Эффективность деносумаба при гигантоклеточной опухоли кости

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Эффективность деносумаба при
гигантоклеточной опухоли кости
Н.Н.Семенов
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
Исследования механизмов развития гигантоклеточной опухоли кости подтвердили ключевое значение системы RANK – RANK-L –
OPG (рецептор, активирующий ядерный фактор κβ, лиганд к нему и остеопротегерин). Также показано, что опухолевый потенциал несут клетки стромы (веретеноклеточные фибробласты). В статье представлены результаты 2 исследований нового моноклонального антитела деносумаба – аналога остеопротегерина у 199 больных с гигантоклеточной опухолью кости. Выявлена высокая
эффективность деносумаба как при рентгенологической оценке, так и при повторном морфологическом исследовании опухоли,
сопровождающаяся нормализацией повышенного остеолиза. Показано, что у больных с потенциально операбельной опухолью
есть возможность выполнения меньшего объема хирургического вмешательства или переноса его проведения на более поздние
сроки без ущерба для больного.
Ключевые слова: гигантоклеточная опухоль кости, деносумаб, остеопротегерин.
Efficiency of denosumab in giant cell tumor of the bone
N.N.Semenov
Summary
Studies of the mechanisms of giant cell tumor of the bone have confirmed the pivotal role of the RANK-RANKL-OPG (receptor activator of
nuclear factor kappa-β – receptor activator of nuclear factor κβ ligand – osteopretegerin ligand) system and also shown that stromal cells
(spindle-shaped fibroblasts) carry a tumor potential. The paper gives the results of 2 investigations of the novel monoclonal antibody
denosumab, an osteoprotegerin analogue, in 199 patients with giant cell tumor of the bone. Both X-ray evaluation and morphological reexamination of the tumor revealed the high efficacy of denosumab, which was attended by normalization of enhanced osteolysis. It was
shown that there was a possibility of performing the lower volume of surgery or postponing the latter to a later time in patients with a potentially operable tumor, without causing damage to them.
Key words: giant cell tumor of the bone, denosumab, osteoprotegerin.
Сведения об авторе
Семенов Николай Николаевич – д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. E-mail: niksemenov1969@yandex.ru
Г
игантоклеточная опухоль костей (ГОК) – доброкачественная опухоль, характеризующаяся агрессивной
местной деструкцией костной ткани, приводящей к
патологическим переломам, развитию болевого синдрома и инвалидизации. Частота ее составляет от 5 до 15%
всех опухолей костей в зависимости от региона [1]. Чаще
всего отмечается у больных в возрасте 20–40 лет.
По структуре ГОК представлена многочисленными гигантскими, многоядерными остеокластами и клетками
стромы (фибробластами). В свою очередь, стромальные
клетки разделяют на веретенообразные, хорошо пролиферирующие и округлые, сходные с макрофагами клетки.
Несмотря на прежнее название (остеобластокластома),
исследования показывают, что первично изменения происходят в клетках стромы (веретеновидных фибробластах), которые обретают способность активировать остеокласты, принимающие форму гигантских клеток, с
18–40 ядрами, которые и несут ответственность за выраженную местную деструкцию [1, 2].
ГОК является богато васкуляризованной опухолью, и в
нашем исследовании было показано, что уровень неоангиогенеза в ней очень высок – экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (мascular endothelial growth factor –
VEGF и рецепторов к VEGF Flk-1 и Flt-1 достигала 100%)
[3]. В то же время отмечено, что высокая пролиферативная активность (высокий Ki-67 в 90% клеток) отмечается
только в клетках стромы.
Показано, что гиперстимуляция остеокластов клетками
стромы в ГОК происходит с участием системы RANKRANK-L-OPG (рецепторы, активирующие ядерный фактор κβ, лиганда к нему и остеопротегерин). Гиперпродукция RANK-L клетками стромы в ГОК с одновременным подавлением продукции остеопротегерина приводит к об-
54
Рис. 1. Рентгенологический ответ на терапию деносумабом:
а – до начала лечения; б – через 19 нед.
а
б
разованию гипертрофированных, многоядерных (содержащих до 40 ядер) остеокластов с выраженной литической способностью [4].
Основным видом лечения является хирургический. Однако при первичном диагнозе только в 80% случаев может
быть выполнена операция. Рецидивы опухоли отмечаются в 12 до 38% случаев, в зависимости от типа операции и
локализации опухоли [5–8]. Результаты хирургического
лечения рецидивных опухолей значительно хуже, и риск
повторного рецидива возрастает многократно.
С 2006 г. исследуется моноклональное антитело –
структурный аналог остеопротегерина – деносумаб. Деносумаб уменьшает активность, рост и созревание остеокластов, вызывая их апоптоз.
