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции и гибелью
нейронов. Увеличение концентраций ацетилхолина в мозге, в свою
очередь, способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т.е. оказывает выраженный нейропластический
эффект. Поэтому холинергическая фармако-
терапия сегодня может рассматриваться в качестве реально обоснованного патогенетического воздействия на механизмы развития
БА и других форм деменций [1, 3, 4, 9, 21].
В целом, сегодня в фармакотерапии БА можно выделить три
основных стратегических направления:
1) стимуляция холинергической нейромедиации;
2) нейропротекторное действие;
3) нейротрофическое действие.
При сосудистых и смешанных формах деменций к упомянутым
направлениям необходимо добавить и вазотропное действие.
Фармакологическая стимуляция холинергической нейромедиации предусматривает активацию биосинтеза и выброса
ацетилхолина (холин, лецитин), торможение его распада в
синаптической щели (ингибиторы холинэстеразы), активацию
рецепторного связывания. На сегодняшний день данный подход
(при применении на ранних стадиях заболевания) в клиническом
плане является наиболее эффективным с точки зрения торможения развития когнитивных нарушений и в наибольшей степени
отражающим стратегию патогенетической терапии.
Однако и здесь существует своя дифференциация. Воздействие на пресинаптическое звено путем стимуляции биосинтеза
ацетилхолина (холин, лецитин) в большинстве случаев оказывается неэффективным [6, 20]. Значительно большие надежды связываются с разработкой селективных агонистов постсинаптических
М1- и Н-холинорецепторов, однако до широкого внедрения их в
клиническую практику еще достаточно далеко. Поэтому наиболее
известным и популярным инструментом фармакотерапии БА сегодня являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ).
На сегодняшний день именно ИАХЭ оказались единственной
группой лекарственных средств, удовлетворяющих потребности
клинической практики, т.е. способными оказывать клинически
значимый терапевтический эффект при удовлетворительном
уровне побочного действия [1, 22, 24].
Ингибирование активности ацетилхолинразрушающего фермента – ацетилхолинэстеразы (АХЭ) имеет своим следствием
повышение синаптической концентрации медиатора и, соответственно, усиление физиологических эффектов, опосредуемых
взаимодействием ацетилхолина с постсинаптическими холинорецепторами. Следует подчеркнуть, что данный способ стимуляции нейромедиации является, в известной мере, более «физиологичным», чем прямое экзогенное воздействие на рецепторные
структуры и в большей степени позволяет регулировать степень
выраженности желаемого эффекта, а значит, обеспечивать
более прогнозируемый результат лечения.
Кроме того, под влиянием ИАХЭ снижается повышенная активность глутаматергической нейромедиации и, соответственно,
ослабляется
1
proNEURO
другое важное звено патогенеза деменций, связанное с избыточной активацией глутаматергических процессов в мозге [11], а
также тормозится образование амилоида в мозге, ослабляются
воспалительные процессы, имеющие важное значение при дегенеративной и сосудистой патологии, усиливается перфузия мозга,
замедляется нарастание атрофии корковых структур [9, 21, 25].
Таким образом, ИАХЭ сегодня можно рассматривать как
препараты не только заместительной, но и патогенетической,
болезньмодифицирующей терапии [9].
Однако первые попытки применения «классического» ингибитора АХЭ – физостигмина – при БА не привели к ожидаемым результатам и, кроме того, сопровождались рядом серьезных побочных
эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы. Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ингибитора АХЭ – препарата такрин (тетрагидроаминоакридин), засвидетельствовавшие положительное влияние данного
средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства
[6, 18]. В то же время в ряде исследований не отмечалась какаялибо положительная динамика при применении такрина даже на
самых ранних стадиях дементного процесса [15]. Кроме того,
такрин оказался весьма гепатотоксическим препаратом, а также
вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвота,
диарея), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых средств могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на центральную нервную систему (ЦНС) по
сравнению с действием на АХЭ периферических органов. В связи
с этим значительные ожидания связаны с внедрением в клиническую практику селективных ингибиторов АХЭ «нового поколения» –
донепезила, ривастигмина и галантамина, из которых наибольшую доказательную базу имеет донепезил, являющийся сегодня
самым назначаемым ИАХЭ в мире при БА и деменции с тельцами
Леви [8], а также при смешанных формах.
Донепезил – пиперидиновое производное, селективно и
обратимо ингибирующее АХЭ и обладающее высокой и избирательной тропностью к тканям головного мозга.
В отличие от других селективных ИАХЭ (ривастигмина, галантамина), донепезил является «чистым» ингибитором ИАХЭ без
сопутствующих эффектов в отношении других звеньев холинергической медиации (пре- и постсинаптических) [10], вследствие
чего его фармакологические и клинические эффекты можно
считать более прогнозируемыми, что априори повышает безопасность проводимой терапии.
