Инновационные лекарственные средства для лечения

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
Инновационные лекарственные
средства для лечения сердечной
недостаточности: взгляд в будущее
О.В. Решетько
Волгоградский государственный медицинский университет
Саратовский государственный медицинский университет
Сердечная недостаточность (СН) ) наиболее частый
исход большинства сердечно)сосудистых заболеваний –
в развитых странах является одним из самых распрост)
раненных патологических состояний, частота которо)
го в общей популяции составляет 1%, а среди пожилых
лиц достигает 10%. Регулярная коррекция симптомов
СН требуется более чем у 45% пациентов, перенесших
инфаркт миокарда, и у 46% больных с неконтролируе)
мой артериальной гипертензией (АГ) [1, 2].
Прогрессирующее постарение населения, увеличе)
ние числа лиц, перенесших инфаркт миокарда, значи)
тельное число больных с неадекватным контролем АГ
делают проблему оптимизации лечения СН важней)
шей в современной клинической фармакологии.
В связи с этим остается актуальным поиск новых,
более эффективных и безопасных лекарственных
средств (ЛС) для лечения СН. В его основе лежат тео)
рии, объясняющие патогенез СН.
В конце прошлого века общепринятой стала нейро)
гормональная теория патогенеза СН, основанная на
представлении о чрезмерной активации нейрогумо)
ральных систем – ренин)ангиотензин)альдостероно)
вой (РААС) и симпатико)адреналовой (САС). Биоло)
гически активные вещества, продуцируемые этими си)
стемами, а также вазопрессин и эндотелины, уровень
которых возрастает при СН, ответственны за развитие
вазоконстрикции, задержку натрия и воды в организ)
ме, неуклонную гиперплазию и пролиферацию кар)
диомиоцитов, нарушение синтеза коллагена и избы)
точную продукцию стромы. В результате этого проис)
ходит ремоделирование миокарда и сосудов. На этом
фоне усугубляется систолическая и диастолическая
дисфункция левого желудочка, что потенцирует повы)
шение активности нейрогуморальных систем, замыкая
тем самым патологический круг и поддерживая высо)
кий потенциал повреждения миокарда и фатальных
аритмий [3].
Кроме того, исследования последних лет показали
важность цитокинов в развитии и прогрессировании
СН. Провоспалительные цитокины стимулируют про)
дукцию эндотелина и индуцибельной синтазы оксида
азота, которые способствуют развитию окислительно)
го стресса и апоптоза, в результате чего миокардиаль)
2
№2, 2003
ная дисфункция прогрессирует. Это называют воспа)
лительной моделью СН [4].
Наиболее общие звенья патофизиологической мо)
дели СН и возможные точки приложения действия на
них ЛС представлены на схеме 1.
Лекарственные средства, влияющие на РААС. Для
подавления гиперактивности РААС при СН в настоя)
щее время наиболее широко используются ингибито)
ры ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и
антагонисты АТ1)ангиотензиновых рецепторов (АРА).
Разработка новых иАПФ идет в направлении поиска
ЛС, обладающих более оптимальными профилями эф)
фективности и безопасности. На фазе III клинических
исследований находится имидаприла гидрохлорид дли)
тельно действующий ингибитор АПФ. По сравнению с
другими препаратами группы на его фоне редко разви)
вается сухой кашель. При СН (II)III функциональный
класс по NYHA) под действием ЛС значительно возрас)
тает устойчивость к физической нагрузке [5].
Три АРА проходят фазу III клинических исследова)
ний по возможности использования для терапии СН
(табл. 1). Из них два ЛС, кандесартана цилексетил и ир
бесартан, в течение ряда лет успешно применяются
для лечения АГ, а TCV116 представляет собой новый
длительно действующий препарат.
Клиническое исследование фазы III кандесартана
по возможности терапии СН уже проводилось. Однако
по результатам исследования RESOLVD не удалось об)
наружить каких)либо преимуществ АРА)кандесартана
перед ингибитором АПФ ) эналаприлом у больных с
систолической дисфункцией левого желудочка. Ис)
следование было прекращено досрочно после того, как
была обнаружена более высокая смертность больных в
группах, получавших кандесартан (6,1%) и комбина)
цию кандесартана с эналаприлом (8,7%), по сравне)
нию с пациентами, леченными эналаприлом (3,7%).
Другие сердечно)сосудистые осложнения также чаще
встречались среди больных, получавших кандесартан и
кандесартан с эналаприлом [6].
Одновременно с RESOLVD проводилось исследо)
вание SPICE. В нем была показана высокая эффектив)
ность и безопасность кандесартана у больных с хрони)
ческой СН при непереносимости ингибиторов АПФ.
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
Схема 1
Патофизиологическая модель СН и возможные точки приложения действия ЛС ( M.Klaphoiz, 2001)
Примечание. iNOS < индуцибельная синтаза оксида азота; * < возможные точки приложения действия ЛС.
Однако из)за небольшого числа больных, включенных
в исследование (277 пациентов), и его недостаточной
продолжительности (12 нед.) не удалось оценить влия)
ние кандесартана на клинические исходы больных с
хронической СН [7].
Однако недавно опубликованы результаты исследо)
вания CHARM, согласно которым кандесартан умень)
шал смертность и количество госпитализаций больных
с СН по сравнению с плацебо. Наиболее часто встреча)
емыми побочными эффектами на фоне его примене)
ния были: гиперкалиемия, гипотензия и увеличение
креатинина плазмы [8].
Кроме того, в настоящее время ожидаются резуль)
таты исследования фазы III I)PRESERVE, в которых
изучаются эффективность и безопасность ирбесартана
у больных с СН.
Таким образом, по предварительным результатам,
АРА способны улучшать прогноз у больных с хрониче)
ской СН, особенно при непереносимости ингибиторов
АПФ.
Активность РААС может подавляться за счет влия)
ния на ее другие звенья. На стадии II клинических ис)
следований для лечения хронической СН находится
активный ингибитор ренина для приема внутрь – али
скирена фумарат.
В фазу I контролируемых клинических исследова)
ний было показано, что препарат при разовом и кур)
совом введении ингибирует РААС у здоровых добро)
вольцев. Максимальное снижение активности ренина
плазмы наблюдалось через 1 ч после приема препара)
та и продолжалось 24 ч. При курсовом введении выра)
женность указанного эффекта не уменьшалась. Уров)
ни ангиотензина I и ангиотензина II плазмы снижа)
лись [9].