Деносумаб нашел клиническое применение при многих патологических состояниях, связанных с нарушением костного обмена: метастазах в кости злокачественных
опухолей, постменопаузальном остеопорозе у женщин,
для профилактики остеопороза у больных на фоне прие-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 15 | 2013
ма ингибиторов ароматазы и антиандрогенной терапии
и др.
В 2010 г. D.Thomas и соавт. опубликовали результаты изучения эффективности деносумаба при ГОК [9].
В исследование включались больные с морфологически подтвержденной в течение 1 года рецидивной или неоперабельной ГОК.
К основным критериям невключения относились: проводимые на момент включения другие виды лечения
(лучевая терапия, терапия интерферонами, эмболизация), терапия бисфосфонатами.
Все больные получали деносумаб 120 мг, подкожно,
каждые 28 дней, с дополнительными дозами на 8 и 15-й
дни 1-го курса.
В исследовании приняли участие 37 больных, средний
возраст пациентов 30 лет.
Ранее хирургическое лечение было проведено у
28 больных, лучевая терапия – у 8, химиотерапия – у 6,
бисфосфонаты ранее получали 6, интерферон α – 2 пациента.
Критериями эффективности служили рентгенологический ответ через 25 нед, результаты повторной биопсии
через 13 нед (эффектом считалась элиминация более 90%
клеток в сравнении с исходной биопсией), динамика маркеров остеолиза (NTx в моче и CTx в сыворотке).
Медиана наблюдения составила 25 нед.
У 10 из 15 больных, оцененных радиологическим методом (компьютерная томография, рентгенография) – отмечен эффект в виде нарастания репарации (рис. 1).
У 20 больных оценен морфологический эффект (повторная биопсия через 13 нед). Во всех случаях отмечена элиминация более 90% гигантских клеток (рис. 2).
При лечении деносумабом отмечено значительное (более чем на 80%) снижение маркеров остеолиза уже через
1 мес терапии.
Также у 26 из 31 больного отмечалось улучшение функционального состояния или болевого синдрома.
Результаты исследования были признаны успешными, и
было начато проспективное исследование II фазы, промежуточные результаты которого были опубликованы
J.Blay и соавт. в 2011 г. [10].
В этом исследовании у 162 больных критерии включения и невключения, режим лечения были аналогичными
указанному выше [9].
Больные были разделены на 2 группы – потенциально
операбельные (n=50), и больные, у которых хирургическое лечение было невыполнимо (n=112).
При оценке через 6 мес в группе неоперабельных больных рентгенологический эффект отмечен у 72 из 73 больных, в операбельной группе – у всех 23 оцененных. В отношении болевого синдрома было отмечено его снижение у
92% больных (с исходной выраженностью боли более
4 баллов по 10-балльной шкале) как в операбельной, так и
в неоперабельной группе. Медиана времени до уменьшения боли составила 18–22 дня. При этом снижение уровня
боли более чем на 2 балла к 1-й неделе после начала лечения отмечалось у 33–54% больных. При этом у всех больных с болевым синдромом, требовавшим применения
наркотических анальгетиков, в результате применения деносумаба болевой синдром был значительно уменьшен.
Из 23 оцененных больных в операбельной группе было
отмечено уменьшение объема хирургического вмешательства или было принято решение ограничиться динамическим наблюдением. При оценке через 12 мес у
15 (65%) больных операция была признана нецелесообразной и больные оставлены под наблюдение. Оставшимся
8 больным были выполнены операции меньшего объема.
Представляем собственный опыт применения деносумаба у больной с рецидивной гигантоклеточной опухолью.
Больная С., 32 года
Диагноз: гигантоклеточная опухоль Тh10, состояние
после хирургического лечения, рецидив.
Гистологическое заключение: №6354/13: опухоль гигантских многоядерных клеток, что не противоречит ди-
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 2. Морфологический ответ на терапию деносумабом через
13 нед (биопсия ГОК крестца): а – до начала лечения (стрелки –
гигантские клетки; б – через 13 нед (гигантские клетки отсутствуют, неупорядоченные костные трабекулы (овалы), костный матрикс (стрелки).
а
б
Рис. 3. а – МРТ опухоли до начала лечения (февраль 2013 г.);
б – МРТ опухоли через 3 мес после начала терапии деносумабом (май 2013 г.).
а
б
агнозу гигантоклеточной опухоли. Анамнез: с июня
2007 г. у больной отмечена нарастающая межреберная
невралгия. При обследовании в апреле 2008 г. установлена гигантоклеточная опухоль, исходящая из Th10. В июне
2008 г. выполнена эмболизация опухоли и после этого
проведена тотальная спондилэктомия Тh10, резекция Тh9,
Тh11, дорсальная фиксация системной экспедиум, торако-
томия справа, передний спондилодез. В феврале 2013 г.
