КАРДІОЛОГІЯ • КОНГРЕС

ZU_Kardio5-2014new.qxd
04.12.2014
12:38
Page 18
КАРДІОЛОГІЯ • КОНГРЕС
Проблемы применения генериков и биосимиляров
в лечении острого коронарного синдрома
По материалам XV Национального конгресса украинских кардиологов (23#25 сентября, г. Киев)
Кардиологические пациенты с острыми сердечно#сосудистыми событиями относятся к особой категории – они имеют
высокий риск фатальных осложнений и смерти, и на их прогноз влияют многие факторы, одним из которых является
качество препаратов, используемых на этапе оказания неотложной помощи и при последующей вторичной
профилактике. О некоторых нюансах в выборе антитромботических средств у таких больных шла речь на одном из
научных заседаний конгресса.
Доктор медицинских
наук, профессор ка
федры терапии и се
мейной медицины До
нецкого национального
медицинского универ
ситета им. М. Горько
го Андрей Эдуардович
Багрий в ходе выступ
ления отметил, что
при оказании помощи
пациентам с острым коронарным синдро
мом (ОКС) врач должен быть уверен, что
применение антитромботических препара
тов обеспечит необходимые антиагрегант
ный и антикоагулянтный эффекты. От вы
раженности и скорости наступления этих
эффектов в острой стадии инфаркта мио
карда (ИМ) напрямую зависят исходы за
болевания и жизнь больного, поэтому при
выборе препарата следует осознавать всю
степень ответственности за судьбу пациен
та.
Вопрос о качестве лекарственных
средств тесно связан с возможностью заме
ны оригинальных препаратов, продемонс
трировавших в крупных рандомизирован
ных исследованиях влияние на жесткие ко
нечные точки и прогноз больных, на гене
рики. Такой подход, безусловно, позволяет
снизить затраты на лечение, однако не
слишком ли дорогой ценой приходится за
это платить? Если рассматривать эту проб
лему применительно к оригинальному кло
пидогрелю (Плавикс), то нельзя не вспом
нить результаты недавнего исследования
итальянских ученых, опубликованного
в журнале Американской коллегии кардио
логов (Vol. 61, № 5, 2013), в котором срав
нивали результаты лечения оригинальным
клопидогрелем и его генериками у более
1,5 тыс. пациентов с различными формами
ОКС. Исследование показало, что анти
тромбоцитарная активность генериков кло
пидогреля существенно ниже по сравнению
с оригинальным препаратом Плавикс. Ав
торы сделали вывод о необходимости более
тщательного постмаркетингового контроля
генерических препаратов клопидогреля.
Также представляют немалый интерес
результаты анализа частоты стенттром
бозов после успешного коронарного
стентирования в одной из наиболее авто
ритетных клиник США – Mount Sinai
Hospital (г. НьюЙорк). Авторы сравни
вали частоту этого осложнения при ис
пользовании оригинального клопидогре
ля и его генерика. Отмечено, что перевод
больных с оригинального препарата на
генерический ассоциировался с «всплес
ком» (значительным увеличением – в
2,73,2 раза!) частоты стенттромбоза.
И это при том, что все генерические пре
параты, поступающие на фармацевтичес
кий рынок США, проходят придирчивый
контроль экспертов Управления по кон
тролю качества продуктов питания и
лекарственных средств США (FDA).
Столь серьезные результаты даже сложно
комментировать – выводы читателю сле
дует делать самостоятельно. Авторы пуб
ликации лишь отмечают, что пациенты,
получающие генерический клопидог
рель, требуют особенно тщательного кон
троля со стороны лечащего врача
(J.C. Kovacic, S. Mehran et al., 2014).
