СОВРЕМЕННАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ В.М. Подобед

СОВРЕМЕННАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
В.М. Подобед
Кафедра клинической фармакологии и терапии БелМАПО, Минск
Механизмы антиоксидантной защиты
Организм человека нуждается в кислороде для активного функционирования его
органов. В митохондриях несколько процентов молекулярного кислорода не
превращаются в воду, а формируют свободные радикалы с высокой степенью активности.
Формирование свободных радикалов – важный защитный механизм, лежащий в основе
неспецифического иммунитета: так, фагоцитоз приводит к многократному увеличению
содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным
повышением потребления кислорода в 20 и более раз.
В то же время избыточная активация реакций свободнорадикального окисления
представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных
заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Доказано участие свободных
радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз;
нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет
и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные
заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания;
онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации;
реперфузионные поражения) и преждевременного старения.
Человеческий организм обладает собственными естественными механизмами
борьбы с избытком свободных радикалов. В эту сложную антиоксидантную систему
входят ферменты, витамины и низкомолекулярные соединения. К основным ферментам,
обеспечивающим антиоксидантную защиту, относятся: супероксиддисмутаза, каталаза и
пероксидаза. С помощью них организм человека связывает и расщепляет молекулы
перекиси водорода и молекулярного кислорода. Глутатион-пероксидаза состоит из
четырёх субъединиц, каждая из которых содержит по молекуле селена. Нехватка
последнего в организме приводит к ослаблению естественных механизмов
антиоксидантной защиты.
Некоторые микронутриенты обладают антиоксидантным действием и способны
вмешиваться в механизмы защиты от продукции метаболитов активного кислорода: это
витамины Е, С и бета-каротин, а также некоторые олигоэлементы (цинк, селен). Данные
вещества постоянно присутствуют в организме и являются составной частью
естественной антиоксидантной системы. Классическими антиоксидантами являются
витамин Е, витамин А и каротиноиды. Из других жирорастворимых агентов
антиоксидантной активностью обладают стероидные гормоны, билирубин; из
водорастворимых – церрулоплазмин, трансферин, альбумин, SH-группы белков.
Однако в наш техногенный век на организм обрушивается такое количество
ксенобиотиков (чужеродных веществ), что он не может самостоятельно справиться с
нейтрализацией всех избыточных свободных радикалов. Появляется дисбаланс между
производителями радикалов и антиоксидантами – развивается оксидативный стресс.
Таким образом, естественная антиоксиданная система человека нуждается в постоянном
поступлении в организм веществ с целью поддержания достаточной эффективности своей
работы.
Классификация антиоксидантов
1. Антирадикальные средства:
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая
(витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон),
ликопин.
1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол),
диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод,
орготеин), натрия селенит.
3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит) ,
антигипоксанты .
Антиоксиданты с позиции доказательной медицины
Исследования в этой области пока немногочисленны. Данные Кембриджского
исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в
1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически
подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088
мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность
от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект
проявляется лишь после годичного приема токоферола.
В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в
котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено,
что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого
влияния ни на первичную (инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых
заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. Не подтвердилась
эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия,
тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и
многие другие).
В исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение
атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности
(ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами
коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE
доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С,
25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что
антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с
гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и
особенно ХС ЛПВП.
Наиболее презентабельное свидетельство роли антиоксидантов в профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний получено при проведении мультицентрового
исследования EURAMIC, в котором у лиц 10 Европейских стран была проведена оценка
отношения между их антиоксидантным статусом и заболеваемостью острым инфарктом
миокарда. Из всех изученных показателей только уровень ликопина был доказан как
защитный фактор. В The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study высокий
уровень сывороточного ликопина ассоциируется со сниженным риском острого
коронарного синдрома и инсульта. В ROTTERDAM Study доказало, что ликопин
препятствует развитию и прогрессированию атеросклероза.
Доминирующим каротиноидом, обнаруженным в крови, различных тканях (таких
как печень, почки, надпочечные железы, яичники) и в самой предстательной железе
является ликопин. Ликопин отнесён в группу антиоксидантов благодаря своей структуре и
механизму действия: молекула ликопина содержит 13 двойных связей, способных
взаимодействовать со свободными радикалами. Как и β-каротин, ликопин является
предшественником витамина А. Однако антиоксидантная активность ликопина в два с
половиной раза выше, чем у последнего.
Проведенный метаанализ 72 эпидемиологических исследований отношения
потребления томатов и онкологической заболеваемости установил, что в 57
исследованиях выявлена обратная ассоциативная связь между уровнем сывороточного
ликопина и риском онкологических заболеваний. 35 из 57 из полученных ассоциаций
были статистически достоверны..
Таким образом, основными показаниями к применению антиоксидантов являются
избыточно
активированные
процессы
свободнорадикального
окисления,
сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные
показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и
требуют дальнейших исследований. Антиоксиданты способны блокировать синтез
простагландинов и лейкотриенов, то есть передатчиков сигналов воспалительного
процесса, причем наиболее сильно этот эффект проявляется при острых состояниях: при
панкреатите, перитоните, артритах.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях,
однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных
клинических наблюдениях и экспериментальных данных. В настоящее время нет четких
данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана
способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные
вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и
оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств.
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота
(витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару
аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела
липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или
восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того,
предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс
окисления восстановленного глутатиона до его функционально неактивной формы.
Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет
выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной
валентности (ионов железа и меди). Фактически достаточно 10 мг витамина С в день,
чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно
функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем
количестве - 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью
естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным
антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в
экспериментальных исследованиях на животных. b-Каротин выполняет антиоксидантные
функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза
для мужчин старше 11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг b-каротина, тогда как
для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг
ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у
беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно
200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно
400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.
Ликопин показан в качестве вспомогательного средства при лечении следующих
заболеваний: идиопатическое мужское бесплодие, хронический простатит, преэклампсия
и задержка внутриутробного развития, мастопатия, диабет, сердечно-сосудистые
заболевания, лейкоплакия, возрастная дегенерация желтого пятна, катаракта. Как и прочие
антиоксиданты ликопин показан при иммунодефицитных состояниях на фоне
хронических инфекций и для уменьшения отрицательного влияния неблагоприятных
факторов внешней среды.
Всё вышесказанное свидетельствует о том, что антиоксидантная терапия в клинике
внутренних болезней может использоваться на основании патофизиологически
установленных эффектов отдельных препаратов, но не как терапия, основанная на
доказательствах.
Использованная литература
Зактрова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты и
микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический архив.- 1996.- №9.- С.37-40.
Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе
инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации
с витамином Е // Кардиология.- Т.18, №2.- С.115-118.
Lycopene and myocardial infarction risk in the EURAMIC Study. Kohlimeier L., Kark JD., Gomez-Gracia
E. at all. Am О Epidemiol 1997 Oct 15; 146(8):618-26.
Plasma lycopene, othe carotenoids, and retinol and the risk of cardiovascular disease in women. Sesso HD.,
Buring JE., Norkus EP. And Gaziano JM. Am О Clin Nutr., Vol. 79, No. 1, 47-53, Jan. 2004.
The Heart Outcomes Preventions Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and
cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. - 2000.- Vol.342.- P.154-160.