установлен рецидив опухоли с вовлечением аорты и пищевода. Клинически отмечаются жалобы на одышку и
сердцебиение, возникающие после небольшой физической нагрузки (2 пролета лестницы). Учитывая распространенность опухоли, решено начать лечение деносумабом 120 мг 1 раз в 28 дней подкожно.
Лечение начато в феврале 2013 г. На фоне лечения через 1 мес после начала лечения отмечено значительное
улучшение общего состояния, исчезновение одышки,
сердцебиения, повысилась толерантность к физической
нагрузке.
При контроле через 3 мес отмечено уменьшение размеров опухоли (рис. 3).
МРТ грудного отдела позвоночника: по сравнению с исследованием от февраля 2013 г. отмечается уменьшение
размеров опухоли до 12,5×12,6×14,4 см (было 14,4×15,9×
16,6 см). При этом структура по-прежнему неоднородная
кистозно-солидная, однако по сравнению с предыдущим
исследованием отмечается уменьшение солидного компонента опухоли. Отмечается уменьшение степени объемного воздействия на левое легкое, левое предсердие,
аорту, органы брюшной полости.
Лечение продолжено.
Таким образом, деносумаб продемонстрировал высокую лечебную активность при ГОК.
Антиостеолитический эффект деносумаба был подтвержден в исследованиях при повторной биопсии через
13 нед применения деносумаба, отмечено исчезновение
гигантских остеокластов в опухоли. Более важным выглядит тот факт, что на фоне терапии уменьшается и пропорция пролиферирующих RANK-L-позитивных стромальных клеток [11].
Тем не менее, на наш взгляд, основной акцент, исходя из
результатов исследований, необходимо сделать на неоадъювантное применение деносумаба, с учетом того, что около
80% больных подлежат хирургическому лечению, а частота
рецидивов составляет от 12 до 38%, как указывалось выше.
В перспективе целесообразно дать новые биологические характеристики гигантоклеточной опухоли, продолжить изучение критериев оценки результатов лечения.
С учетом хирургических трудностей и риска рецидива
опухоли целесообразно изучить применение деносумаба
для неоадъювантной терапии, оценить комбинацию деносумаба с антиангиогенными лекарствами.
Литература
1. Zheng MH, Robbins P, Xu J et al. The histogenesis of giant cell tuvour of
bone: a model of interaction between neoplastic cells and osteoclasts. Histol Histopathol 2001; 16: 297–307.
2. Doussis IA, Puddle B, Athanasou NA. Immunophenotype of multinucleated and vononuclear cells in giant cell lesions of bone and soft tissue.
J Clin Pathol 1992; 45: 398–404.
3. Stepanova E, Semenov N, Lichinitser M. Expression of apoptotic and angiogenic factors on giant-cell tumor of bone. J Bone Miner Metab 2001; 19
(Suppl.): 54.
4. Roudier MP, Kellar-Graney KL, Huang LY et al. RANK and RANKL expression in giant cell tumours of bone: an immunohistochemical study. 12
Annual Connective Tissue Oncology Society Meeting, 2006; Venice, Italy.
5. Balke M et al. Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214
cases. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134 (9): 969–78.
6. Doncel-Cabot A, Gracia-Alegría I, Majó-Buigas J. Giant cell tumours.
A review of experience over the last 19 years. Journal of Bone and Joint
Surgery. British Volume; 86-B, Issue SUPP II: 131–2.
56
7. Oda Y, Miura H, Tsuneyoshi M, Iwamoto Y. Giant Cell Tumor of Bone:
Oncological and Functional Results of Long-term Follow-up. Jpn J Clin
Oncol 1998; 28: 323–8.
8. Zhen W, Yaotian H, Songjian L, Ge L et al. Giant-cell tumour of bone. The
long-term results of treatment by curettage and bone graft. J Bone Joint
Surg [Br] 2004; 86-B: 212–6.
9. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K et al. Denosumab in patients with giant cell tumour of bone: an open label phase 2 study. Lancet Oncol 2010;
11: 275–80.
10. Blay J, Shawla SP, Martin Broto J et al. Denosumab safety and efficacy
in giant cell tumor of bone (GCTB): interim results from a phase 2 study.
J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 15): 10034.
11. Branstetter DG, Nelson SD, Carlos Manivel J et al. Denosumab Induces
Tumor Reduction and Bone Formation in Patients with Giant-Cell Tumor
of Bone. Cancer Res 2012; 18 (16): 4415–24.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 15 | 2013
XXI
РОССИЙСКИЙ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС
«ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО»