Теоретическое исследование реакций синтеза полициклических

В.А. Потёмкин, М.А. Гришина, А.В. Белик,
В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин∗
Теоретическое исследование реакций синтеза
полициклических фторхиниолонов
Проведено квантовохимическое исследование реакций, приводящих к образованию полициклических фторхинолонов. Обнаружено, что
направление реакций циклизации подчиняется орбитальному контролю
и зависит как от плотности НСМО на кольцевом атоме углерода,
претерпевающем внутримолекулярную нуклеофильную атаку гетероатомом заместителя, так и от плотности ВЗМО атакующего гетероатома. Полученные закономерности использованы для прогноза
направления реакций новых соединений.
В современном арсенале фармацевтических препаратов важное место
принадлежит производным фторхинолона как высокоактивным антибактериальным и противотуберкулезным средствам. Создание новых производных
фторхинолона направлено на поиск еще более эффективных лекарственных
средств. Изучение закономерностей при протекании реакций образования
производных хинолона позволяет выяснить механизмы превращений и определить наилучшие пути синтеза новых соединений. В данной работе проведено исследование реакций образования полициклических фторхинолонов.
Сопоставлена реакционная способность соединений, приведенных на
рис.1 (заместители R1 которых приведены в табл.1), к реакциям циклизации.
Обнаружено, что для соединений с Y=F реакция протекает по направлению
1, а для соединений с Y=H – по направлению 2 (рис. 1).
Направление 1
O
Y
F
COOEt
6
5
Y
Направление 2
+ HF
1
F
2
3
F
F HN
2NH
R1
F
2
COOEt
F
1
4
R1
O
N
NH
F
R1
Y
HN
O 1NH
F
∗
R1
N N
F
+ H2O
COOEt
F
F
COOEt
F
Конформер а
Y=H, F
Y
F
F
F
Конформер b
Y=H, F
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 01-03-96414).
73
Для пары соединений 4:
O
Y
F
COOEt
6
5
Y
F
2
F
F HN
Y
N
F
2
O
Y
1 NH
NH
F
F
N
COOEt
N
N
+ H2O
F
F
COOEt
F
F
Y=H, F
N
F
F
F
HN N
2
N
H
+ HF
1
3
N
COOEt
F
1
4
Для пары соединений 4:
O
Y=H, F
Рис.1. Возможные направления реакции циклизации
Таблица 1
Заместители R1 для пар соединений 1-3
№ пары соединений
1
Заместитель R1
N
F
N
F
CH 3
2
N
O
S
3
N
O
В рамках полуэмпирического квантовохимического метода PM3 определена оптимальная геометрия, рассчитаны энергетические и зарядовые характеристики конформеров a и b (рис.1) исходных соединений и гипотетически возможных продуктов направления реакций 1 и 2. Анализ показал, что
разница в полной энергии конформеров a и b и барьер конформационного
перехода невелики, –следовательно, в реакционной смеси должны присутствовать оба конформера.
Анализ энергетических характеристик продуктов и исходных соединений показал, что термодинамически более выгодным процессом является
циклизация с образованием хинолонового цикла для соединений как с Y=H,
так и с Y=F. Выигрыш в полной энергии при протекании процесса по направлению 1 составляет 11.5 – 19.0 ккал/моль, а по направлению 2–2.0 - 11.3
74
ккал/моль. Однако результаты расчетов показывают, что термодинамический
фактор далеко не единственный при выборе направления реакции.
Для выяснения основных причин направления реакций в рамках неэмпирических квантовохимических методов (базис STO 3G) проведен детальный анализ структур a и b, который показал следующее. Обнаружено, что
направления реакций 1 и 2 являются конкурирующими процессами. С одной
стороны, протекание реакции по направлению 1 является более термодинамически выгодным процессом, но для взаимодействия с нуклеофильной частицей соединениям в конформации a нужно преодолеть достаточно большой
энергетический барьер, поскольку они обладают большей величиной энергии
НСМО по сравнению с конформерами b (табл.2). Протекание же реакции по
направлению 2 определяется кинетическими факторами, а именно распределением (коэффициентом волновой функции) НСМО на атоме N(2).
Таблица 2
Энергетические характеристики конформеров a и b исходных
молекул, рассчитанные ab initio базис функций STO-3G
№ пары соединений
1
1
1
1
2
2
2
2
3
3
3
3
4
4
4
4
Y
Конформер
F
F
H
H
F
F
H
H
F
F
H
H
F
F
H
H
а
b
b
a
a
b
b
a
a
b
b
a
a
b
b
a
Энергия
EВЗМО (Эв)
-6.677
-5.867
-6.506
-6.333
-5.793
-5.368
-6.722
-5.776
-7.224
-7.166
-7.540
-7.245
-7.013
-6.755
-6.696
-7.161
Энергия
EНСМО (эВ)
5.445
5.354
-3.724
5.889
5.593
5.240
-2.816
5.766
5.212
5.168
-4.386
5.301
5.469
5.329
5.560
5.751
∆E=EНСМОEВЗМО (эВ)
12.122
11.221
2.782
12.222
11.386
10.608
3.906
11.542
12.436
12.334
3.154
12.546
12.482
12.084
12.256
12.912
Если плотность орбитали на этом атоме становится достаточной для
взаимодействия с избыточной электронной плотностью кислорода, то про-
75
цесс протекает по направлению 2. Из данных табл.3 видно, что величина распределения НСМО на атоме N(2) для конформеров b в соединениях с Y=H
больше, чем для соединений с Y=F, что и определяет направление их циклизации по пути 2. Более того, соединения с Y=H в конформации b чрезвычайно реакционно способны для взаимодействия с нуклеофильной частицей (исключение составляет соединение 4 с Y=H), поскольку обладают низкой величиной энергии НСМО (EНСМО) и энергии электронного перехода (∆E=EНСМОEВЗМО) (табл.2).
Отмечено также, что из пар соединений (Y=F и Y=H) молекулы с Y=F,
реагирующие по направлению 1, характеризуются большим распределением
НСМО на кольцевом атоме С(2), а соединения с Y=H обладают большим
распределением НСМО на атоме Н при N(2) (ρНСМО) (по сравнению с соединениями с Y=F). Можно предположить, что отсутствие вакансии НСМО на
атоме С(2) не способствует протеканию нуклеофильной атаки по направлению 1. Поскольку, как было показано ранее, в реакционной смеси присутствуют конформеры a и b, то для иллюстрации использованы средние значения
распределения НСМО на атомах (табл.3).
Таблица 3
Величины распределения НСМО на атомах для конформеров a и b
№ пары
соединений
1
1
2
2
3
3
4
4
Y
ρНСМОN(2)
конформера a
ρНСМОN(2)
конформера b
F
H
F
H
F
H
F
H
0.008
0.139
0.008
0.014
0.171
0.171
0.064
0.042
0.102
0.383
0.109
0.194
0.178
0.452
0.136
0.184
ρ HCMO С2 для
конформеров
aиb
0.251
0.044
0.233
0.155
0.022
0.010
0.304
0.259
ρ HCMO атома Н при
N(2) для конформеров a и b
0.008
0.060
0.006
0.025
0.042
0.052
0.040
0.047
Часто направление 1 реакции циклизации, приведенной на рис.1, не останавливается на образовании фторхинолона, и продукты в зависимости от
природы радикала R претерпевают дальнейшую внутримолекулярную циклизацию с образованием конденсированной трехкольцевой системы.
Поэтому нами изучены факторы, определяющие дальнейший процесс
циклизации (рис.2).
76
O
O
F
COOEt
F
F
N
F
COOEt
F
HN
R
N
X
X
N
R
I
II
Рис.2. Внутримолекулярная циклизация производных фторхинолона
.
Сопоставлена реакционная способность соединения I в зависимости от
природы радикала R и гетероатома X. Экспериментальные данные приведены
в табл.4.
Таблица 4
Примеры конкурентных реакций внутримолекулярного замещения
атома F и циклизации с участием карбонильной группы
(жесткие условия – продолжительное нагревание в толуоле в
присутствии K2CO3, мягкие условия – нагревание в бензоле или толуоле без
добавления каких-либо реагентов, связывающих HF)
№ соединения
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Заместители
Протекание циклизации
X=NH, R=Ph
X=O, R=CH2CN
X=O, R=CH3
X=O, R=3-NO2C6H4
X=O,
R=1-этил-6-фтор-7циклоалкилимино-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-ил
X=O, R=Ph
X=O, R=пиридин-3-ил
X=O, R=пиридин-4-ил
X=S, R=циклогексиламино
X=S, R=морфолин-1-ил
X=S, R=пиперидин-1-ил
X=S, R=тиоморфолин-1-ил
X=S, R=пирролидин-1-ил
77
Не протекает
Не протекает
Не протекает
Протекает в жестких условиях
Протекает в жестких условиях
Протекает в жестких условиях
Протекает в жестких условиях
Протекает в жестких условиях
Протекает в мягких условиях
Протекает в мягких условиях
Протекает в мягких условиях
Протекает в мягких условиях
Протекает в мягких условиях
Обнаружено, что процесс циклизации, по всей видимости, протекает из
таутомерной формы Iб (рис.3). Для легко циклизующихся соединений она
является наиболее выгодной и имеет достаточно большой выигрыш в полной
энергии 11–13 ккал/моль. Остальные соединения в большинстве случаев преимущественно образуют форму Iа. Исключение составляет молекула с X=O,
R=1-этил-6-фтор-7-циклоалкил-1,4-дигидро-оксохинолин-3-ил.
Интересно,
что и нециклизующаяся молекула с X = NH, R = Ph также преимущественно
образует форму Iб. Однако разность энергий таутомерных форм для этих
двух молекул минимальна и составляет соответственно 3 и 5 ккал/моль. Это
говорит о несущественном преимуществе формы Iб по сравнению с формой
Iа для этих соединений, что приводит к понижению количества формы Iб в
реакционной смеси в сравнении с быстрореагирующими соединениями. Следует отметить, что важной особенностью соединений с высокой реакционной
способностью является высокое напряжение валентных углов (EBEND ,табл.5),
это снижает их термодинамическую стабильность и, соответственно, приводит к повышению их реакционной способности.
Таблица 5
Энергия напряжения валентных углов EBEND, выигрыш в энергии
при протекании реакции циклизации E1, орбитальные характеристики форм
Iб
№
соединения
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
EBEND,
ккал/моль
E1,
ккал/моль
ρСНСМО
ρХВЗМО
12
11
11
49
51
61
67
15
19
17
19
21
23
3
3
3
3
3
3
16
16
17
15
17
0.1698
0.3349
0.3493
0.0089
0.0333
0.0181
0.0177
0.3358
0.3246
0.3515
0.3225
0.3605
0.1099
0.0677
0.0813
0.0758
0.0770
0.0779
0.0767
0.1489
0.1418
0.1179
0.1445
0.1209
Рассмотрено предположение, что образование циклического продукта
может протекать через образование анионной формы (Iв) ( рис.3).
78
O
O
F
COOEt
F
O
COOEt
F
COOEt
+ Н+
N
F
F
N
F
HN
R
F
N
X
Iа
F
R
N
F
XH
Iб
N
R
-
X
Iв
Рис.3. Образование анионной формы соединения I.
Однако энергетические, орбитальные и зарядовые характеристики
анионов как циклизующихся, так и нециклизующихся соединений имеют
близкие значения.
Из последнего может быть сделано заключение о том, что протекание
реакции определяется образованием таутомерной формы Iб, диссоциация которой не лимитирует протекание процесса. Обнаружено, что выигрыш в
энергии при образовании циклического продукта составляет:
1) для легко циклизующихся соединений (с Х=S) – 15÷17 ккал/моль;
2) для нециклизующихся и трудно циклизующихся соединений – 1÷3
ккал/моль (см. табл.5).
Исключение составляет молекула 1 (X=N, R=Ph), которая не вступает в
процесс циклизации в данных условиях, хотя расчеты показывают, что образование циклического продукта возможно. Близки по значениям и выигрыши
в энергии циклизующихся и нециклизующихся соединений 2 – 8.
Все говорит о том, что термодинамическая выгодность циклических
продуктов реакции является не единственным условием ее протекания.
Проведенный более детальный анализ характеристик таутомерной
формы Iб (ab initio, базис STO-3G) показал, что наиболее информативным
фактором, отличающим циклизующиеся и нециклизующиеся соединения,
является плотность распределения ВЗМО (ρХВЗМО) на гетероатоме X и НСМО
на атоме С8 хинолонового цикла (ρСНСМО). Последнее вполне согласуется с
выводами, полученными при рассмотрении реакций, представленных на
рис.1. Характеристики ρХВЗМО и ρСНСМО приведены в табл.5. Наибольшей заселенностью ВЗМО обладают легко циклизующиеся соединения, что может
характеризовать их как соединения с более ярко выраженными нуклеофильными свойствами верхней орбитали гетероатома Х. При этом распределение
НСМО на атоме С8 также должно иметь достаточно высокое значение, то
есть избыточная электронная плотность верхней орбитали атома Х должна
взаимодействовать с вакансией НСМО атома С8. В случае недостаточной
“нуклеофильности” атома Х избыточная вакансия НСМО атома С8 играет
79
негативную роль, поскольку С8 в этом случае ассоциирует с каким-либо другим атомом данной или соседней молекулы или с растворителем. Введение
щелочи в такую систему является малоэффективным, поскольку ассоциация
атома С8 в этом случае происходит со значительно более электроноизбыточным анионом СО32-, который стерически блокирует центр циклизации. Этот
эффект, вероятно, наблюдается в молекулах 2, 3 (отчасти, может быть, 1). А
вот в случае малого распределения НСМО на атоме С8 циклизацию можно
“вынудить” добавлением К2СО3, поскольку последний не ассоциирует с С8, а
усиливает диссоциацию связи Х-Н, что увеличивает распределение ВЗМО на
атоме Х (усиливая его “нуклеофильность”). Кроме того, введение карбоната
калия приводит к нейтрализации HF.
Особенно ярко орбитальный запрет выражен у соединения 1, которое
преимущественно находится в таутомерной форме Iб, продукт циклизации –
термодинамически выгоден, однако заселенность ВЗМО атома Х ниже, чем у
соединений 9 – 13 при относительно большой вакансии НСМО на атоме С8.
Таким образом, реакция циклизации протекает из таутомерной формы
Iб. Эффективное протекание реакции обусловливается термодинамической
стабильностью данной формы, а также продуктов циклизации. Дополнительный запрет на протекание циклизации определяется орбитальным контролем
(высокая заселенность ВЗМО атома Х и ее соотношение с НСМО атома С8).
Полученные результаты реакции циклизации производных фторхинолона (рис. 2) использованы для предсказания направления процессов, приведенных на рис. 4. Расчет характеристик молекул показал следующее:
1) Величина энергии напряжения валентных углов соединений III
(EBEND=28.77 ккал/моль) и V (EBEND=22.17) выше, чем величина EBEND Iб-форм
легко циклизующихся соединений (табл.5).
2) Величины выигрыша в энергии при протекании реакций, приведенных на рис. 4, составляют соответственно Е1=ЕTOTAL(исх.)+ЕTOTAL(HF)ЕTOTAL(пр.)= – 3.5 и -1 ккал/моль. Поэтому можно сделать вывод, что эти реакции термодинамически выгодны.
3) Обнаружено, что соединение III обладает плотностью ВЗМО на гетероатоме X, равной ρXВЗМО=0.1003 (здесь X=N), и плотностью НСМО на
атоме С(8) хинолонового кольца, равной ρС8НСМО=0.3369. Для соединения V
ρXВЗМО=0.03955 (здесь X=O) и ρС8НСМО=0.25629. Сравнивая эти данные с данными табл.5, видно, что протекание реакций, приведенных на рис. 4, попадает под орбитальный запрет, так как величины плотности ρХВЗМО этих соединений недостаточны для протекания процесса. Плотность ρС8НСМО достаточно
велика для обоих соединений и может играть здесь негативную роль, поскольку С8 в этом случае может ассоциировать с каким-либо другим атомом
данной или соседней молекулы или с растворителем. Введение щелочи в такую систему является малоэффективным, поскольку ассоциация атома С8 в
этом случае может произойти со значительно более электроноизбыточным
анионом СО32-, который стерически блокирует центр циклизации.
80
O
F
F
COOEt
F
N
F
N
F
N
NH
N
N
III
IV
O
O
COOEt
F
F
N
COOEt
F
N
N
F
O
F
COOEt
F
F
OH
N
O
N
N
N
N
COOEt
EtOOC
V
VI
Рис.4. Предполагаемые реакции с образованием новых фторхинолонов
Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что циклизация соединений III и V с образованием соединений IV и VI соответственно
протекать не будет.
Таким образом, проведен детальный анализ реакционной способности
большой группы фторсодержащих ароматических соединений в реакциях
циклизации. Обнаружено, что циклизация с образованием хинолонового цикла является термодинамически выгодным процессом, однако влияние кинетических факторов может привести к протеканию конкурирующего процесса,
а именно к циклизации по атому С карбонильной группы заместителя. Выяснено, что основным кинетическим фактором при протекании конкурирующего процесса является высокое распределение НСМО на атоме азота, участвующем в циклизации. Недостаточное распределение НСМО на атоме углерода кольца также мешает протеканию процесса циклизации с образованием
хинолонового цикла.
Показано, что протекание процессов циклизации производных фторхинолона также определяется величиной распределения НСМО на атоме углерода хинолонового цикла. Помимо этого одним из основных факторов, определяющих возможность превращения, является высокое распределение
ВЗМО на атакующем атом С(8) цикла гетероатоме заместителя.
Полученные данные использованы для предсказания возможности протекания ряда реакций.
81