При клиническом изучении донепезила в рамках деменций различного генеза было выявлено, что данный препарат, прежде всего,
улучшает внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей. При этом улучшаются все виды памяти (оперативная, краткосрочная, долгосрочная), зрительнопространственные и речевые функции [7, 17]. Помимо влияния на
собственно когнитивные функции, донепезил повышает общую активность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в постороннем уходе, позволяет более длительно сохранять
пациента в семье, уменьшает выраженность психотических нарушений, агрессивности, возбуждения, галлюцинаций, снижает
потребность в сопутствующем назначении нейролептиков.
Первые проявления
клиниче-
2
№9 (145) / 2010
ского эффекта донепезила отмечаются уже на 4-ой неделе
лечения [7]. Прогрессирование улучшения в среднем наблюдается 3–4 месяца, а стабилизация функций сохраняется в среднем
около 12 месяцев (у отдельных пациентов – до нескольких лет); у
большинства больных, несмотря на продолжение лечения, закономерно наблюдается снижение когнитивных функций, которое,
тем не менее, происходит существенно более медленно и плавно, чем в отсутствие приема препарата [6, 9].
Следует подчеркнуть вариабельность эффекта данного препарата, как и всех ИАХЭ, у больных различными формами деменции. Любой положительный эффект (улучшение, временная стабилизация или снижение скорости прогрессирования заболевания) в целом отмечается примерно у 80%, однако лишь у 35–50%
пациентов после начала приема препарата отмечается клинически значимое улучшение (оценка по шкале Mini Mental State
Examination – MMSE увеличивается на 1–2 пункта), и лишь у 12–20%
пациентов отмечается значительное улучшение с увеличением
оценки по MMSE на 3 пункта и более [25]. Тем не менее, данные
показатели следует рассматривать в рамках критериев эффективности фармакотерапии БА как достаточно высокие результаты.
Также важно упомянуть о том, что сегодня только донепезил –
единственный из всех ИАХЭ – разрешен FDA для применения при
БА не только легкой и средней степеней, но и при тяжелых формах данного заболевания [13].
Особого упоминания заслуживает убедительная доказательная база эффективности донепезила при сосудистой деменции
(СД). В многочисленных клинических исследованиях влияния
донепезила на различные параметры в рамках СД легкой и
умеренной степеней при приеме препарата в течение 6 месяцев
было продемонстрировано достоверное улучшение когнитивных
(MMSE, ADAS-cog) и глобальных (CIBIC-plus) функций, повседневной активности и социальных контактов в дозе 5 мг в сутки и 10 мг
в сутки [16, 23, 27, 28], причем доза 10 мг в сутки в большинстве
исследований оказалась более эффективной. При этом (о чем
подробнее будет сказано ниже) был выявлен высокий уровень
безопасности и переносимости терапии донепезилом, приближающийся, особенно при дозе 5 мг/сутки, к показателю плацебо
[16, 28]. На основании проведенных исследований был сделан
вывод о целесообразности широкого применения донепезила
не только при БА, но и при СД, и о необходимости проведения в
этом плане более долгосрочных клинических испытаний данного препарата при сосудистой и смешанной формах деменций.
В то же время при БА эффективность донепезила в отношении
стабилизации когнитивных функций доказана не только в относительно кратковременных исследованиях, продолжавшихся
6 месяцев, но и в более долговременной открытой фазе исследований, продолжавшейся до 5 лет [26].
В связи с упоминанием о сроках исследований необходимо
помнить о том, что до настоящего времени надежные предикторы
эффективности антидементных средств выявить не удалось. Поэтому
первоначальная оценка их эффективности у всех пациентов должна проводиться в процессе пробной терапии в течение 3–6 месяцев. В тех случаях, когда зарегистрирован положительный эффект
препарата хотя бы на одну сферу (когнитивную, функциональную,
поведенческую), необходим длительный, часто многолетний прием
данного средства (при условии его удовлетворительной переносимости). Контроль эффективности долгосрочной базисной терапии должен проводиться каждые 6 месяцев [10, 15, 19].
В целом, сегодня донепезил имеет доказательства
самого высокого уровня с позиций совре-
Лекції, огляди, новини
менной доказательной медицины для лечения пациентов с БА всех
стадий [7, 18, 24, 30] и СД легкой и умеренной степеней [23].
Важно также отметить дозозависимость клинических эффектов донепезила в пределах терапевтического диапазона, поэтому целесообразно назначение максимальной рекомендуемой
дозы препарата при условии ее хорошей переносимости.
Титрование дозы донепезила также является наиболее простым
среди всех ИАХЭ и предусматривает переход от стартовой дозы
5 мг, принимаемой в течение 4–6 недель (т.е. сроков достижения
равновесных концентраций препарата в плазме), к дозе 10 мг –
максимальной рекомендуемой дозе, являющейся одновременно и поддерживающей дозой.
К ценным в клиническом плане фармакокинетическим характеристикам донепезила следует отнести почти 100%-ную биодоступность; линейный характер накопления в плазме, что позволяет изначально предсказать возможную плазменную концентрацию; а также период полувыведения, равный 70 часам, что,
в отличие от прочих ИАХЭ, позволяет принимать препарат 1 раз
в сутки и, соответственно, улучшает комплаенс в процессе лечения, особенно длительного [7, 29].
Ввиду отсутствия гепатотоксичности лечение донепезилом не
требует мониторинга функций печени в процессе лечения.