В клиническом исследовании фазы II было проде)
монстрировано, что по частоте развития нежелатель)
ных явлений изучаемое ЛС сравнимо с лозартаном [10].
На конечное звено РААС влияют антагонисты аль)
достероновых рецепторов. На фазе III клинических
исследований по возможности использования при СН
находится эплеренон ) селективный антагонист альдо)
стероновых рецепторов. По фармакологическим эф)
фектам препарат близок к спиронолактону, однако за
счет более избирательной блокады рецепторов он
меньше влияет на рецепторы половых гормонов (про)
гестерона и андрогена) и реже вызывает гинекомас)
тию. В 2002 г. препарат зарегистрирован FDA для лече)
ния АГ [11].
Длительное лечение эплереноном, начатое в пер)
вые 3)14)е сут инфаркта миокарда у больных с низкой
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
3
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
Таблица 1
Лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности, находящиеся на стадии клинических исследований
Международное непатентованное
наименование ЛС
Имидаприла гидрохлорид
(imidapril hydrochloride)
Кандесартана цилексетил
(сandesartan сilexetil)
Ирбесартан (irbesartan)
TCV)116
Алискирена фумарат
(aliskiren fumarate, SPP)100)
Эплеренон (eplerenone)
Фармакологическая
группа
Ингибитор АПФ
КомпанияDпроизводитель
Triniti Pharmaceuticals
Фаза клинических
исследований
III
Антагонист АТ1)рецепторов
Takeda Pharmaceuticals
III
Антагонист АТ1)рецепторов
Sanofi)Synthelabo/
Bristol)Myers Squibb
Takeda Pharmaceuticals
Speedel/Novartis
III
Pharmacia
III
Yamanouchi
II
Yamanouchi
II
Sanofi)Synthelabo
I
Otsuka
II
Actelion/Genentech
III
GlaxoSmithKline
II
Merck/Banyu
II
Actelion/Genentech
III
Myogen
II
Abbott
I
Knoll/Myogen
I
Knoll/Myogen
I
Knoll/Aventis Pharma
II
Icos)Texas Biotechnology
II
Icos)Texas Biotechnology
I/II
Scios/GlaxoSmithKline
Bioprojet/Eli Lilly
Aventis Pharma
Bristol)Myers Squibb
Solvay
CV Therapeutics/Biogen
Aderis Pharmaceuticals
Celgene
Celgene
Vasogen
CV Therapeutics
L)2001*
II
II
II
II
II
I
II
II
II
II
Medigene
II
Myogen
Ostuka
III
Prereg*
Антагонист АТ1)рецепторов
Ингибитор ренина
Селективный антагонист
альдостероновых рецепторов
Кониваптана гидрохлорид
Неселективный антагонист
(conivaptan hydrochloride)
V1) и V2)рецепторов
YM)087
Неселективный антагонист
V1) и V2)рецепторов
SR)121463
Селективный антагонист
V2)рецепторов
Толваптан (tolvaptan, OPC)41061)
Селективный антагонист
V2)рецепторов
Босентан (bosentan)
Неселективный антагонист
ETA) и ЕТВ)рецепторов
Энрасентан (enrasentan)
Неселективный антагонист
ETA) и ЕТВ)рецепторов
J)104132
Неселективный антагонист
ETA) и ЕТВ)рецепторов
Тезосентан натрий (tezosentan sodium)
Неселективный антагонист
ETA) и ЕТВ)рецепторов
Амбрисентан (ambrisentan)
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
Атрасентан (atrasentan)
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
BSF)208075
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
BSF)302146
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
Дарусентан (darusentan)
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
Ситаксентан натрий (sitaxcentan sodium)
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
TBC)3711
Селективный антагонист
ETA)рецепторов
Несиритид (nesiritide)
Мозговой НУП
Фазидотрил (fasidotril)
Ингибитор АПФ и НЭП
MDL)100240
Ингибитор АПФ и НЭП
Омапатрилат (оmapatrilat)
Ингибитор АПФ и НЭП
SLV)306
Ингибитор ЭПФ и НЭП
Адентри (adentri™,BG)9719, CVT)124)
Селективный антагонист А1)рецепторов
DTI)0017
Селективный антагонист А1)рецепторов
Ревимид (revimid)
Иммуномодулятор
Талидомид (thalidomide)
Иммуномодулятор
VAS)991
Метод иммуномодулирующей терапии
Ранолазин (ranolazine)
Частичный ингибитор
окисления жирных кислот
Этомоксир (etomoxir)
Частичный ингибитор
окисления жирных кислот
Эноксимон (enoximone)
Ингибитор ФДЭ III
Тоборинон (toborinone)
Ингибитор ФДЭ III
4
№2, 2003
III
II
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
Ноломирола гидрохлорид
(nolomirole hydrochloride, CHF)1035)
Левосимендан (Levosimendan)
MCI)154
SCH00013
Аллопуринол (аllopurinol)
Оксипуринол (oxypurinol)
MCC)135
ALT)711
GLP)1
Бидил (Bidil™)
ALT)711
Кардиальная трансплантация миобластов
(Cardiac myoblast transplantation)
Неселективный агонист
ДОФА)рецепторов
Сенсибилизатор к ионам кальция
Сенсибилизатор к ионам кальция
Сенсибилизатор к ионам кальция
Ингибитор КО
Ингибитор КО
Активатор проникновения кальция
в саркоплазматический ретикулум
Ингибитор образования конечных
продуктов гликирования
Глюкагон)подобный пептид
Изосорбида динитрат+
гидралазина гидрохлорид
Ингибитор образования конечных
продуктов гликирования
Инвазивный метод лечения
Chiesi
III
Orion
Mitsubishi Pharma
Yamagata Univ
Johns Hopkins University
Cardiome Pharma
Takeda Pharmaceuticals/
Mitsubishi Pharma
Alteon
L)2000*
II
I
II
II
Amylin Pharmaceutical
Nitromed
II
Prereg*
Alteon
II
СНGenzume Biosurgery
II
II
II
Примечание: L<2000 и L<2001 < ЛС, разрешенные для применения при СН в 2000 и 2001 гг.; Prereg < ЛС в процессе получения разрешения.
