Хроническая токсичность N-ацетил L-пролина

ХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ N-АЦЕТИЛ L-ПРОЛИНА
Волчек А.В.1, Пенкратова Н.Н.1, Старцева Е.В.1, Романовский Д.И.2, Дубовик Б.В.1
Белорусский государственный медицинский университет1
Институт фармакологии и биохимии НАНРБ2
Исследование токсичности N-ацетил-L-пролина (Ацепрола) при хроническом
введении у мышей и крыс было проведено с целью определения границ
токсикологической приемлемости и биологической безопасности препарата при его
длительном применении в соответствии с правилами к доклиническому исследованию
лекарственных средств [1].
Хроническая токсичность Ацепрола была изучена на 240 мышах-гибридах СВАС57BL6 массой 17-24 г и 120 беспородных крысах массой 150-180 г. Животные
содержались на стандартном пищевом и питьевом рационе. Формирование подопытных и
контрольных групп выполняли из особей обоего пола методом рандомизации. Препарат
вводили ежедневно один раз в сутки в виде суспензии на 1% крахмальном геле
интрагастрально с помощью иглы-зонда в объеме мышам 0.1-0.3 мл/10 г массы тела,
крысам - 0.1 и 0.2 мл/100 г. Продолжительность исследования составляла 3 месяца,
изученный диапазон доз соответствовал 3, 10 и 30 кратному превышению
терапевтической противовоспалительной дозы для человека.
Общетоксическое действие. Хроническое ежедневное введение Ацепрола мышам в
дозах 100, 300 и 900 мг/кг и крысам – 100, 300 и 600 мг/кг не вызывало существенных
изменений общего состояния животных: не было выявлено неврологических расстройств,
вегетативных дисфункций, нарушений эмоционального статуса. В течение курса введения
препарата подопытные животные не отличались от контрольных по приросту массы тела
за исключением 3-х последних недель введения Ацепрола крысам в дозе 600 мг/кг,
сопровождавшихся стабилизацией или некоторым снижением веса. Исследования
возможного кумулятивного нейротропного действия препарата по тесту скоростной
выносливости животных при беге по вращающемуся барабану тредбана у мышей при
хроническом введении в максимальных испытанных дозах (300 и 900 мг/кг), показали, что
в указанных дозах Ацепрол не изменял скоростную выносливость животных.
Таким образом, Ацепрол в сравнении с контролем, при хроническом введении в
течение 3 месяцев мышам в дозах 100, 300 и 900 мг/кг и крысам в дозах 100, 300 мг/кг,
общетоксического действия не вызывает. В дозе 600 мг/кг у крыс отмечены признаки
пороговой токсичности препарата по критерию массы тела.
Влияние на систему крови. Хроническое введение Ацепрола в дозах 100, 300 и 900
мг/кг у мышей, 100, 300 и 600 мг/кг у крыс не оказывало существенного влияния на
клеточный состав периферической крови и содержание гемоглобина. По тесту общей
клеточности костного мозга через 3 месяца от начала введения препарата у мышей не
обнаружено существенных различий с контролем.
Оценка паренхиматозной токсичности. 3-месячное введение Ацепрола в дозах
100, 300 и 900 мг/кг у мышей и 100, 300 и 600 мг/кг у крыс не вызывало изменений
относительной массы внутренних органов – головного мозга, сердца, печени, почек,
легких, селезенки, надпочечников, тимуса по сравнению с контрольными животными.
Макроскопическое исследование внутренних органов также показало, что препарат не
вызывает общепатологических и специфических деструктивных изменений в органах и
тканях животных.
При вскрытии контрольных и подопытных крыс, хронически получавших плацебо и
Ацепрол в дозах 100 и 300 мг/кг, не было выявлено существенных признаков
токсического влияния препарата, состояние внутренних органов у подопытных и
контрольных крыс соответствовало норме. При дозе 600 мг/кг у 3 из 10 крыс отмечалась
диффузная гидропическая дистрофия печени, не сопровождающаяся существенными
изменениями общей гистоархитектоники органа, фиброзным или жировым
перерождением.
Результаты аутопсии, гистоморфологического изучения внутренних органов,
биохимического анализа крови, оценки метаболического состояния печени
свидетельствуют что Ацепрол не вызывает нарушений основных обменных процессов в
организме, не влияет на функцию эндокринных органов и электролитный баланс в дозах
до 300 мг/кг.
Проведенные испытания показывают, что Ацепрол при ежедневном введении внутрь
в дозах от 100 до 300 мг/кг не оказывает общетоксического действия у животных разных
видов, оцениваемого по неврологическому статусу, состоянию вегетативных функций,
поведенческой активности, приросту или стабильности массы тела. Токсическое действие
на систему крови отсутствует в дозах до 900 мг/кг у мышей и 600 мг/кг у крыс.
Литература:
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ / под общей редакцией Р.У.Хабриева. – Москва, 2005.
CHRONIC TOXICITY OF N-ACETHYL L-PROLINE
Vauchok A.U.1, Penkratova N.N.1, Startseva E.V.1, Romanovskij D.I.2, Dubovik B.V.1,2
Belarus state medical university1
Institute of pharmacology and biochemistry NASRB2
N-acetyl-L-proline at daily purpose in dozes from 100 up to 300 mg/kg does not render
toxyc action at rats and mice, does not change the neurologic status, a condition of vegetative
functions, behavioural activity, weight of a body. Toxic action on system of blood is absent in
dozes up to 900 mg/kg at mice and 600 mg/kg at rats.