Аналогично, ввиду отсутствия возрастных изменений фармакокинетических параметров, не требуется коррекции дозы препарата у пациентов старческого возраста.
Наконец, донепезил характеризуется относительно низким
потенциалом межлекарственного взаимодействия, что существенно повышает безопасность лечения в условиях полипрагмазии
при сопутствующей соматической и/или психической патологиях.
В то же время следует помнить, что еще не все фармакокинетические взаимодействия донепезила на сегодняшний день подробно изучены. Поэтому в условиях полипрагмазии, характерной
для пожилого и старческого возраста, следует помнить о возможности двух типов перекрестного взаимодействия донепезила с
другими лекарственными средствами, (хотя клиническая значимость их в большинстве исследований оказывалась достаточно
низкой) и, соответственно, учитывать их в процессе лечения.
1) фармакодинамические – обусловленные холинергическими
эффектами донепезила: возможный синергизм с бета-блокаторами, антиаритмическими средствами, миорелаксантами;
2) фармакокинетические – обусловленные совместным метаболизмом донепезила с другими средствами, метаболизирующимися через систему цитохрома Р450 (CYP 3A4 и CYP 2D6): возможное замедление метаболизма донепезила при совместном
применении с ингибиторами упомянутых ферментов – противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол), антиаритмическими
(хинидин) препаратами, антибиотиками (эритромицин), антидепрессантами (флуоксетин) с соответствующим повышением
сывороточных концентраций донепезила и потенциальной
необходимостью уменьшения его дозы; возможная активация
метаболизма донепезила и, соответственно, ослабление его
эффектов при совместном применении с активаторами данных
ферментов – антибиотиками (рифампицин), антиконвульсантами
(карбамазепин, фенитоин), а также с алкоголем.
При необходимости сочетанного применения донепезила с
перечисленными средствами необходим тщательный врачебный
контроль. В то же время важно подчеркнуть, что на сегодняшний день
не выявлены какие-либо взаимодействия донепезила с наиболее
часто совместно применяемыми средствами – ноотропами и вазотропами, что позволяет широко использовать различные
комбинации упомянутых препаратов в
зависимости от выраженности нейрометаболических и/или сосудистых изменений в ЦНС, уменьшать в ряде случаев (особенно на
ранних стадиях деменции) дозу донепезила за счет сопутствующего когнитивного действия ноотропных средств (например, высокодозовой лекарственной формы пирацетама – Луцетама).
Что касается побочных эффектов при лечении донепезилом,
то все они, преимущественно, связаны с проявлениями гиперактивации холинергических систем ЦНС и организма и, в целом,
достаточно типичны для всех препаратов ИАХЭ. Их можно разделить на 2 основные группы:
1) возникающие на этапе титрования дозы (в основном нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота,
диарея, диспепсия, а также анорексия, слабость, головокружение); в большинстве случаев они бывают легкими или умеренными и носят преходящий характер;
2) возникающие на этапе поддерживающей терапии (в основном нарушения со стороны ЦНС – возбуждение, инсомния,
тревожность; со стороны сердечно-сосудистой системы –
брадикардия, нарушения проводимости миокарда; мышечные спазмы) [6, 19].
С целью профилактики побочных эффектов рекомендуется
постепенное титрование дозы, прием препарата во время или
после еды.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с синдромом слабости синусового узла или блокадой сердца, свежей
язвой желудка, тяжелых обструктивных поражениях легких, бронхиальной астме, когда активация холинергических процессов
может ухудшать соматическую симптоматику.
В целом, можно сформулировать следующие клинические
преимущества донепезила, обеспечившие широкую популярность данного средства:
1) широта клинико-фармакологического спектра (влияние на
когнитивную, поведенческую, психоэмоциональную сферы);
2) эффективность при длительной поддерживающей терапии;
3) положительное действие, выявленное на основании комплекса медицинских и медико-социальных критериев;
4) простота дозового режима и процесса титрования дозы;
5) возможность применения в условиях полипрагмазии (ограниченный потенциал межлекарственного взаимодействия);
6) удовлетворительный уровень безопасности;
7) высокая степень достижения комплаенса.
В качестве препарата донепезила, представленного в Украине,
особого упоминания заслуживает препарат Алзепил производства фармацевтического завода ЭГИС (Венгрия), имеющего
давние и хорошо известные традиции выпуска нейро- и психотропных средств (ноотропы, антидепрессанты, нейролептики и т.д.),
полностью соответствующие всем европейским стандартам
качества и при этом максимально экономически доступные.
Алзепил выпускается в двух дозовых формах – 5 мг и 10 мг, что
позволяет оптимально проводить титрование дозы и обеспечивать
различные дозовые режимы на разных этапах терапии.
Внедрение донепезила (Алзепила) в отечественную клиническую практику позволит оптимизировать фармакотерапию различных
типов деменции в соответствии с современными мировыми стандартами и может способствовать реальным успехам в лечении одной
из наиболее тяжелых форм патологии в психоневрологической
практике.
3
proNEURO
4
№9 (145) / 2010