фракцией выброса левого желудочка (< 40%) и клини)
ческими признаками недостаточности кровообраще)
ния и/или сахарным диабетом, в добавление к стан)
дартному лечению (аспирин, бета)блокатор, ингиби)
тор АПФ) снижало смертность от всех причин и пре)
дотвращало сердечно)сосудистые осложнения. По бе)
зопасности применения изучаемое ЛС было сравнимо
с плацебо (результаты исследования EPHESUS) [12].
По)видимому, полученный результат может повли)
ять на современные рекомендации по лечению ин)
фаркта миокарда с СН, благодаря чему препарат зай)
мет свое место в повседневной клинической практике.
Главная цель применения всех ЛС при СН – увели)
чение продолжительности жизни пациентов. Однако
даже наиболее хорошо исследованные ингибиторы
АПФ увеличивают продолжительность жизни больных
с СН только на 10)18 мес. [13]. Поэтому поиск ЛС,
влияющих на различные звенья патогенетической це)
пи СН, продолжается.
Антагонисты вазопрессиновых рецепторов. Основная
причина развития группы антагонистов вазопрессино)
вых рецепторов – существующие ограничения приме)
нения диуретиков, которые уменьшают отеки и за)
стойные явления при СН, однако при длительном
применении вызывают выведение электролитов, ухуд)
шение функции почек и активацию РААС. Антагонис)
ты вазопрессиновых рецепторов одновременно умень)
шают вазоконстрикцию и способствуют диурезу воды
(акварезу), не влияя на электролитный баланс [14].
Сейчас клинические исследования проходят как
неселективные антагонисты вазопрессиновых (V1 и V2)
рецепторов ) кониваптана гидрохлорид и YM087, так и
селективные антагонисты V2)рецепторов – толваптан
и SR121463 (табл. 1).
Неселективные антагонисты V)рецепторов, в отли)
чие от селективных, не только проявляют свойства ак)
варетиков, но и способствуют уменьшению вазоконст)
рикции. При внутривенном введении кониваптана
больным с СН значительно уменьшалось давление в
сосудистых капиллярах легких и правом предсердии,
при этом нормальное системное АД и сердечный ритм
не изменялись [15].
При комбинированном применении кониваптана
[16] и толваптана [17] внутрь с фуросемидом на стадии
II клинических исследований при СН антагонисты V)
рецепторов усиливали мочегонное действие последне)
го, демонстрируя свойства акваретиков, не влияя на
экскрецию натрия, калия и магния. При этом частота
сердечных сокращений, АД и ренальная функция зна)
чительно не изменялись.
Антагонисты эндотелиновых рецепторов. Эндотели)
ны – мощные вазоконстрикторные вещества, проду)
цируемые эндотелиальными клетками. Их уровень
значительно возрастает при СН. Идентифицированы
два типа эндотелиновых (ЕТ) рецепторов. За счет вли)
яния на ЕТА рецепторы)эндотелины вызывают и про)
лонгируют вазоконстрикцию, увеличивают пролифе)
рацию клеток и способствуют накоплению межклеточ)
ного матрикса. При более отсроченном возбуждении
ЕТВ рецепторов происходит выброс оксида азота и
простациклина, что приводит к вазодилатации. Это
важный механизм саморегуляции, защищающий от
чрезмерной вазоконстрикции. Блокада ЕТ)рецепторов
может быть одним из новых путей лечения СН [18].
Существуют неселективные антагонисты ЕТА и ЕТВ
рецепторов (антагонисты ЕТ рецепторов 1)го поколе)
ния) и селективные антагонисты ЕТА рецепторов (ан)
тагонисты ЕТ рецепторов 2)го поколения). К 1)й груп)
пе относятся босентан, J104132, энрасентан и тeзо
сентан натрий, ко 2)й группе ) амбрисентан, атрасен
тан, BSF208075, BSF302146, дарусентан, ситаксен
тан натрий и TBC3711 (табл. 1).
В доклинических исследованиях показано, что у ла)
бораторных животных с АГ и СН препараты группы
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
5
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
предотвращают развитие гипертрофии левого желу)
дочка, увеличивают его фракцию выброса, способству)
ют нормализации артериального давления, не влияя
при этом на частоту сердечных сокращений, увеличи)
вают продолжительность жизни животных и имеют хо)
роший профиль безопасности [19, 20, 21].
Однако полученные экспериментальные результа)
ты не всегда подтверждаются данными, полученными
в клинических исследованиях. Так, результаты первых
клинических исследований энрасентана фазы II были
разочаровывающими: при добавлении к обычной тера)
пии у больных с СН ЛС не оказывало никаких допол)
нительных эффектов [18].
Результаты исследования RITZ)4 показали, что
внутривенное введение высоких доз тезосентана при
острой СН, связанной с острым коронарным синдро)
мом, не отличается по эффективности от плацебо.
Кроме того, на фоне тезосетана часто развивалась ги)
потензия [22].
Согласно результатам исследования фазы II
REACH, терапия больных СН босентаном (первым
одобренным FDA ЛС для лечения легочной артериаль)
ной гипертензии, предназначенным для приема внутрь
[23]) в течение 6 мес. снижала частоту госпитализаций
пациентов по поводу СН и смертность. Однако в су)
точной дозе 1000 мг ЛС оказывало значительный гепа)
тотоксический эффект и до конца испытания дошли
только 47% больных [14]. Это послужило основанием
для начала проведения клинических исследований фа)
зы III (исследование REACH II) по возможности ис)
пользования босентана в суточной дозе 250 мг для ле)
чения СН [24].
Таким образом, данные об эффективности и безо)
пасности неселективных антагонистов ЕТ рецепторов
при СН, полученные в ходе клинических испытаний,
неоднозначны и требуют проведения дополнительных
исследований.
Предварительные результаты клинических иссле)
дований фаз I и II антагонистов ЕТА рецепторов свиде)
тельствуют об их более высокой эффективности и из)
бирательности действия. Дарусентан дозозависимо
увеличивал сердечный индекс у больных с СН III
функционального класса по NYHA; при длительном
применении ЛС это увеличение было более значитель)
ным. Кроме того, у больных улучшался класс СН и
уменьшалась слабость [25]. Прямая интрапульмональ)
ная инфузия ситаксентана в возрастающих дозах вы)
зывала вазодилатацию легочных сосудов только у
больных с СН, не действуя на здоровых добровольцев,
что показывает избирательность действия ЛС [26].
