Опыт терапии хронического лимфолейкоза, сопровождающегося

Гематология
doi: 10.17116/terarkh2014861237-41
© Коллектив авторов, 2014
Опыт терапии хронического лимфолейкоза, сопровождающегося
почечной недостаточностью
Б.Т. ДЖУМАБАЕВА, Л.С. БИРЮКОВА, Э.Г. ГЕМДЖЯН, С.К. КРАВЧЕНКО, А.Л. МЕЛИКЯН, Л.С. РОЩИНА
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Chronic lymphocytic leukemia accompanied by renal failure
B.T. DZHUMABAEVA, L.S. BIRYUKOVA, E.G. GEMDZHIAN, S.K KRAVCHENKO, A.L. MELIKYAN, L.C. ROSHCHINA
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности монотерапии бендамустином (В) и комбинации бендамустина
с ритуксимабом (В+R) у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), сопровождающимся почечной недостаточностью
(ПН).
Материалы и методы. В проспективное поисковое исследование включили 8 пациентов (6 мужчин, 2 женщин) с ХЛЛ
в сочетании с ПН. Медиана возраста больных составила 63 года (51—77 лет). Стадия ХЛЛ по классификации Binet
соответствовала В в 2 случаях и С — в 6. Средняя (± стандартная ошибка) концентрация креатинина до лечения составляла
218±92 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 33±20 мл/мин. Оценивали эффективность монотерапии
В (n=5) и сочетанной терапии В+R (n=3). Терапию проводили в период прогрессирования ХЛЛ пациентам, ранее не
получавшим специфическое лечение (n=5), а также предлеченным пациентам, рефрактерным к алкилирующим агентам
(циклофосфан, хлорамбуцил) (n=3). Всего проведено 44 курса В и В+R.
Результаты. При монотерапии В полная ремиссия достигнута в 1 случае из 5, частичная ремиссия — в 3 и нодулярная
частичная ремиссия — в 1. Рецидив развился у 3 больных. Кумулятивная вероятность рецидива в группе больных,
получавших монотерапию В, составила 70% при медиане наблюдения 22 мес и максимальном сроке 27 мес. При лечении
в комбинированном режиме B+R все 3 пациента достигли полной ремиссии. Медиана наблюдения составила 7 мес,
максимальный срок наблюдения — 1 год. Летальных исходов и рецидивов не было. При монотерапии В и комбинированной
программе B+R отмечено улучшение функции почек: средняя концентрация креатинина снизилась с 218±92 до 140±57
мкмоль/л (р<0,05), СКФ увеличилась с 33±20,0 до 54±25 мл/мин, средний прирост составил 20 мл/мин (р<0,01). В результате
терапии В и B+R наиболее часто наблюдались анемия и тромбоцитопения легкой и средней степени тяжести. В отдельных
случаях выявлены нейтропения с нетяжелыми инфекционным осложнениями, а также негематологические осложнения.
Нефротоксического действия препаратов не отмечали.
Заключение. Проведенное поисковое проспективное исследование показало эффективность комбинированной
программы В+R в лечении больных ХЛЛ, ассоциированного с ПН. Токсического действия В на функцию почек не выявлено.
При терапии В отмечено улучшение функции почек, выражающееся в статистически и клинически значимых уменьшении
концентрации креатинина и увеличении СКФ по сравнению с исходными.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, проспективное исследование, бендамустин, ритуксимаб, почечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации, креатинин, поисковое исследование, частотный анализ.
Aim. To evaluate the efficiency and safety of monotherapy with bendamustine (B) and therapy with B in combination with
rituximab (B + R) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) accompanied by renal failure (RF).
Subjects and methods. The prospective pilot study included 8 patients (6 men, 2 women) with CLL concurrent with RF. The
patients’ median age was 63 years (51—77 years). The Binet classification stage of CLL corresponded to B in 2 cases and C in
6. The mean (± standard error) pretreatment concentration of creatinine was 218±92 µmol/l and the glomerular filtration rate
(GFR) was 33±20 ml/min. The efficiency of monotherapy with B (n=5) and combination therapy with B + R (n=3) was evaluated.