18
На необходимости особенно тщательно
взвешивать все «за» и «против» при назна
чении генерического клопидогреля у боль
ных высокого риска (с ОКС, ИМ при ЧКВ)
делают акцент и авторы недавнего система
тического обзора (J. Cardiovasc. Pharmacol.,
Vol. 61, № 4, 2013), в котором сопоставля
лись данные, накопленные в отношении
применения оригинального и генерическо
го клопидогреля в лечении пациентов
с различными кардиоваскулярными забо
леваниями. Результаты этого обзора позво
лили сделать следующие выводы:
• оригинальный клопидогрель (Плавикс)
изучен во множестве высококачественных
рандомизированных клинических исследова
ний (РКИ);
• эффекты генериков клопидогреля не бы
ли изучены в крупных РКИ с жесткими ко
нечными точками;
• длительность наблюдения в немногочис
ленных исследованиях с генерическими пре
паратами была небольшой;
• данных, подтверждающих эквивалент
ность фармакодинамического эффекта
генериков эффективности оригинального
препарата крайне недостаточно;
• оригинальный клопидогрель является
гидрогенсульфатной солью, и все ранее опуб
ликованные данные, которые доказали поло
жительный эффект клопидогреля, полностью
основаны на изучении именно этой молекулы;
• генерические препараты клопидогреля яв
ляются различными фармацевтически прием
лемыми солями и, кроме того, содержат дру
гие неактивные компоненты – наполнители,
красители и т.д., действие которых на процесс
агрегации тромбоцитов не установлено.
Клопидогрель сегодня остается препара
том выбора во многих сложных клиничес
ких ситуациях. Например, для клопидогре
ля существуют доказательства эффектив
ности при перипроцедуральном примене
нии у пациентов с постоянной формой
фибрилляции предсердий при ОКС с инва
зивной стратегией лечения; у больных, по
лучающих двойную антитромбоцитарную
терапию (ДАТ); с показаниями к хирурги
ческому вмешательству чаще всего также
рассматривается использование клопидог
реля. Клопидогрель в составе ДАТ реко
мендован для предварительного назначе
ния пациентам с планирующимся ЧКВ
с последующим приемом препарата до
12 мес (в зависимости от вида стента). Кроме
того, несмотря на то что в европейских ре
комендациях по коронарной реваскуляри
зации предпочтение отдано тикагрелору и
прасугрелю, в руководстве Американской
коллегии кардиологов, Американской ас
социации сердца и специалистов по интер
венционной кардиологии указано, что
у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ, кло
пидогрель, тикагрелор и прасугрель нахо
дятся на одинаковых позициях.
Обратим внимание читателей еще на
одну свежую новость. В ноябре текущего
года (данные помещены в публикацию
в процессе ее редактирования) представле
ны результаты крупнейшего исследования
DAPT, в котором было показано благопри
ятное влияние на прогноз длительного (до
30 мес) проведения ДАТ (например, клопи
догреля с аспирином) в сравнении с обыч
ной 12месячной ДАТ у лиц после коронар
ного стентирования (использовали стенты
Taxus Liberte). Полагают, что такая продол
жительность ДАТ может быть оправдана,
в первую очередь, у больных с особенно вы
соким тромботическим риском. Естествен
но, у подобных пациентов требуется осо
бенно жесткий контроль кровоточивости.
Таким образом, клопидогрель сегодня
является важным компонентом лечения
наиболее сложных кардиологических па
циентов высокого риска, и в случаях, когда
у врача нет уверенности в качестве генери
ка, он должен убедить больного и его родс
твенников в необходимости применения
высококачественного препарата. То же са
мое справедливо в отношении других жиз
неспасающих лекарственных средств, ис
пользуемых в лечении пациентов высокого
кардиоваскулярного риска, – антикоагу
лянтов и статинов, с помощью которых
предполагается не только достичь целевых
уровней определенных показателей, но и
снизить риск осложнений и, следователь
но, продлить жизнь больных.
Важным моментом является также обес
печение надежной длительной антитром
ботической защиты путем повышения при
верженности пациентов к лечению. С этой
точки зрения всегда более предпочтитель
ным является использование фиксирован
ных комбинаций препаратов, поскольку
количество таблеток, которые вынужден
принимать больной, напрямую влияет на
его приверженность к терапии. Назначение
клопидогреля и АСК в виде фиксированной
комбинации (Коплавикс) – одно из наиболее
удачных решений, найденных производите
лями антиагрегантных препаратов.
Доктор медицинских
наук, профессор ка
федры госпитальной
терапии № 2 Днепро
петровской государс
твенной медицинской
академии
Елена
Акиндиновна Коваль
уделила внимание
проблемам, связан
ным с появлением
на фармацевтическом рынке биосимиля
ров, отметив, что эффекты этих сложных
молекул могут существенно отличаться от
таковых у оригинальных препаратов. Тера
певтическая эквивалентность, эффектив
ность и безопасность биосимиляров тре
буют подтверждения, и это требование
закреплено европейским и украинским за
конодательством. Данных о химической
биоэквивалентности биосимиляров недос
таточно, учитывая разнородность смеси
биологически активных молекул, состав
которой непосредственно определяется
нюансами производственного процесса.
Профессор Е.А. Коваль рассмотрела
проблемы, связанные с использованием
биосимиляров на примере оригинального
эноксапарина (Клексан) – антикоагулянт
ного препарата, применение которого
является современным стандартом лечения
больных с ОКС.
О том, что применение биосимиляра энок
сапарина может быть сопряжено с опреде
ленными проблемами, было продемонстриро
вано в экспериментальном исследовании Wa
lenga et al. (2013), в котором оригинальный
препарат приводил к более выраженному и
длительному ингибированию тромбина по
сравнению с биосимиляром.
Следует отметить, что в мировой практи
ке имеются данные (20052010 гг.) о резуль
татах изучения биосимиляров эноксапари
на индийского и бразильского производс
тва и сопоставления их с оригинальным
препаратом с оценкой ряда коагулогичес
ких параметров, наиболее доступным из
которых в клинике является динамика ак
тивированного частичного тромбопласти
нового времени (АЧТВ). На клинической
базе кафедры было проведено небольшое
одноцентровое слепое исследование с це
лью получения ответа на вопрос: имеются
ли различия в динамике АЧТВ (не для кон
троля эффективности препаратов, а для
сравнения их фармакокинетического про
филя) при использовании различных фор
муляций эноксапарина у пациентов с ост
рым ИМ. Дизайн исследования предусмат
ривал назначение Клексана или эноксапа
рина украинского производства на усмот
рение лечащего врача, осуществление не
зависимым лабораторным подразделением
круглосуточного автоматического контро
ля АЧТВ в течение 48 ч по следующей схе
ме: первое определение АЧТВ до введения
препарата, затем в первые сутки – каждые
3 ч, во вторые сутки – каждые 6 ч.
На основании полученных результатов
был сделан вывод о том, что у пациентов,
принимавших Клексан и эноксапарин ук
раинского производителя, наблюдается
различная динамика АЧТВ в течение 48 ч от
начала терапии. Применение оригинально
го препарата приводило к более быстрому
изменению АЧТВ в течение первых 9 ч, что
особенно важно для догоспитального и
раннего госпитального этапов лечения ост
рого ИМ. Разница в динамике лаборатор
ных показателей может свидетельствовать
о различной фармакокинетике сравнивае
мых препаратов у пациентов с острым ИМ,
что может иметь клинические последствия.
Влияние изменений отдельных лабора
торных характеристик на клинические ис
ходы у пациентов с ОКС было продемонс
трировано еще в 1998 и 2003 гг. в исследова
ниях TIMI 11B и ExTRACTTIMI25, в ходе
которых отмечена взаимосвязь содержания
фактора фон Виллебранда и частоты ослож
нений острого ИМ: смерти, реинфарктов,
рефрактерной постинфарктной стенокар
дии, потребности в реваскуляризации. Со
держание фактора фон Виллебранда отли
чалось в группах участников, принимавших
оригинальный эноксапарин (Клексан) и
нефракционированный гепарин (НФГ), а,
как известно, применение эноксапарина
в исследовании ExTRACTTIMI25 уже
в течение первых 48 ч госпитализации име
ло преимущество перед стандартной страте
гией 48часовой инфузии НФГ в предотвра
щении нефатальных реинфарктов, срочной
реваскуляризации и смертельных исходов.
Результаты отдельных небольших иссле
дований не позволяют сделать четких выво
дов, однако они показывают, что выбор анти
коагулянтного препарата может влиять на
характеристики, крайне важные для пациен
тов с ОКС, и рисковать в таких ситуациях
врач не может. Имеющиеся в нашем распо
ряжении разрозненные данные делают еще
более очевидной необходимость проведе
ния в Украине исследований хотя бы в не
скольких центрах с целью подтверждения
терапевтической эффективности биосими
ляров, используемых в лечении больных
высокого кардиоваскулярного риска.
Подготовила Наталья Очеретяная
З
У
Тематичний номер • Листопад 2014 р.