НатрийDуретический пептид (НУП). Повышенные
уровни ангиотензина II, эндотелина, вазопрессина,
альдостерона частично уравновешиваются увеличени)
ем образования натрий)уретического пептида (НУП),
который оказывает вазодилатирующее, диуретическое
и натрийуретическое действие, тормозит процессы
клеточного роста и препятствует развитию фиброза.
6
№2, 2003
При СН эти положительные эффекты подавляются ча)
стично из)за короткой продолжительности жизни
НУП [27]. Существуют два подхода к терапии, направ)
ленной на потенцирование эффектов НУП: примене)
ние непосредственно самого НУП и замедление его де)
градации.
Препарат несиритид структурно идентичен эндо)
генному мозговому НУП человека, продуцируется
Escherichia coli при использовании рекомбинантной
ДНК)технологии. Это первое ЛС из нового класса,
одобренное FDA для лечения острой СН за последнее
десятилетие [28].
Более 2000 больных с декомпенсированной СН
приняли участие в клинических исследованиях препа)
рата. Несиритид назначался как в виде одно) или мно)
гократных болюсных инъекций, так и путем постоян)
ной инфузии. ЛС оказывало быстрое дозозависимое
вазодилатирующее действие и обладало хорошим про)
филем безопасности. Самым часто встречаемым неже)
лательным явлением была гипотензия [29].
В наиболее крупном исследовании несиритида
VMAC показано, что внутривенное введение несири)
тида более быстро и значительно снижает давление в
концевых легочных капиллярах по сравнению с внут)
ривенным введением нитроглицерина и значительно
уменьшает одышку по сравнению с плацебо [23].
Таким образом, несиритид может быть использован
в качестве терапии первой линии декомпенсирован)
ной СН.
Ингибиторы вазопептидаз. Блокада нейтральной эн)
допептидазы (НЭП) способствует увеличению продол)
жительности жизни НУП за счет уменьшения его дегра)
дации. На стадии клинических исследований находятся
три ЛС, одновременно блокирующих АПФ и НЭП:
омапатрилат, MDL 100,240 и фазидотрил (табл. 1). Эти
ЛС называют ингибиторами вазопептидаз.
Доклинические и первоначальные клинические ис)
следования препаратов показали их высокую эффек)
тивность для лечения СН: уменьшались ремоделиро)
вание сосудов и гипертрофия миокарда, развивались
натрийуретическое, диуретическое и антипрофилера)
тивное действие [29, 30].
Однако по результатам исследования фазы III
OVERTURE лечение омапатрилатом не привело к до)
стоверному снижению риска смерти или сердечно)со)
судистых исходов у больных с СН по сравнению с при)
менением ингибитора АПФ [31]. По вторичной конеч)
ной точке (сердечно)сосудистая смертность + сердеч)
но)сосудистые госпитализации) омапатрилат досто)
верно на 9% превосходил эналаприл. Тем не менее,
официальный вывод исследования OVERTURE свиде)
тельствует о том, что представитель нового класса ин)
гибиторов вазопептидаз омапатрилат равен по эффек)
тивности ингибиторам АПФ, применяемым при лече)
нии СН. Возможно, что причины неудач для омапат)
рилата в данном исследовании связаны с недостаточ)
ным числом наблюдений, и, главное, с недостаточным
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
сроком наблюдения (10,4 мес.), что не позволило полу)
чить статистически достоверные результаты [32].
Несмотря на то, что ингибирование вазопептидаз )
комплексный процесс, требующий дополнительного
изучения, воздействие на различные нейрогумораль)
ные системы является привлекательным подходом в
лечении СН. Предполагают, что ингибиторы вазопеп)
тидаз будут максимально эффективны у наиболее тя)
жело больных с сочетанием АГ и ХСН [32].
Кроме того, сейчас на стадии II клинических испы)
таний находится SLV306 – ингибитор НЭП и эндоте)
линпревращающего фермента (ЭПФ), отвечающего за
образование эндотелина I.
Результаты предварительных исследований показа)
ли положительное влияние ЛС на гормональные и ге)
модинамические показатели у больных с хронической
СН. Переносимость и безопасность лечения препара)
том была сравнима с плацебо [33].
Антагонисты аденозиновых рецепторов. Сохранение
функции почек, которая страдает при СН, необходимо
для увеличения продолжительности жизни больных с
этой патологией [34].
Селективные антагонисты аденозиновых рецепто)
ров типа I (А1 рецепторов) нормализуют ренальную
функцию путем вазодилатации афферентной артерио)
лы и разрушения обратной тубулогломерулярной свя)
зи [35]. На стадии клинических испытаний находятся
два подобных ЛС: адентри и DTI0017 (табл. 1), имею)
щие свойства калийсберегающих диуретиков [36].
Клиническое исследование фазы II показало, что у
больных с хронической СН адентри увеличивает и гло)
мерулярную фильтрацию, и объем диуреза, в то время
как фуросемид увеличивает диурез, но уменьшает гло)
мерулярную фильтрацию. Под влиянием комбиниро)
ванной терапии препаратами диурез возрастает, а ухуд)
шения гломерулярной фильтрации не происходит.
Следовательно, антагонисты А1 рецепторов одновре)
менно вызывают диурез и предохраняют от поврежде)
ния гломерулярную функцию при СН [35]. Дополни)
тельные исследования подобного механизма действия
могут послужить основой для формирования нового
подхода к лечению ренальной дисфункции при СН.
Иммуномодулирующие средства. Из провоспали)
тельных цитокинов наиболее хорошо в развитии СН
охарактеризована роль фактора некроза опухоли
(ФНО), уровень которого, независимо от терапии ин)
гибиторами АПФ, коррелирует с уровнем смертности
больных с СН [4]. Из ЛС, ингибирующих ФНО, на ста)
дии II клинических испытаний при СН находится та)
лидомид. В 60)е гг. прошлого столетия этот препарат
использовался в Европе в качестве седативного средст)
ва, но ввиду тератогенного действия его применение
было запрещено. Однако поскольку талидомид обла)
дает выраженной иммунотропной активностью, через
40 лет его клинические исследования продолжились.
Показано, что низкие дозы ЛС достаточно безопасны
и высоко эффективны при лечении больных с тяжелой
СН. При этом у пациентов значительно возрастали то)
лерантность к физической нагрузке, качество жизни и
фракция выброса левого желудочка на фоне уменьше)
ния уровня ФНО. Наиболее часто встречаемым побоч)
ным эффектом препарата был седативный [37, 38].
Кроме того, сейчас оцениваются эффективность и
безопасность VAS)991 ) метод иммуномодулирующей
терапии СН. При этом кровь больного обрабатывается
с помощью особого устройства, в результате чего она
подвергается оксидативному стрессу. Затем данный
образец крови вводится больному внутримышечно.
Это вызывает изменения в продукции медиаторов:
уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (в
том числе и ФНО) и возрастает синтез противовоспа)
лительных медиаторов.
Оценка влияния иммуномодулирующей терапии на
продолжительность жизни больных с СН должна быть
проведена в ближайшем будущем [14].
Лекарственные средства метаболического действия.
ЛС, частичные ингибиторы окисления жирных кислот,
изменяют метаболизм миокарда, способствуя сдвигу
от окисления жирных кислот к окислению глюкозы, за
счет чего утилизация кислорода происходит более эф)
фективным путем, уменьшается потребность миокарда
в кислороде, при этом работа миокарда не изменяется
[39]. На стадии II клинических исследований находят)
ся два подобных ЛС: ранолазин и этомоксир (табл. 1).
В доклинических исследованиях, в отличие от до)
бутамина, ранолазин улучшал функцию левого желу)
дочка без увеличения коронарного кровотока и по)
требления кислорода миокардом [40].
Согласно результатам исследования MARISA, ра)
нолазин на пике концентрации оказывает более вы)
раженный терапевтический эффект у больных со сте)
нокардией и СН, чем у пациентов со стенокардией
без СН [41].
Кардиотонические лекарственные средства. Если при
СН страдает систолическая функция миокарда, то для
ее коррекции иногда используют кардиотонические
средства. Сейчас из этих ЛС для клинического приме)
нения доступны, главным образом, сердечные глико)
зиды, катехоламины и ингибиторы фосфодиэстеразы
III (ФДЭ III). Поиск инотропных ЛС для приема
внутрь был резко сокращен в 1991 г., когда были опуб)
ликованы результаты исследования PROMISE, соглас)
но которым под действием перорального милринона
возрастала смертность больных с СН вследствие про)
аритмического действия препарата [14]. Однако спустя
десятилетие активная исследовательская работа по по)
иску новых, более совершенных представителей груп)
пы ингибиторов ФДЭ III продолжилась. Эноксимон и
тоборинон разрешены для внутривенного введения при
СН. Сейчас в клинических исследованиях рассматри)
вается возможность их применения внутрь для лече)
ния хронической СН. Комбинированная терапия
эноксимоном с β)адреноблокаторами больных с СН
предотвращала проаритмогенный эффект эноксимо)
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
7
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
на, при этом положительное инотропное действие по)
следнего не изменялось [14]. По предварительным
данным, у тоборинона отсутствует положительный
хронотропный эффект, что, возможно, связано с уве)
личением продолжительности потенциала действия
[42]. Однако пока отсутствуют данные о безопасности
этих ЛС, полученные в больших клинических исследо)
ваниях, особенно это важно для возможности развития
аритмий [14, 42].
Сравнительно недавно были открыты β3)адреноре)
цепторы в сердце, которые, как выяснилось, могут иг)
рать важную роль в патогенезе СН, поскольку их воз)
буждение приводит к развитию отрицательного ино)
тропного эффекта. В связи с этим, разработка и клини)
ческое применение ЛС, блокирующих β3)адреноре)
цепторы, должны способствовать улучшению сократи)
тельной активности миокарда и лечению СН [43].
На фазе III клинических исследований находится
ноломирола гидрохлорид ) неселективный агонист
ДОФА)рецепторов. Результаты нескольких клиниче)
ских исследований ноломирола для лечения застой)
ной СН показали, что ЛС вызывает гемодинамичес)
кое и функциональное улучшение у больных. Его
применение безопасно [44, 45].
Однако все указанные ЛС являются мобилизатора)
ми Ca2+. Было необходимо появление новых кардио)
тонических ЛС, обладающих принципиально отлич)
ным механизмом действия и не имеющих побочных
эффектов мобилизаторов Ca2+. Таковыми являются
сенсибилизаторы к Ca2+. ЛС этой группы не требуют
дополнительных энергетических затрат и не вызывают
перегрузку кальцием, оказывая при этом кардиотони)
ческое действие [46].
В группе сенсибилизаторов к кальцию имеются как
ЛС, разрешенные для клинического применения, так
и ЛС, находящиеся на стадии клинических испыта)
ний. Левосимендан в 2000)2001 гг. был разрешен во
многих европейских странах для кратковременного
лечения тяжелой декомпенсированной СН при неэф)
фективности обычной терапии. Сейчас проводятся
исследования по оценке возможности использования
левосимендана внутрь для лечения более легких ста)
дий СН [10]. Фармакодинамика и фармакокинетика
MCI154 и SCH00013 изучены в доклинических и на
начальных фазах клинических исследований: показа)
но, что препараты оказывают положительный ино)
тропный эффект без значительного изменения каль)
циевых токов и увеличения частоты сердечных сокра)
щений [46, 47].
Ингибиторы ксантиноксидазы (КО). В эксперимен)
тах продемонстрировано, что супероксид анион, обра)
зующийся под действием миокардиальной КО, играет
важную роль в развитии дисбаланса между необходи)
мой сократительной активностью левого желудочка и
потреблением миокардом кислорода, который возни)
кает при прогрессировании СН. Два ингибитора КО,
оксипуринол и аллопуринол, зарегистрированных как
8
№2, 2003
средства лечения подагры, проходят сейчас испытания
как средства терапии СН.
Оксипуринол ) активный метаболит аллопуринола.
В доклинических исследованиях у животных с СН эти
препараты увеличивали сократительную активность
миокарда, не влияя на потребность в кислороде. Этот
эффект достигался путем увеличения чувствительнос)
ти миофибрилл к кальцию [48]. Результаты первых
клинических исследований показали, что у больных с
СН аллопуринол и оксипуринол на 40% увеличивают
сократимость миокарда. При этом ЛС обладают луч)
шим профилем безопасности, чем амринон и милри)
нон, и могут использоваться как внутривенно, так и
внутрь для лечения острой и хронической СН [49].
Лекарственные средства для лечения диастолической
дисфункции миокарда. При уменьшении поступления
Ca2+ в саркоплазматический ретикулум миокардиоци)
тов нарушаются процессы релаксации миокарда и раз)
вивается СН, связанная с диастолической дисфункци)
ей миокарда. Поэтому активатор проникновения каль)
ция в саркоплазматический ретикулум MCC135 мо)
жет применяться для лечения СН. В доклинических
исследованиях курсовое лечение препаратом улучшало
диастолическую функцию миокарда, не влияя на его
сократительную активность, и снижало смертность у
лабораторных животных с СН [50]. Сейчас в клиниче)
ских исследованиях фазы II оцениваются эффектив)
ность и безопасность пероральной терапии МСС)135
больных с ХСН II)III функционального класса по
NYHA и парентерального назначения ЛС пациентам
после инфаркта миокарда.
Лекарственные средства, улучшающие эластичность
сосудистой стенки. Ригидность стенок сосудов и увели)
чение пульсового давления является одним из основ)
ных факторов риска развития кардиоваскулярной па)
тологии, особенно в пожилом возрасте [51].
Эластичность сосудистой стенки определяется не
только величиной внешнего давления, эндотелиаль)
ной функцией и сосудистым тонусом, но и структурой
стенки артерий. Среди структурных факторов главная
роль принадлежит повреждению матриксных белков
сосудистой стенки путем образования неферментных
сшивок между глюкозой (или другими сахарами) и
аминогруппами, в результате чего образуются увели)
ченные конечные продукты гликирования (advanced
glycation end)products –AGE). Последние накаплива)
ются медленно на длительно)живущих белках – колла)
гене и эластине, способствуя тем самым возрастанию
ригидности сосудистой стенки. Это послужило толч)
ком для поиска новой группы ЛС, нарушающей про)
цесс образования подобных сшивок.
ALT711 – первый представитель группы ингибито)
ров образования конечных продуктов гликирования.
При исследовании фазы II DIAMOND под действием
препарата у пациентов старше 65 лет с диастолической
дисфункцией миокарда уменьшалась масса левого же)
лудочка, улучшалось его диастолическое наполнение,
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
а также улучшалось качество жизни больных. Полу)
ченные данные соответствуют результатам доклиниче)
ских исследований, согласно которым АLT)711 спо)
собствует обратному развитию гипертрофии миокарда,
нормализует фракцию выброса и диастолическое рас)
слабление миокарда [52, 53].
Кроме того, сейчас проводятся клинические ис)
следования фазы II по возможности использования
GLP1, глюкагон)подобного пептида, для лечения за)
стойной СН и лечения СН у больных, которым не мо)
жет быть проведена трансплантация сердца. Это ос)
новано на результатах доклинических исследований,
что курсовое назначение ЛС тормозит развитие АГ и
протеинурии, а также улучшает эндотелиальную
функцию, за счет чего уменьшается повреждение по)
чек и сердца [54].
Лечение СН у негров. Согласно статистическим
данным, негры в два раза чаще страдают СН и в два
раза чаще умирают от этой патологии по сравнению с
европейцами. Это связано с особенностями патофи)
зиологии СН у людей различных рас. У негров наблю)
дается дефицит оксида азота. Следовательно, восста)
новление количества последнего может способство)
вать коррекции изменений, вызываемых его недо)
статком. Кроме того, по результатам клинических ис)
пытаний у негров достоверно ниже эффективность
ЛС, применяемых для лечения СН. Анализ предвари)
тельных исследований показал, что комбинирован)
ная терапия гидралазином и изосорбидом динитра)
том может быть высоко эффективна для лечения СН
у негров. Это явилось предпосылкой для начала про)
ведения исследования A)HeFT по оценке эффектив)
ности препарата бидил (фиксированная комбинация
гидралазина и изосорбида динитрата) у негров с СН
II)III функциональным классом по NYHA, находя)
щихся на стандартной терапии. Больные стратифи)
цируются по применению β)блокаторов. В дополне)
ние к обычной терапии им назначается бидил или
плацебо. Первичной конечной точкой эффективнос)
ти является комплексная оценка, в которую входят
качество жизни, смертность и госпитализации по по)
воду СН. Это исследование является первым целена)
правленным исследованием у подгруппы негров с СН
[55]. Окончание исследования ожидается в 2005 г. В
случае положительных результатов бидил будет пер)
вым ЛС для лечения СН, одобренным непосредствен)
но для негров.
Инвазивное лечение СН. Одной из причин разви)
тия СН может быть предшествующий инфаркт мио)
карда, после которого развивается акинетичный фиб)
розный рубец и связанное с ним ремоделирование ле)
вого желудочка. Постоянно идет поиск новых ЛС, ко)
торые способствовали бы обратному развитию этого
процесса [56].
Трансплантация экзогенно полученных контрак)
тильных клеток может быть одним из средств замеще)
ния погибших клеток миокарда. В качестве клеток
трансплантатов можно использовать скелетные миоб)
ласты, которые отвечают за формирование и восста)
новление скелетных мышц и обладают клинически
привлекательными характеристиками: простотой по)
лучения, возможностью роста in vitro и устойчивостью
к ишемии. В доклинических исследованиях внедрен)
ные скелетные миобласты улучшают функцию пост)
инфарктного миокарда [57].
В фазу I клинических исследований доказаны эф)
фективность и безопасность трансплантации скелет)
ных миобластов больным с ишемической кардиомио)
патией (фракция выброса левого желудочка менее
35%). Акинетичные и нежизнеспособные участки мио)
карда начинали вновь сокращаться, возрастала фрак)
ция выброса. Это означает функциональную эффек)
тивность трансплантации. Сейчас планируется прове)
дение рандомизированных исследований фазы II для
подтверждения полученных результатов [58].
Кроме того, показано, что перенос гена может спо)
собствовать лечению диастолической дисфункции ми)
окарда. Экспрессия гена парвальбумина в миокарде
желудочков может способствовать более полному рас)
слаблению сердечной мышцы [59, 60].