In progressive CLL, therapy was performed in specific treatment-naïve patients (n=5) and in pretreated patients refractory to
alkylating agents (cyclophosphan, chlorambucil) (n=3). A total of cycles of B and B + R were carried out.
Results. After B monotherapy, one of the 5 cases achieved a complete remission, 3 a partial remission, and 1 a nodular partial
remission. Three patients developed recurrence. In the B monotherapy group, the cumulative risk of recurrence was 70% at a
median follow-up of 22 months and at a maximum follow-up of 27 months. In the B + R therapy group, all the 3 patients achieved
a complete remission. The median follow-up was 7 months; the maximum follow-up was 1 year. There were no deaths or
recurrences. During B monotherapy and B + R combination therapy, there was improved kidney function: the mean concentration
of creatinine decreased from 218±92 to 140±57 µmol/l (p<0.05); GFR increased from 33±20.0 to 54±25 ml/min; the mean
increment was 20 ml/min (p<0.01). Mild and moderate anemia and thrombocytopenia were most common during B and B + R
therapies. Neutropenia with mild infection complications, as well as nonhematologic complications were detected in some cases.
The drugs were observed to have no nephrotoxic effects.
Conclusion. The performed pilot prospective indicated that the B + R combination therapy was effective in patients with
RF-associated CLL. No toxic effect of B on kidney function was seen. During B therapy, there was better kidney function manifesting
itself as a statistically and clinically important decrease in creatinine concentrations and a statistically and clinically important
increase in GFR as compared to the baseline values.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, prospective study, bendamustine, rituximab. renal failure, glomerular filtration rate,
creatinine, pilot study, frequency analysis.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 12, 2014
37
Б.Т. Джумабаева и соавт.
ДИ — доверительный интервал
МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит
ПН — почечная недостаточность
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
Изучение лимфатических опухолей, сопровождающихся поражением почек и развитием почечной недостаточности (ПН), принадлежит к одному из наиболее сложных и недостаточно изученных разделов современной
онкогематологии. В последние десятилетия наряду с ежегодным ростом заболеваемости неходжкинской лимфомой, в том числе хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), отмечено прогрессивное увеличение числа случаев ПН. Поражение почек и ПН наблюдаются преимущественно в
период прогрессирования ХЛЛ, чаще в пожилом возрасте
[1—3]. Почки у больных ХЛЛ поражаются чаще других органов — от 50 до 90% случаев по данным аутопсии [4—7].
Лечение больных ХЛЛ с ПН представляет серьезную
проблему. Это связано с несколькими факторами. Вопервых, выбор препаратов для лечения ХЛЛ у больных с
ПН ограничен. Алкилирующие препараты (хлорамбуцил
и циклофосфан) не только неэффективны при прогрессировании заболевания, но и нефротоксичны [8—10]. Флударабин, наиболее активный препарат при ХЛЛ, противопоказан при скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
менее 30 мл/мин и относительно противопоказан у пациентов со СКФ менее 60 мл/мин. Во-вторых, у пациентов с
ПН выше риск развития тяжелых осложнений, в частности, синдрома лизиса опухоли, электролитных нарушений [11—13]. В-третьих, пациенты с ПН более склонны к
развитию инфекционных осложнений, что в сочетании с
ХЛЛ может приводить к более частому развитию инфекций [8, 14—16]. Выбор препаратов сопроводительной терапии также ограничен.
Оптимальный режим терапии у больных ХЛЛ с ПН не
разработан. Режим FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб) слишком токсичен для пожилых пациентов,
прежде всего потому, что у них отмечаются различные сопутствующие заболевания. В регистрационном исследовании режима FCR немецкой группы по изучению ХЛЛ
(CLL8) использовались ограничивающие критерии включения. В это исследование включались больные со СКФ
более 70 мл/мин и кумулятивным индексом коморбидности менее 6. Результаты показали, что различий по эффективности у больных старше и моложе 70 лет нет [17—19].
Сведения об авторах:
Бирюкова Людмила Семеновна — д.м.н., зав. отд-нием полиорганной патологии и гемодиализа; e-mail: biryukova@blood.ru
Гемджян Эдуард Георгиевич — с.н.с. лаб. биостатистики; e-mail:
edstat@mail.ru
Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. научно-клиническим
отд-нием химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой;
e-mail: krav@blood.ru
Меликян Анаит Левоновна — д.м.н., зав. научно-клиническим
отд-нием амбулаторно-поликлинической помощи;
e-mail: anoblood@mail.ru
Рощина Людмила Сергеевна — н.с. патолого-анатомического отдния; e-mail: pato.gnc@yandex.ru
38
ХЛЛ — хронический лимфолейкоз
В — бендамустин
В+R — бендамустин и ритуксимаб
В случае снижения СКФ от 60 до 30 мл/мин вопрос остается менее ясным.
Активное внедрение бендамустина (В) в терапевтическую практику позволило получить обнадеживающие результаты в лечении больных ХЛЛ. Европейское многоцентровое исследование [20] (фаза III) показало более высокую эффективность В по сравнению с хлорамбуцилом
при применении в терапии первой линии у пациентов с
ХЛЛ стадии B или C по Binet. На основании результатов
этого исследования В был зарегистрирован в США в качестве терапии первой линии ХЛЛ.
В рамках многоцентровых исследований В тестировался в сочетании с ритуксимабом (R) у больных с ХЛЛ в
первой линии, а также при рецидивах — во второй [21, 22].
Показаны высокая эффективность и небольшая токсичность режима B+R. Однако отсутствуют сообщения, о том
что В противопоказан больным с ПН. У больных с миеломной болезнью, течение которой часто осложняется
ПН, В успешно применялся [23, 24].
Целью нашего исследования была оценка эффективности применения монотерапии В и комбинации В с R у
больных ХЛЛ, сопровождающимся ПН.
Материалы и методы
Приведено наблюдение и лечение 8 пациентов с ХЛЛ в сочетании с ПН. Пациенты обследовались и получали лечение в отделении полиорганной патологии и гемодиализа ФГБУ «Гематологического научного центра» (ГНЦ) МЗ РФ c 2011 по 2013 г.
Обследование больных проводили по стандартным рекомендациям [25]. Диагноз ХЛЛ доказан на основании типичного иммунофенотипа во всех случаях. Пункционную чрескожную биопсию почки, гистологическое и иммуногистохимическое исследования выполняли в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, иммунофлюоресцентное
и электронно-микроскопическое исследования биоптата почки
— на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «Первый
МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Монотерапия В проведена 5 пациентам, комбинированная
программа В+R — 3. Ранее не получали лечения 5 пациентов, у 3
имелся рецидив и/или отмечалась рефрактерность после терапии
алкилирующими препаратами. В назначали по 70 мг/м2 первые 2
дня, следующий курс начинали на 28-й день от начала предыдущего. При удовлетворительной переносимости дозу препарата на
последующих курсах увеличивали до 90 мг/м2 (n=3). В комбинированном режиме B+R ритуксимаб назначали в дозе 375 мг/м2 в
1-й день курса, В в дозе — 70 мг/м2 в 1-й и 2-й дни. Всего проведено 44 курса В и В+R.
Статистический анализ. Для оценки различия средних значений показателей в сравниваемых группах применили (учитывая
одновыборочную схему исследования) односторонний критерий
t Стьюдента. Для оценки кумулятивной вероятности наступления
рецидива использован метод Каплана—Мейера. Пороговое зна-
Контактная информация:
Джумабаева Болдукыз Толгонбаевна — д.м.н., в.н.с. отд-ния полиорганной патологии и гемодиализа; 125167 Москва, Новый
Зыковский пр-д, 4; тел.: +7(495)613-2468; e-mail: bola.blood@
yandex.ru
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 12, 2014
Терапия хронического лимфолейкоза с почечной недостаточностью
чение уровня значимости р принято равным 0,05. Вычисления
проводили с использованием статистического пакета SAS 9.3. Результаты представлены преимущественно в виде средних значений со стандартными отклонениями и/или размахом данных.
Результаты и обсуждение
В группе из 8 больных ХЛЛ, сопровождающегося поражением почек и ПН, было 6 мужчин и 2 женщины. Медиана возраста пациентов составила 63 года (51—77 лет). У
2 больных имелась стадия B по классификации Binet, у 6
— стадия С. Из клинических признаков поражения почек
у 8 пациентов наблюдалась протеинурия, у 2 — гематурия,
у 3 — артериальная гипертония, у 2 — нефротический
синдром. Концентрация креатинина составляла в среднем 218 (128—364) мкмоль/л без учета экстремального
значения (900 мкмоль/л) у 1 пациента. Средняя СКФ в
группе больных до лечения достигала 33±20 мл/мин.
Причиной поражения почек и развития ПН по данным гистологического, иммуногистохимического, иммунофлюоресцентного и электронно-микроскопического исследований биоптата почки, проведенного у 5 пациентов, служили массивная диффузная опухолевая лимфоидная инфильтрация в почечной ткани в 1 случае; сочетание очаговой лимфоидной инфильтрации с мембранопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) в 2 и
с мезангиопролиферативным в 1; сочетание лимфоидной инфильтрации и карциномы почки в 1. Моноклональная секреция парапротеина обнаружена у 2 больных, увеличение количества свободных легких цепей с
повышением соотношений κ/λ — у 2, секреция белка
Бенс-Джонса — у 1, криоглобулинемия — у 1. У 3 пациентов, которым не проводилась биопсия почки, развитие
ПН наблюдалось на фоне прогрессирования заболевания и терапии по программе СОР (n=1), хлорамбуцил и
циклофосфан (n=2).
Случаи рефрактерности к терапии В и B+R отсутствовали. При монотерапии В достигнута полная ремиссия в 1
случае из 5, частичная ремиссия — в 3 и нодулярная частичная ремиссия — в 1. Рецидив развился у 3 больных.
Одному пациенту, у которого после лечения В концентрация креатинина уменьшилась до 120 мкмоль/л, при рецидиве заболевания назначен режим FCR-lite, лечение продолжается до настоящего времени. В связи с рецидивом
ХЛЛ двое больных получали комбинацию ритуксимаба и
хлорамбуцила (ClbR). Один из этих пациентов был предлечен ранее и умер от инфекционных осложнений после
первого курса ClbR. Второй продолжает получать терапию. Кумулятивная вероятность рецидива в группе больных, получавших монотерапию В, составила 70% при медиане наблюдения 22 мес и максимальном сроке наблюдения 27 мес (рис. 1).
При лечении с применением комбинированной программы B+R все 3 пациента достигли полной ремиссии.
Медиана наблюдения 7 мес, максимальный срок 1 год,
летальных исходов и рецидивов не было.
После терапии В отмечено улучшение функции почек
у 7 из 8 пациентов. Концентрация креатинина снизилась с
218±92 (120—323) до 140±57 (78—236) мкмоль/л (р=0,05),
средняя разница составляет 80 мкмоль/л (при 95% доверительном интервале (ДИ) от 71 до 92 мкмоль/л). СКФ
после лечения выросла с 33±20 до 54±25 мл/мин, средний
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 12, 2014
прирост СКФ в результате лечения составил 20 мл/мин
(при 95% ДИ от 10 до 31 мл/мин; р=0,01) (рис. 2).
У 1 пациентки не получено улучшения функции почек, несмотря на то что при проведении терапии B+R достигнута ремиссия ХЛЛ. В этом случае программа B+R
проводилась на фоне гемодиализа, СКФ была меньше 10
мл/мин, патоморфологически установлен МПГН и диффузный выраженный нефросклероз.
Ухудшения функции почек не наблюдали ни в одном
случае, доза применяемых препаратов не редуцировалась.
Доза В повышена до 90 мг/м2 у 3 больных. Анализ токсичности проведен на всех 44 курсах терапии. Пациенты получили от 4 до 6 курсов терапии. Все 6 циклов терапии удалось провести 6 больным, 4 цикла — 2. Причинами досрочного завершения лечения служили достижение полной ремиссии (у 1), развитие аллергической реакции — лихорадка, кожная сыпь и развитие периферической сенсорной
нейропатии (у 1). Из гематологических осложнений наблюдались анемия I—II степени в 15 из 44 случаев, тромбоцитопения I—II степени — в 19, нейтропения II степени —
в 4. Лихорадка при введении В отмечалась у 2 больных, аллергическая сыпь — у 1, острые вирусные респираторные
заболевания — у 2, пневмония — у 3 , диарея — у 1.
Рис. 1. Кумулятивная вероятность рецидива при монотерапии
бендамустином.
Рис. 2. Изменение СКФ в результате лечения.
39
Б.Т. Джумабаева и соавт.
Таким образом, у всех обследованных больных клинические и лабораторные признаки поражения почек наблюдались в период прогрессирования ХЛЛ. Во всех случаях отмечалась протеинурия, у отдельных пациентов гематурия и нефротический синдром. СКФ была меньше
60 мл/мин. Основной причиной поражения почек явилась диффузная или очаговая мелкоклеточная лимфоидная опухолевая инфильтрация, которая сочеталась с гломерулонефритом или с карциномой почки.
Роль лимфоидной опухолевой инфильтрации почечной ткани часто недооценивается. В литературе описано
около 20 случаев, при которых причиной развития ПН
служила диффузная массивная лимфоидная пролиферация в почечной ткани, которая, сдавливая структуры клубочков и канальцев, приводила к ишемии, атрофии клубочков и дистрофии канальцев [26]. Лимфоидная опухолевая пролиферация индуцирует также формирование
фиброза и склероза почечной ткани. Роль отдельной очаговой лимфоидной опухолевой инфильтрации в развитии
ПН неясна. В случаях сочетания очаговой лимфоидной
пролиферации и гломерулонефрита, что отмечалось в наших наблюдениях, определяющей причиной развития
ПН могли быть аутоиммунные механизмы поражения
клубочков.
При лечении В отмечено улучшение функции почек,
о чем свидетельствовали статистически значимые уменьшение концентрации креатинина в среднем на 80
мкмоль/л и увеличение СКФ на 20 мл/мин. Только в одном случае (из-за позднего обращения пациентки) через 8
мес от начала заболевания, почечная недостаточность
развивалась быстро, на фоне диффузной лимфоидной
опухолевой инфильтрации и МПГН с формированием
диффузного склероза почечной ткани не удалось улучшить функцию почек. Этот случай указывает на необходимость ранней диагностики и адекватной терапии.
После терапии В положительный ответ получен у всех
пациентов. Однако ремиссия, достигнутая в результате
монотерапии В, оказалась кратковременной, в то же время ремиссия, полученная после комбинированной программы — B+R сохранялась, летальных исходов и рецидивов не было.
У больных с ХЛЛ и ПН при терапии В почти в половине случаев наблюдались анемия и тромбоцитопения легкой и средней степени тяжести, что объясняется прежде
всего исходной развернутой стадией заболевания (С по
Binet); кроме того, анемия сохранялась из-за низкого содержания эритропоэтина, обусловленного ПН [27].
Заключение
При терапии В больных с ХЛЛ, сопровождающемся
ПН, не отмечена нефротоксичность препарата. Наоборот,
наблюдается улучшение функции почек, выражающееся в
статистически и клинически значимых увеличении СКФ
и снижении концентрации креатинина. Проведенное поисковое проспективное исследование показало эффективность комбинации В+R в лечении больных ХЛЛ, ассоциированного с ПН.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Comerma-Coma M.I., Sans-Boix A., Tuset-Andújar E. et al.
Reversible renal failure due to specific infiltration of the kidney in
chronic lymphocytic leukaemia. Nephrol Dial Transplant 1998;
13: 1550—1552.
9.
2.
Erten N., Saka B., Caliskan Y.K. et al. Acute renal failure due to
leukaemic infiltration in chronic lymphocytic leukemia: Case
report. Int J Clin Pract Suppl 2005; 59: 53—55.
10. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Итоги десятилетнего опыта лечения больных фолликулярной лимфомой. Гематол и трансфузиол 2012; 5: 3—8.
3.
Phillips J.K., Bass P.S., Majumdar G. et al. Renal failure caused by
leukaemic infiltration in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin
Pathol 1993; 46: 1131—1133.
11. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. и др. Эффективность курса СНОР-21 в терапии диффузной
В-крупноклеточной лимфосаркомы. Тер арх 2005; 7: 58—61.
4.
Klein U., Dalla-Favera R. New insights into the pathogenesis of
chronic lymphocytic leukemia. Semin Cancer Biol 2010; 20:
377—383.
5.
Barcos M., Lane W., Gomez G.A. et al. An autopsy study of 1206
acute and chronic leukemias (1958 to 1982). Cancer 1987; 60:
827—837.
12. Варшавский В.А., Голицына Е.П., Рыбин П.Н. и др. Значение
вирусной инфекции в возникновении и прогрессировании
первичного гломерулонефрита и некоторых нефропатий.
Арх патол 2004; 6: 28—33.
6.
Norris H.J., Wiener J. The renal lesions in leukemia. Am J Med
Sci 1961; 241: 512—518.
7.
Schwartz J.B., Shamsuddin A.M. The effects of leukemic infiltrates
in various organs in chronic lymphocytic leukemia. Human
Pathol 1981; 12: 432—440.
8.
Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С., Звонков Е.Е. и др. Аллогенная трансплантация почки у больного с В-мелкоклеточной
лимфомой и хронической почечной недостаточностью. Тер
арх 2006; 10: 48—51.
40
Джумабаева Б.Т., Никитин Е.А., Капланская И.Б. и др. Хронический лимфолейкоз и рак почки: обзор литературы и
собственные клинические наблюдения. Клин онкогематол
2013; 1: 68—73.
13. Ворожейникова Е.Г., Бирюкова Л.С., Савченко В.Г. Синдром
массивного цитолиза опухоли. Тер арх 2006; 7: 99—103.
14. Джумабаева Б.Т., Кременецкая А.М., Готман Л.Н. и др. Эффективность различных программ химиотерапии, показания к хирургическому лечению и лучевой терапии при первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркоме. Тер
арх 2005; 8: 78—81.
15. Лукина А.Е., Барях Е.А., Кравченко С.К. и др. Особенности
поражения почек при лимфоме Беркитта. Тер арх 2012; 7:
31—34.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 12, 2014
Терапия хронического лимфолейкоза с почечной недостаточностью
16. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Капланская И.Б. и др. Ангиогенез в костном мозге больных множественной миеломой на различных этапах высокодозной химиотерапии.
Клин онкогематол 2010; 4: 347—353.
17. Robak T., Lech-Maranda E., Robak P. Rituximab plus fludarabine
and cyclophosphamide or other agents in chronic lymphocytic
leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10 (10): 1529—1543.
18. Hallek M., Fingerle-Rowson G., Fink A.M. et al. First-Line treatment with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab
(R) (FCR) improves overall survival (OS) in previously untreated
patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia
(CLL): results of a randomized phase III trial on behalf of an International Group of Investigators and the German CLL Study
Group [abstract]. Blood 2009; 114 (22): 535.
19. Lamanna N. Treatment of older patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2012; 7 (1): 21—25.
20. Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A. et al. Phase iii randomized
study of bendamustine compared with chlorambucil in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4378—4384.
21. Fischer K., Cramer P., Busch R. et al. Bendamustine combined
with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic
lymphocytic leukemia: a multicenter phase ii trial of the German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;
29: 3559—3566.
22. Fischer K., Cramer P., Busch R. et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic
lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;
30: 3209—3216.
23. Gentile M., Recchia A.G., Mazzone C. et al. An old drug with a new
future: bendamustine in multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother 2013; 14 (16): 2263—2280.
24. Pönisch W., Moll B., Bourgeois M. et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of
patients with relapsed or refractory multiple myeloma and light
chain-induced renal failure. J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139
(11): 1937—1946.
25. Никитин Е.А., Hallek M., Байков В.В. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза (версия 2012 г.) Рекомендации по хроническому лимфолейкозу. Современ онкол 2012; 4: 10—14.
26. Aymard B., Beghoura R., Molina T.J. Renal infiltrate by a
plasmocytoïd chronic B lymphocytic leukaemia and renal failure:
A rare occurrence in nephropathology. A case report and review of
the literature. Nephrol Ther 2011; 7: 479—487.
27. Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С., Капланская И.Б., Максимов
Д.П. Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга
у реципиента почечного трансплантата. Вестн трансплантол
и искусственных органов 2011; 8 (2): 83—86.
Поступила 24.01.2014
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 12, 2014
41