В заключение следует отметить, что из ЛС, находя)
щихся сейчас на стадии клинических испытаний, пре)
параты, предназначенные для лечения СН, представ)
ляют самую многочисленную группу. При этом про)
должается поиск ЛС и методов лечения СН, обладаю)
щих принципиально новыми терапевтическими свой)
ствами и действующих на самые разнообразные ста)
дии патогенеза СН. Исследование многих ЛС идет од)
новременно по двум и более показаниям. Наиболее
часто терапевтический эффект ЛС при СН сочетается
с таковым при АГ. Кроме того, эффективность ряда
препаратов, уже зарегистрированных для лечения раз)
нообразной кардиоваскулярной патологии, сейчас
оценивается у больных с СН. Ответ на вопрос, на)
сколько все эти ЛС пригодны и полезны для повсед)
невной клинической практики лечения острой и хро)
нической форм СН, вероятно, будет получен в самом
ближайшем будущем.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
McMurray J.J.V., Petrrie M.C., Murdoch D.R. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden // Europ. Heart J. ) 1998.) Vol. 19.) P.. 9)16.
American Heart Association. 2001 heart and stroke statistical update // Dallas, Texas: American Heart Association, 2000.
Francis G.S. Pathophysiology of chronic heart failure // Am. J. Med. ) 2001.) Vol. 110. ) P. 37S)46S.
Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present and the foreseeable future // Circ. Res. ) 2002. ) Vol. 91. ) Р. 988)998.
Hosoya K., Ishimitsu T. Protection of the cardiovascular system by imidapril, a versatile angiotensin)converting enzyme inhibitor // Cardiovascular Drug Review.) 2002. ) Vol. 20. ) P. 93)110.
Willenheimer R., Dahlof B., Rydberg E., Erhardt L. AT1)receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions // Eur. Heart J. ) 1999. ) Vol. 20. ) P. 997)
1008.
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
9
НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ТЕХНОЛОГИИ
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
10
Richardson M., Cockburn N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction // Eur. J. Heart Failure. ) 1999. ) Vol. 1.) P. 109)115.
Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM)overall programme // The Lancet. ) Published
online September 1, 2003.) http://image.thelancet.com/extras/03art7418web.pdf
Nussberger J., Brunner H., Jensen C., Mann J. Tolerability, pharmacokinetics and phatmacodynamic effects of the renin inhibitor SPP 100 after repeated oral administration in healthy volunteers
// Eur. Heart J. ) 2001. ) Vol. 22. ) Abst. P2294.
Cardiovascular Drugs // Drugs of the Future. ) 2002. ) Vol. 27. ) № 1. ) P. 61)103.
Hussar D.A. New drugs of 2002 // J. Am. Pharmaceutical Association.) 2003.) Vol. 43. – P . 207)248.
Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. for the Eplerenone Post)Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and survival study Investigators «Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction» // New Engl. J. Med. ) 2003. ) Vol. 348. ) P. 1309)1321.
Rouleau J.L., Pfeffer M., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS ran)
domized trial // Lancet. ) 2000. – Vol.. 356. ) P. 615)620.
Klaphois M. Emerging therapies in heart failure // Card. Spec. Ed. ) 2001. – Vol. 7. ) P. 71)74.
Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V1A and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure // Circulation.
) 2001. ) Vol. 104. ) P. 2417)2423.
Tonkon M., Russell S., Ghali J.K. et al. Interaction between furosemide and oral conivaptan (YM087) in patients with heart failure // Eur. Heart J. ) 2001. ) Abst. P. 2915.
Gheorghiade M., Niazi I., Ouyang J. et al. Vasopressin V2)Receptor Blockade With Tolvaptan in Patients With Chronic Heart Failure // Circulation. ) 2003. ) Vol. 107. ) P. 2690 )2696.
Cosenzi A. Enrasentan, an antagonist endothelin receptors // Cardiovascular Drug Review. ) 2003. ) Vol. 21. ) P. 1)16.
Fraccarollo D., Galuppo P., Bauersachs J. et al. Effects of combined endothelin A receptor blockade plus ACE)inhibition in rats with chronic heart failure // Eur. Heart. J. ) 2001. ) Abst P. 1656.
Iwanaga Y., Kihara Y., Inagaki K. et al. Differential effects of angiotensin II versus endothelin)1 inhibitors in hypertrophic left ventricular myocardium during transition to heart failure //
Circulation. ) 2001. ) Vol. 104. ) Р. 606)612.
Sen L., Cui G., Fonarow G.C., Laks H. Differences in mechanisms of SR dysfunction in ischemic vs. idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. ) 2000. ) Vol. 279.
) P. H709)H718.
O’Connor C.M., Gattis W.A., Adams K.F. et al. Tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes: results of the Randomized Intravenous TeZosentan Study (RITZ)4)
// J. Am. Coll. Cardiol. ) 2003. )Vol. 41. ) P. 1452)1457.
Hussar D.A. New drugs of 2001 // J. Am. Pharmaceutical Association. ) 2002.) Vol. 42. ) P. 227)266.
Ono K., Matsumori A. Endothelin antagonism with bosentan: current status and future perspectives // Cardiovascular Drug Review. ) 2002. ) Vol. 20. ) P. 1)18.
Ruschitzka F., Enseleit F., Hurlimann D. et al. Effects of long)term selective ETA receptor blockade on neurohumoral activation in congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. ) 2001. ) Vol.
37. ) P. 171A.
Ooi H., Colucci W.S., Gauthier D.F. et al. Endothelin mediates local pulmonary vascular tone in patients with heart failure: Demonstration by direct intrapulmonary infusion of sitaxsentan //
Circulation. ) 2001. ) Vol. 104. ) Abst. 2354.
Levin E.R., Kalman J., Samson W.K. Natriuretic peptides // N. Engl. J. Med. ) 1998. ) Vol. 339. ) P. 321)328.
Bettencourt P. Brain natriuretic peptide (nesiritide) in the treatment of heart failure // Cardiovascular Drug Review. ) 2002. ) Vol. 20. ) P. 27)36.
Rossi G.P. Dual ACE and NEP inhibitors: A review of the pharmacological properties of MDL 100, 240 // Cardiovascular Drug Review. ) 2003. ) Vol. 21. ) P. 51)66.
Laurent S., Boutouyrie P., Azizi M. et al. Antihypertensive Effects of Fasidotril, a Dual Inhibitor of Neprilysin and Angiotensin)Converting Enzyme, in Rats and Humans // Hypertension. ) 2000.
) Vol. 35. ) P. 1148)1153.
Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Клинические исследования, завершившееся в 2002 году, в свете кардиологического континуума // Клиническая фармакология и терапия. ) 2003. ) №
3. ) С. 20)24.
Мареев В.Ю. Реально ли заменить ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в качестве основного средства лечения хронической сердечной недостаточности // Кардио)
логия. ) 2002. ) № 12. ) С. 4)12.
Tabrizchi R. SLV)306. Solvay // Curr. Opin. Investig. Drugs. ) 2003. ) Vol. 4) P. 329)332.
Hillege H.L., Girbes A.R.J., de Kam P.J. et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure // Circulation. )2000. ) P. 203–210.
Gottlieb S.S., Brater D.C., Thomas I. et al. BG9719 (CVT)124), an A1 adenosine receptor antagonist, protects against the decline in renal function observed with diuretic therapy // Circulation.
) 2002. ) Vol. 105. ) P. 1348)1353.
Gellai M., Schreiner G.F., Ruffolo R.R. et al. CVT)124, a novel adenosine A1 receptor antagonist with unique diuretic activity // J. Pharmacol. Exp. Ther. ) 1998. ) Vol. 286. ) P. 1191–1196.
Agoston I., Dibbs Z.I., Wang F. et al. Preclinical and clinical assessment of the safety and potential efficacy of thalidomide in heart failure // J. Card. Fail. ) 2002. ) Vol. 8. ) Р. 306)314.
Gullestad L., Semb A.G., Holt E. et al. Effect of thalidomide in patients with chronic heart failure // Am. Heart. J. – 2002. ) Vol. 144. ) 847)850.
McCormack J.G., Stanley W.C., Wolff A.A. Ranolazine: a novel metabolic modulator for the treatment of angina // Gen. Pharmacol. ) 1998. ) Vol. 5. – P. 639)645.
Sabbah H.N., Chandler M.P., Mishima T et al. Ranolazine, a partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitor, improves left ventricular function in dogs with chronic heart failure // J. Card. Fail. )
2002. ) Vol. 8. ) P. 416)22.
DeQuattro V., Chaitman B.R., Skettino S. et al. Comparative antianginal efficacy and tolerability of ranoloazine in diabetic and nondiabetic patients: Results of the MARISA trial // J. Am. Coll.
Cardiol. ) 2001. ) Vol. 37. – P. 338A.
MacGowan G.A. Clinical overview of the novel inotropic agent toborinone // Expert Opin. Invest. Drugs. ) 2000. ) Vol. 9. ) P. 1109 – 1117.
Moniotte S., Balligand J.<L. Potential use of ?3)adrenoceptor antagonists in heart failure therapy // Cardiovascular Drug Review.) 2002.) Vol. 20.) P. 19)26.
Nolomirole Hydrochloride // Drugs of the Future. ) 2001. ) Vol. 26. ) P. 1046)1051.
Tjeerdsma G., van Wijk L.M., Molhoek G.R. et al. Autonomic and hemodynamic effects of a new selective dopamine agonist, CHF 1035, in patients with chronic heart failure // Cardiovasc. Drugs
Ther. ) 2001. ) Vol. 15.) P. 139)145.
Endoh M., Sugawara H., Mineshima M. Pharmacology of SCH00013: a novel Ca2+ sensitizer // Cardiovascular Drug Review. ) 2001. ) Vol. 19. ) P. 345)368.
Mei J.<M., Hu D.Y., Chen H.S. et al. Effects of MCI)154, a calcium sensitizer, on cardiac function in endotoxemic rabbits // Acta Pharmacol. Sin. ) 2000. ) Vol. 21. ) P. 824.
Ekelund U.E.G., Harrison R.W., Shokek O. et al. Intravenous allopurinol decreases myocardial oxygen consumption and increases mechanical efficiency in dogs with pacing)induced heart fail)
ure // Circ. Res. ) 1999. ) Vol. 85. ) P. 437)445.
Cappola T.P., Kass D.A., Nelson G.S. et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation.) 2001. ) Vol. 104. ) P. 2407)2411.
Satoh N., Sato T., Shimada M. et al. Lusitropic Effect of MCC)135 is associated with improvement of sarcoplasmic reticulum function in ventricular muscles of rats with diabetic cardiomyopa)
thy // J. Pharmacol. Exp. Ther. ) 2001. ) Vol. 298. ) Р. 1161)1166.
Safar M.E. Epidemiological findings imply that goals for drug treatment of hypertension need to be revised // Circulation. ) 2001. ) Vol. 103. ) P. 1088–1089.
Asif M., Egan J., Vasan S. et al. An advanced glycation endproduct cross)link breaker can reverse age)related increases in myocardial stiffness // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ) 2000. ) Vol. 97. )
P. 2809)2813.
Vaitkevicius P.V., Lane M., Spurgeon H. et al. A cross)link breaker has sustained effects on arterial and ventricular properties in older rhesus monkeys // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. ) 2001. ) Vol.
98. ) P. 1171–1175.
Yu M., Moreno C., Hoagland K.M. et al. Antihypertensive effect of glucagon)like peptide 1 in Dahl salt)sensitive rats // J. Hypertens. ) 2003. ) Vol. 21. ) P. 1125)1135.
Taylor A.L., Cohn J.N., Worcel M., Franciosa J.A. The African)American Heart Failure Trial: background, rationale and significance // J. Natl. Med. Assoc. – 2002. ) Vol. 94. ) P. 762)769.
Berry C., Murdoch D., McMurray J. Economics of chronic heart failure // Eur. J. Heart Fail. ) 2001. ) Vol. 3. ) P. 283)291.
Jain M., DerSimonian H., Brenner D.A. et al. Cell therapy attenuates deleterious ventricular remodeling and improves cardiac performance after myocardial infarction // Circulation. ) 2001. )
Vol. 103. ) P. 1920)1927.
Menasche P., Hagege A.A., Vilquin J.<T. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. ) 2003. ) Vol. 41. ) P. 1078)
1083.
Senior K. Heart failure: running to rescue // Drug Discovery Today. ) 2001.) Vol. 6. ) P. 275)276.
Szatkowski M.L., Westfall M.V., Gomez C.A. et al. In vivo acceleration of heart relaxation performance by parvalbumin gene delivery // J. Clin. Invest. – 2001.) Vol. 107. ) P. 191)198.
№2, 2003
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА