Синтез и свойства открытоцепных и макроциклических

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ
им. А.Е. Арбузова КАЗАНСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАН
На правах рукописи
КРЫЛОВА ЕВГЕНИЯ СЕРГЕЕВНА
Синтез и свойства открытоцепных и макроциклических соединений
на основе 1,3-бис(ω-алкил)урацилов, содержащих в своем составе
некоторые ароматические азагетероциклы
02.00.03 – Органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Научный руководитель:
доктор химических наук, доцент В.Э. Семенов
Казань - 2016
СОДЕРЖАНИЕ
Стр.
Перечень условных обозначений, сокращений и терминов
4
Введение
5
1 Литературный обзор
11
1.1 Мультигетероциклы, образованные производным нуклеотидного основания
или пиримидина с 4-6-членными гетероциклами
11
1.2 Мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их
производными
16
2 Обсуждение результатов
28
2.1 Постановка задачи. N-моно- и 1,3-бис(бромалкил)урацилы - исходные
соединения для синтеза мультигетероциклов
28
2.2 Введение гетероциклических фрагментов в состав N-алкилзамещенных
урацилов реакциями замещения
34
2.2.1 Взаимодействие N-(ω-бромалкил)урацилов с меркаптозамещенными
гетероциклами
34
2.2.2 Взаимодействие N-(ω-бромалкил)урацилов с меркаптозамещенными
гетероциклами, несущими пиррольный атом азота
40
2.2.2.1 Окисление и алкилирование
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илсульфонил)пентил]урацилов
50
2.2.3 Взаимодействие N-(ω-бромалкил)урацилов с гетероциклами, несущими
пиридиновый и пиррольный атомы азота
56
2.3 Введение гетероциклических фрагментов в N-алкилзамещенные
урацилы конденсационными методами
62
2.3.1 Синтез N-(азидоалкил)- и N-(этоксикарбонилоксоалкил)урацилов
63
2.3.2 Введение пиразольных и пиримидиновых фрагментов в состав
N-алкилзамещенных урацилов
65
2.3.3 Синтез N-[ω-(4-замещенный-1,2,3-триазол-1-ил)алкил]урацилов
69
2.4 Кватернизация пиридиновых атомов азота гетероциклических фрагментов
мультигетероциклов
75
2.5 Биологическая активность мультигетероциклов
2
82
2.5.1 Антимикробная активность мультигетероциклов
82
2.5.2 Токсичность и холинотропные свойства мультигетероциклов
90
Выводы
94
3 Экспериментальная часть
96
Список использованной литературы
156
Приложение
175
3
Перечень условных обозначений, сокращений и терминов
АН – ацетонитрил
АХЭ – ацетилхолинэстераза
БуХЭ – бутирилхолинэстераза
ДМФА – диметилформамид
ИК – инфракрасная спектроскопия
ЛД50 – полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель
половины членов испытуемой группы
МВС – межмолекулярные водородные связи
МБК – минимальная бактерицидная концентрация
М.д.п. – милионные доли поля
МИК – минимальная ингибирующая концентрация
МФК – минимальная фунгицидная концентрация
МС – масс-спектрометрия
МСВР – масс-спектрометрия высокого разрешения
МСЭУ – масс-спектрометрия электронного удара
НЭП – неподеленная электронная пара
п-на – п-нитроанилин
Т. пл. – температура плавления
ТСХ – тонкослойная хроматография
УФ – ультрафиолетовая спектроскопия
экв – эквивалент
ЯМР – ядерный магнитный резонанс
ЯЭО – ядерный эффект Оверхаузера
н-BuOH – нормальный бутанол
IC50 – концентрация соединения, необходимая для 50 % ингибирования
тестовой реакции in vitro
2D COSY – two-dimensional correlation spectroscopy
2D НМВС - two-dimensional heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy
2D NOESY - two-dimensional nuclear Overhauser effect spectroscopy
1D TOCSY - one-dimensional total correlation spectroscopy
4
Введение. Общая характеристика работы
Актуальность темы. Соединения пиримидинового и пуринового ряда, являющиеся
строительными блоками нуклеиновых кислот, занимают особое место в биохимии живого.
Помимо того, что они участвуют в хранении и передаче наследственной информации, они
входят в состав важнейших коферментов - КоА, HАД, ФАД, ФМН, тиаминдифосфата,
производных фолиевой кислоты, нуклеозидов и нуклеотидов. Как следствие, нуклеотидные
основания, и в частности, пиримидиновые нуклеотидные основания – цитозин, урацил,
тимин, а также другие 6(5)-замещенные урацилы обладают разноплановой высокой
биологической активностью, и препараты на их основе применяются в практической
медицине в качестве противоспалительных (метилурацил), антивирусных (зидовудин,
дидезоксицитидин), антимикробных (хлоридин, триметоприм), гипотензивных (урапидил,
миноксидил), противораковых (фторурацил, фторафур, цитарабин, допан) и других
средств.
Объединение урацила или его производного с одним и более ароматическими 5-, 6членными гетероциклическими фрагментами в мультигетероциклические соединения
открытоцепного или макроциклического строения, позволит варьировать количество и
взаимное пространственное расположение центров связывания связывания с сайтами
биомишеней, то есть группировок, способных к образованию водородных связей, как в
качестве акцепторов, так и в качестве доноров протонов (гетероатомы с НЭП, имидные-,
амино-, гидроксигруппы) и способных к аттрактивным π-π-взаимодействиям (различные
ароматические системы). Кроме того, урациловый или 6(5)-замещенный урациловый цикл
в
составе
мультигетероциклических
соединений
может
выступать
в
роли
неспецифического фармакофора, усиливающего эффект связывания с биомишенью
специфических фармакофоров – ароматических 5- и 6-членных гетероциклов. Таким
образом, синтез мультигетероциклических соединений, содержащих урациловый или
замещенный урациловый фрагмент, представляется перспективным путем создания нового
класса высокоэффективных биологически активных соединений.
Несмотря на перспективы практической значимости мультигетероциклических
соединений в настоящее время отсутствуют общие методы синтеза гетероциклических
систем такого рода. Подход к синтезу каждого гетероциклофана или мультигетероцикла
открытоцепного строения не распостраняется на соединения, содержащие другие
гетероциклические фрагменты. В связи с этим диссертационная работа, посвященная
5
синтезу и изучению химических и биологических свойств мультигетероциклов на основе
1,3-бис(ω-алкил)урацилов, в терминальное положение алкильных цепочек которых
введены различные 5- и 6-членные гетероциклы, является актуальной.
В данной диссертационной работе предлагается использовать моно- и 1,3-бис(ωалкил)-6(5)-замещенные
2,4-диоксопиримидины
(урацилы)
в
качестве
основы,
«фундамента», исходя из которых предполагается дальнейшее «наращивание скелета» присоединение через алкильные цепочки при атомах азота урацилового цикла 5,6-членных
гетероциклов.
Моно-
и
1,3-бис(ω-алкил)-6(5)-замещенные
урациловые
фрагменты
рассматриваются, с одной стороны, как удобная синтетическая платформа для дальнейшего
введения в состав полиметиленовых цепочек гетероциклических фрагментов и, с другой
стороны, урациловый фрагмент как производное нуклеотидного основания может придать
мультигетероциклическому соединению совершенно новые свойства, и, в частности,
биологическую активность за счет дополнительных возможностей для связывания с
различными субстратами, в том числе с биомишенями.
Цель настоящей работы - разработка методов синтеза ранее неизвестных
мультигетероциклических соединений открытоцепного и макроциклического строения на
основе 1(3)-моно- и 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов, и изучение химических и
биологических свойств полученных соединений.
Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие
основные задачи:
- Синтез мультигетероциклов открытоцепного и макроциклического строения
замещением концевых атомов Br в 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилах
коммерчески
доступными
5-членными
гетероциклами,
а
также
введением
в
полиметиленовые цепочки при кольцевых атомах азота 6(5)-замещенных урацилов 5- и 6членных гетероциклов методами конденсации;
- Изучение химических свойств синтезированных мультигетероциклов, в частности,
их способности вступать в реакции алкилирования и окисления;
- Выявление практически полезных свойств мультигетероциклических соединений
(способность к комплексообразованию с ионами металлов, биологическая активность).
Научная новизна работы:
- Впервые на основе единых исходных реагентов – 1-(ω-бромалкил)-3,6диметилурацилов и 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов предложены способы
6
синтеза
мультигетероциклических
соединений
открытоцепного
строения
и
макроциклического строения – гетероциклофанов, содержащих один или два 6(5)замещенных урациловых цикла и различное число 5-, 6-членных гетероциклических
фрагментов
(2-меркаптобензоксазоловых,
2-меркаптобензтиазоловых,
2-
меркаптобензимидазоловых, 2-меркаптоимидазоловых, 2-меркапто-1,3,4-тиадиазоловых, 2меркапто-5-амино-1,3,4-тиадиазоловых, 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазоловых, 3-меркапто1,2,4-триазоловых, 5-метил-3-пиразолоновых, 1,2,4-триазоловых, 1,2,3-бензтриазоловых,
1,2,3-триазоловых, 6-метил-2-тиоурациловых);
-
Впервые
мультигетероциклических
предложены
соединений
способы
на
основе
химической
модификации
1,3-бис(ω-алкил)-6(5)-замещенных
урацилов;
- Впервые выделены индивидуальные геометрические изомеры гетероциклофанов с
различным анти- и син-расположением связи С-S 2-тиобензимидазолового фрагмента и
карбонильной группы при 6-метилурациловом цикле;
- Впервые установлено, что мультигетероциклические соединения на основе 1,3бис(ω-алкил)урацилов, содержащие 1,2,4- и 1,2,3-триазолиниевые фрагменты, обладают
высокой антимикробной активностью, и в механизм их антимикробного действия
специфический вклад вносят количество метиленовых групп в полиметиленовых цепочках
и природа заместителей при триазоловых циклах.
Практическая значимость.
Исходя из единых исходных реагентов – моно- и 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)замещенных
урацилов разработаны простые
и универсальные
методики синтеза
мультигетероциклических соединений открытоцепного и макроциклического строения,
содержащих в своем составе моно- и 1,3-бис(ω-алкил)-6(5)-замещенный урациловый и
различное число 5-, 6-членных N,S-содержащих гетероциклов. В результате проведенных
исследований
получено
89
мультигетероциклов
открытоцепного
строения
и
гетероциклофанов.
Среди синтезированных мультигетероциклов открытоцепного строения найдены
соединения, обладающие высокой антимикробной и холинотропной активностью.
Некоторые
мультигетероциклы
открытоцепного
строения
проявляют
высокую
селективность в ингибировании роста золотистых стафилококков и дрожжевого грибка.
7
На защиту выносятся следующие положения:
- Методы синтеза гетероциклофанов и мультигетероциклов открытоцепного
строения, содержащих 1-моно-(-алкил)-3,6-диметилурациловый или 1,3-бис(-алкил)6(5)-замещенный урациловый и различное
число 5-, 6-членных гетероциклических
фрагментов, исходя из 1-(ω-бромалкил)-3,6-диметилурацилов и 1,3-бис(-бромалкил)-6(5)замещенных урацилов;
- Способы модификации мультигетероциклических соединений на основе 1,3-бис(ωалкил)-6(5)-замещенных
урацилов
посредством
окисления
атома
серы
при
гетероциклических фрагментах, алкилированием кольцевых атомов азота в составе
азоловых гетероциклов;
- Проявление высокой бактериостатической, фунгистатической, бактерицидной,
фунгицидной активности мультигетероциклов, несущих триазолиниевые фрагменты,
зависимость антимикробной активности от структурных характеристик соединений.
Степень достоверности результатов. Достоверность
результатов проведённых
исследований подтверждается использованием ряда современных физических и физикохимических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 1Н,
13
С, оптической
спектроскопии, ИК-спектроскопии и элементного анализа.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на
Всероссийской научной конференции (Новосибирск, 2010), Всероссийских научных
конференциях с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования»
(Москва, 2012, 2014), XV конференции «Heterocycles in Bioorganic Chemistry» (Рига,
2013), Международной
активные
вещества:
междисциплинарной
фундаментальные
и
научной
конференции
прикладные
вопросы
«Биологически
получения
и
применения» (Новый Свет, 2013), итоговой научной конференции ИОФХ им. А.Е.
Арбузова (Казань, 2015).
Публикации. Основное
содержание
диссертации
изложено в
11
научных
публикациях, в том числе 6 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения
материалов диссертаций, и 5 тезисах докладов.
Работа выполнена в лаборатории Химии нуклеотидных оснований Федерального
государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической
химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является
8
частью
исследований
государственным
в
соответствии
бюджетным
с
темам
научным
направлением
«Функционализация
Института
по
клешневидных
и
макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические
фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости,
избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние
физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489); «Синтез и изучение
гетероциклических, гетеромакроциклических и клешневидных соединений, содержащих в
своей структуре (арил)гетероарил-(гетероарил)арильные и дитерпеноидные фрагменты,
способные взаимодействовать с периферическими участками биомишеней вне их
активного центра. Молекулярно-фармакологический анализ связи «химическая структура –
биологическая активность» с целью отбора перспективных препаратов, действующих на
патогенез заболеваний» (№ госрегистрации 01201455262). Работа поддержана грантом
Российского фонда фундаментальных исследований № 13-03-00709-а, программой ОХНМ
РАН «Биомолекулярная и медицинская химия», программой Президиума РАН «Разработка
методов получения химических веществ и создание новых материалов».
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 191 странице
машинописного текста, включает 45 рисунков, 45 схем, 3 таблицы и состоит из введения,
двух основных глав, выводов, экспериментальной части, списка литературы, включающего
178 ссылок на отечественные и зарубежные работы, и приложения.
Личный
вклад
автора. Экспериментальные
данные,
приведенные
в
дис-
сертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор
выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., доценту
В.Э. Семенову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку; д.х.н., профессору, г.н.с.
лаборатории Химии Нуклеотидных Оснований (ХНО) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ
РАН. В.С. Резнику, принимавшему активное участие при выполнении и обсуждении
данной диссертационной работы; д.х.н., зав. лаборатории Радиоспектроскопии ИОФХ им.
А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Ш.К. Латыпову; д.б.н., профессору, зав. лаборатории ХимикоБиологических
Исследований
В.В.
Зобову,
сотрудникам
лаборатории
Химико-
Биологических Исследований к.б.н., м.н.с. А.Д. Волошиной, м.н.с. Н.В. Кулик, к.б.н., с.н.с.
К.А. Петрову, к.б.н., м.н.с. А.Д. Харламовой, м.н.с. О.А. Миннехановой, м.н.с. И.В. Зуевой
за исследование биологической активности мультигетероциклов. Автор благодарит всех
9
сотрудников
лаборатории ХНО ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и
активное участие при обсуждении работы.
10
1 Литературный обзор. Синтез мультигетероциклов, содержащих производные
нуклеотидных оснований
В данной главе собраны известные нам литературные данные по синтезу и свойствам
мультигетероциклических соединений ациклического и макроциклического строения,
представляющих собой связанные каким-либо способом пиримидиновые или пуриновые
нуклеотидные основания, или их производные, с 4-6-членными гетероциклическими
фрагментами. Цитируемая научная литература разделена на два массива. Первый массив
описывает мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и 4-6членными гетероциклами, не являющимися пиримидинами или пуринами. Второй
-
мультигетероциклы, образованные связанными между собой производными пиримидина и
пурина, в том числе нуклеотидными основаниями или их производными.
1.1 Мультигетероциклы, образованные производным нуклеотидного основания
или пиримидина и 4-6-членными гетероциклами
С целью синтеза новых производных пиримидина, обладающих биологической
активностью, функционализированный 1,2,3,4-тетрагидропиримидин 1.1
вводили
в
четырехкомпонентную реакцию с параформом, тетраметилсиланом и фенилацетиленом в
присутствии одновалентного йодида меди и триэтиламина [1]. В результате этой
многокомпонентной реакции выделены 1,2,3,4-тетрагидропиримидины 1.2, несущие при
кольцевом атоме азота 4-фенилзамещенный 1-метилен-1,2,3-триазоловый фрагмент (схема
1.1).
O
Ar
O
O
NH
N
H
O
1) (CH2O)n , (CH3)3SiCl
CH2Cl2, 35oC, 24ч
2) NaN3
CH2Cl2, 35oC, 12ч
Ar
N
Ph
O
N
N
N
o
CuI, Et3N, 35 C, 1.5ч
N
H
1.1: Ar= Ph, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-MeOC6H4
O
Ph
1.2 - 67-72%
Схема 1.1 – Многокомпонентный синтез 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащий
1,2,3-триазоловый фрагмент [1]
Конденсацией формильной группы при С5 5-формил-2'-дезоксиуридина 1.3 с офенилендиаминами 1.4 синтезирован ряд 2'-дезоксиуридинов 1.5, в которых урациловый
цикл несет при С5 пиримидинового кольца 2-бензимидазоловый фрагмент (схема 1.2).
11
Мультигетероциклы 1.5 флуоресцируют с квантовыми выходами флуоресценции 0.0160.88, и характеристики флуоресценции зависят от рН среды и природы растворителя [2].
Нужно отметить, что исходные для синтеза мультигетероциклов 1.5 соединения 1.3 и 1.4
заметной флуоресценцией не обладают.
R
O
O
N
CHO
HN
N
H
HN
H2N
O
N
R
+
Sc(OTf)3, H2O2
O
N
ДМФА
H2N
O
O
1.4
OH
HO
OH
HO
1.3
1.5: R=H, OMe, Me, t- Bu, Br - 77-92%
Схема 1.2 – Синтез флюоресцирующих мультигетероциклов [2]
Для
исследования
межмолекулярных
взаимодействий
между
белками
и
нуклеотидными основаниями в составе коферментов и нуклеиновых кислот достаточной
сложной
последовательностью
реакций
синтезирован
ряд
мультигетероциклов,
представляющих собой соединенные между собой триметиленовыми мостиками индол и
пиримидиновые или пуриновые нуклеотидные основания [3, 4]. Такие соединения
рассматривались как модели нековалентных взаимодействий между триптофаном и
нуклеотидными основаниями. Связь между индолом и нуклеотидным основанием
осуществлялась либо через С3, либо через атом N индольного фрагмента. В зависимости от
места связывания с
индольным
фрагментом, природы
нуклеотидного основания
применялись различные стратегии синтеза. Так, вводя 3-(бромалкил)индолы (1.6) в реакции
с тимином, 4-N-ацетилцитозином, аденином в присутствии основания
синтезированы
мультигетероциклы 1.7-1.9 (схема 1.3), а исходя из 1-(тозилпропил)индола (1.10) мультигетероциклы 1.11-1.13 (схема 1.4) [3]. Получение соединений 1.6, 1.10 представляет
собой отдельную синтетическую задачу. Мультигетероциклы 1.7-1.9, 1.11-1.13 далее
исследовались методами УФ-спектроскопии и люминесценции [3], методом РСА [4].
Обнаружено, что между гетероциклическими фрагментами в составе мультигетероциклов
имеют место --взаимодействия с частичным переносом заряда.
12
NH2
Br
ДМСО, K2CO3
H
N
HN
N
H
N
N
n
1)
O
N
n
N
N
1.7: n=1 - 19%; 2 - 69%
HN
O
N
ДМФА
NHAc
1.6: n=1,2
O
H
N
N
Na
N
O
NH2
N
N
n
K2CO3
ДМСО
N
H
O
N
H
NH2
1.8: n=1 - 42%; 2 - 33%
2) NH3
CH3OH
H
N
N
O
N
n
1.9: n=1 - 48%; 2 - 34%
Схема 1.3 – Синтез мультигетероциклов, исходя из 1-(бромалкил)индолов [3]
NH2
N
O
K2CO3, ДМСО
O
N
1.10
OTs
O
N
N
N
N
NHAc
HN
N
N
N
Na
ДМФА
HN
O
NH2
N
N
1)
K2CO3
ДМСО
N
H
O
N
1.11 - 66%
N
NH2
N
H
1.12 - 11%
2) NH3
CH3OH
N
O
N
N
1.13 - 66%
Схема 1.4 – Синтез мультигетероциклов, исходя из 3-(тозилпропил)индола [3]
Цикл работ посвящен синтезу и изучению мультигетероциклов, в которых
нуклеотидное
пуриновое
или пиримидиновое
основание
связано
триметиленовой
цепочкой с производным хинолина или акридина [5-9]. На рисунке 1.1 представлены
примеры таких соединений. Интерес представляло взаимодействие мультигетероциклов
1.14 – 1.17 с ДНК в качестве интеркаляторов. Цель этих работ – определение возможности
использования мультигетероциклов при химиотерапии, как средств, ингибирующих
репликацию ДНК в раковых и бактериальных клетках. Синтез таких мультигетероциклов
осуществляли, исходя из 6-хлоро-2-метокси-9-[3-(бромопропил)амино]акридина (1.20),
вводя его в реакцию с аденином и тимином в присутствии основания [6], или
взаимодействием 1-(3-аминопропил)тимина (1.19) или 9-(3-аминопропил)аденина (1.18) с
4,7-дихлорхинолином [6, 8]. Выходы мультигетероциклов 1.14 -1.17 составляли 42-89%.
13
NH2
N
Cl
N
N
N
N
NH
Cl
HN
N
N
O
O
NH
1.14
1.15
O
NH2
N
NH
HN
N
HN
O
O
O
Cl
N
Cl
N
N
N
N
1.17
1.16
Рисунок 1.1 - Мультигетероциклы - интеркаляторы ДНК [5-9]
NH2
N
N
HN
O
N
O
NH
N
H2 N
N
Br
O
1.18
Cl
1.19
N
1.20
NH2
Рисунок 1.2 - Исходные соединения для синтеза мультигетероциклов - интеркаляторов
ДНК [6, 8]
Реакции 2-меркапто-4-хлор-6-метилпиримидина (1.21) с 2-хлорметилбензокса-, тиа-,
имидазолами (1.22) в присутствии основания – ТЭА приводят к бигетероциклам 1.23,
которые далее, реагируя
с 2-меркаптобензокса-, тиа-, имидазолами, 2-аминобензтиа-,
имидазолами (1.24) или бензокса-, тиа-2-метилтиолами (1.26) в присутствии метилсерной
кислоты дают тригетероциклы 1.27 [10]. Мультигетероциклы 1.23, 1.25, 1.27 исследовались
на биологическую активность, и было обнаружено, что они обладают цитотоксичностью по
отношению к раковым клеткам линии А549, и эффективно ингибируют рост золотистых
стафилококков и грибов P. Chrysogenum. Отмечалось, что тригетероциклы значительно
активнее бигетероциклов. Эта работа, на наш взгляд, демонстрирует потенциал
мультигетероциклов как билогически активных веществ.
14
Cl
Cl
N
N
ТГФ/ ТЭА/ 24 ч
N
+
N
X
SH
1.21
Cl
N
N
S
1.22: X=O, S, NH
X
1.23: X=O, S, NH - 66-70%
CH3SO3H (cat.)/ EtOH
CH3SO3H (cat.)/ EtOH
N
X
YH
Y
X
1.24: X=O, S, NH;
Y=S, NH
N
N
X
X
N
N
1.26: X=O, S
N
S
N
S
SH
N
X
N
N
S
1.25: X=O, S, NH;
Y=S, NH - 69-74%
X
1.27: X=O, S, NH - 65-71%
Схема 1.5 – Синтез мультигетероциклов на основе 2-тио-4-хлор-6-метилпиримидина [10]
Высокую
активность
по
отношению
к
раковым
клеткам
проявляют
мультигетероциклы 1.30, 1.31, содержащие в своем составе один или два азетидиновых
цикла,
соединенных
алкильной
цепочкой
с
тиминовым
фрагментом.
Эти
мультигетероциклы получали взаимодействием натриевых производных тимина с одним
или
двумя
цис-1-(3-бромопропил)-4-(замещенный
эквивалентами
фенил)-3-
алкоксиазетидин-2-она (1.29) (схема 1.6) [11].В данном случае также отмечается большая
активность тригетероциклов 1.31 по сравнению с бигетероциклами 1.30.
OR2
O
N
R1
O
O
N
N
R1
2
RO
O
O
O
N
N
1.29
(2экв.)
OR2
R1
RO
O
1.29
(1экв.)
NH
NaH (2.2 экв.)
ДМФА, 100oC., 16ч
N
H
NH
N
O
Br
R1
2
O
NaH (1.1 экв.)
ДМФА, 80oC., 16ч
1.28
R1=Gal, CH3, OCH3;
R2=Ph,CH3, Bn
1.31 - 77- 96%
Br
N
O
O
N
OR
2
R1
1.30 - 54-71%
Схема 1.6 – Синтез мультигетероциклов, содержащих тиминовый и азетидиновый
фрагменты [11]
15
В работе [12] предложен метод синтеза ряда мультигетероциклов 1.33, вводя 1,3бис(алленил)урацил (1.32) в пятикомпонентные каскадные реакции, катализируемые
соединением палладия и трис-2-(фурил)фосфином. Этот метод позволяет варьировать
гетероциклические фрагменты в составе мультигетероциклов в достаточно широких
пределах. На схеме 1.7 приведены некоторые гетероциклические фрагменты, используемые
в этой работе. Производное урацила 1.32 получают реакцией 1,3-бис(пропаргил)урацила с
параформом в присутствии дициклогексиламина и йодида меди(I). На наш взгляд этот
метод не совсем удобен, поскольку требует достаточно дорогих и труднодоступных
реагентов.
ArI (2.4экв.)
NuH (2.4экв.)
Pd2(dba)3 (5 моль%)
O
N
N
Ar
TFP (20 моль%)
K2CO3 (6 экв.)
CH3CN, 80oC
O
1.32
O
N
N
O
Nu
F
;
ArI =
S
N
I
Nu
1.33 - 55-85%
NH
I
I
Ar
NuH =
N
H
NH
N
N
N
N
H
Схема 1.7 – Синтез мультигетероциклов с использованием многокомпонентных
каскадных реакций [12]
Таким образом, в научной литературе описан синтез достаточно большого
количества мультигетероциклов, представляющих собой производные пиримидина,
связанное алкильными цепочками с 4-6-членными гетероциклами. Тем не менее,
сообщения, посвященные получению таких мультигетероциклов, носят разрозненный,
несистематический характер, и в настоящее время практически отсутствуют универсальные
методы
синтеза
мультигетероциклов,
несущих
в
своем
составе
различные
гетероциклические фрагменты на основе исходных соединений одного типа.
1.2 Мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их
производными
В
отличие
от
мультигетероциклов,
описанных
в
предыдущем
параграфе,
мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их производными,
16
описаны более обстоятельно, и для них существуют общие методы получения. Такие
соединения, содержащие нуклеотидные основания, представляют интерес как модельные
объекты для изучения внутри– и межмолекулярных взаимодействий между производными
пиримидинов или пуринов, являющихся составляющими элементами нуклеиновых кислот.
Для изучения различными физико-химическими методами (УФ-, ЯМР-спектроскопией)
было получено большое количество соединений, состоящих из двух нуклеотидных
оснований, соединенных между собой каким-либо мостиком, в большинстве случаев
полиметиленовым. В качестве нуклеотидных оснований и их производных выступают
соответствующие замещенные пиримидины и пурины.
Применительно
(урацила),
к
подавляющее
производным
большинство
1,2,3,4–тетрагидро–2,4–диоксопиримидина,
синтезированных
к
настоящему
времени
мультигетероциклических соединений представляют собой два урациловых фрагмента,
связанных углеводородной (полиметиленовой, ксилиленовой) цепочкой. Связь между
урациловыми фрагментами может осуществляться либо через атомы азота, либо через
атомы С5 пиримидиновых колец – соединения 1.34, 1.35, соответственно (рисунок 1.3).
R1
O
N
O
O
R1
O
X
R2
R
N
N
N
N
O
O
R3
R2
R2
O
2
N
N
R3
R3 R3
R1
1.34
N
O
R1
1.35
R1, R2, R3 = H, алкил, Ph; X=
n
,
Рисунок 1.3 - Структурные формулы мультигетероциклов, содержащих два урациловых
фрагмента
Выбор стратегии синтеза структуры 1.34 зависит от природы радикала R1. Для
соединений формулы 1.34 с R1=H основной способ синтеза - взаимодействие
соответствующего “сшивающего” реагента (α,β-дибромалкана, дибромксилилена) с 2,4бистриметилсилильными производными урацилов, полученных реакцией свободных
оснований либо с триметилхлорсиланом в присутствии акцептора протонов, например,
триэтиламина, либо с гексаметилдисилазаном. Целевые продукты 1.34 синтезируются в три
17
стадии: первая - получение 2,4-бистриметилсилильных производных урацилов 1.37а,б
взаимодействием урацила или тимина (1.36а,б) с триметилхлорсиланом в присутствии
триэтиламина, вторая – получение 1-(ω-бромалкил-N-)урацилов (1.38а,б) реакцией
соединений 1.37а,б с α,β-дибромалканами и, наконец, взаимодействие бромида 1.38а,б с
урацилами 1.36а,б в присутствии К2СО3 в ДМФА, либо с 1.37а,б (схема 1.8).
O
OSi(CH3)3
R
R
NH Si(CH3)3Cl, NEt3
NH
N
O
H
1.36: R = H (а), CH3 (б)
NH
OSi(CH3)3
1.37: R = H (а), CH3 (б)
O
Br
n
HN
Br
O
N
n
Br
K2CO3, ДМФА 1.36а,б или
1.37а,б
1.34 - 55 -80%
R
1.38: R = H (а), CH3 (б)
Схема 1.8 – Синтез мультигетероциклов, содержащих два урациловых фрагмента, с
использованием «силильного» подхода [13-22]
Этот синтетический подход был применён для получения серии ,-бис(5- или 6алкил– или 5,6-диалкилурацилил-N-)пропанов и пентанов [13-16]. Кроме того, в
соединяющую урациловые фрагменты цепочку вводились функциональные группы карбонильная [17], гидроксильная [18] путём замены α,β-дибромалканов на дихлорацетон и
эпихлоргидрингликоль, соответственно. В последнем случае, в качестве исходного
пиримидина использовался 4-этоксипиримидин-2-он, этокси-группу затем гидролизовали в
кислой среде. Полученные бис(урацилил-N-)алканы далее исследовались в качестве
соединений, моделирующих взаимодействия фрагментов нуклеиновых кислот, в терминах
гипер- и гипохромного эффектов, и превращений, инициируемых УФ – светом [13, 16, 1922].
Реакциями 2,4-бистриметилсилильных производных урацилов 1.37а,б с метадибромксилиленами и хлоруксусным эфиром этиленгликоля c выходами 60-90% получены
мультигетероциклы с функциональными группами и гетероатомами (рисунок 1.4) в
соединительных мостиках 1.39, 1.40 [23, 24]. Мультигетероциклы 1.39 далее в присутствии
K2CO3 и каталитического количества гидросульфата тетрабутиламмония
18
O
O
O
O
O
NH
R1
N
O
HN
NH
HN
N
O
N
O
O
O
O
n
O
R2
1.39: R1 = OMe, Me, R2 = H, Me
N
O
1.40: n = 1-3
Рисунок 1.4 - Мультигетероциклы, в которых урациловые фрагменты связаны
ксилиленовыми и гликолевыми мостиками [23, 24]
алкилируются по атомам N3 урациловых фрагментов мета-дибромксилиленами или
хлорексом, давая мультигетероциклы макроциклического строения - пиримидинофаны 1.42
[23, 26] и пиримидинофан 1.41 (схема 1.9) [25].
R4
Br
O
O
O
N
O
N
O
OCH3
R4
N
N
Cl
O
Cl
CH3CN, K2CO3 . ТБА. H2SO4
1.39
R3
Br
CH3CN, K2CO3 . ТБА. H2SO4
1.41 - 27%
O
O
N
R
O
O
N
N
3
R
1
N
R2
1.42: R , R , R , R4 = H, Me, OMe, NO2,
OAc, CMe3, OH - 16-28%
1
2
3
Схема 1.9 - Синтез пиримидинофанов 1.41, 1.42, исходя из
мультигетероцикла 1.39 [23, 25, 26]
Если в мультигетероцикле 1.34 R1-алкильный радикал, то наиболее простой способ
синтеза таких соединений - взаимодействие натриевых солей N-алкилурацилов (1.43) с α,ωдибромалканами. В результате подобных реакций был получен ряд α,ω-бис(3-метил- и 3,6диметилурацилил-1)алканов (1.34) c выходами 43-78% (схема 1.10) [27].
19
O
O
N
Na
R
N
Br
n
O
N
Br
N
O
N
N
n
O
O
R
R
1.34: n = 1-5; R = H, CH3
1.43
Схема 1.10 - Синтез α,ω-бис(3-метил- и 3,6-диметилурацилил-1)алканов [27]
Взаимодействием же натриевых солей меркаптопиримидинов с дибромалканами с
выходами 65-80% получены α,ω-бис(2-тиопиримидинил-2)алканы (1.44) (рисунок 1.5) [28,
29].
R1
R1
N
N
R2
N
S
S
n
R2
N
1.44: n = 2 - 6, R1 = R2 = Me, NH2, H,
R1 = NH2, R2 = Me
Рисунок 1.5 - Мультигетероциклы, содержащие 2-тиопиримидиновые фрагменты [28, 29]
Другой интересный способ синтеза α,ω-бис(урацилил-N-)алканов - взаимодействие
полиметилендиизоцианатов с 2,2-диметил-1,3-диоксинами (1.45). При этом образуются
α,ω-3,3-бис(2,4-диоксо-1,3-оксазинил-1-)алканы
(1.46),
и
существует
возможность
последующего введения в первое положение, N1, образующегося урацилового цикла
желаемого функционального заместителя, например, реакцией соединения 1.46 с
аминоспиртом – мультигетероцикл 1.47 (схема 1.11) [30].
O
O
O
1.45
OCN
4
NCO
N
O
O
O
N
RNH2
N
4
O
N
R
1.46
O
O
O
O
N
4
O
O
N
R
1.47: R = (CH2)2OH - 47%
Схема 1.11 - Синтез α,ω-бис(1,6-диметилурацилил-1)алканов [30]
Урацилы могут связываться друг с другом не только через атомы азота, но и через
атомы С5 пиримидиновых колец. Хорошо известна способность урацилов, образовывать
20
5,5'-метиленбиспроизводные 1.35 (рисунок 1.3) посредством реакции урацила или
замещенного урацила с формальдегидом в воде в нейтральной или кислой среде [31-33].
Эта реакция использовалась для синтеза мульгетероцикла 1.51, в котором урациловые
циклы связаны сульфидным мостиком через С5 пиримидиновых колец. Так, при
взаимодействии
урацила
с
формальдегидом
в
щелочной
среде
образуется
5-
гидроксиметиленурацил (1.52) [34] - исходное соединение для 5-галогенметиленурацилов
(1.48) и 5-меркаптометиленурацилов (1.49), полученных замещением гидроксильной
группы в соединении (1.52) на галоген и тиольную группу, соответственно, которые
взаимодействуя друг с другом дают 5,5'-бис(метиленурацилил-5-)сульфиды (1.50) и при
последующем окислении перекисью водорода – сульфоны (1.51) (схема 1.12) [35].
O
O
O
O
O
O
HN
O
Hal
HN
+
O
N
H
1.48
SH
HN
N
H
1.49
O
O
S
S
NH
N
H
N
H
O
HN
H2 O2
O
NH
O
N
H
1.51- 86%
1.50 - 65%
N
H
O
Схема 1.12 - Синтез 5,5'-бис(метиленурацилил-5-)сульфида и сульфона[35]
Взаимодействием 5-формилурацила (1.53), полученного окислением урацила 1.52, с
полиаминалканами синтезированы 5,5'-бис(урацилил–5-)-полиимины 1.54 и полиамины
1.55 (схема 1.13). Мультигетероциклы 1.54 и 1.55 рассматривались как модельные
соединения в исследовании комплексообразования нуклеиновых кислот с солями
переходных металлов [36].
O
HN
O
O
OH O
N
H
1.52
O
N X N
CHO
HN
O
O
N
H
1.53
NH
HN
H2NXNH2
O
N
H
1.54 - 42%
N
H
O
NaBH4
O
O
NH X NH
HN
NH
N
O
N
H
H
1.55: X = (CH2)n; n = 2 - 4, X = (CH2)nNH(CH2)3;
n = 3, 4, X = (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3 - 72 - 85%
O
Схема 1.13 - Синтез 5,5 '-бис(урацилил–5)-полииминов и полиаминов [36]
21
Эти два подхода в синтезе мультигетероциклов – связывание производных урацила
через атомы N и через атомы С5 пиримидиновых колец – могут использоваться в
комбинации. Так, α,ω-бис(3,6-диметилурацилил-1)алканы 1.34 (схема 1.10) в реакциях с
параформом в 0.5н растворе соляной кислоты в присутствии Cu2Cl2 циклизуются с
небольшими выходами (7-10%) в четырехфрагментные пиримидинофаны. Однако,
пиримидинофаны - минорные продукты этих реакций, основными же продуктами являются
мультигетероциклы олигомерного строения - бис[3,6-диметилурацил-1-ил(,-алкил-3,6диметил-урацил-1-ил)-5-]метаны (1.57) (схема 1.14). В некоторых случаях авторам удалось
выделить индивидуальные олигомеры, в частности соединения
1.57а,б [37, 38].
Эти
мультигетероциклы макроциклического и ациклического строения, содержащие четыре
или шесть 3,6-диметилурациловых фрагмента, исследовались в качестве модельных
соединений для изучения внутри- и межмолекулярных взаимодействий между Nалкилзамещенными урацилами в кристаллическом состоянии и в растворах.
O
N
N
Na
Br
n
Br
O
O
N
N
N
N
O
n
O
(CHOH)n, Cu2Cl2
0.5N HCl
ДМФА
O
1.43
O
O
N
O
1.34: n = 3 (а), 4 (б), 5 (в), 6 (г)
O
N
O
N
n
O
N
N
O
N
N
n
N
O
O
N
+
O
N
n
N
O
N
O
N
N
n
N
O
O
m
N
O
O
1.56: n = 3 (а) - 10%, 4 (б) - 10%, 5 (в), 6 (г) - 7%
O
N
N
n
N
O
N
O
O
1.57: n = 6: m = 0 (а) -26%, 1 (б) - 9%
Схема 1.14 – Продукты взаимодействия ,-бис(3,6-диметилурацил-1-ил)алканов с
параформом [37, 38]
Цикл работ Itahara посвящен синтезу и исследованию методами ЯМР и УФспектроскопии мультигетероциклов 1.58 (рисунок 1.6), представляющих собой связанные
22
между собой полиметиленовыми цепочками фрагменты нуклеотидных оснований - 5метилурацила (тимина) и аденина или N6-метил-, N6-диметиладенина. Автора интересовало
наличие
стэкинг-взаимодействий
между
фрагментами
нуклеотидных
оснований,
зависимость эффекта от числа метиленовых групп между производными пурина и
пиримидина [39-42]. Синтез мультигетероциклов 1.58 осуществляли взаимодействием 3(ω-бромалкил-N-)-тиминов (1.38б, схема 1.8, рисунок 1.6) с аденином или его производным
в присутствии основания (K2CO3, NaH) в ДМФА. Выходы мультигетероциклов 1.58
составляют 22-38%. Нужно отметить, что использование 1-(ω-бромалкил-N-)урацилов
(1.38б) в синтезе мультигетероциклов 1.34, 1.58 (рисунки 1.3, 1.6) представляется
универсальным, поскольку позволяет получать мультигетероциклы различного состава и
строения.
R 2 R1
N
O
O
N
N
NH
NH
N
N
N
O
Br
n
N
O
n
1.58: n=1-10, R1, R2=H, CH3
1.38б
Рисунок 1.6 - Структурные формулы мультигетероциклов 1.58, образованных
производными пурина и пиримидина, и исходных для их синтеза соединений - бромидов
1.38б [39-42]
Этот же подход – использование в синтезе мультигетероциклов 1-(ω-бромалкилN-)урацилов, в частности, N-метилзамещенных урацилов 1.38б (рисунок 1.6) – применен в
работах [43-45] для получения триурацилов 1.60, и, исходя из них – пиримидинофанов,
содержащих N-алкилзамещенные фрагменты. Ациклические мультигетероциклы - 1,3-бис[,-(3,6-диметилурацил-1- или 3-метилурацил-1-ил)алкил]тимины (1.60) выделены с
выходами 22-48% в результате реакций динатриевой соли тимина 1.59 с бромидами 1.38
(схема 1.15). Вторая стадия - стадия циклизации, введение между С5 пиримидиновых колец
3,6-диметилурациловых или 3-метилурациловых фрагментов метиленового мостика,
проводилась перемешиванием ациклических триурацилов 1.60 с небольшим избытком
параформа при 94-97 С в 0.5N соляной кислоте в присутствии эквимольного количества
однохлористой меди. В этих работах демонстрировались особенности химии урацилов, в
23
частности, возможность алкилирования как по атомам N, так и по атомам C5
пиримидинового кольца. Ациклические и макроциклические мультигетероциклы 1.60, 1.61
исследовались на предмет внутри- и межмолекулярных взаимодействий в растворах и
кристаллах, и эти соединения рассматривались как уникальные модели ковалентно
связанных
N-алкилзамещенных
нуклеотидных
оснований,
обладающие
различной
конформационной лабильностью.
O
N
3
2-
O
N
N
N
2Na +
+ 2 Br
n
N
O
ДМФА
5
O
n
N
3
R
R
O
1
N
O
n
R
1.38
1.59
O
3
O
O
O
1.60: n = 3 - 6; R = H, CH3 - 30 -67%
n
N
3
5
N
N
N
N1
O
(CHOH)n, 0.5N HCl
Cu2Cl2
N1
O
O
R
R
O
1
N
n
N
O
N
O
1.61: n = 3 - 6; R = H, CH3 - 3 - 30%
Схема 1.15 – Синтез открытоцепных и макроциклических мультигетероциклов,
содержащих три урациловых фрагмента с замещенными имидными функциями [43-45]
Использование в синтезе мультигетероциклов не моно-(ω-бромалкил-N-)урацилов
1.38а,б, а 1,3-бис(ω-бромалкил-N-)урацилов также оказалось весьма плодотворным. Так,
взаимодействием большого избытка 2,4-бистриметилсилильных производных урацилов
1.37а,б с 1,3-бис(6-бромгексил)тимином (1.62) получены мультигетероциклы 1.63а,б,
терминальные урациловые фрагменты которых несут незамещенные имидные функции.
Циклизация ациклического соединения 1.63б реакцией с параформом в присутствии
однохлористой меди дает с выходом 5% пиримидинофан 1.64 с двумя незамещенными
N3H-фрагментами (схема 1.16) [45].
24
O
O
O
N
OSi(CH3)3
Br
O
R
N
N
N
4
4
NH
NH
N
O
Br
O
4
N
3
1.62
5
1
OSi(CH3)3
N
1.37: R = H (а), CH3 (б)
4
O
N
O
4
N
(CHOH)n, 0.5N HCl
Cu2Cl2
R=H
R
R
O
N
3
5
O
1
N
4
O
N
O
NH
NH
O
1.64 - 5%
O
1.63: R = H (а) - 44%, CH3 (б) - 63%
Схема 1.16 – Синтез открытоцепных и макроциклического триурацилов с терминальными
N3-незамещенными урациловыми фрагментами [45]
Введение в реакции с динатриевыми солями N,N'-бис-(2-меркапто-6-метилпиримидин-4-ил)алкилендиаминов
(1.65)
1,3-бис(ω-бромалкил-N-)-6(5)-замещенных
урацилов (1.62) в ДМФА приводит к образованию трехфрагментных пиримидинофанов
1.66
(схема
1.17),
аминопиримидиновых
содержащих
один
урациловый
(6-метилтиоцитозиновых)
и
два
фрагмента
6-метил-2-тио-4-
[46-48].
Выходы
макроциклических мультигетероциклов невелики и находятся в интервале 8-25%.
Обнаружено, что эти мультигетероциклы после некоторой модификации, а именно
кватернизации кольцевых атомов N 6-метилтиоцитозиновых фрагментов алкиловыми
эфирами пара-толуолсульфокислоты обладают высокой активностью по отношению к
золотистому стафилококку [48].
HN
2HN
m
S S
Br
O
N
1.65: m = 4 - 7, 12
2Na
+
N
N
n
n
N
+
N
N
N
Br
NH
NH
m
N
ДМФА
N
N
S
S
R2
O
n
R1
n
O
1
1.62: n = 3-6, 10, R = H, CH3, C10H21;
R2 = H, CH3
N
N
O
R2
R1
1.66 - 8 - 25%
Схема 1.17 - Синтез трехфрагментных пиримидинофанов, содержащих два
тиоцитозиновых и один урациловый фрагменты [46-48]
25
Высокой антибактериальной, и, кроме того, высокой антигрибковой активностью
обладают
мультигетероциклы
1.69
открытоцепного
строения,
несущие
2-тио-4-
диметиламино-6-метилпиримидиновые циклы в составе алкильных цепочек при атомах N
6-метилурацилового фрагмента [48]. Соединения 1.69 синтезированы алкилированием
кольцевых
атомов
N
2-тио-4-диметиламино-6-метилпиримидиновых
фрагментов
мультигетероциклов 1.68 метиловым эфиром пара-толуолсульфокислоты, в свою очередь
полученных
взаимодействием
натриевой
соли
2-меркапто-4-диметиламино-6-
метилпиримидина (1.67) с 1,3-бис(ω-бромбулил-, гексил)-6-метилурацилами (1.62) (схема
1.18) [48-50].
N
Br
+
N
S
N
Na
1.67
O
n
n
N
N
O
1.62: n = 4, 6
Br
ДМФА
N
N
S
S
n
N
CH3OSO2C6H4CH3
N
n
n
O
N
N
N
S
S
n
O
N
N
N
N
N
N
N
N
2TsO
N
O
O
1.68: n = 4 - 48%, 6 - 83%
1.69: n = 4, 6 -97%
Схема 1.18 - Синтез трехфрагментных ациклических мультигетероциклов, содержащих два
2-тио-4-диметиламино-6-метилпиримидиновых и один урациловый фрагменты [48-50]
Из
вышеприведенного
литературного
обзора
по
методам
синтеза
мультигетероциклов, образованных нуклеотидными основаниями и их производными,
следует, что способы синтеза таких мультигетероциклов весьма разнообразны. Однако в
отличие от изложенных в предыдущей части методов синтеза мультигетероциклов,
образованных производным нуклеотидного основания или пиримидина и 4-6-членными
гетероциклами, в данном случае все-таки возможно выделить синтетический подход,
имеющий универсальный характер. Таким универсальным подходом рассматривается
использование в синтезе мультигетероциклов, образованных нуклеотидными основаниями
и их производными, моно- и бис(ω-бромалкил)урацилов, 6(5)-замещенных урацилов.
Введение этих реагентов в реакции с производными нуклеотидных оснований позволило
получить разнообразные продукты открытоцепного и макроциклического строения.
В данной диссертационной работе мы предлагаем распространить подход к синтезу
мультигетероциклов, связанный с использованием в качестве исходных реагентов моно- и
26
бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов, на получение соединений, содержащих 1,3бис(алкил)-6(5)-замещенный урациловый фрагмент и различные 5,6-членные гетероциклы.
В последующих частях изложены результаты наших исследований.
27
2 Обсуждение результатов
2.1 Постановка задачи. N-моно- и 1,3-бис(бромалкил)урацилы – исходные
соединения для синтеза мультигетероциклов
Мультигетероциклические
соединения
макроциклического
и
открытоцепного
строения представляют
интерес, как отмечалось выше, в связи с замечательными
комплексообразующими
свойствами,
разноплановой
биологической
активностью,
способностью к самоассоциации, структурными особенностями. Наличие в таких
соединениях
множественных
центров
связывания
–
группировок,
способных
к
образованию водородных связей как в качестве акцепторов, так и в качестве доноров
(гетероатомы с НЭП, имидные группы, амино-, гидрокси-группы), ароматической системы
(π-π-контакты), возможность варьирования их числа и взаимного пространственного
расположения позволяет решать различные задачи, в частности, создание наноконтейнеров
для проведения химических реакций, создание селективных комплексообразователей ионов
металла и нейтральных молекул, лигандов, афинных к определенной биомишени. На
рисунке 2.1 представлены некоторые примеры мультигетероциклических структур
открытоцепной и макроциклической топологии, взятые из научной литературы, и
обладающие такими свойствами.
2.1
2.2
2.4
2.3
2.5
2.6
Рисунок 2.1 – Структуры мультигетероциклов открытоцепного и макроциклического
строения
28
В частности, соединения 2.1, содержащие карбазольный и пиперидиновый
фрагменты,
способны
эффективно
и
селективно
переносить
нуклеотиды
через
липофильную мембрану [51], структура 2.2 - мультигетероциклофан, содержащий два
порфириновых фрагмента, соединенные пиперазиновым мостиком, обладает высокой
противораковой активностью [52], пиридинофан 2.3 может использоваться в лечении
нейродегенеративных заболеваний [53]. Структура 2.4 демонстрирует возможности
мультигетероциклофанов, в частности модифицированных порфиринов, в нековалентном
связывании [54], открытоцепные и макроциклические мультипиридины 2.5 и 2.6 позволяют
установить особенности взаимного расположения пиридиновых колец [55].
Биологические свойства мультигетероциклических соединений, с одной стороны,
обусловлены
разноплановой
физиологической
активностью
составляющих
их
«мономерных» гетероциклических фрагментов, которые нашли применение в качестве
лекарственных препаратов. Так, производные имидазола и бензимидазола нашли
применение
при
лечении
болезней,
вызываемых
бактериальными
(метронидазол,
тинидазол), грибковыми (клотримазол) инфекциями, аллергических состояний (циметидин,
астенизол),
язвенной
болезни
желудка
и
кишечника
(омепразол,
пантокразол),
онкологических заболеваний (дакорбазин), гипертензии (клофелин, лозартан) [56].
Пиразолоны нашли применение в качестве анальгетиков (антипирин, аминопирин),
триазолы - в качестве антибактериальных средств (цефалоспорины), противогрибковых
препаратов (флуконазол), снотворных средств (бротизолам, триазолам), оксазины, и в
частности оксазолидиноны – в качестве антибактериальных средств (линезолид),
мышечных релаксантов (миолгин) [56]. Кроме того, имеется обширная научная литература
по медицинской химии, посвященная изучению различных видов биологической
активности гетероциклов. Так, сообщалось об антимикробной [57-60], антибактериальной
[61, 62] активностях производных 1Н-1,2,4-триазола, их противовоспалительных [63],
противогрибковых
свойствах
[64,
65].
Производные
3-меркапто-1Н-1,2,4-триазола
проявляют антимикробную [58, 60, ,66, 67], антибактериальную активность [68, 69],
обладают
противовоспалительными
[70] и
противоопухолевыми свойствами [71].
Производные 1Н-1,2,3-триазола являются ингибиторами ферментов [72-74], активаторами
калиевых каналов [75, 76], обладают антивирусной [77, 78], антимикробной [79],
антиопухолевой [80, 81], антитуберкулезной [82], антигрибковой [83, 84], антиВИЧ
активностями [85], противопаразитными свойствами [86]. Производные имидазола (2.30)
29
обладают антибактериальной [87], антимикробной [88-90], антидиабетической [91],
противоопухолевой
[92-96],
антигельминтной
[97,
98],
антигипертензивной
[99],
противоспалительной активностями [100]. Обнаружено, что эти соединения могут
выступать в роли ингибиторов ферментов, в частности протеинкиназ [101], Na +/H+ обмена
[102]. Производные 1,3,4-тиадиазола (2.23, 2.25, 2.26) обладают психотропной [103],
антибактериальной активностями
Helicobacter pylori [105].
[104], проявляют активность
Производные
по отношению
к
оксазола (2.24а) обладают антитуберкулезной
[106], антибактериальной [107], антигипергликемической [108], противоопухолевой
активностями [109], а также являются агонистами серотониновых рецепторов [110, 111].
Таким
образом,
приведенные
некоторые
примеры
разноплановой
биологической
активности гетероциклов и их производных позволяют, на наш взгляд, предположить, что
объединение гетероциклических фрагментов в мультигетероциклическое соединение
циклического или макроциклического строения с другой стороны сохранит имеющиеся
биологические свойства «мономерных» гетероциклов, и может усилить их или придать им
новое направление.
Несмотря на практическую значимость мультигетероциклов в настоящее время
отсутствуют общие методы синтеза мультигетероциклических соединений. Подход к
синтезу каждого гетероциклофана или открытоцепного мультигетероцикла, в том числе
соединений, приведенных на рисунке 2.1, индивидуален и не распостраняется на
соединения, содержащие другие гетероциклические фрагменты.
Как общий метод синтеза мультигетероциклических соединений мы предлагаем
введение
различных
5-
и
6-членных
гетероциклических
фрагментов
в
состав
полиметиленовых цепочек при атомах N1 и N3 6(5)-замещенных урацилов. Таким образом,
цель диссертационной работы - разработка методов синтеза мультигетероциклических
соединений открытоцепного и макроциклического строения на основе 1(3)-моно(алкил)- и
1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов, и изучение химических и биологических
свойств полученных соединений.
Речь
идет
о
конструировании
мультигетероциклов
открытоцепного
и
макроциклического строения, содержащих различное число гетероциклов, связанных
угледоводородными мостиками с урациловым фрагментом. Целевые соединения в
схематичном виде представлены на рисунке 2.2. Структуры 2.8 и 2.9 представляют собой
собственно гетероциклофаны, структуры 2.10, 2.11 - их открытоцепные аналоги с
30
топологией клешни, в основе структуры 2.7 – 1-моно(алкил)-6(5)-замещенный урацил. В
качестве 5- и 6-членных гетероциклов, соединенных
O
O
O
R1
R3
N
N
O
N
S
S
X
N
N
S
N
S
S
N
R2
2.10
2.9
N
O
N
R2
2.8
S
N
N
N N
N
N
N
N
N
N
N
O
m
2.11
; X=N, O, S; R1,R2,R3= Gal, alkyl
= (CH2)n;
N
R1
N
1
2.7 R
=
R1
R2
R2
R2
O
O
N
N
m
N
N
R1
O
O
O
N
N
S
S
O
N
NH2
S
N N
N
N
Рисунок 2.2 – Целевые структуры – гетероциклофаны и соединения открытоцепной
топологии, представляющие собой урациловый фрагмент, связанный полиметиленовыми
цепочками с одним или двумя N,S-содержащими 5,6-членными гетероциклами
с производным урацила, могут выступать ряд азолов, тиазолов, азинов, несущих в качестве
заместителей амино-, гидрокси- и меркапто-группы, а также имидные группы в составе
кольца. Урациловые фрагменты рассматриваются, с одной стороны, в качестве основы,
«фундамента», удобной платформы для дальнейшего присоединения к алкильным
цепочкам 5,6-членных гетероциклов. С другой стороны, важным представляется
биологический
аспект
использования
нуклеотидного
основания,
и
в
частности
производного урацила. В ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН показали, что урациловый
цикл способен выступать в качестве неспецифического фармакофорного («подстроечного»)
фрагмента, обеспечивающего более прочное закрепление субстрата на биомишени. В
результате
физиологический
эффект
специфических
фармакофоров,
связанных
с
урациловым циклом может быть усилен или даже принять новое направление. На базе этой
концепции
(в
качестве
неспецифического
фармакофора
выступает
1,3,
6(5)-
алкилзамещенный урацил, а в качестве специфического фармакофора – ониевые
группировки) открыт новый класс миорелаксантов [112, 113-120], и найдены вещества,
обладающие высокой противомикробной активностью [48, 121-123]. Применительно к
структурам 2.7-2.10 – специфическими фармакофорами могут рассматриваться сами
гетероциклические фрагменты, вводимые в алкильные цепочки
замещенных урацилов.
31
1,3-бис(ω-алкил)-6(5)-
Выбор гетероцикла, вводимого в алкильные цепочки при атомах N урацилового
фрагмента – структуры 2.7, 2.8, 2.10 (рисунок 2.2) - определяется наличием у него
возможностей, с одной стороны, собственно к связыванию с алкилзамещенными
урацилами, и, с другой стороны, к связыванию с другим вводимым гетероциклом. Т.е. речь
идет о наличии в составе гетероцикла двух реакционных центров, в качестве которых и
выступают тиольные и имидные группы, а также «пиридиновые» атомы N азоловых и
азиновых колец.
В качестве синтонов 1(3)-моно(алкил)- и 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов,
в алкильные цепочки которых вводятся гетероциклические фрагменты, мы предлагаем
использовать 1(3)-моно(бромалкил)- и 1,3-бис(бромалкил)-6(5)-замещенные урацилы, и, в
частности,
1-(ω-бромалкил)-3,6-диметилурацилы
(2.12а-в),
1,3-бис(ω-бромалкил)-6-
метилурацилы (2.13а-д) и 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацил (2.13е) (рисунок 2.3).
O
O
N
Br
n
N
O
R
O
N
N
n
1
Br
R
n
Br
1
2.13: R = CH3, R= H: n=1 (а); 2 (б); 3 (в); 4 (г); 8 (д);
R1=H, R= Br: n=3 (е)
2.12: n=2 (а); 4 (б); 5 (в)
Рисунок 2.3 - 1-(ω-Бромалкил)-3,6-диметилурацилы и 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)замещенные урацилы – исходные соединения для синтеза мультигетероциклов
Методы синтеза 1(3)-моно(бромалкил)- и 1,3-бис(бромалкил)урацилов и 6(5)замещенных урацилов разработаны в ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН В.С. Резником
с сотрудниками, и основываются на реакции натриевых солей урацила и его производных с
α,ω-дигалогеналканами
[124-129].
В
частности,
бромиды
2.12а-в
получали
взаимодействием натриевой соли 3,6-диметилурацила (2.15) с пятикратным избытком α,ωдибромалкана (схема 2.1) [124, 130], а дибромиды 2.13а-е - взаимодействием динатриевой
соли
6-метилурацила
(2.17а)
или
динатриевой
соли
5-бромурацила
восьмикратным избытком α,ω-дибромалкана (схема 2.2) [125, 129].
32
(2.17б)
с
-
O
O
N
O
N
NaH, ДМФА
Na
O
O
+
O
ДМФА
N
NH
N
Br(CH2)nBr
N
Br
2.12: n=2 (а) - 59%; 4 (б) - 75%; 5 (в) - 67%
n
2.14
2.15
Схема 2.1 – Синтез 1-(ω-бромалкил)-3,6-диметилурацилов
O
2-
O
NH
R
N
NaH, ДМФА
O
R
2Na
O
NH
R
N
R1
n
Br
1
2.13: R = CH3, R= H: n=1 (а) - 16%; 2 (б) - 35%;
3 (в) - 39%; 4 (г) - 25%; 8 (д) - 50%;
R1=H, R= Br: n=3 (е) - 49%
2.17: R1= CH3, R= H (а)
R1=H, R= Br (б)
CH3, R= H (а)
R1=H, R= Br (б)
O
ДМФА
R1
R 1=
Br
n
N
Br(CH 2)nBr
+
N
R1
2.16:
O
Схема 2.2 – Синтез 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов
Исходя
из
1(3)-моно(бромалкил)-
и
1,3-бис(бромалкил)урацилов
целевые
мультимакроциклы могут быть получены двумя путями – либо непосредственным
замещением терминальных атомов брома в бромидах и дибромидах «готовыми»,
коммерчески доступными гетероциклами с последующим введением между ними мостика
для
образования
макроциклической
системы.
Очевидно,
что
для
образования
макроциклической системы используемые гетероциклы должны нести в своем составе не
менее двух реакционных центров, например, кольцевой пиррольный или пиридиновый
атом азота и заместитель при кольце – меркапто-, амино- или гидрокси-группу. Второй
путь введения гетероцикла заключается в прямом построении гетероциклического кольца
вместо терминальных атомов брома с использованием конденсационных методик, и
последующим
замыканием
в
макроцикл
введением
между
гетероциклическими
фрагментами подходящего мостика.
На основании вышеизложенного формулируются две синтетические задачи, которые
должны быть решены для достижения цели диссертационой работы: (1) синтез
мультигетероциклов
открытоцепного
и
макроциклического
строения
замещением
концевых атомов Br в 1(3)-моно(бромалкил)- и 1,3-бис(бромалкил)урацилах коммерчески
доступными
гетероциклами;
(2)
синтез
мультигетероциклов
открытоцепного
и
макроциклического строения введением в полиметиленовые цепочки при кольцевых
33
атомах N 6(5)-замещенных урацилов методами конденсации 5- и 6-членных гетероциклов.
В свою очередь, для синтезированных мультигетероциклических соединений решаются
следующие
задачи:
(3)
определение
химических
свойств
синтезированных
мультигетероциклов – их способности вступать в реакции алкилирования, окисления,
координировать ионы металлов; (4) изучение биологической активности, в частности,
антимикробных свойств мультигетероциклов.
В последующих частях диссертационной работы излагаются полученные нами
результаты.
2.2 Введение гетероциклических фрагментов в состав N-алкилзамещенных
урацилов реакциями замещения
В данной главе описывается синтез мультигетероциклов открытоцепного и
макроциклического строения замещением концевых атомов брома в 1,3-бис(бромалкил)6(5)-замещенных урацилах коммерчески доступными гетероциклами. В выборе исходных
соединений мы исходили из возможности варьирования гетероатомов в составе
гетероцикла (N, O, S), числа заместителей при гетероцикле, способных вступать в реакцию
с 1,3-бис(бромалкил)-6(5)-замещенными урацилами, наличия в составе гетероцикла
помимо заместителей пиррольного атома азота.
2.2.1
Взаимодействие
N-(ω-бромалкил)урацилов с
меркаптозамещенными
гетероциклами
Взаимодействие солей меркаптопроизводных ароматических азагетероциклов с N(ω-бромалкил)урацилами представляет собой классический пример нуклеофильного
замещения, где электрофилом являются атомы углерода, связанные с атомом брома N-(ωбромалкильного) фрагмента. При этом в 1-(ω-бромалкил)-3,6-диметилурацилах имеется
только один электрофильный центр, что приводит к однозначному протеканию реакции. В
1,3-бис(ω-бромалкил)урацилах имеются два электрофильных центра, что на первом этапе
взаимодействия приводит к образованию смеси двух изомеров, где бром замещен в N1- или
N3-цепи. В случае 1,3-бис(ω-бромалкил)урацилов, содержащих в N-алкильной цепи одинтри атома углерода, реакционная способность атомов брома различна. Предпочтительное
замещение может наблюдаться как по N1-цепи, так и по N3, в зависимости от наличия
других заместителей в урациловом цикле. Кроме того, в случае двух-трех метиленовых
34
групп между атомами брома N-алкильной цепи и атомом азота урацилового цикла, реакция
может протекать и через стадию образования бициклических промежуточных соединений
[131, 132]. В 1,3-бис(ω-бромалкил)урацилах, содержащих в N-алкильной цепи 4 и более
атомов углерода, реакционную способность обоих атомов брома можно считать
одинаковой.
Теперь рассмотрим нуклеофильные центры меркаптопроизводных ароматических
азагетероциклов. В случае солей щелочных металлов, когда ионизирован атом серы,
последний и является наиболее активным нуклеофильным центром. Кроме атома серы, в
ароматических азациклах имеются и другие нуклеофильные центры. Это в первую очередь
атомы азота пиридинового типа, имеющие неподеленную электронную пару и атомы азота
пиррольного типа, являющиеся нуклеофильными в присутствии сильных оснований.
Нуклеофильность как пиридиновых атомов азота, так и пиррольных сильно зависит от
природы гетероцикла, взаимного расположения гетероатомов в цикле и наличия
заместителей. В определенных случаях их вклад в нуклеофильное замещение брома в
бромалкильном радикале урацила может быть существенным.
Вклад реакций замещения другим нуклеофильным центром существенно зависит и
от условий проведения реакций, и в первую очередь от соотношения и порядка смешения
реагентов. При эквимольном
соотношении 1,3-бис(ω-бромалкил)урацилов
и соли
меркаптогетероцикла (в нашем случае это 1:2) при одновременном смешении реагентов на
первой половине реакции (израсходовано 0,5 моля 1,3-бис(ω-бромалкил)урацила) можно
ожидать
резкое
накопление
продуктов
монозамещения
и
двухкратное
падение
концентрации соли меркаптогетероцикла. Это замедляет реакцию образования продуктов
бисзамещения и увеличивает вклад процессов внутри- и межмолекулярных реакций
монозамещенных продуктов. Образованию продуктов бисзамещения будет способствовать
такой
порядок
медленного
прибавления
реагентов,
когда
раствор
1,3-бис(ω-
бромалкил)урацила по каплям прибавляется к раствору Na-соли меркаптогетероцикла. В
нашем случае подавляющее число первых реакций 1,3-бис(ω-бромалкил)урацилов с Naсолями меркаптопиридинов проводилось при соотношении 1:2. Это делалось с целью
определения предпочтительных направлений реакции.
В качестве меркаптозамещенных гетероциклов мы использовали 5-членные
гетероциклы, несущие как одну меркапто-группу, в частности, 2-метил-5-меркапто-1,3,4тиодиазол (2.18), 2-меркаптобензоксазол (2.19), 2-меркаптобензтиазол (2.20), 2-амино-535
меркапто-1,3,4-тиадиазол (2.21), так и гетероцикл с двумя меркапто-группами, в частности,
2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазол (2.22) [133, 134].
Реакции 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила (2.13в) с гетероциклами (2.18-2.21),
несущими одну меркапто-группу, при комнатной температуре в ДМФА в присутствии
NaH с соотношением дибромид (2.13в):NaH:гетероцикл (2.18-2.21) 1:2:2 приводят к
продуктам замещения обоих атомов Br ионизированным меркаптогетероциклом соединениям 2.23 - 2.25 (рисунок 2.4), образующихся с выходами 70, 66, 99, и 52%,
соответственно. Относительно невысокий выход мультигетероцикла 2.25, по-видимому,
связан с протеканием реакций с участием амино-группы.
N N
O
3
S
3
N
O
5
6
3
N
1
X
S
3
N
NH 2
O
N
N
3
S
2.23
3
S
O
4
S
O
S
N
N N
3
N N
N
O
S
5
N
S
N N
3
S
S
X
1
2.24: X= O (а); S (б)
NH2
2.25
Рисунок 2.4 – Мультигетероциклические соединения, образованные замещением атомов
брома в дибромиде 2.13в гетероциклами 2.18-2.21
Соединения 2.23 – 2.25 однозначно идентифицированы на основании данных массспектров MALDI-TOF и спектров ЯМР
1
Н. Наличие в спектрах ЯМР
1
Н сигналов
соответствующей интенсивности протонов групп SCH2 и N1CH2, N3CH2 в диапазонах 3.203.30 и 3.70-3.90 м.д. позволяет легко приписать продуктам реакций определенные
структурные формулы. На рисунке 2.5 в качестве примеров представлены спектры ЯМР 1Н
мультигетероциклов 2.23, 2.24а.
36
Б
А
Рисунок 2.5 – Спектр ЯМР 1Н, раствор в CDCl3, 400 МГц, (А) мультигетероцикла
2.23 и (Б) мультигетероцикла 2.24а
Взаимодействие дибромида 2.13е с гетероциклом 2.22, в состав которого входят две
тиольные группы, протекает более сложно, с образованием большего количества
продуктов, чем в реакциях дибромида 2.13в с гетероциклом 2.18. Наличие второй
меркапто-группы
делает
возможным
образование
структур
макроциклического
и
открытоцепного строения, в общем виде представленных на рисунке 2.2 параграфа 2.1. В
масс-спектре MALDI-TOF реакционной смеси дибромида 2.13е с гетероциклом 2.22
(рисунок 2.6) зафиксированы пики с m/z 477.0, 625.2, 626.1 и 954.6, которые приписаны
нами макроциклическим соединениям - гетероциклофанам
2.27
(рассчитано для
C16H21N4S3O2Br m/z 477.4), 2.28 (рассчитано для C18H21N6S6O2Br m/z 625.6), открытоцепному
соединению
2.26
(рассчитано
для
C18H23N6S6O2Br
m/z
627.7)
и
изомерным
гетероциклофанам 2.29а,б (рассчитано для C32H42N8S6O4Br2 m/z 954.9), соответственно
(схема 2.3).
37
N
O
O
Br
3
N
Br
N N
O
2.13е
3
Br
O
ДМФА
S
HS
N
Br
SH
S
3
N
NaH
+
+
N
N
SH
SH
S
2.26 - 29%
N
O
S
N
N
+
Br
O
+
N N
N
N
S
3
O
S
Br
N
3
N
O
O
3
S
S
S
2.29а
Br
N
N
S
S
3
S
3
N
Br
N N
N
O
O
S
S
3
2.28
N
S
N
S
S
3
2.27
N
S
S
3
N
N
S
O
N
S
3
Br
N
S
3
2.22
O
N
S
N
N
3
N
O
O
3
Br
N
N
S
S
3
O
S
3%
2.29б
Схема 2.3 - Взаимодействие 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацила с 2,5-димеркапто-1,3,4тиадиазолом (2.22)
Рисунок 2.6 – Масс-спектр MALDI-TOF реакционной смеси 1,3-бис(5-бромпентил)-5бромурацила (2.13е) с 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазолом (2.22)
38
Выделить с помощью колоночной хроматографии на SiO2 из реакционной смеси
удалось только открытоцепное соединение 2.26 с выходом 29% и смесь изомерных
гетероциклофанов 2.29а,б с выходом 3%.
Изомерия макроциклов 2.29а,б
обусловлена
различным
взаимным
цис-
и
транс- расположением групп С4=О при различных урациловых циклах. Этот тип изомерии
достаточно подробно описан на примере пиримидинофанов, содержащих соединенные
полиметиленовыми мостиками два урациловых фрагмента, в частности обсуждался способ
идентификации индивидуальных транс- и цис-изомеров с помощью метода дипольных
моментов [135, 136].
Экспериментально определенное значение дипольного момента смеси макроциклов
(2.29а, б) в растворе бензола составляет 5.44±0.33D. Так как векторы дипольных моментов
урациловых циклов транс-изомера (2.29б) практически компенсируют друг друга [136], то
дипольный момент гетероциклофана (2.29б) определяется дипольными моментами двух
1,3,4-тиадиазольных фрагментов. Поскольку собственный дипольный момент 1,3,4тиадиазольного фрагмента равен 3D [137], то, по-видимому, в смеси макроциклов (2.29а, б)
доминирует гетероциклофан с транс-расположением групп С4=О при различных
урациловых циклах.
Гетероциклофан 2.28 может образоваться в реакционной смеси дибромида 2.13е с
2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазолом (2.22), по-видимому, в результате окисления свободных
тиольных групп дитиадиазола 2.22. Такая трансформация может иметь место, например,
если в качестве окислителя выступает кислород воздуха. Это вполне вероятно, поскольку
реакции проводились без использования инертной атмосферы.
Мы провели окисление меркапто-групп 1,3,4-тиадиазольных фрагментов 1,3-бис[5(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)пентил]-5-бромурацила (2.26) йодом в хлороформе в
присутствии триэтиламина NEt3 в качестве основания. В результате этой реакции выделен
гетероциклофан 2.28 с выходом 47% (схема 2.4).
39
N
O
N
N
SH
S
Br
S
3
N
O
N
S
S
S
3
N
I2, 4NEt3
Br
O
N
N
3
O
SH
S
3
N
S
S
S
S
2.26
N
N
N
2.28 - 47%
Схема 2.4 – Синтез гетероциклофана окислением тиольных групп 1,3,4-тиадиазольных
фрагментов
2.2.2
Взаимодействие
N-(ω-бромалкил)урацилов с
меркаптозамещенными
гетероциклами, несущими пиррольный атом азота
Наличие пиррольного атома N в составе меркаптозамещенного гетероцикла означает
в используемых нами реакционных условиях (присутствие сильного основания), что мы
имеем два нуклеофильных центра, способных взаимодействовать с электрофильными
атомами углерода в N-(ω-бромалкил)урацилах. В результате в данном случае, как и в
случае реакции 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацила с 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазолом
можно ожидать образования гаммы продуктов ациклического и макроциклического
строения, описываемых общими формулами (2.8-2.11, рисунок 2.2). В качестве
меркаптозамещенных
гетероциклов
использовались
2-меркаптоимидазол
(2.30),
2-
меркаптобензимидазол (2.31а), 2-меркапто-5-нитробензимидазол (2.31б) и 3-меркапто1,2,4-триазол (2.32), эти соединения вводились в реакции с 1,3-бис(4-бромбутил)-6метилурацилом (2.13б), 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацилом (2.13в) и 1,3-бис(5бромпентил)-5-бромурацилом (2.13е).
Взаимодействие дибромида (2.13в) с 2-меркаптоимидазолом (2.30) в стандартных
условиях
(2.13в:NaH:2.30=1:2:2)
приводит
к
образованию
с
выходом
58%
мультигетероцикла (2.33), в котором концевые атомы Br замещены на 2-тиоимидазольные
фрагменты (схема 2.5) [134]. Хотя реакция может проходить и по атому N имидазольного
кольца, другие продукты реакции выделены не были. Между тем, в масс-спектре MALDITOF
реакционной
смеси
помимо
сигнала
с
m/z
463.2,
соответствующего
мультигетероциклу 2.33 (рассчитано для C21H30N6O2S2 m/z 462.6), присутствуют сигналы с
m/z 362.9, 725.7, 1087.1. Эти сигналы мы приписываем макроциклическим структурам 2.342.36, представленных на рисунке 2.7 (рассчитано для C18H26N4O2S, C36H52N8O4S 2,
40
N
O
Br
O
S
3
N
O
+ HN
N
3
3
N
NaH
N
ДМФА
N
N
SH
2.30
Br
2.13в
HN
O
S
3
2.33 - 58% HN
Схема 2.5 - Взаимодействие 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила с 2меркаптоимидазолом
C54H78N12O6S3 m/z 362.5, 724.9, 1087.4, соответственно). Для каждой структуры на рисунке
2.7 изображен один из возможных региоизомерных гетероциклофанов. Такая изомерия
определяется различным взаимным расположением связей С4урацил=О и Симидазол-S
(структура 2.34), а также взаимным расположением связей С4урацил=О при различных
урациловых циклах (структуры 2.35, 2.36). Образование структур 2.34-2.36 обусловлено
наличием двух реакционных центров в составе 2-меркаптоимидазола.
N
N
S
O
3
3
N
N
3
3
N
N
O
O
N
S
N
N
O
O
N
O
N
N
3
3
O
N
3
3
N
N
S
N
S
N
N
3
O
N
2.34
O
S
S
N
3
N
3
O
O
3
N
2.35
N
N
O
2.36
Рисунок 2.7 – Структуры предполагаемых гетероциклофанов, образовавшихся в результате
реакций дибромида 2.13в с гетероциклом 2.30
41
Значительное преобладание S-продукта – мультигетероцикла 2.33 объясняется
большей стерической доступностью и большей нуклеофильностью ионизированного атома
серы по сравнению с ионизированным атомом азота имидазольного кольца. Первоначально
образуются, по-видимому, S-продукты, а образование связи Nимидазол-С имеет вторичный
характер.
Аналогично проведена функционализация дибромидов 2.13б,в,е конденсированными
производными 2-меркаптоимидазола - 2-меркаптобензимидазолом (2.31а), 2-меркапто-5нитробензимидазолом (2.31б) с соотношением реагентов дибромид 2.13в,е:NaH:гетероцикл
2.31а,б 1:2:2 [134]. Замещение обоих
атомов
брома
в дибромиде 2.13в на 2-
тиобензимидазольные фрагменты дает соединение 2.37а с выходом 49%, на 2-тио-5нитробензимидазольные фрагменты – соединение 2.37в с выходом 52%, аналогичная
реакция с дибромидом 2.13е приводит к соединению 2.37б с выходом 33%. Уменьшение
выходов соединений 2.37а-в по сравнении с выходами мультигетероциклов 2.24а,б
(рисунок 2.4), очевидно связано с наличием у гетероциклов 2.37а-в большего, чем у
гетероциклов 2.24а,б количества реакционных центров, и, соответственно, с возможностью
образования большего количества побочных продуктов. На рисунке 2.8 представлен массспектр MALDI-TOF реакционной смеси дибромида 2.13в с гетероциклом 2.31а.
Рисунок 2.8 – Масс-спектр MALDI-TOF реакционной смеси дибромида 2.13в с
гетероциклом 2.31а, раствор в ДМФА, матрица – п-нитроанилин
42
Пик с m/z 563.3 соответствует мажорному продукту – мультигетероциклу 2.37а
(рассчитано для C29H34N6O2S2 m/z 562.7). Остальные же сигналы с m/z 413.2, 635.4, 825.6,
975.7 соответствуют побочным продуктам. Некоторые из этих продуктов удалось выделить
только в случае реакции дибромида 2.13в с гетероциклом 2.31а (схема 2.6). Так, с
выходами по 2% выделены региоизомерные гетероциклофаны 2.38б,в, отличающиеся друг
от друга взаимным расположением связей Симид.-S и С4урацил=О – анти- (гетероциклофан
2.38б) и син- (гетероциклофан 2.38в) расположение (рассчитано для C22H28N4O2S m/z
412.5). Также с выходом 3% выделены изомерные мультигетероциклы олигомерного
строения 2.39а,б (рассчитано для C51H62N10O4S3 m/z 975.3).
Направленный синтез гетероциклофанов 2.38б,в осуществляли с соотношением
реагентов дибромид 2.13в:NaH:гетероцикл 2.31а 1:2:1, в результате индивидуальные сини анти-гетероциклофаны 2.38б,в были выделены с выходами 7% каждый. Однако при этом
открытоцепной
мультигетероцикл
2.37а
образовывался
в
следовых
количествах.
Проведение реакции с соотношением дибромид 2.13в:NaH:гетероцикл 2.31а 1:4:2 дало
мультигетероциклы 2.37а, 2.38б,в, 2.39а, 2.39б с выходами 29, 5, 3 и 4%, соответственно.
Оптимальным, таким образом, на наш взгляд представляется соотношение реагентов
дибромид 2.13в:NaH:гетероцикл 2.31а 1:2:2.
43
R2
N
O
O
Br
n
N
R
R2
N
Br
N
H
+
O
ДМФА
N
H
n
R
SH
N
R1
N
NaH
+
O
S
3
N
R1
2.31: R2=H (а); R2=NO2 (б);
R2
N
S
3
N
H
2.13: R1= CH3, R= H: n=2 (б); 3 (в);
R1=H, R= Br: n=3 (е)
2.37: R1= CH3, R= H, R2=H: (а) - 49%;
R1=H, R= Br, R2=H: (б) - 33%;
R1= CH3, R= H, R2 =NO2 : (в) - 52%;
O
O
N
N
N
N
n
O
N
O
S
n
N
n
+
S
N
N
n
2.38: n=3 (б) - 2%
2.38: n=2 (а) - 4%; 3 (в) - 2%
O
N
3
N
O
N
N
3
S
O
N
H
S
N
N
3
N
S
O
N
N
3
3
N
S
N
H
2.39а
N
H
O
O
N
O
3%
N
3
N
3
N
N
3
O
S
N
H
S
N
2.39б
Схема 2.6 – Взаимодействие дибромидов 2.13б,в,е с гетероциклами 2.31а,б
Нам не удалось получить кристаллы региоизомерных гетероциклофанов 2.38б,в,
пригодные для РСА, спектры же 1D ЯМР 1Н изомерных макроциклов практически
идентичны, и наложение друг на друга сигналов протонов метиленовых групп
пентаметиленовых цепочек усложняет задачу структурной идентификации региоизомеров
(рисунок 2.9). Тем не менее, строение выделенных гетероциклофанов 2.38б,в однозначно
установлено комплексом корреляционных методик ЯМР - комбинациями
2D 1H—1H
COSY, 1H-13C HSQC и 1H-15N/13C HMBC-корреляций, а также процедурой 1D TOSCY
[134]. Отнесение сигналов проводили последовательным выявлением связей между ядрами,
44
начиная с одного из фрагментов, имеющего характерные спектральные характеристики. На
рисунке 2.10 представлены некоторые экспериментальные корреляции комбинированного
использования 2D 1H-15N, 1H-13C HMBC и NOE-методик, на основании которых однозначно
идентифицируются резонансные сигналы протонов, атомов углерода и азота урацилового и
бензимидазолового фрагментов, а также протонов терминальных метиленовых групп,
связанных с гетероатомами гетероциклов. Кроме того, эксперименты 1D-NOE позволили
идентифицировать некоторые протоны внутренних метиленовых групп пентаметиленовых
цепочек (рисунки 1 и 2 Приложения). Окончательная идентификация спиновых систем
пентаметиленовых мостиков региоизомеров 2.38б,в выполнена с помощью процедуры 1DTOSCY.
Поскольку
положение
резонансных
сигналов
протонов
терминальных
метиленовых групп надежно установлено, пентаметиленовые цепочки объединяются с 6метилурациловым и бензимидазоловым фрагментами в единое целое (рисунок 2.11) [134].
В
результате
взаимным
ориентациям
связей
Симид.-S
и
С4урацил=О
выделенных
гетероциклофанов приписано анти- (гетероциклофан 2.38б) и син- (гетероциклофан 2.38в)
расположение. Аналогично установлено син-расположение связей Симид.-S и С4урацил=О
гетероциклофана 2.38а.
А
Б
Рисунок 2.9 – Спектр ЯМР 1Н, раствор в CDCl3, 400 МГц, (А) син-изомерного
гетероциклофана 2.38в и (Б) анти-изомерного гетероциклофана 2.38б
45
спейсеры
анти-
син-
Рисунок 2.10 - Основные 2D 1H-15N/13C HMBC (красные стрелки - корреляции между
протонами и атомами углерода и азота) и NOE-корреляции (черные стрелки) для
гетероциклофана 2.38в,б и соответствующие им возможные ориентации связей Симид.-S и
С4урацил=О [134]
Е
Д
Г
В
Б
А
Рисунок 2.11 - Фрагменты спектров ЯМР 1H изомерных гетероциклофанов 2.38в (А),
2.38б (Г) и спектров TOSCY изомерных гетероциклофанов 2.38в (Б, В), 2.38б (Д, Е) в
CDCl3 (Т=30 С и 40 С для макроцикла 2.38в и 2.38б, соответственно), возбужденные
протоны отмечены стрелками, индивидуальные спиновые системы выделены оранжевым и
синим цветами [134]
46
На основании спектров поглощения гетероциклофанов 2.38б,в предположено, что в
растворах
в
хлороформе
конформации
анти-изомера
2.38б
характеризуются
сближенностью гетероциклических фрагментов, т.е являются «свернутыми» в сравнении с
син-изомером
который,
2.38в,
по-видимому,
существует
преимущественно
в
«развернутых» конформациях. Это проявляется в меньших значениях оптической
плотности
(рисунок 2.12), т.е. гипохромизме анти-изомера 2.38б в сравнении с син-
изомером
2.38в
[134].
Теория
гипохромного
эффекта
объясняет
уменьшение
интенсивности поглощенного света соединением в сравнении с составляющими его
структурными компонентами следствием индуцированного светом диполь-дипольного
взаимодействия между параллельно расположенными хромофорами, и этот эффект
наблюдается даже в случае небольшого числа пар фрагментов, если только они
соответствующим образом ориентированы [138, 139].
1,2
Absorbance
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
220
240
260
280
300
320
340 ,
nm
Рисунок 2.12 – Спектры поглощения гетероциклофанов 2.38в (красная линия) и 2.38б
(черная линия) [134]
Взаимодействие 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов с 1Н-3-меркапто1,2,4-триазолом (2.32) усложняется в сравнении с имидазолами в связи с возможностью
таутомерных переходов 1Н-3-меркапто-1,2,4-триазол (2.32а) – 4Н-3-меркапто-1,2,4-триазол
(2.32б) и 1Н-3-меркапто-1,2,4-триазол (2.32а) - 2Н,4Н-3-тион-1,2,4-триазол (2.32в) (схема
2.7) [140]. Реакции замещения атомов Br в дибромидах 2.13а-е могут привести к гамме
продуктов, образующихся в результате реакций соединений 2.13а-е как с таутомером 2.32а,
таутомером 2.32б, так и с таутомером 2.32в.
47
HS
S
HS
N
NH
NH
N
HN
N
N
H
2.32а
N
2.32в
N
2.32б
Схема 2.7 – Таутомерные переходы в 1Н-3-меркапто-1,2,4-триазоле
Однако
известно,
что
в
растворах
ряда
меркаптозамещенных
диаза-
и
триазагетероциклов как пяти-, так и шестичленных доминируют именно тиольные формы
[140, 141]. Это означает, что при эквимольном соотношении меркаптозамещенный
гетероцикл – основание (в частности, NaH) 1:1 в основном образуется тиолат-анион, и
следовательно направление реакций замещения принимает более однозначный характер,
чем в случае незамещенных диаза- и триазагетроциклов.
Взаимодействие 1,3-бис(4-бромбутил)-6-метилурацила 2.13б с 3-меркапто-1,2,4триазолом (2.32) приводит к продуктам замещения атомов Br как тиолат-анионами –
колоночной хроматографией на SiO2 соединение 2.40 выделено с выходом 39%, так и
анионами, образованными имидной функцией – с выходом 8% выделено соединение 2.41.
Наряду с открытоцепными соединениями 2.40, 2.41 с небольшим выходом выделены
изомерные макроциклы 2.42а-е, в которых 3-меркапто-1,2,4-триазоловые фрагменты
входят в состав соединительных мостиков (схема 2.8). При этом гетероцикл связывается с
алкильными цепочками как по атому S,
так и по атому N. Изомерия макроциклов
обусловлена различным взаимным цис- и транс-расположением C4=О-карбонильных групп
при различных урациловых циклах - макроциклы 2.42а,в,д - цис-изомеры и макроциклы
2.42б,г,е – транс-изомеры – а также ковалентным связыванием 3-тио-1,2,4-триазоловых
циклов с полиметиленовыми цепочками либо через атом S, либо через кольцевой атом N.
48
N
N
O
O
Br
HS
2
N
N
O
+
N
2
4
N
N
2.41 - 8%
N
N
2
6
N
2
N
3
O
O
1
2
1
N
N
2
N
N
S
O
O
3
5
4
4
6
O
O
1
2
N
N
S
N
N
N
O
S
O
2
O
N
2
N
2
2
N
O
N
N
S
S
N
2
N
N
O
N
2.42д
N
N
N
O
O
2
O
2
N
O
N
2
S
N
N
2
N
2.42г
N
N
2
N
2
2
N
2.42в
N
N
N
O
N
N
N
S
O
O
2
O
O
O
2
2.42б
N
3%
N
2
+
6
N
S
N
4
5
1
N
S
N
N
N3
2
N
N
2
2.42а
2
2
3
2
6
N
2
N
5
5
N
S
N
O
SH
N
2
2.40 - 39%
S
2
N
NH
N
N
O
+
N
S
2
2.32
O
N
Br
2.13б
N
2
N
+
N
SH
N
NH
N
O
ДМФА
N
H
2
N
NaH
N
O
S
N
N
S
2
O
N
N
2.42е
Схема 2.8 – Взаимодействие дибромида 2.13б с 3-меркапто-1,2,4-триазолом
Структура синтезированных соединений подтверждена данными спектроскопии
ЯМР1Н, масс-спектрометрии MALDI-TOF и элементного анализа. Мультигетероциклы
2.40, 2.41 легко идентифицируются на основании данных спектров ЯМР 1Н: в спектре ЯМР
1
Н соединения 2.40 в области 3.00-4.00 м.д.п. помимо сигналов протонов метиленовых
групп при атомах N урацилового цикла (4.00-3.80 м.д.п.) присутствует мультиплет при
3.25-3.19 м.д.п., что характерно для сигналов протонов групп SCH2 при гетероциклах, а в
спектре ЯМР 1Н соединения 2.41 в области 3.00-4.00 м.д.п. помимо сигналов протонов
NурацилCH2 – мультиплет при 3.60-3.45 м.д.п., соответствующий сигналам протонов при
атоме N триазольного фрагмента. В спектре ЯМР 1Н изомерных гетероциклофанов 2.42а,б
в области 3.00-4.00 м.д.п. присутствуют все три набора сигналов.
49
Кроме того, выделена смесь двух соединений, которые в масс-спектре MALDI-TOF
дают пик с m/z 773.7. Спектр ЯМР 1Н этой смеси представляет собой набор уширенных
сигналов, не поддающихся однозначной идентификации. По нашему мнению этим
соединениям могут быть приписаны структуры олигомеров - изомеров 2.43а,б (рисунок
2.13, рассчитано для C32H44N13O4S3 m/z 770.9).
HN
N
S
N
O
N
N
S
N
O
N
2
2
O
O
N
N
N
N
2
N
O
N
2
N
O
O
N
NH
S
2
NH
S
O
N
N
N
2
2
N
N
S
2
N
S
2.43б
HN
N
N
2.43а
Рисунок 2.13 – Предполагаемые структуры соединений олигомерного строения c m/z 773.7
– продуктов взаимодействия дибромида 2.13б с гетероциклом 2.32
2.2.2.1
Окисление,
алкилирование
и
комплексообразование
1,3-бис[5-
(бензимидазол-2-илтио-1Н)пентил]урацилов
Наличие незамещенных пиррольных и пиридиновых атомов азота, атомов серы в
составе
бензимидазольных
фрагментов
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-
1Н)пентил]урацилов (2.37а,б) позволяет проводить их дальнейшую модификацию, в
частности, вводить в реакции окисления, алкилирования, комплексообразования [133, 134].
Пиррольные атомы азота соединений 2.37а, 2.37б легко алкилируются йодистым
метилом, в результате образуются соединения 2.44а, 2.44б с выходами 82 и 76%,
соответственно (схема 2.9).
50
N
N
O
O
S
3
N
R
S
N
N
H
NaH
+ CH3I
ДМФА
O
R
R
3
N
O
N
N
N
N
1
3
1
R
S
S
3
N
N
H
2.37: R1= CH3, R= H (а);
R1=H, R= Br (б)
2.44: R1= CH3, R= H: (а) - 82%;
R1=H, R= Br: (б)- 76%
Схема 2.9 – Синтез 1,3-бис[5-(1-метилбензимидазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацила и
1,3-бис[5-(1-метилбензимидазол-2-илтио)пентил]-5-бромурацила
Пиридиновые атомы азота соединений 2.44а, 2.44б могут быть подвергнуты
дальнейшему
алкилированию
толуолсульфокислоты
метилйодидом,
или
метиловым
-
кватернизируются
метилйодидом.
Реакции
метиловым
соединений
2.44а,
пара-толуолсульфокислоты
эфиром
эфиром
пара-
2.44б
проводили
с
при
многочасовом нагревании соединений 2.44а, 2.44б в АН. Мультигетероциклы 2.45, 2.46
были выделены с практически количественными выходами (рисунок 2.14). Кроме того,
мультигетероцикл 2.37а легко образует гидрогалогениды, в частности в результате
гидробромирования в спирте с выходом 89% выделена соль 2.47 (рисунок 2.14).
O
O
S
3
N
Br
H
N
N
N
O
S
N
N
N
N
3
S
N
N
N
N
N
2Br
O
O
N
3
2I
2.45
S
N
H
O
3
N
3
S
2CH3C6H4SO2O
H
N
3
2.46
S
2.47
N
H
Рисунок 2.14 – Продукты алкилирования и гидробромирования 1,3-бис[5-(бензимидазол-2илтио-1Н)пентил]урацилов
В спектрах ЯМР 1Н в CDCl3 соединений 2.45, 2.46 протоны метильных групп при
атомах азота имидазольного кольца проявляются в виде одного синглета (4.20 м.д.). Ввиду
симметричности бензимидазольных фрагментов в составе солей 2.45, 2.46 представляется
невозможным определение места локализации положительного заряда, очевидно, что он
распределен между обоими атомами азота. Такая же ситуация реализуется и в
дигидробромиде 2.47 (рисунок 2.14).
51
Алкилирование незамещенных
фрагментов
имидных
функций в составе бензимидазольных
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио)пентил]-5(6)-замещенных
урацилов
использовано нами для получения гетероциклофана. В качестве мостикообразующего
реагента использовался мета-бис(бромметил)бензол (2.48). Взаимодействием соединения
2.37б с дибромидом 2.48 в ДМФА в присутствии NaH c выходом 17% получен
гетероциклофан 2.49 (схема 2.10), соответствующий макроциклическим структурам общей
формулы
(рисунок
2.9
2.2).
Строение
гетероциклофана
подтверждено
данными
спекроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии MALDI-TOF. На рисунке 2.15А представлен
масс-спектр гетероциклофана 2.49, в котором пик с m/z 731.5 соответствует ион-радикалу
[M+H]+ (рассчитано для C36H37BrN6O2S 2 730.2), а на рисунке 2.15Б - его спектр ЯМР 1Н. В
спектре ЯМР
1
Н гетероциклофана 2.49 в отличие от спектра ЯМР
1
Н исходного
мультигетероцикла 2.37б присутствуют дополнительные сигналы ареновых протонов в
области 7.00-7.50 м.д.п., сигналы метиленовых групп ксилиленового мостика (два
уширенных синглета при 5.20 м.д.п.), отсутствуют сигналы протонов NH-групп.
А
Б
Рисунок 2.15 – (А) Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-нитроанилин) и (Б) спектр
ЯМР 1Н (раствор в CDCl3, 400 МГц) гетероциклофана 2.49
52
N
S
N
O
3
N
Br
O
Br
S
N
H
O
N
NaH
ДМФА
+
Br
O
N
N
N
3
Br
2.48
S
N
3
N
3
S
N
H
2.49 - 17%
2.37б
N
Схема 2.10 – Синтез гетероциклофана алкилированием 1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио1H)пентил]-5-бромурацила мета-дибромксилиленом
Наличие пиридиновых атомов азота в составе бензимидазольных фрагментов 1,3бис[5-(бензимидазол-2-илтио)пентил]урацилов
позволяет
ожидать
проявление
комплексообразующих свойств у этих мультигетероциклов. Способность производных
имидазола образовывать комплексы с переходными металлами, и в частности с ионами
Cu(II) хорошо известна [142]. Кроме того, топология мультигетероциклов 2.37а-в
напоминает топологию «клешневидных» рецепторов
[143, 144], что усиливает
перспективы соединений такого типа выступать в качестве эффективных лигандов для
комплексообразования с солями переходных металлов.
При смешении раствора в АН мультигетероцикла 2.37а с растворами в АН дигидрата
хлорида меди (II) и гидрата нитрата ртути (II) выпадают осадки зеленого и белого цвета,
соответственно, представляющие собой комплексы мультигетероцикла 2.50, 2.51 с ионами
Cu(II) и Hg(II). Полученным комплексам приписаны приведенные на рисунке 2.16
формулы 2.50 и 2.51 на основании данных элементного анализа, подтверждающих
соотношение лиганд-металл 1:1, данных масс-спектров и спектров ЯМР 1Н. В спектре ЯМР
1
Н комплекса 2.50 драматическое уширение претерпевают сигналы фенильных протонов,
что, по-видимому, является следствием координации иона Cu(II) при атомах N
имидазольных колец. В спектрах ЯМР
13
С комплексов 2.50, 2.51 также наблюдаются
изменения в сранении со спектрами ЯМР
13
С лигандов. В масс-спектре MALDI-TOF
комплекса 2.50 пик с m/z 563.7 соответствует [M+H]+ лиганда (рассчитано для
C29H34N6O2S2 563.2), пик с m/z 625.7 - аддукту лиганда с ионом меди (рассчитано для
C29H34N6O2S2×Cu 625.1), пик с m/z 695.8 - [M]+ комплекса лиганда с CuCl2 (рассчитано для
C29H34N6O2S2×CuCl2 695.8) (рисунок 2.15Б). Спектр ЯМР
53
1
Н комплекса 2.51
имеет
несколько иные особенности в сравнении со спектром ЯМР 1Н комплекса 2.50: сигналы
ареновых протонов уширены, бесструктурны и сдвинуты в слабое поле в сравнении с их
положением в спектре ЯМР 1Н мультигетероцикла 2.37а. В масс-спектре MALDI-TOF
комплекса 2.51 также как в масс-спектре комплекса 2.50 присутствуют пик с m/z 563.0,
соответствующий [M+H]+ лиганда и пик с m/z 761.0, по-видимому, соответствующий
аддукту лиганда с ионом ртути (рассчитано для C29H34N6O2S2×Hg 764.2).
H
N
H
N
S
O
N
3
N
O
Cl
N
O
Cu Cl
ONO2 Hg ONO2
N
N
3
S
2.50 - 29%
N
3
N
N
3
S
O
N
H
S
2.51 - 84%
N
H
Рисунок 2.16 – Предполагаемое строение комплексов мультигетероцикла 2.37а с хлористой
медью и азотнокислой ртутью
А
Б
Рисунок 2.17 – (А) Спектр ЯМР 1Н, раствор в ДМСО-d6, 400 МГц (отмечены
сигналы протонов остаточной воды и ДМСО) и (Б) масс-спектр MALDI-TOF,
матрица - п-нитроанилин, комплекса мультигетероцикла 2.37а с CuCl2.2H2O
Еще одно направление модификации мультигетероциклов 2.37а-в связано с
использованием атомов S при имидазольных кольцах. Мы исследовали возможность их
вступления в реакции окисления. Вообще, производные бензимидазола, содержащие
54
сульфенильную группировку при С2 имидазольного кольца представляют собой очень
интересный класс соединений, нашедший применение в качестве ингибиторов протонного
насоса – Н+, К+-АТФазы [145] и селективных нестероидных агонистов прогестерона [146].
С этой точки зрения окисление атомов S в составе мультигетероциклов 2.37а-в может
привести к веществам с многообещающей биологической активностью. В качестве
окислителей атомов S при С2 бензимидазольных фрагментов мультигетероцикла 2.37а
использовалась мета-хлорпербензойная кислота. Реакцию проводили в хлороформе при -3
С. Выход соединения 2.52 с сульфенильными группировками при бензимидазольных
циклах составляет 20% (схема 2.11). Окисление атомов S в мультигетероцикле 2.37а до
сульфоновых проводили по известной методике с использованием 30%-й Н2О2 в буферном
растворе NaHCO3 в присутствии каталитического количества MnSO4·H2O (1 mol%) [147].
Однако, в результате этой реакции соединение 2.37а, по-видимому, претерпело
разложение, и удалось выделить с выходом 82% только 1,3-бис(5-гидрокипентил)-6метилурацил (2.53, рисунок 2.18). Продукты разложения бензимидазольной части
соединения 2.37а выделить в индивидуальном виде не удалось, тем не менее анализ
методом МС ЭУ смеси продуктов реакции мультигетероцикла 2.37а с Н2О2 после
отделения от него соединения 2.53 показал наличие бензимидазолсульфенильной и
бензимидазолсульфоновой кислот (2.54, 2.55, рисунок 2.18). В масс-спектре ЭУ смеси
присутствуют пики с m/z 182.1 и 198.1 (рассчитано для C7H6N2O3S и C7H6N2O2S 182.0 и
198.0, соответственно), а также ион-радикалы продуктов распада кислот 2.54, 2.55.
N
N
O
Cl
S
N
H
3
N
O
OOH
NaHCO3
S
N
N
N
3
CHCl3
O
S
2.37а
N
H
O
N
H
O
+
O
3
N
N
3
S
2.52 - 20%
O
N
H
Схема 2.11 – Окисление атомов серы при имидазольных фрагментах 1,3-бис[5(бензимидазол-2-илтио-1Н)пентил]-6-метилурацила
55
O
OH
O
3
N
HO
O
O
N
S
HO
N
H
N
3
OH
S
O
2.54
N
N
H
2.55
2.53 - 82%
Рисунок 2.18 – Продукты взаимодействия 1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1Н)пентил]-6метилурацила с Н2О2 в присутствии MnSO4·H2O
2.2.3 Взаимодействие N-(ω-бромалкил)урацилов с гетероциклами, несущими
пиридиновый и пиррольный атомы азота
В качестве гетероциклов, содержащих пиридиновый и пиррольный атомы азота,
нами использовались 1Н-1,2,4-триазол (2.56) и 1Н-1,2,3-бензотриазол (2.57). Реакции этих
гетероциклов с дибромидами 2.13а-д представляются неоднозначными и могут привести к
гамме продуктов ввиду: (1) таутомерных переходов 1Н-1,2,4-триазол (2.56а)–4Н-1,2,4триазол (2.56б) и 1Н-1,2,3-бензтриазол (2.57а)-2Н-1,2,3-бензотриазол (2.57б) [140] (схема
2.12) – в результате дибромиды 2.13а-д могут взаимодействовать как с одним, так и с
другим таутомером; (2) возможности связывания алкильных цепочек дибромидов 2.13а-д
как с пиррольным, так и с пиридиновым атомами азота гетероциклов 2.56, 2.57.
H1
N
3N
N1
2N
2N
N
2.56a
4
3N
HN
2N
2.56б
2
1N
NH
4
H
2.57a
1N
2.57б
Схема 2.12 – Таутомерные переходы в 1,2,4-триазоле и 1,2,3-бензотриазоле
В дальнейшем выяснилось, что еще одним важным фактором, влияющим на
распределение продуктов реакций дибромидов 2.13а-д с гетероциклом 2.56 является
электрофильность терминального атома углерода алкильных цепочек при атомах N
урацилового цикла дибромидов 2.13а-д.
Так, в результате реакции дибромида 2.13а, несущего короткие триметиленовые
цепочки, с гетероциклом 2.56 в стандартных условиях (растворитель – ДМФА, основание –
NaH, соотношение 2.13а:NaH:2.56 1:2:2) образуется гамма продуктов, имеющих по данным
масс-спектрометрии ациклическое олигомерное строение. С выходом 10% удалось
56
выделить только соединения, которым на основании данных масс-спектрометрии,
спектроскопии ЯМР и элементного анализа приписаны структуры изомерных цис- и трансгетероциклофанов 2.61а-е (схема 2.13). Образование ожидаемого продукта - 1,3-бис[3(1,2,4-триазол-1-ил)пропил-1]-6-метилурацила (2.58а) не было зафиксировано даже в массспектрах реакционной смеси. Такое протекание реакций дибромида 2.13а с 1,2,4-триазолом
объясняется, по-видимому, высокой электрофильностью терминальных атомов углерода в
составе триметиленовых цепочек, с одной стороны, и, с другой стороны, легкостью
кватернизации атома N4 1,2,4-триазолового кольца. Мультигетероцикл 2.58а, тем не менее,
был выделен с практически количественным выходом в несколько иных условиях – 6кратный избыток гетероцикла 2.56, поташ в качестве основания.
С удлинением полиметиленовых цепочек в исходных дибромидах электрофильность
терминальных атомов углерода уменьшается, и, соответственно, уменьшается возможность
образования олигомерных соединений с кватернизированными атомами N4 1,2,4триазоловых колец.
В результате взаимодействия дибромида 2.13б с гетероциклом 2.56 в стандартных
условиях (растворитель – ДМФА, основание – NaH, соотношение 2.13б:NaH:2.56 1:2:2)
проведения реакций выделен мультигетероцикл 2.58б с выходом 50% (схема 2.13),
использование же избытка гетероцикла и поташа в качестве основания повышает выход
продукта до 72%. Реакция дибромида 2.13в с гетероциклом 2.56 приводит к ожидаемой
гамме продуктов ациклического и макроциклического строения, некоторые из которых нам
удалось выделить и охарактеризовать. Так, с выходами 36% получен мультигетероцикл 1,3-бис[5-(1,2,4-триазол-1-ил)-пентил]-6-метилурацил (2.58в), а также смесь изомеров
2.59а,б, образование которых обязано возможностью таутомерных переходов 2.56а-2.56б
(схема 2.12). На рисунке 2.19А представлен масс-спектр MALDI-TOF мультигетероцикла
2.58в, который демонстрирует наличие пиков с m/z 401.1, 423.2, 439.1, соответствующих
протонированному молекулярному иону (вычислено для C19H28N8O2 401.2), молекулярному
иону, связанному с атомом Na (вычислено для C19H28N8O2Na 423.2), и молекулярному иону,
связанному с атомом K (вычислено для C19H28N8O2K 439.1), соответственно. Кроме того, на
рисунке 2.19Б представлен спектр ЯМР 1Н мультигетероцикла 2.58в, подтверждающий
приписанное ему строение, в частности, сигналы протонов метиленовых групп при N1
триазольных колец, проявляются в виде одного мультиплета (4.21-4.15 м.д.), а сигналы
протонов С3,5Н триазольных колец - в узком диапазоне 8.06, 8.05 и 7.94, 7.91 м.д. В спектре
57
ЯМР 1Н изомеров 2.59а,б помимо мультиплета при 4.20 м.д., соответствующего 2 протонам
в составе метиленовой группы при N1 триазольного кольца, присутствует мультиплет в
области 4.00 м.д., соответствующий 2 протонам в составе метиленовой группы при N4
триазольного кольца, сигналы же С3,5Н и С5Н триазольных колец проявляются в широком
диапазоне 8.20-7.94.
N
O
O
Br
n
N
+
n
Br
2.13: n=1 (а); 2 (б); 3 (в); 4 (г); 8 (д)
N
3
N
O
N
3
3%
N
2
N1
N
N1
10%
3%
O
n
N
n
O
O
O
n
N
N
N
N
O
n
N
N
N
n
n
N
O
O
2Br
N
N
n
2.61: n=1 (д)
2.62: n=3 (д)
2Br
N
N
N
O
O
N
N
n
2.61: n=1 (г)
2.62: n=3 (г)
2Br
N
N
N
N
O
N
2Br
5
6
O
n
5
4
N
n
O
n
n
N
3
2
1
N
3
4N
n
n
N
N
N1
N
2.61: n=1 (в)
2.62: n=3 (в)
N
2
N
N
N
N
N
N
2Br
N
n
1
2.61: n=1 (б)
2.62: n=3 (б)
O
N
O
O
N
6
2.61: n=1 (а)
2.62: n=3 (а)
n
N
8
4N
O
n
N
N
O
6
5
O
2
5
Br
2.60б
n
3
n
5
N
2Br
N
N
3
N1
4
5
N
3
4N
4
2
1
2
n
O
O
O
O
N
N
36%
2
N
3
N
O
8
2.60а
N
8
Br
N
N
3
4
n
1
N
N
2.59б
n
2
N
N
N
N
3
5
6
5
8
O
N
3
2.59а
N
N
N
N
O
O
+
N
N
O
N
O
N
4
N
3
N
N
N
n
N
N
+
N
N
2.58: n=1 (а) - 96%; 2 (б) - 50%; 3 (в) - 36%; 4 (г) - 46%
O
N
O
ДМФА
N
H
2.56
N
O
NaH (K2CO3)
N
N
n
N
N
O
N
n
N
N
N
n
O
2.61: n=1 (е)
2.62: n=3 (е)
Схема 2.13 - Взаимодействие 1,3-бис(ω-бромалкил)-6-метилурацилов (2.13а-д) с 1,2,4триазолом (2.56)
58
+
А
Б
Рисунок 2.19 – (А) Масс-спектр MALDI-TOF, матрица - п-на и (Б) спектр ЯМР 1Н, 400
МГц, в CDCl3 мультигетероцикла 2.58в
Как и в случае реакции 3-меркапто-1,2,4-1Н-триазола (2.32) с дибромидом 2.13б
нами получены соединения, которым на основании данных масс-спектров MALDI-TOF,
спектров
ЯМР
1
Н
и
элементного
анализа
приписаны
структуры
изомерных
макроциклических мультигетероциклов - гетероциклофанов 2.61а-е, 2.62а-е (схема 2.13),
изомерия которых обусловлена не только цис- (макроциклы 2.61а,в,д, 2.62а,в,д) и транс(макроциклы 2.61б,г,е, 2.62б,г,е) расположением С4=О-карбонильных групп при различных
урациловых циклов, но и ковалентным связыванием 1,2,4-триазоловых колец с
полиметиленовыми цепочками либо через атом N1, либо через N4. Так, в масс-спектре
MALDI-TOF гетероциклофанов 2.62а-е присутствуют сигналы с m/z 823.7 [M-Н]+, 743.8
[M-Br]+, 663.8 [M-2Br]+ (вычислено для C34H52N10O4Br2 823.3, 743.3, 664.4, соответственно).
Строение других продуктов реакции гетероцикла 2.56 с дибромидом 2.13в
однозначно установить не удалось. В результате элюирования метиловым спиртом
хроматографической колонки с SiO2 получена смесь соединений: на основании данных
масс-спектрометрии можно предположить, что эти продукты имеют олигомерное строение,
в частности содержат олигомеры 2.63а,б (m/z 732.7 [M-Br]+ , вычислено для C36H54N13O4Br
732.4) (рисунок 2.20).
В результате реакции 1,3-бис(6-бромгексил)-6-метилурацила (2.13г) в стандартных
условиях с 1,2,4-триазолом (2.56) (растворитель – ДМФА, основание – NaH, соотношение
59
2.13г:NaH:2.56 1:2:2) выделен только 1,3-бис[6-(1,2,4-триазол-1-ил)-гексил]-6-метилурацил
(2.58г) с выходом 46% (схема 2.13). При использовании 6-кратного избытка гетероцикла
2.56 и K2CO3 в качестве основания основной продукт получен с практически
количественным выходом.
O
N
O
N
N
N
N
3
N
3
3
N
O
N
Br
N
3
N
N
O
N
N
N
O
N
2.63а
N
3
N
O
N
Br
N
3
O
N
N
N
3
N
3
2.63б
O
N
N
N
Рисунок 2.20 - Предполагаемые продукты олигомерного строения реакции
гетероцикла 2.56 с дибромидом 2.13в
Взаимодействие 1,2,4-триазола (2.56) с 1,3-бис(10-бромдецил)-6-метилурацилом
(2.13д) неожиданно привело к смеси изомеров, которым на основании данных МС MALDITOF и ЯМР-спектроскопии приписаны структуры гетероциклофанов 2.60а,б. Повидимому, такое изменение распределения продуктов реакций гетероцикла 2.56 с
дибромидами 2.13а-д является следствием уменьшения электрофильности терминальных
атомов углерода полиметиленовых цепочек с увеличением в них числа метиленовых групп.
Реакции 1,2,3-бензотриазола (2.57) с 1,3-бис(ω-бромалкил)-6-метилурацилами также
как и в вышеописанных случаях для 1,2,4-триазола сопровождаются образованием гаммы
продуктов ввиду возможности таутомерных переходов 2.57а-2.57б (схема 2.12). Так, в
результате взаимодействия дибромида 2.13б с гетероциклом (2.57) выделены продукты
замещения терминальных атомов Br в составе тетраметиленовых цепочек различными
таутомерами 2.57а и 2.57б 1,2,3-бензотриазола – мультигетероциклы 2.64 и 2.65,
соответственно, а также смесь изомерных «гибридных» соединений 2.66а,б, в алкильные
цепочки которых введены оба таутомера 2.57а,б (схема 2.14). 1,2,3-Бензотриазол-1-ильные
и 1,2,3-бензотриазол-2-ильные фрагменты, связанные с алкильными цепочками при атомах
N 6-метилурацила, легко различаются по положениям сигналов соответствующих протонов
60
в спектрах ЯМР 1Н выделенных соединений. В частности, сигналы протонов метиленовой
группы при N2 1,2,3-бензотриазольного фрагмента располагается ввиду синергического
влияния трех атомов N в более слабом поле по сравнению с сигналами протонов
метиленовой группы при N1 1,2,3-бензотриазольного фрагмента. Кроме того, если в спектре
ЯМР
1
Н соединения 2.65 с двумя 2Н-1,2,3-бензотриазольными фрагментами ввиду
симметричности структуры мультигетероцикла 2.65 сигналы 8 протонов бензольных колец
образуют только два мультиплета по 4 протона в каждом мультиплете, то в спектре ЯМР
1
Н соединения 2.64 с двумя 1Н-1,2,3-бензотриазольными фрагментами в области
проявления
сигналов
ароматических
протонов
присутствуют
4
мультиплета
интенсивностями 2 протона каждый (рисунок 2.21А и 2.21Б). В спектрах ЯМР
с
1
Н
«смешанных» мультигетероциклов 2.66а,б указанные особенности для таутомеров 1,2,3бензотриазола суммируются.
А
Б
Рисунок 2.21 – Спектры ЯМР 1Н, 400 МГц, соединения 2.64 (А) и соединения 2.65
(Б) в растворе CDCl3, х – сигналы остаточного растворителя (ДМФА (А) и
этилацетат (Б))
61
O
Br
1
2
N
O
NaH
ДМФА
N
N
N
2
N
N
2
N
+
O
+
N
N
1N
2
2.57
2.13б
O
N
N
O
N
H
Br
2
N
N
+
2
N
O
N
2.64 - 39%
N
2
N
2
N
2.65 - 9%
N
N
O
O
N
N
N
2
2
O
1
2
N
N
N
N
O
N
N
N
2
N
2
1
N
2
N
N
N
2.66а
13%
2.66б
Схема 2.14 - Взаимодействие 1,3-бис(4-бромбутил)-6-метилурацила (2.13б) с 1,2,3бензотриазолом
2.3 Введение гетероциклических фрагментов в N-алкилзамещенные урацилы
конденсационными методами
Данный раздел посвящен конденсационным методам введения гетероциклических
фрагментов в состав алкильных цепочек 1,3-(алкил)-6(5)-замещенных урацилов. Прямой
синтез гетероциклов из составляющих их компонентов находит активное применение в
построении гетероциклических структур – он позволяет варьировать в широких пределах
строение цикла и природу заместителей при цикле, и с его помощью получены соединения,
которые невозможно синтезировать другими методами [148, 149]. В частности, хорошо
известны методы построения пиразольного кольца конденсацией β-кетоэфиров с
гидразином [140, 141], 2,4-диоксопиримидинового цикла – конденсацией β-кетоэфиров с
мочевинами [150-152], 1,2,3-триазолов – 1,3-циклоприсоединением азидов к терминальным
ацетиленам
[153-155].
Эти
конденсационные
методики
представляются
нам
привлекательными для введения в состав алкильных цепочек 1,3-(алкил)-6(5)-замещенных
урацилов
вышеупомянутых
гетероциклических
фрагментов.
Соответственно,
нами
поставлена задача замены терминальных атомов Br в 1,3-(α,ω-бромалкил)-6(5)-замещенных
урацилах на β-кетоэфирные, в частности, 1-оксо-1-этокси-3-оксобутановые фрагменты и
азидные группы. Следующая стадия – взаимодействие полученных β-кетоэфиров и азидов
62
с циклизующими реагентами - мочевинами, гидразином и ацетиленами на основе
известных методик.
2.3.1 Синтез N-(азидоалкил)- и N-(этоксикарбонилоксоалкил)урацилов
Необходимые
для
проведения
реакций
1,3-циклоприсоединения
1,3-(α,ω-
азидоалкил)-6(5)-замещенные урацилы синтезированы с практически количественными
выходами взаимодействием дибромидов 2.13а-г, е с азидом натрия в ДМФА (схема 2.15)
[156]. Полученные соединения легко идентифицируются на основании спектров ЯМР 1Н по
сильнопольному сдвигу сигналов протонов терминальных метиленовых групп на 0.1-0.2
м.д. в сравнении с их положением в спектрах ЯМР 1Н в 1,3-бис(α,ω-бромоалкил)-6(5)замещенных урацилов, и ИК-спектров – появлении интенсивной полосы в области 2100
см-1, соответствующей валентным колебаниям N3-группы.
O
n
N
R
NaN3
n
N
N
N
N
N
O
ДМФА
N
R
R
N
n
N
O
1
O
Br
N
R
Br
1
n
1
1
2.67: R = CH3, R= H: n=1 (а) - 95%; 2 (б) - 97%;
3 (в) - 98%; 4 (г) - 61%;
R1=H, R= Br: n=3 (е) - 97%
2.13: R = CH3, R= H: n=1 (а); 2 (б); 3 (в); 4 (г);
R1=H, R= Br: n=3 (е)
Схема 2.15 - Синтез 1,3-(α,ω-азидоалкил)-6(5)-замещенных урацилов
В отличие от азидо-групп β-кетоэфирные фрагменты вводятся в алкильные цепочки
1-(алкил)-3,6-диметилурацилов и 1,3-(алкил)-6(5)-замещенных урацилов не так однозначно
[157]. В результате реакции АУЭ (2.68) с бромидами 2.12а,б и дибромидами 2.13в,г в
кипящем диоксане в присутствии NaOEt образуются -кетоэфиры 2.69а,б, 2.70а,б с
выходами 63%, 41%, 61% и 51%, соответственно. Остальными продуктами реакции
являются, по-видимому, продукты кетонного разложения и продукты замены атомов брома
на енольную форму АУЭ. Так, в результате реакции АУЭ с дибромидом 2.13в нами
выделены соединения, которым на основании данных физико-химических методов
приписаны формулы соединений 2.71, 2.72 (схемы 2.16, 2.17).
Использование в качестве растворителя диоксана и в качестве основания NaOEt
представляется оптимальным, поскольку (1) введение в реакцию с дибромидом 2.13в
63
натриевой соли АУЭ в диоксане привело к гамме трудно разделимых продуктов, и (2) в
других растворителях наблюдается снижение выходов -кетоэфиров 2.70а,б. Так,
проведение реакций дибромида 2.13в с АУЭ в этиловом спирте и трет-бутиловом спирте соединение 2.70а c выходами 23% и 37%, соответственно.
Бискетоэфиры 2.70а,б четко идентифицируются на основании ИК- и ЯМР 1Нспектров. В их ИК-спектрах наблюдаются интенсивные полосы поглощения в районе 1740
см-1 и 1240 см-1, характеристичные для валентных колебаний связей С=О и С-О
алифатических сложных эфиров, соответственно.
Кетоэфиры 2.69а,б и бискетоэфиры 2.70а,б по данным ИК- и спектроскопии ЯМР 1Н
в растворах неполярных растворителей находятся в кетонной форме, по-видимому
практически нацело [157]. В ИК- и спектрах ЯМР 1Н соединений 2.70а,б отсутствуют
признаки енольных форм (размытое основание линий (СН) в интервале 2400-3100 см-1,
что характерно для (ОН) енольных структур [158] и проявление при 16.0-17.0 м.д.
слабоинтенсивного резонансного сигнала протона, относящегося к группе ОН енольной
формы, связанной сильной внутримолекулярной водородной связью[157]).
O
O
N
N
n
Br
2.12: n=2 (а); 4 (б)
O
N
NaOEt
диоксан
O
+
O
O
O
N
O
n
2.68
O
O
2.69: n=2 (а) - 63%; 4 (б) - 41%
Схема 2.16 - Взаимодействие 1-(ω-бромалкил)-3,6-диметилурацилов (2.12а, б) с
АУЭ
O
O
O
O
O
n
N
+
O
O
N
n
2.13: n=3 (в); 4 (г)
Br
O
O
Br
O
2.68
NaOEt
диоксан
n
N
O
O
O
O
O
N
N
N
n
O
3
3
O
O
O
2.70: n=3 (а) - 61%; 4 (б) - 51%
O
2.71 - 6%
O
O
2.72 - 4%
Схема 2.17 - Взаимодействие 1,3-бис(бромалкил)-6-метилурацила с АЭУ
64
O
O
+
O
+
3
N
3
N
O
O
2.3.2 Введение пиразольных и пиримидиновых фрагментов в состав Nалкилзамещенных урацилов
Полученные соединения, несущие β-кетоэфирные и азидные группы, мы вводили в
реакции конденсации с циклообразующими реагентами – тиомочевиной [159] и
гидразином, используя хорошо известные в химии гетероциклических соединений
методики [140, 150-152].
β-Кетоэфиры 2.69б, 2.70а реагируют с тиомочевиной (2.73) в абсолютном спирте в
присутствии NaOEt с образованием мультиурацилов – диурацила 2.74 и триурацила 2.75 с
выходами 42 и 9%, соответственно (схемы 2.18 и 2.19). Выходы мультигетероциклов 2.74,
2.75 невелики, что по-видимому связано с протеканием побочных реакций. Использование
в качестве растворителя абсолютного этилового спирта является принципиальным
моментом. При проведении реакций β-кетоэфиров 2.69б, 2.70а с тиомочевиной в
неабсолютном спирте практически количественно образуются продукты кетонного
расщепления терминальных β-кетоэфирных группировок. Масс-спектры и спектры ЯМР 1Н
мультиурацилов 2.74, 2.75 однозначно подтверждают их строение – образование 2-тио-6метилурациловых циклов в результате конденсации β-кетоэфирных фрагментов с
тиомочевиной. На рисунках 2.22 А,Б представлены масс-спектр MALDI-TOF и спектр ЯМР
1
Н триурацила 2.75. В масс-спектре присутствуют сигналы с m/z 547.1, 569.2 и 585.1,
соответствующие предложенной структуре (рассчитано для C25H34N6O4S2: 547.2 [M+H]+,
569.2 [M+Na]+, 585.2 [M+K]), а в спектре ЯМР 1Н – сигналы соответствующих протонов, а
именно при кольцевых атомах N 2-тио-6-метилурациловых фрагментов и в составе
метильных групп при С6 урациловых циклов.
S
O
N
H 2N
O
O
N
4
2.69б
NH2
2.73
Na, EtOH
O
O
N
O
NH
N
4
S
NH
O
2.74 - 42%
O
Схема 2.18 - Взаимодействие кетоэфира 2.69б с тиомочевиной
65
O
O
O
3
N
O
O
NH
S
O
S
H2N
NH2
2.73
O
N
6
N
5
Na, EtOH
N
1
3
2.70а O
3
3
4
2
O
O
3
O
O
NH
2.75 - 9%
3
4
NH
6
NH
5
2
S
1
Схема 2.19 - Синтез открытоцепного триурацила
Б
А
Рисунок 2.22 – (А) Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-на) и (Б) спектр ЯМР 1Н
(раствор в CDCl3+2 капли ДМСО-d 6, 400 МГц) триурацила 2.75, X – остаточный пик
растворителя
Наличие 1,2,3,4-тетрагидропиримидиновых циклов в мультиурацилах 2.74, 2.75
позволяет рассматривать их в качестве перспективных участников пар донор протонаакцептор протона при образовании водородных связей. Сами соединения 2.74, 2.75, повидимому, образуют МВС друг с другом как в индивидуальном состоянии, так и в
растворах. На это указывают (1) положение полос поглощения NH в области 3100-3200
см-1 в ИК-спектре в KBr диурацила 2.74, а также (2) положение сигналов протонов NHгрупп в слабом поле, в районе 12.0 м.д.п., в спектрах ЯМР 1Н растворов диурацила 2.74 и
триурацила 2.75 в смеси CDCl3+ДМСО-d6 2:1, с=5мМ, не изменяющееся при дальнейшем
разбавлении [160].
66
Соединение 2.74 гладко алкилируется по атому S бромистыми алкилами, в частности
бромистым децилом при комнатной температуре в ДМФА в присутствии NaH. Так, с
выходом 71% синтезировано соединение 2.76. При проведении реакции алкилирования при
повышенной температуре (40 С) образуется, по-видимому смесь продуктов S-; N, S- и O,
S-алкилирования 2.76-2.78. Об этом свидетельствуют наличие в масс-спектре MALDI TOF
реакционной смеси (матрица – п-на) помимо пика молекулярного иона [M]+ диурацила 2.76
с m/z 504.7 (вычислено для C27H44N4O3S 504.3) пика с m/z 644.9, приписываемого нами
молекулярным ионам [M]+ диурацилов 2.77, 2.78 (вычислено для C37H64N4O3S 644.5), а в
спектре ЯМР 1Н раствора реакционной смеси в CDCl3 - помимо триплета при 3.14 м.д.
(SCH2), триплеты при 3.41 м.д. (Nур3CH2) и 3.65 м.д.п. (ОCH2). Диурацилы 2.77, 2.78 нами
в индивидуальном виде не выделялись.
O
O
N
O
NH
N
S
4
7
N
2.76 - 71%
O
O
N
O
O
N
N
4
7
N
S
N
O
7
7
O
N
N
S
4
2.77
7
N
2.78
Схема 2.20 - Продукты алкилирования диурацила 2.74 н-бромистым децилом
В таких же условиях (растворитель - ДМФА, основание – NaH) проводилось
алкилирование триурацила 2.75 пара-дибромксилиленом (2.79),
реакции
c
выходом
12%
выделен
пиримидинофан
2.80,
в
результате
содержащий
этой
три
6-
метилурациловых фрагмента (схема 2.21). Его образование подтверждено данными массспектрометрии и спектроскопии ЯМР 1Н. В спектре ЯМР 1Н пиримидинофана 2.80 в
CDCl3 в сравнении со спектром ЯМР 1Н исходного триурацила 2.75 в смеси CDCl3 и
ДМСО-d 6 появляются сигналы ареновых протонов в области 7.20 м.д., и исчезают
слабопольные, в области 11.70-11.50 м.д., резонансные сигналы протонов NН, а оставшиеся
сигналы протонов NН проявляются в более сильном поле (9.95 м.д.). По-видимому, это
является следствием разрушения сетки межмолекулярных водородных связей, имеющихся
в растворе триурацила 2.75, в результате реакции макроциклизации.
67
O
O
NH
Br
S
O
N
O
S
O
NH
3
NH
Br
3
2.79
N
NaH, ДМФА
N
O
O
N
NH
O
NH
S
3
S
3
N
N
NH
2.75
2.80 - 12%
Схема 2.21 - Синтез пиримидинофана с тремя урациловыми фрагментами
Другой пример использования конденсационных методик связан с введением в
состав алкильных цепочек при урациловом фрагменте пиразоловых циклов. Конденсация
β-кетоэфирного фрагмента соединения 2.69б с гидразингидратом 2.81 в спирте в
присутствии уксусной кислоты дает мультигетероцикл 2.82 с выходом 60%. На рисунках
2.23А,Б приведены масс-спектр MALDI TOF и спектр ЯМР 1Н мультигетероцикла 2.82, на
основании этих спектров структура соединения 2.82 легко идентифицируется: пик
молекулярного иона [M]+, [M+Na]+ и [M+К]+ m/z 320.8, 342.8 и 358.9 (вычислено для
C16H24N4O3 320.2, 343.2 и 359.1), резонансные сигналы протонов 5-метил-3-пиразолонового
цикла при 2.02 м.д. (С5пиразолСН3), 1.08-1.04 м.д. (С4пиразолН). Сигнал, соответствующий
протону NH отсутствует, по-видимому, из-за обмена с молекулами растворителями.
O
O
N
O
O
N
4
2.69б
O
NH2NH2. H2O
2.81
C2H5OH, CH3COOH
N
O
N
5
4
4
3
O
2.82 - 60% O
1
N
NH
2
Схема 2.22 - Введение пиразольного кольца в алкильную цепочку при 3,6диметилурациловом цикле
68
Б
А
Рисунок 2.23 – (А) Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-на) и (Б) спектр ЯМР 1Н
(раствор в ДМСО-d6, 400 МГц) мультигетероцикла 2.82, X – остаточные пики воды в
растворителе
2.3.3 Синтез N-[ω-(4-замещенный-1,2,3-триазол-1-ил)алкил]урацилов
1,2,3-Триазольный
цикл
достаточно
легко
может
быть
введен
в
состав
полиметиленовых цепочек при атомах N урацилового цикла [156] с помощью хорошо
известного 1,3-диполярного циклоприсоединения, и, в частности с помощью реакции
конденсации производных азидов с терминальными ацетиленами.
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения органических азидов к терминальным
алкинам приводят к образованию 1,4- или 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Последние
нашли
широкое
применение
в
медицинской
химии, молекулярной
биологии
и
материаловедении [154, 155, 161]. Такие реакции протекают как в отсутствии катализатора
[153, 162], так и в присутствии солей Cu(I), которые выступают в качестве катализатора
[163, 164]. Некаталитичекое циклоприсоединение азидов к алкинам характеризуется
невысокой скоростью и отсутствием региоселективности – образуется смесь изомерных
1,4- и 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Проведение этих реакций в присутствии Cu(I) в
растворе [163] или в твердой фазе [164] значительно увеличивает их скорость и приводит к
образованию практически исключительно 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов.
В данной работе для введения в состав производных урацила 1,2,3-триазольных
фрагментов мы использовали разработанную в последние годы методику диполярного 1,369
циклоприсоединения органических азидов к
терминальным ацетиленам в варианте
реакции Хьюсгена–Мельдаля–Шарплесса. Реакции проводятся в водно-спиртовом растворе
в присутствии катализатора - ионов Cu(I), генерируемых в реакционной смеси in situ
восстановлением аскорбатом натрия сульфата Cu(II) [161, 163, 164]. Методика позволяет с
исключительной селективностью получать С1,C4-дизамещенные 1,2,3-триазолы.
Диазиды 2.67а,в,г вводили в реакции диполярного 1,3-циклоприсоединения с
терминальными алкинами. Были выбраны алкины, несущие функциональную группу –
пропаргиловый спирт, и содержащие различное число метиленовых групп – 1-гексин и 1децин, а также фенилацетилен. Реакции проводили в водно-этанольных растворах в
присутствии пентагидрата сульфата меди(II) CuSO4.5H2O (1 мол.%) и аскорбата натрия
C6H7O6Na (10 мол.%) в качестве реагента, восстанавливающего Cu(II) до Сu(I). В таких
условиях образуются исключительно С4-замещенные 1,2,3-триазолы [161,163]. С выходами
28-98% получены соединения 2.84а-ж c двумя 1,2,3-триазоловыми фрагментами в составе
полиметиленовых цепочек при атомах N1 и N3 урацилового цикла (схема 2.23).
O
N
N N N
O
n
N
O
+
N
n
N N N
2.67: n=1 (а); 3 (в); 4 (г)
R
C6H7O6Na, CuSO4.5H2O
2.83: R= CH2OH (а);
R= (CH2)3CH3 (б);
R= (CH2)7CH3 (в);
R= C6H5 (г)
H2O-EtOH 1:1
4
N
3
N
2
5
6
N
n
R
O
2
N
1
N
1
n
N
3
N
4
5
R
2.84: n=1: R= (CH2)3CH3 (а) - 40%; (CH2)7 CH3 (б) - 28%;
n=3: R= (CH2)7CH3 (в) - 55%; CH2OH (г) - 98%; C6H5 (д) - 46%;
n=4: R= CH2OH (е) - 82%; (CH2)3CH3 (ж) - 28%;
Схема 2.23 - Взаимодействие 1,3-бис(азидоалкил)-6-метилурацилов с алкинами
С наибольшими, практически количественными выходами образуются продукты 1,3циклоприсоединения азидов к пропаргиловому спирту – мультигетероциклы 2.84г,е.
Выходы продуктов реакций с участием 1-гексина и 1-децина значительно меньше, что, повидимому, связано с плохой растворимостью исходного 1-гексина и 1-децина в водноспиртовой смеси.
Синтезированные мультигетероциклы легко идентифицируются на основании массспектров и спектров ЯМР 1Н. В качестве примера на рисунках 2.24А,Б представлены массспектр MALDI-TOF и спектр ЯМР
1
Н мультигетероцикла 2.84ж, образованного
конденсацией азидо-групп в составе диазида 2.67г с 1-гексином. В масс-спектре
70
мультигетероцикла 2.84ж присутствуют сигналы с m/z 541.1 и 563.0, соответствующие
предложенной структуре (рассчитано для C29H48N8O2: 541.4 [M+H]+, 563.4 [M+Na]+,
рисунок 2.24А), а в его спектре ЯМР 1Н исчезают сигналы протонов метиленовых групп
CH2N3 в области 3.20 м.д. исходного диазида 2.67г, и появляются два синглета в слабых
полях, 7.26 и 7.25 м.д. – сигналы протонов при атомах С 1,2,3-триазольных колец - а также
мультиплеты при 4.30, 2.70 и 0.93 м.д., приписываемые нами сигналам протонов
метиленовых групп при атомах N и С 1,2,3-триазольных колец и метильных групп
бутильных радикалов, соответственно.
А
Б
Рисунок 2.24 – (А) Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-на) и (Б) спектр ЯМР 1Н
(раствор в CDCl3, 400 МГц) мультигетероцикла 2.84ж
Образование именно 4-замещенных, а не 5-замещенных 1,2,3-триазольных колец в
результате взаимодействия диазидов 2.67а,в,г с терминальными алкинами подтверждено
ЯМР-экспериментами с использованием комплекса корреляционных 1D/2D–методик ЯМР.
Отнесение сигналов проводили последовательным выявлением связей между ядрами,
начиная с одного из фрагментов, имеющего характерные спектральные характеристики.
Реакция Хьюсгена–Мельдаля–Шарплесса может быть использована и для получения
гетероциклофанов на основе 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов. Так, в результате
взаимодействий диазида 2.67б c 1,3-биспропаргил резорцином (2.85) - с небольшим
выходом синтезирован гетероциклофан 2.86. Кроме того, выделен открытоцепной продукт
71
– мультигетероцикл 2.87 (схема 2.24). Реакцию проводили в условиях разбавления, при
использовании же стандартной методики (реакция проводится в водно-спиртовом растворе
в присутствии катализатора - ионов Cu(I), генерируемых в реакционной смеси in situ
восстановлением
аскорбатом
натрия
сульфата
Cu(II))
количественно
образуется
нерастворимый осадок, представляющий собой, по-видимому, смесь олигомеров.
Также в условиях разбавления проводили взаимодействие мультигетероцикла 2.84г с
п-дибромксилиленом (2.88) в АН в присутствии поташа. Единственный продукт этой
реакции, который удалось выделить и охарактеризовать - гетероциклофан 2.89 (схема 2.25).
Очень малый выход макроцикла (2%), по-видимому, связан с образованием большого
количества олигомерных продуктов, имеющих открытоцепное строение.
N
O
N
N
N
O
O
2
N
N
N
N
O
O
H2O-EtOH 1:1
2
N
2
N
C6H7O6Na, CuSO4.5H2O
+
O
N
N
N
N
O
2.67б
2
2.85
N
2.86 - 5%
N
O
N
N
+
O
N
O
2
N
O
O
N
N
2
N
N
O
O
2.87 - 3%
Схема 2.24 - Взаимодействие 1,3-бис(4-азидобутил)-6-метилурацила c 1,3биспропаргил резорцином
N
O
N
3
N
N
N
O
OH
O
Br
Br
N
3
2.84г
N
N
N
O
3
N
O
+
N
K2CO3
N
CH3CN
2.88
N
N
3
N
N
OH
2.89 - 2%
O
Схема 2.25 - Синтез гетероциклофана, содержащего 1,2,3-триазольные и фенильный
фрагменты
72
Масс-спектры MALDI-TOF однозначно подтверждают макроциклическое строение
соединений 2.86, 2.89 (рисунки 2.25 и 2.26). В масс-спектре мультигетероцикла 2.86 пики с
m/z 507.3, 529.2 и 545.3 (рисунок 2.25) согласуются с m/z молекулярных ионов [M+H]+,
[M+Na]+ и [M+K]+, соответственно (вычислено для C25H30N8O4 507.2, 529.2 и 545.2), а в
масс-спектре мультигетероцикла 2.89 (рисунок 2.26) пики с m/z 561.0 и 601.1 - с m/z [M-Н]+
и [M+К]+, соответственно (вычислено для C29H38N8O4 561.3 и 601.3).
Рисунок 2.25- Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-на) гетероциклофанов 2.86
73
Рисунок 2.26 - Масс-спектр MALDI-TOF (матрица п-на) гетероциклофанов 2.89
Этот подход – использование в качестве исходного ациклического соединения
мультигетероцикла с «готовыми» 1,2,3-триазоловыми фрагментами противоположен
изложенному выше подходу для синтеза гетероциклофанов, несущих 1,2,3-триазоловые
циклы, на основе реакции Хьюсгена–Мельдаля–Шарплесса. Эти два примера, на наш
взгляд, демонстрируют вариативность методов синтеза гетероциклофанов, содержащих в
своем составе 6(5)-замещенный урациловый и 1,2,3-триазоловые фрагменты.
Попытка
вовлечения
в
реакцию
Хьюсгена–Мельдаля–Шарплесса
реагента,
содержащего две терминальные тройные связи, не привела к продуктам с однозначно
установленной структурой. Так, в результате взаимодействия диазида 2.67в с 1,4диэтинилбензолом 2.90 выделено вещество, с высокой температурой плавления и
практически нерастворимое в традиционных растворителях, анализ которого методом
масс-спектрометрии MALDI-TOF, показал, что в нем присутствуют мультигетероциклы с
m/z 949.3. По данным МСВР точная m/z этого пика составляет 949.5071. Такой массе
соответствуют изомерные открытоцепные и макроциклические структуры 2.91а,б, 2.92а,б,
представленные на рисунке 2.27 (рассчитано m/z для C50H60N16O4 949.5062 [M+H]+). По-
74
видимому, эти мультигетероциклы являются основными продуктами реакции диазида
2.67в с бисацетиленом 2.90.
N
O
N
N
N
N
N
O
3
N
3
O
O
N
N
3
N
N3
3
O
N
N
N
N
N
N
N
3
3
N
N
N
N
N
O
3
O
O
N
N
3
N
N
N
N
N
N
N
N
N
3
O
N
N
3
3
O
N
N
N
N
O
N
N
2.91б
3
N
N
O
2.91а
O
N3
3
N
O
N
N
N
N
3
N
3
2.92а
N
O
N
N
N
N
N
N
3
O
2.92б
Рисунок 2.27 - Предполагаемые продукты взаимодействия 1,3-бис(5-азидопентил)-6метилурацила с 1,4-диэтинилбензолом
2.4 Кватернизация пиридиновых атомов азота пятичленных гетероциклических
фрагментов мультигетероциклов
Наличие пиридинового атома N в пятичленных азоловых кольцах в составе
синтезированных нами мультигетероциклов на основе 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных
урацилов позволяет модифицировать мультигетероциклы введением в их структуру
ониевых группировок алкилированием (кватернизацией) этих кольцевых пиридиновых
атомов N. Такая возможность была нами продемонстрирована на примере алкилирования и
гидробромирования мультигетероциклов, содержащих 2-тиобензимидазольные фрагменты
(параграф 2.2.2.1).
Сами «нейтральные» мультигетероциклы практически нерастворимы в воде.
Введение в структуру мультигетероциклов ониевых группировок – удобный способ
перевода этих соединений в водорастворимую форму, что позволяет испытывать их на
различные виды биологической активности. Кроме того, ониевые группировки сами по
себе являются специфическими фармакофорами, обуславливающими антимикробную и
холинотропную активность [48, 120, 121]. С другой стороны, интерес также представляют
агрегационные свойства мультигетероциклов с ониевыми группировками в водных
75
растворах, а именно их способность образовывать агрегаты, влиять на скорость протекания
модельных реакций. Учитывая вышеизложенное, алкилирование кольцевых атомов N
мультигетероциклов – кватернизация – рассматривается как одно из наиболее важных
направлений модификации мультигетероциклов, позволяющее ввести в состав этих
соединений положительно заряженные фрагменты.
Алкилирование мультигетероциклов проводили либо кипячением в АН, либо
нагреванием в н-BuOH при 100-110 °С. В качестве алкилирующих реагентов выступали
алкилгалогениды
(бромиды
алкилирующих
реагентов
или
иодиды),
определялся
бензилбромиды, алкилтозилаты. Выбор
дальнейшей
перспективой
скрининга
синтезированных мультигетероциклов с ониевыми группировками на антимикробную и
холинотропную активность.
Мультигетероциклы, содержащие пятичленные гетероциклические фрагменты с
двумя гетероатомами, кватернизировали алкилирующими реагентами кипячением в АН.
Таким образом, получены мультигетероциклы дийодид 2.45 и дитозилат 2.46, несущие
бензимидазольные фрагменты (параграф 2.2.2.1). Атомы N мультигетероцикла с
бензоксазольными фрагментами 2.24а кватернизируются йодистым пропилом в АН - с
выходом 70% синтезирован водорастворимый дийодид 2.93 (схема 2.26). В спектре ЯМР
1
Н в CDCl3 дийодида 2.93 очевидны признаки появления кватернизированного кольцевого
атома N в составе оксазольного цикла: слабопольный сдвиг на 0.2-0.3 м.д. протонов групп
SCH2 по сравнению с их положением в спектре ЯМР 1Н соединения 2.24а, уширенные
мультиплеты при 3.70 и 2.70 м.д. (сигналы протонов N+СН2 и
N+ССН2 пропильного
радикала).
N
O
N
O
S
3
N
O
O
CH3(CH2)2I
S
N
N
3
2.24а
O
O
CH3CN
N
3
2I
O
N
S
3
O
S
2.93 - 70%
N
Схема 2.26 - Алкилирование мультигетероцикла с бензоксазольными фрагментами
76
Мультигетероциклы
с
1,2,3-
и
1,2,4-триазоловыми
циклами
претерпевают
исчерпывающее алкилирование в более жестких температурных условиях – реакции
проводили в н-BuOH при 100-110 °С [156]. В реакции с мультигетероциклами 2.40,
2.58а,в,г, несущими 1,2,4-триазоловые циклы, и мультигетероциклами 2.84а-д,ж с 1,2,3триазоловыми циклами вводили метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты, ортонитробензилбромид, бромистые н-пентил, н-октил и н-децил. С выходами от 55% до
практически количественных синтезирован ряд мультигетероциклов 2.94-2.98 (рисунок
2.28), содержащих 1,2,4- и 1,2,3-триазоловые циклы с кватернизированными кольцевыми
атомами N.
7
N
N
O
S
2
N
N
O
N
O
N
N
5
1
3
N
2.94 - 60%
3
N
n
S
2
2
N
4
N
m
2Br
O
7
2HBr
N
n
N
N
2
N
N
4
5
1
m
N
O
2.95: n=1: m=2 (а) - 96%, 7 (б) - 97%;
n=3: m=2 (в) - 93%, 7 (г) - 69%;
n=4: m=7 (д) - 55%
N
NO2
N
n
N
O
2Br
N
N
n
2.96: n=1 (а) - 69%;
n=3 (б) - 97%
NO2
N
N
2
N
O
N
3
N
2
N3
N
O
1
5
4
5
O
N
2TsO
N
N
N
5
4
2Br
N
N
n
2.97 - 80%
m
R
O
N
3
n
N
N3
1
N
N
m
5
R
2.98: n=1: m=2, R=н-C4H9 (а) - 79%, н-C8H17 (б) - 91%; m=7, R=н-C4H9 (в) - 90%, н-C8H17 (г) - 98%;
n=3: m=2, R=н-C8H17 (д) - 80%, C6H5 (е) - 57%; m=5, R=н-C8H17 (ж) - 92%; m=7, R=н-C8H17 (з) - 86%,
CH2OH (и) - 95%, C6H5 (к) - 56%; n=4, R=н-C4H9: m=2 (л) - 96%; 7 (м) - 80%
Рисунок 2.28 - Мультигетероциклы, несущие кватернизированные атомы N в составе 1,2,4и 1,2,3-триазоловых колец
77
Тозилат 2.97 получали, перемешивая мультигетероцикл 2.84в при 100 С с
метиловым эфиром пара-толуолсульфокислоты, используя эфир как растворитель и как
реагент.
Структуры соединений, и, в частности, места алкилирования 1,2,3- и 1,2,4-триазолов
установлены с использованием данных комплекса 1D и 2D экспериментов ЯМР (1H-1H
COSY, 1H-1H TOCSY, 1H-13C/15N HSQC, HMBC, ROESY и NOESY). В 1,2,3-триазоловых
циклах кватернизируется атом N3, что согласуется с литературными данными [165-167], а в
1,2,4-триазоловых циклах - атом N4.
Процедура определения методом ЯМР строения мультигетероцикла следующая. Вопервых, на основании 1H-1H COSY, 1H-1H TOCSY, 1H-13C HSQC и HMBC экспериментов
выделяются практически «напрямую» пиримидиновый фрагмент и полиметиленовые
спейсеры. Далее, на основании данных 1H-15N HMBC экспериментов устанавливается
структура триазольного фрагмента. Следующим этапом, на основании ряда 1H-13C/15N
HMBC корреляций эти фрагменты собираются в единое целое. Таким образом, однозначно
устанавливается, в том числе, региоизомерная структура, в частности места алкилирования
и замещения триазольного кольца. Данные ЯЭО дополнительно подтверждают полученные
результаты. В качестве примеров на рисунках 2.29А,Б представлены некоторые гомо- и
гетерокорреляции, ЯЭО, обнаруженные для мультигетероциклов 2.95г и 2.98б, а на
рисунках П3 А,Б, П4 А,Б – корреляционные спектры для мультигетероцикла 2.98б (1H-1H
COSY, 1H-13C/15N HMBC,
1
H-13C HSQC). Эти корреляции однозначно подтверждают
предложенные структуры мультигетероциклов. На рисунках 2.29А,Б приведены также
величины химических сдвигов в м.д.п. атомов
15
N 1,2,4- и 1,2,3-триазоловых фрагментов
мультигетероциклов, которые указывают на место алкилирования гетероциклического
кольца.
78
А
Б
2Br
O
N
341.3
N
N
248.1
250.9
N
O
341.8
N
N
N
N248.5
250.3
Рисунок 2.29 – Гомо- и гетерокорреляции в растворах мультигетероциклов 2.95г и 2.98б
в CDCl3 при Т = 30 C. Ключевые ЯМР корреляции схематично приведены в виде
стрелок: ↔ (красная) – 1Н-1Н COSY, → (красная) - 1H-13C HMBC, → (синяя) - 1H-15N
HMBC, ↔ (синяя) - ЯЭО. Приведены , м.д.п., 15N триазоловых фрагменов.
Для
масс-спектров
MALDI-TOF
мультигетероциклов
2.94-2.98
характерно
отсутствие пиков с m/z, соответствующих молекулярным ионам, и присутствие в массспектрах пиков осколочных ионов, которые, в частности, представляют собой лишенные
атомов галогена молекулярные ионы [M-Br]+. На рисунках 2.30 и 2.31 приведены массспектры MALDI-TOF мультигетероциклов 2.95г, 2.98л с 1,2,4- и 1,2,3-триазолиниевыми
циклами, соответственно.
В масс-спектре мультигетероцикла 2.95г пики с m/z 766.0 и 666.7, по-видимому,
принадлежат ионам [M-Br]+ и [M-2Br-CH3]+ (вычислено для C39H70N8O2Br2 761.5, 667.5,
соответственно), а в масс-спектре мультигетероцикла 2.98л пики с m/z 763.3 и 611.5 –
79
Рисунок 2.30 - Масс-спектр MALDI-TOF (матрица - п-на) мультигетероцикла 2.95г
ионам [M-Br]+ и [M-2Br-С5Н11]+ (вычислено для C39H70N8O2Br2 761.5 и 611.5,
соответственно).
В спектрах ЯМР 1Н мультигетероциклов с 1,2,4- и 1,2,3-триазоловыми циклами,
несущих ониевые группировки, кватернизированный кольцевой атом N вызывает
значительный, на 2 м.д., слабопольный сдвиг сигналов протона при атоме С5 1,2,3триазолового кольца и протона при С3 1,2,4-триазолового кольца в сравнении с их
положением в спектрах ЯМР
особенностей
в
спектрах
1
Н «нейтральных» мультимакроциклов. Помимо этих
мультимакроциклов
появляются
углеводородных радикалов при атоме N3 или N4 триазоловых колец,
80
сигналы
протонов
Рисунок 2.31 - Масс-спектр MALDI-TOF (матрица - п-на) мультигетероцикла 2.98л
в частности мультиплет при 4.20 м.д. (протоны метиленовых групп при атоме N3 или N4
триазолового кольца), мультиплеты в области 1.90-0.90 м.д. (протоны метиленовых и
метильных групп алкильных радикалов). На рисунках 2.32А,Б представлены спектры ЯМР
1
Н мультигетероциклов 2.95г, 2.98л, иллюстрирующие вышеприведенные моменты.
А
Б
Рисунок 2.32 – Спектры ЯМР 1Н в CDCl3 (400 МГц) мультигетероцикла 2.95г (А) и
мультигетероцикла 2.98л (Б), несущих ониевые группировки
81
2.5 Биологическая активность мультигетероциклов
Как отмечалось выше, в введении, фрагменты в составе мультигетероциклов, могут
выступать в качестве неспецифического фармакофорного фрагмента, который будучи
связан со специфическим для данной биомишени фармакофором, в частности, с 5- или 6членным гетероциклическим фрагментом способен усилить физиологический отклик
биомишени, или даже придать ему новое направление. Полученный нами ряд
мультигетероциклов, несущих в составе гетероциклических фрагментов положительно
заряженные ониевые группировки, использовался нами в биологических экспериментах в
двух направлениях, которые определяются наличием в составе мультигетероциклов
заряженных группировок. Первое направление - исследование антимикробной активности
мультигетероциклов, поскольку катионные – ониевые и сульфониевые группировки, как
известно, ответственны за первичное связывание со стенками бактерий – это и определяет
бактериостатические и бактерицидные свойства обычных ПАВ [168]. Второе направление исследование холинотропных свойств мультигетероциклов, содержащих в своем составе
кватернизированные атомы N. Выбор этого направления объясняется холинотропными
свойствами ониевых соединений [169, 170].
Биологические испытания мультигетероциклических соединений проводились в
ИОФХ им. А.Е. Арбузова в лаборатории химико-биологических исследований под
руководством д.б.н., проф. В.В. Зобова сотрудниками лаборатории к.б.н., м.н.с. А.Д.
Волошиной, м.н.с. Н.В. Кулик (скрининг на антимикробную активность), к.б.н., с.н.с. К.А.
Петровым, к.б.н., м.н.с. А.Д. Харламовой, м.н.с. О.А. Миннехановой (определение острой
токсичности и сродства к АХЭ).
2.5.1 Антимикробная активность мультигетероциклов
Скрининг мультигетероциклических соединений на антибактериальную активность бактериостатическую и бактерицидную - проводили методом двухкратных серийных
разведений по отношению к штаммам Pseudomonas aeruginosa 9027, Escherichia coli F-50,
Staphylococcus aureus 209p, Bacillus cereus 8035, Enterococcus faecalis ATCC 8043,
антигрибковую – фунгистатическую и фунгицидную – методом серийных разведений по
отношению к грибам Trichophyton mentagrophytes var. gypseum 1773,
Aspergillus niger
BKMF-1119 и Candida Albicans 885-653. Результаты представлялись в терминах
минимальных
ингибирующих
концентраций
82
(МИК
в
мкг/мл)
–
концентраций
останавливающих рост бактерий и грибов, и минимальных бактерицидных и фунгицидных
концентраций (МБК и МФК в мкг/мл) – концентраций, вызывающих гибель клетки в
микрограммах на миллилитр. В качестве антибактериального эталонного препарата
использовался норфлоксацин, а в качестве антигрибковых эталонных препаратов клотримазол и амфотерицин Б.
Исследовались мультигетероциклы, содержащие 1,2,3- и 1,2,4-триазоловые кольца, в
которых кватернизирован один из кольцевых атомов N. При этом отметим, что
мультигетероциклы, исходные для синтеза соединений с ониевыми группировками, т.е.
несущие в составе триазоловых фрагментов нейтральные кольцевые атомы N, неактивны
или обладают слабой активностью по отношению к используемым тест-микробам.
Мультигетероциклы с 1,2,4-триазолиниевыми фрагментами (2.94, 2.95а-д). На
рисунке 2.33 представлены структурные формулы мультигетероциклов, несущих 1,2,4триазоловые циклы: соединений 2.40, 2.58а,в,г, и продуктов их алкилирования бромистым
н-пентилом и н-децилом – соединений 2.94, 2.95а-д. В таблице 2.1 приведены значения
МИК, МБК и МФК для этих соединений по отношению к различным тестмикроорганизмам, а также данные скрининга для производного 1,2,4-триазола - 1-н-пентил4-н-децил-1,2,4-триазолбромида (3.00), полученного нами как соединение сравнения для
выяснения роли урацилового фрагмента в проявляемой мультигетероциклами с 1,2,4триазоловыми циклами антимикробной активности.
Соединение 3.00 синтезировали в 2 стадии: алкилированием бромистым нпентилом 1,2,4-триазола (2.56), в результате чего выделено соединение 2.99, и
кватернизацией бромистым н-децилом кольцевого атома N соединения 2.99 (схема 2.27).
7
N
N
HN
н-CH3(CH2)4Br
N
CH3CN
N
н-CH3(CH2)9Br
N
2.99 - 29%
2.56
N
N
Br
N
3.00 - 47%
CH3CN
2
2
Схема 2.27 - Синтез соединения сравнения - 1-н-пентил-4-н-децил-1,2,4-триазолбромида
83
N
N
O
S
2
N
N
O
NH
N
N
n
N
O
O
N
N
N
N
S
2
N
n
N
2.40
N
NH
2.58: n=1 (а); 3 (в); 4 (г)
7
N
N
O
S
N
O
N
N
O
4
N
N
2.94
S
N
n
N
7
2HBr
2
N
O
2
N
5
N
n
3
N
m
2Br
N
N
N
2.95: n=1: m=2 (а), 7 (б);
n=3: m=2 (в), 7 (г);
n=4: m=7 (д)
2
m
Рисунок 2.33 – Структурные формулы мультигетероциклов с 1,2,4-триазоловыми
фрагментами, исследованные на антимикробную активность
Из данных таблицы 2.1 видно, что «нейтральные» мультигетероциклы 2.40, 2.58а,в,г
неактивны.
Также
неактивен
мультигетероцикл
2.94
с
3-тио-4-н-децил-1,2,4-
триазолиниевыми кольцами, т.е. введение ониевой группировки в 2-тио-1,2,4-триазоловый
цикл не влияет на антимикробную активность.
84
Таблица 2.1. Антимикробная активность мультигетероциклов с 1,2,4-триазоловыми
фрагментами, минимальные концентрации, мкг/млa
Соединение
Sa
Bs
Ec
Pa
Ef
An
Tm
Бактериостатическая и фунгистатическая активность
2.40
2.58а
2.58в
2.58г
2.94
2.95а
15.6 31.3
2.95б
3.9
7.8
2.95в
125
125
2.95г
1.9
3.9
7.8
3.1
3.9
7.8
7.8
250
62.5
2.95д
62.5
62.5 125
62.5
3.00
Бактерицидная и фунгицидная активность
2.95б
7.8
7.8
15.6
50
2.95г
50
2.95д
3.00
Клотримазол
Норфлоксацин
Амфотерицин Б
7.8
-
15.6
-
15.6
-
250
-
-
2.4
7.8
1.5
3.0
3.9
Ca
3.9
0.8
7.8
62.5
3.9
31.3
-
62.5
3.1
7.8
0.4
20
3.1
1.0
a
Sa, Staphylococcus aureus; Ba, Bacillus сereus; Ec, Escherichia coli; Pa, Pseudomonas aeruginosa; Ef,
Enterococcus faecalis; An, Aspergillus niger; Tm, Trichophyton mentagrophytes; Ca, Candida Albicans; - не
активно (500 мкг/мл); пустая ячейка - МИК не определялась.
Иная ситуация в случае мультигетероциклов 2.95а-д, несущих 1,2,4-триазоловые
фрагменты.
Алкилирование
н-децильным
радикалами
1,2,4-триазоловых
циклов
мультигетероциклов 2.58а,в,г – соединения 2.95б,г,д – очень значительно уменьшает
величины МИК. Бактериостатическая активность соединений 2.95б,г,д по отношению к
грам-положительным бактериям - Staphylococcus aureus и Bacillus сereus, а также
фунгистатическая активность по отношению к дерматофиту и дрожжевому грибу в общем
находятся на уровне используемых в качестве сравнения медицинских препаратов.
85
Обращают на себя внимание величины МИК для мультигетероцикла 2.95г – они
практически совпадают с величинами МИК для препаратов сравнения.
Из анализа таблицы 2.1 с точки зрения «структура-активность» следует, что важную
роль
в
антимикробной
активности
мультигетероциклов
с
1,2,4-триазолиниевыми
фрагментами играет природа радикала при кольцевом атоме N 1,2,4-триазолового кольца:
так, соединения 2.95а,в с н-пентильными радикалами неактивны. Величины МИК
уменьшаются
при
удлинении
полиметиленовых
цепочек
от
триметиленовых
до
пентаметиленовых, и несколько увеличиваются при переходе к гексаметиленовым
спейсерам. Соединение сравнения 3.00, в составе которого отсутствует урациловый цикл,
демонстрирует слабую активность по отношению к тест-микробам - по нашему мнению эти
данные подтверждают исходное предположение о важной роли урацилового фрагмента в
проявляемой мультигетероциклами биологической актвности.
Мультигетероциклы 2.95б,г,д проявляют умеренную бактерицидную и фунгицидную
активность (таблица 2.1). Здесь нужно отметить, что МБК и МФК мультигетероцикла 2.95г
по отношению к Staphylococcus aureus, Bacillus сereus, Escherichia coli, Trichophyton
mentagrophytes
и
Candida
Albicans
значительно
превышают
таковые
для
мультигетероциклов 2.95б,д. Эти данные имеют противоположную направленность в
сравнении с вышеописанными данными для бактериостатической и фунгистатической
активности мультигетероциклов 2.95а-д.
Мультигетероциклы с 1,2,3-триазолиниевыми фрагментами (2.97, 2.98а-м). На
рисунке 2.34 изображены структурные формулы мультигетероциклов с 1,2,3-триазоловыми
фрагментами (соединения 2.84а-д,ж) и продукты их алкилирования бромистыми нпентилом,
н-октилом,
н-децилом,
метилтозилатом
-
1,3-бис[ω-(3,4-диалкил-1,2,3-
триазолинио-1-ил)алкил]-6-метилурацилдибромиды (2.98а-м) и дитозилат 2.97. Эти
соединения были протестированы на антимикробную активность, и полученные
результаты сведены в таблицу 2.2.
Анализ данных таблицы 2.2 позволяет сделать следующие наблюдения:
(1) «Нейтральные» мультигетероциклы, исходные для синтеза соединений 2.97,
2.98а-м, слабоактивны, антимикробная активность мультигетероциклов в общем резко
возрастает с введением в состав 1,2,3-триазоловых колец ониевой группировки;
(2) Антимикробная активность возрастает при увеличении числа метиленовых групп
в соединительных цепочках. «Нейтральный» мультигетероцикл 2.84б с триметиленовыми
86
цепочками практически неактивен, тогда как его гомолог - мультигетероцикл 2.84в с
пентаметиленовыми цепочками обладает умеренной активностью. Также в общем
уменьшаются
величины
МИК
для
мультигетероциклов
с
1,2,3-триазолиниевыми
фрагментами с увеличением метиленовых групп в спейсерах и сохранении одних и тех же
радикалов при С3 и С4 1,2,3-триазоловых колец – в частности, в парах мультигетероциклов
2.98а,л (n=1,4: R=н-С4Н9, m=2), 2.98в,м (n=1,4: R=н-С4Н9, m=7), 2.98б,д (n=1,3: R=н-С8Н17,
m=2) и 2.98г,з (n=1,3: R=н-С8Н17, m=7);
N
N
O
N
n
N
R
O
N
N
N
n
N
R
2.84: n=1: R=(CH2)3CH3 (а), (CH2)7CH3 (б);
n=3: R=(CH2)7CH3 (в); CH2OH (г); C6H5 (д);
n=4: R=(CH2)3CH3 (ж)
N
N
O
N
N
O
3
N
5
O
N
3
R
O
N
N
2Br
N
N
N
n
2.97
m
n
N
2TsO
N
N
N
N
m
5
R
2.98: n=1: m=2, R=н-C4H9 (а), н-C8H17 (б); m=7, R=н-C4H9 (в), н-C8H17 (г);
n=3: m=2, R=н-C8H17 (д), C6H5 (е); m=5, R=н-C8H17 (ж); m=7, R=н-C8H17 (з),
CH2OH (и), C6H5 (к); n=4, R=н-C4H9: m=2 (л); 7 (м)
Рисунок 2.34 – Структурные формулы мультигетероциклов с 1,2,3-триазоловыми
фрагментами, исследованные на антимикробную активность
(3) Имеется очевидная тенденция – определяющая роль природы заместителя при С3
1,2,3-триазоловых колец на антимикробную активность. Именно этот заместитель, в свою
очередь, определяет влияние радикала при N3 1,2,3-триазоловых колец на величины МИК.
87
Таблица 2.2. Антимикробная активность мультигетероциклов с 1,2,3-триазоловыми
фрагментами, минимальные концентрации, мкг/млa
Соединение
Sa
Bs
Ec
Pa
Ef
An
Tm
Бактериостатическая и фунгистатическая активность
125
2.84б
31.3
62.5 2.84в
125
2.98а
62.5
500
2.98б
0.5
3.1
7.8
3.9
15.6 31.3 125
7.8
2.98в
1.0
7.8
125
62.5 250
500
7.8
2.98г
250
2.98д
0.4
3.1
31.3 31.3
3.1
7.8
7.8
7.8
62.5
31.3
2.98ж
15.6 62.5 62.5 500
250
6.3
2.98з
1.9
31.3 31.3 250
15.6
500
2.97
15.6
31.3
2.98е
62.5
2.98к
1.9
1.9
7.8
7.8
2.98и
3.9
1.0
7.8
7.8
62.5
125
125
31.3
2.98л
2.98м
1.0
1.0
7.8
15.6
1.0
Бактерицидная и фунгицидная активность
2.98б
2.98в
2.98г
2.98д
2.98ж
2.98з
2.98и
2.98к
2.98м
Клотримазол
Норфлоксацин
Амфотерицин Б
Ca
-
7.8
31.3
1.9
3.1
7.8
6.3
7.8
3.9
1.9
125
1.9
10
1.9
125
0.5
50
15.6
15.6
250
31.3
62.5
31.3
100
125
62.5
-
250
-
250
-
7.8
7.8
7.8
31.3
6.3
-
25
31.3
5.0
50
6.3
-
3.9
1.0
7.8
1.9
7.8
15.6
62.5
62.5
-
15.6
1.9
3.1
3.9
1.9
0.4
2.4
7.8
1.5
3.0
20
3.1
1.0
a
3.9
Sa, Staphylococcus aureus; Ba, Bacillus сereus; Ec, Escherichia coli; Pa, Pseudomonas aeruginosa; Ef, Enterococcus faecalis;
An, Aspergillus niger; Tm, Trichophyton mentagrophytes; Ca, Candida Albicans; - не активно (500 мкг/мл); пустая ячейка
- МИК не определялась
88
Так, введение липофильного, в частности, н-децильного радикала при N3 1,2,3триазоловых колец, несущих н-октильный радикал при кольцевом атоме С4, увеличивает
величины
МИК,
тогда
как
наименьшие
значения
МИК
в
исследуемом
ряду
мультигетероциклов достигаются при использовании н-пентильного радикала – пары
мультигетероциклов 2.98б,г (R=н-С8Н17, n=1, m=2 и m=7, соответственно) и 2.98д,з (R=нС8Н17, n=3, m=2 и m=7, соответственно). Мультигетероциклы 2.98б,д обладают
выдающимся бактериостатическим действием на Staphylococcus aureus – их МИК (0.5 и 0.4
мкг/мл, соответственно) на порядок превосходят используемый в качестве препарата
сравнения норфлоксацин. Кроме того, их фунгистатическое действие по отношению к
дерматофиту Trichophyton mentagrophytes и дрожжевому грибу Candida Albicans находится
на уровне высокоэффективных противогрибковых препаратов. Мультигетероцикл 2.98ж,
несущий при 1,2,3-триазоловых кольцах промежуточные по числу метиленовых групп ноктильные
радикалы,
мультигетероцикл
2.97
обладает
промежуточной
(R=н-С8Н17,
n=3),
у
активностью.
которого
Особняком
1,2,3-триазоловые
стоит
кольца
алкилированы метилтозилатом – его активность по отнощению к Staphylococcus aureus, 1.9
мкг/мл, уступает соединениям-лидерам 2.98б,д, но превышают таковую для соединений
2.98г,з, и обладает наибольшей активностью по отношению к плесневому грибу Aspergillus
niger (МИК=15 мкг/мл) в ряду мультигетероциклов как с 1,2,3-, так и с 1,2,4-триазоловыми
фрагментами. С другой стороны, введение н-пентильного радикала при N3 1,2,3триазоловых колец, несущих н-бутильный заместитель при кольцевом атоме С4,
увеличивает
величины
МИК,
и
наименьшие
значения
МИК
достигаются
при
использовании н-децильного радикала – пары мультигетероциклов 2.98а,в (R=н-С4Н9, n=1,
m=2 и m=7, соответственно) и 2.98л,м (R=н-С8Н17, n=4, m=2 и m=7, соответственно).
Мультигетероцикл 2.98м проявляет высокую активность ко всему ряду тест-микробов. Эта
тенденция – уменьшение величин МИК с уменьшением липофильности радикала при N3
1,2,3-триазоловых колец – наблюдается и при переходе к фенильному заместителю при
кольцевом атоме С4 (мультигетероциклы 2.98е,к: R=С6Н5, n=3). Нужно отметить, что как
мультигетероцикл 2.98к с фенильным заместителем, так и соединение 2.98и с
гидроксиметильным заместителем при кольцевом атоме С4 проявляют меньшую
антимикробную активность (большие значения МИК) в сравнении с мультигетероциклами,
содержащими в этом положении алкильные (н-бутильный или н-децильный) заместители;
89
(4) Мультигетероциклы с наименьшими значениями МИК, а именно соединения
2.98в,д,м демонстрируют также очень хорошие бактерицидные свойства по отношению к
золотистому стафилококку – их МБК составляет 1.9, 0.5 и 1.0 мкг/мл, соответственно. МБК
мультигетероцикла 2.98д (0.5 мкг/мл) практически совпадает с величиной его МИК на
Staphylococcus aureus
(0.4 мкг/мл) – это делает соединение 2.98д перспективным
антимикробным агентом, селективным к стафилококковой инфекции. Примечательно, что
мультигетероциклы с н-децильным радикалом при N3 1,2,3-триазоловых колец, в
частности, соединения 2.98г,з,м, обладая умеренными бактерицидными свойствами,
демонстрируют фунгицидную активность, находящуюся на уровне высокоэффективных
противогрибковых препаратов (МФК по отношению к дерматофиту Trichophyton
mentagrophytes и дрожжевому грибу Candida Albicans составляют 7.8 и 5.0, 6.3 и 6.3, 1.9 и
1.9 мкг/мл, соответственно).
Приведенные выше данные об антимикробной активности мультигетероциклов с
1,2,4- и 1,2,3-триазолиниевыми фрагментами позволяют говорить о новом классе веществ,
обладающих высокой активностью к ряду грам-положительных и грам-отрицательных
бактерий,
а
также
к
грибам.
В
антимикробные
свойства
мультигетероциклов
специфический вклад вносят их структурные характеристики: число метиленовых групп в
цепочках,
соединяющих
6-метилурациловый
и
триазоловый
фрагменты,
природа
заместителей при кольцевых атомах триазоловых циклов. На данном этапе нами не
рассматривалась зависимость антимикробной активности мультигетероциклов от природы
заместителей при урациловом фрагменте. Этот структурный фактор, как нами ранее было
показано, определяет антимикробные свойства ряда соединений открытоцепного и
макроциклического строения на основе 1,3-бис[5-(алкилдиэтиламмонио)пентил]-5(6)замещенных урацилдибромидов: введение определенных заместителей при атомах С5 и С6
урацилового цикла позволяет контролировать антимикробную активность этих соединений
[172]. Тем не менее, для антимикробных свойств обсуждаемых мультигетероциклов
определяющее значение имеют, по-видимому, не природа заместителей при урациловом
цикле, а другие вышеупомянутые факторы.
2.5.2 Токсичность и холинотропные свойства мультигетероциклов
Другое направление в исследовании биологических свойств мультигетероциклов,
несущих в своем составе триазоловые фрагменты - определение их холинотропной
90
активности.
Биологическая
активность
мультигетероциклов,
и,
в
частности,
«нейтрального» мультигетероцикла 2.84г, мультигетероциклов с 1,2,4-триазолиниевыми
циклами 2.95а-в, 2.96а,б (рисунок 2.35) устанавливалась в экспериментах на мышах:
определялись острая токсичность в терминах ЛД50, ингибирующие свойства в отношении
ферментов АХЭ эритроцитов человека и БуХЭ сыворотки крови человека в терминах
среднеэффективных концентраций IC50. Эксперименты проводились и статистически
обрабатывались в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е.
Арбузова КазНЦ РАН зав. лаб., д.б.н., проф. В.В. Зобовым, м.н.с. О.А. Миннехановой,
к.б.н., с.н.с. К.А. Петровым, к.б.н., м.н.с. А.Д. Харламовой, м.н.с. И.В. Зуевой. Полученные
данные представлены в таблице 2.3.
N
N
O
N
N
OH
5
N
N
O
O
O
N
N
5
N
N
n
N
2Br
m
N
N
N
n
N
OH
2.84г
N
2.95: n=1: m=2 (а), 7 (б); n=3: m=2 (в)
N
O2N
N
O
n
N
O
m
N
2Br
N
N
n
O2N
N
2.96: n=1 (а), 3 (б)
N
Рисунок 2.35 - Структурные формулы мультигетероциклов, для которых определялись
острая токсичность и среднеэффективные концентрации по отношению к АХЭ и БуХЭ
Из
данных
таблицы
2.3
видно,
что
наименьшей
токсичностью
обладает
«нейтральный» мультигетероцикл. Согласно классификации острой токсичности веществ
для
млекопитающих
[173]
величины
ЛД50,
определенные
для
«нейтральных»
мультигетероциклов, и, в частности, для мультигетероцикла 2.84г позволяет отнести их к
малотоксичным соединениям.
Введение в состав триазоловых колец ониевой группировки резко увеличивает
острую токсичность, т.е. понижает ЛД50 мультигетероциклов на 1-2 порядка:
91
Таблица 2.3. Антихолинэстеразная активность и токсичность мультигетероциклов с
триазоловыми фрагментами
АХЭ эритроцитов человека, IC50, [M]а
БуХЭ
сыворотки крови человека,
IC50, [M]а
Селективность к
АХЭб
ЛД50, мг/кг
(мыши, в/б)
2.84г
-
-
-
143.40
(120.40153.00)
2.95а
-
-
-
4.45
(2.996.18)
2.95б
-
-
-
2.95в
5.410 -7
9.310 -6
17
2.96а
2.910 -6
2.010 -5
7
2.96б
4.510 -6
4.010 -5
9
Соединение
39.4
(14.80÷45.20)
1.00
(0.89÷1.13)
19.15
(17.0221.34)
15.45
(12.72÷18.09)
a
IC 50 - концентрации соединений, необходимые для 50 % ингибирования тестовой реакции in vitro;
(IC50 БуХЭ)/(IC50 АХЭ); «-» - не определялась
б
содержащие 1,2,4-триазолиниевые циклы мультигетероциклы 2.95б, 2.96а,б относятся уже
к умеренно-токсичным, а мультигетероциклы 2.95а,в - к высокотоксичным соединениям.
Интересно отметить, что наименее токсичное в ряду мультигетероциклов 2.95а-в
соединение 2.95б обладает наибольшей антимикробной активностью (таблица 2.1).
Токсический эффект всех исследованных соединений сопровождался потерей
подвижности, смерть животных наступала от остановки дыхания. Симптоматика острого
отравления животных указывает на задействование холинэргической системы. При этом
если в картине острого отравления соединениями 2.95а-в присутствуют симптомы
холинергической
блокады (адинамия, снижение тонуса скелетных мышц, одышка и
остановка дыхания), характерные для действия миорелаксантов типа d-тубокурарина, то
для мультигетероциклов 2.96а,б имеют место симптомы, свидетельствующие о связывании
мультигетероциклов с АХЭ (слезотечение, мочеиспускание, диарея, бронхоспазм, одышка,
цианоз, судорожные подергивания) [169, 170]. В данном случае наблюдается явная
зависимость картины острого отравления от природы радикалов при кольцевом атоме N4
1,2,4-триазоловых циклов. о-Нитробензильные радикалы используются нами для введения
92
антихолинэстеразной составляющей, поскольку известно, что именно эти радикалы
ответственны за проявление антихолинэстеразного эффекта в ряду ингибиторов АХЭ на
основе 1,3-бис(ω-аминоалкил)-6-метилурацилов [120].
Эксперименты in vitro по определению среднеэффективных концентраций IC50
мультигетероциклов 2.95в, 2.96а,б по отношению к АХЭ эритроцитов человека и БуХЭ
сыворотки
крови
человека
показали
достаточно
высокое
сродство
этих
мультигетероциклов к АХЭ (IC50= 2.910 -6-5.410-7), и невысокую селективность к этому
ферменту - IC50 по отношению к АХЭ и БуХЭ отличаются друг от друга не более, чем на
порядок.
Таким образом, токсичность мультигетероциклов, несущих триазоловые фрагменты
варьируется в широких пределах в зависимости от наличия и природы радикала при
кольцевом атоме N. Токсический эффект мультигетероциклов обусловлен их воздействием
на холинэргическую систему животных.
93
Выводы
1.
Предложен
подход
к
синтезу
мультигетероциклических
соединений
макроциклического и открытоцепного строения, заключающийся во введении и создании
5- и 6-членных гетероциклических фрагментов в составе полиметиленовых цепочек при
атомах азота 6(5)-замещенного урацила;
1.1. Впервые синтезированы гетероциклофаны и открытоцепные мультигетероциклы
замещением концевых атомов Br в 1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилах на 2меркаптобензоксазоловые, 2-меркаптобензотиазоловые, 2-меркаптобензимидазоловые, 2меркаптоимидазоловые,
2-меркапто-1,3,4-тиадиазоловые,
2-меркапто-5-амино-1,3,4-
тиадиазоловые, 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазоловые, 3-меркапто-1,2,4-триазоловые, 1,2,4триазоловые, 1,2,3-бензтриазоловые фрагменты;
1.2.
Впервые с применением методов конденсации получены гетероциклофаны и
открытоцепные мультигетероциклы введением в состав полиметиленовых цепочек 1-(ωбромалкил)-3,6-диметилурацилов
и
1,3-бис(ω-бромалкил)-6(5)-замещенных
урацилов
пиразолоновых, 4-замещенных-1,2,3-триазоловых и 6-метил-2-тиоурациловых фрагментов;
2. Выделены индивидуальные геометрические изомеры гетероциклофанов с
различным анти- и син-расположением связи С-S 2-тиобензимидазольного фрагмента и
карбонильной группы при 6-метилурациловом цикле, и впервые на основании данных
спектроскопии ЯМР изомерным макроциклам приписана определенная структура в
растворах;
3. Впервые установлено, что мультигетероциклические соединения - 1,3-бис[-(3,4диалкил-1,2,3-триазолинио-1-ил)алкил]-6-метилурацилдибромиды
1,2,4-триазолинио-1-ил)алкил]-6-метилурацилдибромиды
и 1,3-бис[-(4-алкил-
обладают
значительной
бактериостатической и фунгистатической активностью с наименьшими значениями
минимальных ингибирующих концентраций водных растворов мультигетероциклов менее
1.0 мкг/мл. Выявлена зависимость антимикробного действия мультигетероциклов от
природы гетероциклического фрагмента, числа метиленовых групп в алкильных цепочках
и состава ониевых группировок;
94
4.
Установлено,
что
1,3-бис[-(4-алкил-1,2,4-триазолинио-1-ил)алкил]-6-
метилурацилдибромиды относятся к умеренно- и высокотоксичным соединениям, в их
токсичность вносит вклад воздействие на холинэргическую систему.
95
3 Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре MSL-400 с рабочей частотой для ядер 1Н
400.13 МГц, для ядер 13C – 100.6 МГц и Avance-600 с рабочей частотой для ядер 1Н 600.00
МГц, для ядер
13
C – 150.86 МГц. Внутренний стандарт – Me4Si или остаточный сигнал
CDCl3 (δH 7.26 м.д.). ИК-спектры полученных соединений записаны на Фурье-спектрометре
"Vector 22" (Bruker) при стандартных условиях в диапазоне 4000-400 cm-1 при разрешении
1 см-1. Твердые образцы готовили в виде таблеток KBr. УФ-спектры регистрировались на
спектрофотометре "Specord UV-Vis" (Karl Zeiss Jena). Экспериментальные значения
дипольных моментов определяли из разбавленных растворов в бензоле при 20C по
второму методу Дебая [64, 65]. Масс-спектры электронного удара получены на массспектрометре MAT-212 фирмы "Finnigan" при разрешении 1000, с использованием системы
обработки информации MSS MASPEC II32. Условия съемки: прямой ввод образца,
температура испарителя изменялась от 20 oC до 300 oC, энергия ионизирующих электронов
70 эВ, ток эмиссии электронов 1.0 мА. Масс-спектры матрично-активированной лазерной
десорбции/ионизации (МАLDI-TOF) получены на масс-спектрометре UltraFlex III фирмы
Bruker. Лазер Nd: YAG, λ = 355 нм. Использовалась металлическая мишень. В качестве
матриц применяли 2,5-дигидроксибензойную кислоту (DHB) и пара-нитроанилин (p-NA).
Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Stuart SMP 10 и не
корректировались. Хроматографирование в тонком слое проводили на пластинах "Silufol254". Пластины проявляли в УФ-свете. Колоночную хроматографию проводили, используя
в качестве адсорбента SiO2 (0.06-0.2мм). Элементный анализ соединений был выполнен на
высокотемпературном 2х-реакторном C, H, N-анализаторе фирмы EuroVector марки EA
3000. Рентгеноструктурный анализ кристаллов выполнен на автоматическом 4-кружном
дифрактометре Enraf-Nonius CAD-4.
Все используемые растворители и реагенты абсолютировались:
1-(4-Бромбутил)-3,6-диметилурацил
(2.12а),
1-(6-бромгексил)-3,6-диметилурацил
(2.12б), 1-(7-бромбутил)-3,6-диметилурацил (2.12в), 1,3-бис(3-бромпропил)-6-метилурацил
(2.13а), 1,3-бис(4-бромбутил)-6-метилурацил (2.13б), 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацил
(2.13в),
1,3-бис(6-бромгексил)-6-метилурацил
(2.13г),
1,3-бис(10-бромдецил)-6-
метилурацил (2.13д) и 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацил (2.13е) синтезировали по
известным методикам [124-127, 128, 129]. Также по известной методике получали
96
натриевую соль ацетоуксусного эфира [157] и 1,3-биспропаргил резорцин (2.85) [171].
Коммерчески доступные (фирма Lancaster, ACROS) соединения 2-метил-5-меркапто-1,3,4тиодиазол (2.18), 2-меркаптобензоксазол (2.19), 2-меркаптобензтиазол (2.20), 2-амино-5меркапто-1,3,4-тиадиазол
меркаптоимидазол
(2.21),
(2.30),
2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазол
2-меркаптобензимидазол
(2.31а),
(2.22),
2-
2-меркапто-5-
нитробензимидазол (2.31б), 3-меркапто-1,2,4-триазол (2.32), 1Н-1,2,4-триазол (2.56),
бензотриазол (2.57) использовали без предварительной очистки. ДМФА выдерживали
сначала над щелочью, затем над Р 2О5 и перегоняли 2 раза над Р2О5; CHCl3, этилацетат,
диэтиловый, петролейный эфиры перегоняли над Р2О5; метанол перегоняли над натрием.
Исследование биологической активности мультигетероциклов
Противомикробную
активность
определяли
методом
двухкратных
серийных
разведений [174] в жидкой питательной среде по отношению к штаммам Pseudomonas
aeruginosa 9027, Escherichia coli F-50, Staphylococcus aureus 209p, Bacillus cereus 8035,
Enterococcus faecalis ATCC 8043. Бактериальная нагрузка составляла 3.0105 микробных
тел/мл. Учет результатов проводили через каждые 24 ч в течение 5 суток при температуре
37С. Эксперимент повторяли 2 раза. Фунгистатическую активность по отношению к
грибам Trichophyton mentagrophytes var. gypseum 1773, Aspergillus niger BKMF-1119 и
Candida Albicans 885-653 определяли методом серийных разведений [175] на жидкой среде
Сабуро. Время экспозиции в термостате при 26С с соответствующим соединением
составляла 14 суток. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую
концентрацию (МИК) веществ, задерживающую рост соответствующего тест-микроба.
Регистрировали наличие роста бактерий или гриба, или отсутствие его за счет
бактериостатического или фунгистатического действия соединения.
Для исследования холинотропных свойств мультигетероциклов использовались АХЭ
эритроцитов человека (Sigma) и БуХЭ сыворотки крови человека (Sigma). Регистрация
ферментативной реакции осуществлялась по методу Элмана [176] с использованием
ацетилтиохолина в качестве субстрата. Зависимость активности АХЭ от концентрации
ингибитора оценивалась с помощью уравнения Хилла, с расчетом среднеэффективной
концентрации - IC50. Изучение общетоксического действия синтезированных соединений
проводили согласно известной процедуры [177, 178] на беспородных белых мышах обоего
пола массой 19.0±2.0 г, содержавшихся на стандартном рационе питания в условиях
97
природного режима освещения помещения при комнатной температуре. Летальные дозы
ЛД50 определялись по методу Вейсса.
Введение в состав алкильных цепочек 1,3-бис(ω-бромалкил)-6-метилурацилов
(2.13а-д) и 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацила (2.13е) гетероциклов 2.18-2.22, 2.302.32, 2.56. Общая методика. К суспензии 2 экв гетероциклического соединения 2.18-2.22,
2.30-2.32, 2.56 в ДМФА при комнатной температуре и перемешивании добавляли 2 экв
NaH, через 1 ч - раствор 1 экв дибромида 2.13а-е в ДМФА. Реакционную массу
перемешивали сначала при комнатной температуре, а затем при 50 oC. Ход реакции
контролировали методом ТСХ. Растворитель отгоняли, к остатку добавляли 150-250 мл
хлороформа, фильтровали, фильтрат концентрировали до 10-20 мл и хроматографировали
на колонке с силикагелем.
1,3-Бис[5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацил (2.23)
O
3
3
N
O
5
6
Получали из 1.58 г (12 ммоль) 2-метил-5-меркапто-1,3,4-
S
тиодиазол (2.18), 0.29 г (12 ммоль) NaH и 2.5 г (6 ммоль)
3
N
1
N N
S
дибромида 2.13в в 65 мл ДМФА. Хроматографическую колонку
4
N N
3
S
S
1
2.23
5
элюировали последовательно петролейным эфиром и смесью
растворителей EtOAc-СН3ОН 30:1. Из фракций смеси раствори-
телей EtOAc-СН3ОН 30:1 получено 2.21 г (70%) мультигетероцикла 2.23. Масло. Спектр
ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.56 с (1H, C5ур.H), 3.89-3.93 м (2H, N3урСН2), 3.78-3.82 м (2H,
N1урСН2), 3.26-3.36 м (4H, 2SСН2), 2.72 с (3H, C5тиадиазолСH3), 2.71 с (3H, C5тиадиазолСH3), 2.23
с (3H, C6урСH3), 1.81-1.86 м (4H, 2СН2), 1.64-1.69 м (4H, 2СH2), 1.49-1.54 м (4Н, 2СН2).
Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 165.6, 165.3, 164.7, 162.0, 151.8, 151.0, 101.5, 44.8, 40.8,
33.9, 33.5, 28.7, 26.9, 25.9, 19.7. ИК-спектр (/cm-1): 3099, 3053, 3023, 2940, 2859, 2363, 1901,
1710, 1658, 1624, 1499, 1455, 1430, 1402, 1360, 1319, 1240, 1214, 1133, 1100, 1055, 1004, 929,
807, 758, 740, 626, 541, 451, 430. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 526.1 [M]+ , 549.1 [M+Na]+
и 565.1 [M+K]+; вычислено для C21H30N6O2S4 526.1, 549.1 и 565.1. Найдено, %: C 47.83; H
5.72; N 15.81; S 24.23. C21H30N6O2S4. Вычислено, %: C 47.88; H 5.74; N 15.95; S 24.35.
98
Продукты взаимодействия 1,3-бис(5-бромпентил)-5-бромурацила (2.13е) с 2,5димеркапто-1,3,4-тиадиазолом - 1, 3-бис[5-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2илтио)пентил] - 5 -бромурацил (2.26) и изомерные гетероциклофаны – 7,9,21,23тетратиа-12,14,152,154-тетраоксо-15,155-дибром-1(1,3),15(1,3)-дипиримидина8(2,5),22(5,2)-ди-1,3,4-тиадиазолациклооктакозафан (2.29а) и 7,9,21,23-тетратиа1 2,14,152,15 6-тетраоксо-15,15 5-дибром-1(1,3),15(1,3)-дипиримидина-8(2,5),22(5,2)- ди1,3,4-тиадиазолациклооктакозафан (2.29б)
27-25 24
O
S
28
5
6
3
4
N
N
21
N
N
2
3-5
N
3
O
O
6
7
1
3
S
3
4
N
N
2
Br
Br
6
3
2
3 14
1
N
N
3
N
Br
Br
O
S
Получали из 1.53 г (10.0 ммоль) 2,5-димеркапто-1,3,4SH
S
3
N
3
5
6
2.29б
N
S
N1
S
4
2
N
S
2.29а
O
N3
O
O
10 11-13
S1
3
S
3
N
5
6
N
9
S
5
S
S
4
4
15
2
1
5
8
O
O
3
1
2
N
16
S
S
3
1
20 19-17
5
22
2
3
N
4
Br
23
тиадиазола (2.22), 0.24 г (10.0 ммоль) NaH и 2.5 г (5.1
ммоль)
O
дибромида
2.13е
в
80
мл
ДМФА.
N N
N
3
2.26
SH
S
S
Хроматографическую
колонку
элюировали
последовательно петролейным эфиром, смесью растворите-
лей CHCl3-CH3OH 80:1.Из фракций смеси растворителей CHCl3-CH3OH 80:1 получено 0.14
г (3%) смеси изомерных гетероциклофанов 2.29а,б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.:
7.57 с (2H, 2C6урH), 4.00 м (4H, 2N3урСН2), 3.74-3.78 м (4H, 2N1урСН2), 3.25-3.32 м (8H,
4SСН2), 1.82-1.88 м (8H, 4СН2), 1.77 м (4H, 2СH2), 1.68 м (4Н, 2СН2), 1.47-1.55 м (8H,
4СН2). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 165.1, 164.9, 164.8, 164.7, 159.0, 151.6, 151.5, 150.4,
142.3, 128.1, 112.1, 112.0, 95.5, 49.5, 42.1, 41.9, 40.1, 39.9, 39.8, 34.0, 33.6, 28.5, 26.6, 25.6,
25.0, 24.9, 24.4, 23.6. ИК-спектр ( /cm-1): 3348, 3056, 2933, 2858, 2152, 1706, 1657, 1513,
1446, 1382, 1278, 1233, 1211, 1158, 1038, 907, 760, 682, 606, 550, 420. Масс-спектр MALDITOF, m/z: 954.6 [M+2Н]+, 974.8 [M+Na]+ и 990.8 [M+K]+; вычислено для C32H42Br2N8O4S
954.0, 975.0 и 991.0. Найдено, %: C 40.16; H 4.36; Br 16.81; N 11.82; S 20.26.
C32H42Br2N8O4S6. Вычислено, %: C 40.25; H 4.43; Br 16.74; N 11.73; S 20.15. Из
последующих фракций смеси CHCl3-CH3OH 80:1 получено 0.93 г (29%) мультигетероцикла
2.26. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.51 с (1H, C6урH), 3.97-4.01 м (2H, N3урСН2),
3.76-3.79 м (2H, N1урСН2), 3.10-3.15 м (4H, 2SСН2), 1.80 м (4H, 2СH2), 1.67 м (4Н, 2СН2),
99
1.48 м (4H, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 164.9, 164.7, 159.0, 151.6, 142.3, 112.0,
95.5, 49.5, 42.1, 39.9, 39.8, 33.6, 28.5, 26.6, 23.6. ИК-спектр ( /cm-1): 3450, 3077, 2926, 2856,
1704, 1652, 1491, 1446, 1377, 1336, 1255, 1211, 1116, 1050, 906, 805, 760, 711, 652, 608, 552.
Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 626.1 [M]+; вычислено для C18H23BrN6O2S 625.9. Найдено,
%: C 34.30; H 3.73; Br 12.82; N 13.32; S 30.56. C18H23BrN6O2S6. Вычислено, %: C 34.44; H
3.69; Br 12.73; N 13.39; S 30.65.
7,9,10,12-Тетратиа-12,1 4 -диоксо-1 5-бром-1(1,3)-пиримидина-8(2,5),11(5,2)-ди1,3,4-тиадиазолациклогептадекафан (2.28)
17
O
5
6
1
2
3-5
11
5
10
S
S
6
3
3 4
7
S
8
S
2.28
и по каплям раствор 0.29 г (1.2 ммоль) йода в 100 мл
N N
2
1
200 мл хлороформа и 50 мл метанола при комнатной
температуре добавляли 0.12 г (1.2 ммоль) триэтиламина
1
O
2
N
2
16-14
3
1
N N
3
N
4
Br
S
К раствору 0.75 г (1.2 ммоль) соединения 2.26 в смеси
4
3
13 12
5
S
9
хлороформа.
Смесь
выдерживали
при
комнатной
температуре сутки. Отгоняли 2/3 растворителя, остаток
промывали раствором нескольких кристаллов Na 2S2O3 в 100 мл воды, водой (2×100 мл),
сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток растворяли в ЭА и хроматографировали через
колонку с SiO2. Колонку элюировали последовательно петролейным эфиром, этилацетатом.
Из фракций этилацетата получено 0.34 г (47%) гетероциклофана 2.28. Т.пл. 65-67 oC.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.п.: 7.51 с (1H, C6ур.H), 4.01 т (2Н, J=7.5 Гц, N3урСН2), 3.75 т
(2Н, J=7.5 Гц, N1урСН2), 3.34-3.25 м (4H, 2SCH2), 1.88-1.82 м (4Н, 2СН2), 1.69-1.65 м (4H,
2СH2), 1.51-1.47 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 170.1, 164.3, 163.8, 159.2,
150.6, 141.8, 96.1, 49.9, 42.4, 34.2, 33.9, 29.7, 28.8, 28.6, 28.5, 26.8, 25.6, 25.1. ИК-спектр
( /cm-1, в KBr): 2924, 2853, 1704, 1654, 1448, 1376, 1333, 1262, 1210, 1045, 758, 665, 607, 553.
Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 625.4 [M+H]+ и 647.4 [M+Na]+; вычислено для
C18H21N6O2S6Br 624.9 и 646.9. Найдено, %: C 34.60; H 3.33; N 13.42; S 30.69; Br 12.72.
C18H21N6O2S6Br. Вычислено, %: C 34.55; H 3.38; N 13.43; S 30.75; Br 12.77.
100
1,3-Бис[5-(2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтио)пентил]-6-метилурацил (2.25)
N N
O
S
3
N
Получали из 3.23 г (24 ммоль) 2-амино-5-меркапто-1,3,4NH2
S
O
дибромида 2.13в в 150 мл ДМФА. Хроматографическую
N N
N
NH2
S
3
S
2.25
тиадиазола (2.21), 0.29 г (12 ммоль) NaH и 2.5г (5.8 ммоль)
колонку элюировали последовательно петролейным эфиром,
смесями растворителей CHCl3-СН3ОН 40:1, CHCl3-СН3ОН
30:1, CHCl3-СН3ОН 20:1. Из фракций смеси растворителей CHCl3-СН3ОН 20:1 получено
1.63 г (52%) мультигетероцикла 2.25. Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.п.: 5.55 с (1H,
C5ур.H), 5.01 уш. с (4Н, 2NН2), 3.93-3.89 м (2H, N3урСН2), 3.81-3.78 м (2H, N1урСН2), 3.17-3.11
м (4H, 2SСН2), 2.22 с (3H, C6урСH3), 1.81-1.76 м (4H, 2СН2), 1.67-1.65 м (4H, 2СH2), 1.521.48 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 169.9, 161.7, 152.8, 151.9, 150.9,
100.8, 96.0, 79.6, 79.4, 79.1, 70.3, 44.7, 39.9, 39.8, 34.7, 34.6, 29.1, 28.0, 27.0, 25.7, 25.5, 19.5.
ИК-спектр ( /cm-1): 3291, 3160, 2924, 2854, 1696, 1652, 1613, 1510, 1466, 1428, 1360, 1320,
1209, 1127, 1042, 816, 750, 666, 629, 548, 405. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 529.7 [M+H]+,
551.8 [M+H+Na]+ и 567.8 [M+H+K]+; вычислено для C19H28N8O2S4 529.1, 552.1 и 568.1.
Найдено, %: C 43.15; H 5.36; N 21.21; S 24.25. C19H28N8O2S 4. Вычислено, %: C 43.16; H 5.38;
N 21.19; S 24.26.
1,3-Бис[5-(бензотиазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацил (2.24б)
O
N
Получали из 1.57 г (9.4 ммоль) 2-меркаптобензотиазола (2.20),
S
0.23 г (9.4 ммоль) NaH и 2 г (4.7 ммоль) дибромида 2.13в в 80
S
3
N
O
мл ДМФА.
N
N
3
S
S
2.24б
хлороформом,
Реакционную смесь упаривали, обрабатывали
отфильтровывали.
Фильтрат
упаривали,
обрабатывали петролейным эфиром, декантировали, сушили.
Получено 2.78 г (99%) мультигетероцикла 2.24б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.:
7.86-7.83 м (2H, 2ArH), 7.75-7.72 м (2H, 2ArH), 7.29-7.26 м (2H, 2ArH), 5.54 с (1H, C5ур.H),
3.95-3.91 м (2Н, N3урСН2), 3.82-3.78 м (2Н, N1урСН2), 3.37-3.31 м (4H, 2CH2S), 2.19 с (3H,
C6урСH3), 1.90-1.85 м (4Н, 2СН2), 1.72-1.67 м (4Н, 2СН2), 1.54-1.50 м (4Н, 2СН2). Спектр
ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 167.1, 166.8, 162.0, 153.1, 151.8, 135.1, 126.0, 124.2, 121.3, 112.4,
101.6, 96.1, 44.8, 40.9, 33.4, 28.8, 28.3, 27.0, 26.0, 25.7, 19.6. ИК-спектр (/cm-1): 3061, 2936,
2859, 1699, 1659, 1622, 1559, 1458, 1428, 1403, 1361, 1309, 1239, 1126, 1078, 996, 817, 757,
101
727, 666, 627, 547. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 597.3 [M+Н]+; вычислено для
C29H32N4O2S4 597.1. Найдено, %: C 58.37; H 5.38; N 9.40; S 21.51. C29H32N4O2S4. Вычислено,
%: C 58.35; H 5.40; N 9.38; S 21.49.
1,3-Бис[5-(бензоксазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацил (2.24а)
O
N
Получали из 1.81 г (12 ммоль) 2-меркаптобензоксазола (2.19),
O
0.29 г (12 ммоль) NaH и 2.5 г (6 ммоль) дибромида 2.13в в 80
S
3
N
мл ДМФА.
O
N
N
последовательно петролейным эфиром, диэтиловым эфиром.
S
3
O
2.24а
Хроматографическую колонку элюировали
Из фракций диэтилового эфира получено 2.21 г (66%) мульти-
гетероцикла 2.24а. Т.пл. 79 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),, м.д.: 7.58 м (2H, ArH), 7.41-7.44 м
(2H, ArH), 7.21-7.23 м (4H, ArH), 5.55 с (1H, C5ур.H), 3.91-3.95 м (2Н, N3урСН2), 3.78-3.82 м
(2Н, N1урСН2), 3.28-3,34 м (4H, 2CH2S), 2.21 с (3H, C6урСH3), 1.90 м (4Н, 2СН2), 1.70 м (4Н,
2СН2), 1.58 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 164.9, 164.7, 161.9, 151.9, 151.7,
150.8, 141.9, 141.8, 124.2, 124.1, 123.8, 123.6, 109.8, 109.7, 101.6, 44.8, 40.8, 32.0, 31.9, 28.9,
28.8, 28.3, 27.0, 25.9, 25.6, 19.6. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 2935, 2859, 1699, 1658, 1621,
1431, 1402, 1382, 1324, 1188, 1067, 1046, 973, 816, 758, 652, 626, 548. Масс-спектр MALDITOF, m/z: 565.3 [M+H]+, 587.3[M+Na]+ и 603.3 [M+K]+; вычислено для C29H32N4O4S4 565.2,
587.2 и 603.2. Найдено, %: C 61.65; H 5.72; N 9.81; S 11.33. C29H32N4O4S2. Вычислено, %: C
61.68; H 5.71; N 9.92; S 11.36.
1,3-Бис[5-(имидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацил (2.33)
N
O
Получали из 0.88 г (10.0 ммоль) меркаптоимидазола (2.30),
S
3
N
HN
0.24 г (10 ммоль) NaH и 2.12 г (5.0 ммоль) дибромида 2.13в в
60 мл ДМФА.
O
N
N
3
2.33
S
HN
Хроматографическую колонку элюировали
последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей
CHCl3-СН3ОН 40:1, CHCl3-СН3ОН 20:1. Из фракций смеси
растворителей CHCl3-СН3ОН 20:1 получено 1.24 г (58%) мультигетероцикла 2.33. Масло.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.27 уш. с (2H, 2NH), 7.09 уш. с (4H, 2C4имидH, 2C5имидH),
5.58 с (1H, C5урH), 3.92 т (2Н, J=7.3 Гц, N3урСН2), 3.79 т (2H, J=7.3 Гц, N1урСН2), 2.97-2.93 м
102
(4H, 2SСН2), 2.22 с (3H, C6урСH3), 1.70-1.60 м (8Н, 4СН2), 1.44-1.36 м (4Н, 2СН2). Спектр
ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.7, 153.0, 151.9, 139.3, 124.1, 100.7, 44.8, 33.6, 33.5, 29.5,
29.4, 28.0, 27.1, 25.7, 25.5, 19.5. ИК-спектр (/cm-1): 3108, 3011, 2929, 2858, 2761, 2679, 1698,
1656, 1619, 1531, 1465, 1431, 1408, 1361, 1327, 1267, 1211, 1095, 1047, 960, 817, 766, 688,
628, 581, 548. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 463.2 [M+H]+, 485.2 [M+Na]+; вычислено для
C21H30N6O2S2 463.2, 485.2. Найдено, %: C 54.53; H 6.49; N 18.21; S 13.80. C21H30N6O2S2.
Вычислено, %: C 54.52; H 6.54; N 18.17; S 13.86.
Продукты взаимодействия бензимидазола с 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацилом 1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацил (2.37а), изомерные
гетероциклофаны - 7-тиа-12,14 -диоксо-16-метил-1(1,3)-пиримидина-8(1,7)бензимидазолациклотридекафан (2.38б), 8-тиа-1 2,14 -диоксо-16-метил-1(1,3)пиримидина-7(1,7)-бензимидазолациклотридекафан (2.38в) и 1-[5-(бензимидазол-2илтио-1H)пентил]-3-{[5-(бензимидазол-2-илтио-3-ил)]-[1-(5-бензимидазол-2илтиопентил-1H)-3-(пентил-5)-6метилурацилил]}-6-метилурацил (2.39а), 1-{[5(бензимидазол-2-илтио-3-ил)]-[1-(5-бензимидазол-2-илтиопентил-1H)-3-(пентил-5)-6метилурацилил]}-3-[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацил (2.39б)
4
5
N
O
6
3
N
CH3
5
4
6
3
1
N
2
5
N
N
4
3
4
2.37а
N
5
2
6
3
1
S
N
H
O
3
N
N3
N
3
N
H
2.39а
S
6
3
2
O
4
5
2
1
7
6
1N
N
3
5
2
5
4
N
4
CH3
O
O
1
5
4
3
N
7
N
3
2
S
O
N
6
6
7
N6
7
2.38в
5
1
3
3
3-5
H
6
N
N
4
2
7
1
3
S
3
S
S
N
2.38б
3
8
3
7
2
1N
5
2
3
N
O
O
2
O
1
N
1
1
N
H
N
3
3
3
1
8 N2
N7
N
6
S
3
O
13 12-10 9
4
N
S
O
N
O
N
H
O
O
3
S
2.39б
3
S
N
H
6
N
7
Получали из 3.56 г (23.7 ммоль) 2-меркаптобензимидазола (2.31а), 0.56 г (23.7
ммоль) NaH и 5 г (11.8 ммоль) дибромида 2.13в в 150 мл ДМФА. Хроматографическую
колонку элюировали последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей
103
EtOAc-CH3OH 80:1, EtOAc-CH3OH 50:1, EtOAc-CH3OH 20:1, EtOAc-CH3OH 10:1. Из
фракций смеси растворителей EtOAc-CH3OH 80:1 получено 0.10 г (2%) анти-изомерного
гетероциклофана 2.38б. Т.пл. 170 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.66 д (1H, J=7.6 Гц,
ArH), 7.21-7.16 м (3H, 3ArH), 5.47 с (1H, C5урH), 4.13 т (2H, J=5.8 Гц, Nимид СH2), 4.03 т (2H,
J=5.6 Гц, N3урCH2), 3.94 м (2H, N1урCH2), 3.49 т (2H, J=6.0 Гц, SCH2), 2.14 с (3H, C6урСH3),
1.91-1.89 м (2H, CH2), 1.88-1.86 м (2H, CH2), 1.75-1.65 м (4H, 2CH2), 1.47-1.36 м (4H, 2CH2).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.2 (C4урO), 152.8 (C2урO), 152.6 (C2бензимS), 150.9 (C6ур),
143.7 (C4бензим), 135.8 (C9бензим), 121.6 (C6бензим), 121.4 (C7бензим), 118.2 (C5бензим), 108.5
(C8бензим), 43.8 (CH2Nбензим), 43.8 (CH2N1ур), 40.5 (CH2N3ур), 32.0 (CH2S), 29.9 (C2NурNбензим),
29.54 (C4NурNбензим), 27.5 (C4NурS), 27.3 (C2NурS), 24.5 (C3NурS), 23.7 (C3NурNбензим), 19.5
(CH3). ИК (/см-1, в KBr): 3049, 2929, 2851, 1702, 1659, 1472, 1428, 1395, 1383, 1351, 1285,
1243, 1210, 1172, 1152, 1090, 1049, 1011, 923, 810, 768, 737, 628, 554. УФ-спектр (CHCl3),
/нм (lg): 296 (4.14), 287 (4.16), 280 (4.14), 266 (4.19), 259 (4.17), 233 (4.14). Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 413.1 [M]+, 435.2 [M+Na]+, 451.2 [M+K]+; вычислено для C22H28N4O2S
413.2, 435.2 и 451.2. Найдено, %: C 64.09; H 6.86; N 13.61; S 7.72. C22H28N4O2S. Вычислено,
%: C 64.05; H 6.84; N 13.58; S 7.77. Из последующих фракций смеси растворителей EtOAcCH3OH 80:1 получено 0.10 г (2%) син-изомерного гетероциклофана 2.38в. Т.пл. 190 oC.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.65 д (1H, J=7.5 Гц, ArH), 7.26-7.18 м (3H, 3ArH), 5.41 с
(1H, C5урH), 4.11 т (2H, J=5.6 Гц, Nимид CH2), 4.03 т (2H, J=5.9 Гц, N3урCH2), 3.95-3.91 м (2H,
N1урCH2), 3.52-3.48 м (2H, SCH2), 2.19 с (3H, C6урСH3), 1.93 м (2H, CH2), 1.87-1.85 м (2H,
CH2), 1.75-1.73 м (2H, CH2), 1.73-1.71 м (2H, CH2), 1.54 м (2H, CH2), 1.33-1.31 м (2H, CH2).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.3 (C4урO), 152.8 (C2урO), 152.3 (C2бензимS), 151.2 (C6ур),
143.4 (C4бензим), 135.8 (C9бензим), 121.7 (C6бензим, C7бензим), 117.8 (C5бензим), 108.9 (C8бензим), 101.9
(C5ур), 44.3 (CH2Nбензим), 44.1 (CH2N1ур), 40.9 (CH2N3ур), 31.8 (CH2S), 29.5 (C4NурNбензим), 29.1
(C2NурS), 27.6 (C2NурNбензим), 27.5 (Cδ’ C4NурS), 24.7 (C3NурS), 24.0 (C3NурNбензим), 19.0 (CH3).
ИК (/cm-1, в KBr): 3051, 2925, 2851, 1698, 1663, 1467, 1424, 1397, 1381, 1345, 1299, 1272,
1243, 1197, 1155, 1129, 1095, 1078, 1050, 1008, 884, 815, 766, 700, 627, 556. УФ-спектр
(CHCl3), /нм (lg): 313 (3.36), 296 (4.19), 286 (4.21), 280 (4.19), 265 (4.25), 258 (4.21), 234
(4.20). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 413.1 [M+H]+ , 435.2 [M+Na]+, 451.2 [M+K]+;
вычислено для C22H28N4O2S 413.2, 435.2 и 451.2. Найдено, %: C 64.02; H 6.88; N 13.59; S
7.74. C22H28N4O2S. Вычислено, %: C 64.05; H 6.84; N 13.58; S 7.77. Из фракции смеси
104
растворителей EtOAc-CH3OH 20:1 получено 3.23 г (49%) мультигетероцикла 2.37а. Т.пл.
110 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 8.05 уш.с (2H, 2NH), 7.50-7.48 м (4H, 4ArH), 7.187.15 м (4H, 4ArH), 5.54 с (1H, C5урH), 3.94 т (2H, J=7.0 Гц, N3урCH2), 3.94 т (2H, J=7.3 Гц,
N1урCH2), 3.27 т (2H, J=7.3 Гц, СH2S), 3.21 т (2H, J=7.3 Гц, СH2S), ), 2.14 с (3H, C6урСH3),
1.79-1.77 м (4H, 2CH2), 1.66-1.62 м (4H, 2CH2), 1.43-1.41 м (4H, 2CH2). Спектр ЯМР
13
C
(ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 152.9, 151.9, 150.6, 144.1, 135.8, 121.9, 121.5, 117.7, 110.7, 100.8,
95.9, 44.8, 31.5, 31.4, 29.4, 28.1, 27.1, 25.8, 25.6, 19.5. ИК (/cm-1, в KBr): 3139, 3057, 2935,
2860, 2808, 1698, 1655, 1618, 1496, 1469, 1432, 1402, 1359, 1293, 1268, 1226, 1147, 1117,
1048, 979, 816, 745, 665, 629, 582, 550, 435. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 562.2 [M]+, 585.2
[M+Na]+; вычислено для C29H34N6O2S2 562.2, 585.2. Найдено, %: C 61.86; H 6.06; N, 14.82; S
11.35. C29H34N6O2S2. Вычислено, %: C 61.89; H 6.09; N 14.93; S 11.40. Из фракций смеси
растворителей EtOAc-CH3OH 10:1 получено 0.35 г (3%) смеси мультигетероциклов 2.39а,
б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.60 уш. с (2H, 2NH), 7.51-7.47 м (4H, 4ArH),
7.18-7.14 м (8H, 8ArH), 5.55 с (1H, C5урH), 5.53 с (1H, C5урH), 4.12-4.08 м (H, NбензимCH2),
3.95-3.91 м (4H, 2N3урCH2), 3.79-3.73 м (4H, 2N1урCH2), 3.38-3.22 м (6H, 3СH2S), 2.18 с (3H,
C6урСH3), 2.17 с (3H, C6урСH3), 1.85-1.79 м (8H, 4CH2), 1.69-1.63 м (8H, 4CH2), 1.47-1.43 м
(8H, 4CH2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3+ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 151.6, 151.4, 151.2, 150.4,
150.3, 143.1, 139.3, 135.8, 121.4, 117.6, 113.7, 110.0, 108.7, 101.2, 95.8, 44.6, 43.6, 40.6, 32.1,
25.9, 25.1. ИК (/cm-1): 3189, 3107, 2934, 2864, 1696, 1654, 1618, 1463, 1431, 1407, 1362,
1325, 1302, 1267, 1109, 1048, 1008, 974, 817, 746, 663, 624, 547, 421. Масс-спектр MALDITOF, m/z: 975.7 [M+H]+, 997.7
[M+Na]+; вычислено для C51H62N10O4S3 975.4, 997.4.
Найдено, %: C 62.82; H 6.38; N 14.38; S 9.88. C51H62N10O4S3. Вычислено, %: C 62.80; H 6.40;
N 14.36; S 9.86.
1,3-Бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-5-бромурацил (2.37б)
N
O
S
Br
N
H
3
N
Получали
из
1.82
г
(12.1
ммоль)
2-
меркаптобензимидазола (2.31а), 0.29 г (12.1 ммоль) NaH
и 3 г (6.1 ммоль) дибромида 2.13е в 80 мл ДМФА.
O
N
3
2.37б
N
Хроматографическую колонку элюировали последов-
N
H
ательно петролейным эфиром, смесями растворителей
S
105
EtOAc-СН3ОН 50:1, EtOAc-СН3ОН 40:1. Из фракций смеси растворителей EtOAc-CH3OH
40:1 получено 1.25 г (33%) мультигетероцикла 2.37б. Т.пл. 120 oC. Спектр ЯМР 1Н (ДМСОd6), , м.д.: 8.30 с (1H, NH), 8.28 с (1H, NH), 7.44-7.41 м (5H, 4ArH, C6урH), 7.12-7.08 м (4H,
4ArH), 3.83 т (2H, J=7.3 Гц, N3урСН2), 3.73 т (2H, J=7.3 Гц, N1урСН2), 3.29-3.24 м (4H,
2SСН2), 1.75-1.73 м (4H, 2СН2), 1.64-1.62 м (2H, СH2), 1.55-1.53 м (2Н, СН2), 1.44-1.39 м
(4H, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 159.2, 150.6, 144.3, 144.2, 121.8, 95.9, 94.4,
49.3, 42.1, 31.5, 31.4, 29.3, 29.2, 28.2, 26.9, 25.2. ИК (/см-1, в KBr): 3145, 3050, 3004, 2938,
2860, 2781, 2693, 2604, 1707, 1655, 1502, 1441, 1423, 1396, 1352, 1270, 1231, 1209, 1154,
1073, 1049, 1010, 983, 902, 845, 752, 666, 629, 604, 557, 438. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z:
627.1 [M+H]+, 649.1 [M+Na]+; вычислено для C28H31N6O2S2Br 627.1, 649.1. Найдено, %: C
53.59; H 4.86; N 13.31; S 10.12, Br 12.69. C28H31N6O2S2Br. Вычислено, %: C 53.58; H 4.98; N
13.39; S 10.22, Br 12.73.
1,3-Бис[5-(5-нитробензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацил (2.37в)
N
O
NO2
S
N
S
3
N
H
2.37в
Из
фракции
2.24
г
(11.6
ммоль)
2-меркапто-5-
2.46 г (5.8 ммоль) дибромида 2.13е в 100 мл ДМФА.
O
N
из
нитробензимидазола (2.31б), 0.28 г (11.6 ммоль) NaH и
N
H
3
N
Получали
NO2
Хроматографическую
последовательно
колонку
петролейным
элюировали
эфиром,
смесями
растворителей EtOAc-СН3ОН 80:1, EtOAc-СН3ОН 40:1.
смеси
растворителей
EtOAc-CH3OH
80:1
получено
2.0
г
(53%)
мультигетероцикла 2.37в. Т.пл. 130 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 11.26 с (1H, NH),
10.90 с (1H, NH), 8.52 уш. с (2H, 2ArH), 8.30-8.27 м (2H, 2ArH), 8.14-8.12 м (2H, 2ArH), 5.65
с (1H, C5ур.H), 3.99 т (2Н, J=7.3 Гц, N3урСН2), 3.89 т (2Н, J=7.3 Гц, N1урСН2), 3.33 т (2H, J=7.2
Гц, CH2S), 3.23 т (2H, J=7.2 Гц, CH2S), 2.28 с (3H, C6урСH3), 1.90-1.87 м (8H, 4СH2), 1.741.72 м (4Н, 2СН2), 1.51-1.49 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 162.9, 161.8,
156.9, 153.0, 151.9, 142.5, 117.8, 100.7, 95.9, 44.7, 36.3, 31.4, 31.3, 31.2, 29.2, 28.0, 27.0, 25.8,
25.6, 19.4. ИК (/cm-1, в KBr): 3173, 3097, 3020, 2940, 2862, 1697, 1650, 1619, 1514, 1469,
1428, 1360, 1332, 1277, 1263, 1226, 1065, 969, 944, 820, 790, 735, 664, 626, 548, 461, 438.
Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 653.9 [M+2H]+, 675.9 [M+H+Na]+; вычислено для
106
C29H32N8O6S2 654.2, 676.2. Найдено, %: C 53.33; H 4.99; N 17.20; S 9.80. C29H32N8O6S2.
Вычислено, %: C 53.36; H 4.94; N 17.17; S 9.82.
Продукты взаимодействия 3-меркапто-1,2,4-триазола с 1,3-бис(5-бромбутил)-6метилурацилом (2.13б) - 1,3-бис[4-(1,2,4-триазол-3-илтио)бутил]-6-метилурацил (2.40),
1,3-бис[4-(3-меркапто-1,2,4-триазолил-1)бутил]-6-метилурацил (2.41), смесь изомерных
гетероциклофанов 6,18-дитиа-12,14,12 2,124-тетраоксо-1 6,126-диметил-1(1,3),12(1,3)дипиримидина-7(3,1),17(1,3)-ди-1,2,4-триазолациклодокосафан (2.42а), 6,18-дитиа12,14,122,126-тетраоксо-16,124-диметил-1(1,3),12(1,3)-дипиримидина-7(3,1),17(1,3)-ди1,2,4-триазолациклодокосафан (2.42б), 7,18-дитиа-1 2,14,122,12 4-тетраоксо-16,12 6диметил-1(1,3),12(1,3)-дипиримидина-6(1,3),17(1,3)-ди-1,2,4-триазолациклодокосафан
(2.42в), 7,18-дитиа-12,14,12 2,126-тетраоксо-1 6,124-диметил-1(1,3),12(1,3)-дипиримидина6(1,3),17(1,3)-ди-1,2,4-триазолациклодокосафан (2.42г), 6,17-дитиа-12,14,122,124тетраоксо-1 6,126-диметил-1(1,3),12(1,3)-дипиримидина-7(3,1),18(3,1)-ди-1,2,4триазолациклодокосафан (2.42д) и 6,17-дитиа-12,14,122,126-тетраоксо-16,124-диметил1(1,3),12(1,3)-дипиримидина-7(3,1),18(3,1)-ди-1,2,4-триазолациклодокосафан (2.42е)
107
N
N
O
O
S
2
N
NH
N
O
N
N
1
5
6
2
N
6
S
2
3
2
5
N
N2
2.42а
1
O
18
N
N
N
1
2
N
N
O
2
N
1
S
2
2
N
2.42д
1
N 6
N
2.42г
N
S
O
2
17
N 18
N
S
2
N
6
N
7 N
S
N
12
O
2
2
N
7
O
N
N
7 N
S
2
N
12
O
6
O
N
12
N
2
O
N
O
2
S
2
O
N
17
N 18
N
O
N
1
N
2
N
N
N
N
2.42в
N
17 N
S
12
7
6
18
O
O
O
2
O
2
N
N
O
N
5
6
2.42б
N
2
4
12
N
7 N
S
2
9, 10
17 N
S
2
1
N
O
N
O
O
2 11
8
2
3
1
6
N
N
2
N
5
17
S
4
12
1
7 N
3
N
O
N
5
O
2
4
3, 4
13
1
N
O
2
1
15, 14
2
3
2.41
N
16
17 N
3
SH
N
NH
N
5
4
18
S
2
N
4
19
N
N
2
2.40
21, 20
N
S
2
22
N
2
N
O
N
O
SH
N
2
O
N
N
2.42е
Получали из 1.01 г (10 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазола (2.32), 0.24 г (10 ммоль)
NaH и 2.00 г (5 ммоль) дибромида 2.13б в 80 мл ДМФА. Хроматографическую колонку
элюировали последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей EtOAc-СН3ОН
40:1, EtOAc-СН3ОН 30:1, EtOAc-СН3ОН 10:1. Из фракций смеси растворителей EtOAcСН3ОН 40:1 получено 0.23 г (3%) изомерных гетероциклофанов 2.42а-е. Масло. Спектр
ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 8.35 с (2H, 2Hтр), 5.64 уш. с (2H, 2C5урH), 3.95-3.89 м (8H,
4NурСН2), 3.60-3.57 т (2H, J=6.1 Гц, NтрСН2,), 3.48-3.45 т (2H, J=6.4 Гц, NтрСН2,), 3.20-3.17 м
(4Н, 2SCH2), 2.32 с (6H, 2C6урСH3), 1.85-1.70 м (8Н, 4СH2). ИК-спектр (/cm-1): 3426, 3094,
2926, 2864, 1698, 1652, 1452, 1430, 1357, 1271, 1236, 1174, 1124, 1040, 970, 948, 817, 769,
628, 549. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 671.5 [M+Н]+; вычислено для C30H42N10O4S2 671.3.
Найдено, %: C 53.73; H 6.29; N 20.90; S 9.52. C30H42N10O4S2. Вычислено, %: C 53.71; H 6.31;
N 20.88; S 9.56. Из фракций смеси растворителей EtOAc-СН3ОН 30:1 получено 0.17 г (8%)
мультигетероцикла 2.41. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CD3OD),  м.д.: 8.45 с (2H, 2SH), 8.33 с
(1Н, Hтр), 7.98 с (1Н, Hтр), 5.66 с (1H, C5урH), 3.98-3.84 м (4H, 2NурСН2), 3.70-3.58 м (4H,
108
2NтрСН2), 2.32 с (3H, C6урСH3), 1.78-1.65 м (8Н, 4СH2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.:
162.7, 161.5, 158.8, 156.7, 152.9, 149.4, 146.2, 100.9, 95.9, 79.3, 72.9, 63.5, 48.5, 28.6, 26.6.
ИК-спектр ( /cm-1): 3127, 3080, 2917, 2850, 2729, 2665, 2514, 1825, 1698, 1655, 1536, 1516,
1458, 1432, 1359, 1296, 1272, 1261, 1232, 1171, 1111, 1081, 1046, 1000, 971, 933, 873, 810,
759, 726, 645. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 437.4 [M+Н]+, 459.3 [M+Na]+ и 475.3 [M+К]+;
вычислено для C17H24N8O2S 2 437.1, 459.5 и 475.1. Найдено, %: C 46.79; H 5.57; N 25.69; S
14.72. C17H24N8O2S2. Вычислено, %: C 46.77; H 5.54; N 25.66; S 14.69. Из фракций смеси
растворителей EtOAc-СН3ОН 10:1 получено 0.87 г (39%) мультигетероцикла 2.40. Масло.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 8.13 c (1H, Hтр), 8.09 с (1H, Hтр), 5.64 с (1H, C5урH), 4.023.99 т (2H, J=7.0 Гц, N3урСН2), 3.91-3.88 т (2H, J=7.1 Гц, N1урСН2), 3.24-3.20 м (4Н, 2SCH2),
2.26 с (3H, C6урСH3), 1.84-1.70 м (8Н, 4СH2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d 6), , м.д.: 162.5,
161.8, 158.4, 156.5, 152.7, 149.1, 146.5, 100.7, 95.5, 79.1, 73.1, 63.2, 48.3, 28.4, 26.3. ИКспектр (/cm-1): 3125, 3077, 2912, 2850, 2567, 1825, 1698, 1655, 1536, 1516, 1458, 1432, 1359,
1296, 1272, 1261, 1232, 1171, 1111, 1081, 1046, 1000, 971, 933, 873, 756. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 437.2 [M+H]+,
459.2 [M+Na]+ и 475.3 [M+К]+; вычислено для
C7H24N8O2S2 437.1, 459.5 и 475.1. Найдено, %: C 46.75; H 5.59; N 25.65; S 14.73.
C17H24N8O2S2. Вычислено, %: C 46.77; H 5.54; N 25.66; S 14.69.
Смесь изомерных пиримидинофанов 1 2,14,9 2,94-тетраоксо-16,9 6-диметил-1(1,3),9(1,3)дипиримидина-5(1,4),13(4,1)-ди-1,2,4-триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61а),
12,1 4,92,96-тетраоксо-1 6,94-диметил-1(1,3),9(1,3)-дипиримидина-5(1,4),13(4,1)-ди-1,2,4триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61б), 1 2,14,92,94-тетраоксо-16,9 6-диметил1(1,3),9(1,3)-дипиримидина-5(4,1),13(4,1)-ди-1,2,4триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61в), 12,14,92,96-тетраоксо-16,9 4-диметил1(1,3),9(1,3)-дипиримидина-5(4,1),13(4,1)-ди-1,2,4триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61г), 1 2,14,92,94-тетраоксо-16,9 6-диметил1(1,3),9(1,3)-дипиримидина-5(1,4),13(1,4)-ди-1,2,4триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61д) и 12,1 4,92,96-тетраоксо-16,94-диметил1(1,3),9(1,3)-дипиримидина-5(1,4),13(1,4)-ди-1,2,4триазолинияциклогексадекафандибромид (2.61е)
109
N
N 13 N
16
4
6
11
3
1
5
10
15
N
2
2
1
N
3
2
1
4
3
3
N
4
N 5 N
1
N
4
9
N
7
O
O
N
O
O
2
N
N 13 N
12
14
O
5
2Br
1
6
N
O
O
N
N
N
N
N
N
O
O
2Br
N
O
N
N
N
O
O
N
N
O
N
N
O
2.61г
N
N
O
N
N
N
N
N
2Br
O
N
2.61в
N
O
O
N
N
N
6
2.61б
2.61а
N
N
2Br
5
9
N 5 N
8
6
N
N
2
1
N
N
5
O
4
3
O
O
N
N
N
2Br
N
O
N
N
N
N
N
2.61д
2Br
O
N
N
O
2.61е
Получали из 1.2 г (17.8 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56), 0.38 г (15.8 ммоль) NaH и 3г (8.1
ммоль) дибромида 2.13а в 150 мл ДМФА.
Хроматографическую колонку элюировали
последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей CHCl3-СН3ОН 40:1, CHCl3СН3ОН 30:1, CHCl3-СН3ОН 20:1. Из фракций смеси растворителей CHCl3-СН3ОН 20:1
получено 0.48 г (10%) изомерных макроциклов 2.61а-е. Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ,
м.д.: 11.34, 9.08, 8.20, 7.94 все с (по 1Н, 4Hтр), 5.60 с (2H, 2C5ур.H), 5.27-5.10 м (4H,
2N4триазолCH2), 4.53-4.50 м (4Н, 2N1триазолСН2), 4.03-3.95 м (8H, 2N1урСН2, 2N3урСН2), 2.42 с
(6H, 2C6урСH3), 2.26-2.20 м (8Н, 4СН2). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 161.8, 151.9, 143.3,
131.7, 117.0, 101.5, 46.8, 42.8, 38.5, 37.4, 29.6, 28.0, 24.8, 22.6, 19.7, 14.0. ИК-спектр
( /cm-1):3101, 2546, 2125, 1657, 1372, 1053, 1035, 1024, 1001, 824, 767, 634. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 551.2 [M-2Br-H]+; вычислено для C26H36N10O4Br2 551.3. Найдено, %: C
43.81; H 5.11; N 19.63; Br 22.45. C26H36N10O4Br2. Вычислено, %: C 43.83; H 5.09; N 19.66; Br
22.43.
110
1,3-Бис[4-(1,2,4-триазол -1-ил)бутил]-6-метилурацил (2.58б)
N
O
А. Получали из 0.38 г (5.5 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56), 0.12 г
N
N
2
N
(5 ммоль) NaH и 1 г (2.5 ммоль) дибромида 2.13б в 100 мл
ДМФА.
O
N
последовательно
N
2
2.58б
Хроматографическую
растворителей
N
N
петролейным
CHCl3-СН3ОН
30:1,
колонку
эфиром,
элюировали
смесями
CHCl3-СН3ОН
20:1,
CHCl3-СН3ОН 10:1. Из фракций смеси растворителей CHCl3-
СН3ОН 10:1 получено 0.47 г (50%) мультигетероцикла 2.58б. Масло. Спектр ЯМР 1H
(CDCl3), δ, м.д.: 8.14, 8.13 оба с (по 1H, 2H3триаз), 7.96, 7.93 оба с (по 1H, 2H5триаз), 5.58 с (1H,
C5ур.H), 4.27-4.23 м (4H, 2N1триазолCH2), 3.97-3.94 т (2Н, J=7.4 Гц, N3урСН2), 3.84-3.81 т (2Н,
J=7.8 Гц, N1урСН2), 2.21 с (3H, C6урСH3), 1.98-1.90 м (4Н, 2СН2), 1.68-1.64 м (4Н, 2СН2).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 151.6, 151.0, 146.8, 143.0, 130.8, 128.7, 101.8, 96.0,
62.0, 48.6, 44.1, 40.9, 40.0, 29.6, 26.8, 25.7, 24.2, 19.6. ИК-спектр (/cm-1): 3118, 3030, 2927,
2869, 1696, 1656, 1620, 1510, 1470, 1433, 1405, 1361, 1274, 1209, 1141, 1058, 1012, 976, 882,
819, 770, 682, 648, 549. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 372.9 [M+H]+ , 394.9 [M+Na]+, 410.9
[M+K]+; вычислено для C17H24N8O2 373.2, 395.2, 411.2. Найдено, %: C 55.00; H 6.50; N
30.29. C17H24N8O2. Вычислено, %: C 54.82; H 6.50; N 30.09.
Б. К раствору 3.31 г (24 ммоль) K2CO3 в 100 мл ДМФА добавляли 3.31 г (24 ммоль)
1,2,4-триазола (2.56) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Далее
к полученной соли прикапывали 3.2 г (8 ммоль) дибромида 2.13б в 100 мл ДМФА.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 39 часов. По
охлаждении реакционную смесь упаривали, добавляли 100 мл СНСl3, отфильтровывали.
Фильтрат упаривали и получали 2.17 г (72%) мультигетероцикла 2.58б.
Продукты взаимодействия 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила (2.13в) с
1,2,4-триазолом - 1,3-бис[5-(1,2,4-триазол -1-ил)пентил]-6-метилурацил (2.58в), 1-[5(1,2,4-триазол -4-ил)пентил]-3-[5-(1,2,4-триазол -1-ил)пентил]-6-метилурацил (2.59а), 1[5-(1,2,4-триазол -1-ил)пентил]-3-[5-(1,2,4-триазол -4-ил)пентил]-6-метилурацил
(2.59б), пиримидинофаны 12,14,132,13 4-тетраоксо-16,136-диметил-1(1,3),13(1,3)дипиримидина-7(1,4),19(4,1)-ди-1,2,4-триазолинияциклотетракосафандибромид
(2.62а), 12,1 4,132,136-тетраоксо-16,134-диметил-1(1,3),13(1,3)-дипиримидина-
111
7(1,4),19(4,1)-ди-1,2,4-триазолинияциклотетракосафандибромид (2.62б), 12,1 4,132,134тетраоксо-1 6,136-диметил-1(1,3),13(1,3)-дипиримидина-7(4,1),19(4,1)-ди-1,2,4триазолинияциклотетракосафандибромид (2.62в), 1 2,14,13 2,136-тетраоксо-1 6,134диметил-1(1,3),13(1,3)-дипиримидина-7(4,1),19(4,1)-ди-1,2,4триазолинияциклотетракосафандибромид (2.62г), 1 2,14,132,134-тетраоксо-16,13 6диметил-1(1,3),13(1,3)-дипиримидина-7(1,4),19(1,4)-ди-1,2,4триазолинияциклотетракосафандибромид (2.62д) и 12,1 4,132,136-тетраоксо-16,134диметил-1(1,3),13(1,3)-дипиримидина-7(1,4),19(1,4)-ди-1,2,4триазолинияциклотетракосафандибромид (2.62е)
N
O
N
3
N
N
O
N
O
3
N
N
N
N
3
N
N
N
N
3
4
5
6
N 19 N
18
2.59а
17-15 14
3
3
N
1
20
2.59б
N
19
O
O
N
N
N
24 23-21
N
N
N
3
N
O
N
N
2.58в
O
3
O
O
N
N
N
N
N
N
N
3
3
N
3
3
O
2
1
N
2
O
2
3-5
6
3
N
2Br
8
3 12
9-11
3
5
O
N
2Br
N
3
3
O
N
N
N
N
N
N
O
3
O
O
3
N
N
3
N
N
N
O
N
3
3
O
N
N
N
N
N
2Br
N
3
O
O
3
O
N
O
3
2.62г
3
N
N
N
N
N
N
2Br
N
3
N
O
2.62в
O
O
3
N
N
O
2Br
5
6
2.62б
3
N
N
N
4
13
1
N 7
2.62а
N
N
2
N
N
4
1
O
O
1
N
N 7 N
3
13
3
2.62д
2Br
O
N
N
3
N
N
N
N
3
O
2.62е
Получали из 0.81 г (11.8 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56), 0.28 г (11.8 ммоль) NaH и 2.5г
(5.9 ммоль) дибромида 2.13в в 70 мл ДМФА. Хроматографическую колонку элюировали
последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей CHCl3-СН3ОН 20:1, CHCl3-
112
СН3ОН 10:1, CHCl3-СН3ОН 5:1, CHCl3-СН3ОН 3:1. Из фракций смеси растворителей
CHCl3-СН3ОН 10:1 получено 0.84 г (36%) мультигетероцикла 2.58в. Масло. Спектр ЯМР 1Н
(CDCl3), , м.д.: 8.06, 8.05 оба с (по 1H, 2H3триаз), 7.94, 7.91 оба с (по 1H, 2H5триаз), 5.56 с (1H,
C5ур.H), 4.22-4.15 м (4H, 2N1триазолCH2), 3.92-3.88 т (2Н, J=7.4 Гц, N3урСН2), 3.79-3.75 т (2Н,
J=7.8 Гц, N1урСН2), 2.21 с (3H, C6урСH3), 1.98-1.94 м (4Н, 2СН2), 1.68-1.64 м (4Н, 2СН2),
1.39-1.35 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.6, 151.3, 150.5, 142.5, 101.3,
48.7, 44.2, 40.2, 28.8, 27.7, 23.1, 19.2. ИК-спектр (/cm-1): 3119, 3033, 2924, 2868, 1694, 1657,
1622, 1508, 1472, 1430, 1402, 1360, 1272, 1207, 1140, 1055, 1012, 977, 880, 766, 680. Массспектр MALDI-TOF, m/z: 401.1 [M+H]+, 423.2 [M+Na]+, 439.1 [M+K]+; вычислено для
C19H28N8O2 400.2, 423.2, 439.1. Найдено, %: C 57.01; H 7.02; N 28.00. C19H28N8O2.
Вычислено, %: C 56.98; H 7.05; N 27.98. Из фракций смеси растворителей CHCl3-СН3ОН
5:1 получено 0.08 г (3%) изомерных мультигетероциклов 2.59а,б. Масло. Спектр ЯМР 1Н
(CDCl3), , м.д.: 8.19, 8.16, 8.09, 7.94 все с (по 1Н, 4Hтр), 5.57 с (1H, C5ур.H), 4.22-4.15 м (2H,
N1триазолCH2), 4.05-4.01 м (2H, N4триазолCH2), 3.94-3.90 м (2Н, N3урСН2), 3.79-3.75 м (2Н,
N1урСН2), 2.22 с (3H, C6урСH3), 1.99-1.87 м (2Н, СН2), 1.87 м (2Н, СН2), 1.68-1.66 м (4Н,
2СН2), 1.37-1.34 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.3, 151.0, 150.2, 142.2,
101.0, 49.0, 44.0, 40.4, 28.7, 27.9, 22.9, 19.0. ИК-спектр ( /cm-1): 3110, 3030, 2928, 2866, 1693,
1660, 1620, 1511, 1470, 1428, 1398, 1362, 1270, 1210, 1143, 1053, 1010, 978, 882, 678. Массспектр MALDI-TOF, m/z: 401.5 [M+H]+, 423.5 [M+Na]+; вычислено для C19H28N8O2 400.2,
423.2. Найдено, %: C 57.02; H 7.08; N 27.94. C19H28N8O2. Вычислено, %: C 56.98; H 7.05; N
27.98. Из фракций смеси растворителей CHCl3-СН3ОН 3:1 получено 0.27 г (3%) изомерных
макроциклов 2.62а-е. Т.пл. 30-32 oC. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 10.35, 10.33, 9.28,
9.24 все с (по 1Н, 4Hтр), 5.59 с (2H, 2C5ур.H), 4.36 м (4H, 2N4триазолCH2), 4.26 м (2Н, N1урСН2),
4.18 м (2Н, N1трСН2), 3.75 м (8H, 4N3урСН2), 2.26 с (6H, 2C6урСH3), 1.91-1.75 м (8Н, 4СН2),
1.68-1.64 м (8Н, 4СН2), 1.58-1.50 м (8Н, 4СН2), 1.28-1.20 м (8Н, 4СН2). Спектр ЯМР
13
C
(CDCl3), , м.д.: 161.8, 151.9, 143.3, 131.7, 117.0, 101.5, 46.8, 42.8, 38.5, 37.4, 29.6, 28.0, 24.8,
22.6, 19.7, 14.0. ИК-спектр ( /cm-1, в KBr): 2254, 2127, 1655, 1374, 1051, 1026, 1006, 826,
764, 629. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 823.7 [M-Н]+, 743.8 [M-Br]+, 663.8 [M-2Br]+;
вычислено для C34H52N10O4Br2 823.3, 743.3, 664.4. МСВР, m/z: 663.4089 [M-2Br-Н]+;
вычислено для C34H52N10O4Br2 663.4074. Найдено, %: C 49.57; H 6.38; N 16.94; Br 19.33.
C34H52N10O4Br2. Вычислено, %: C 49.52; H 6.36; N 16.99; Br 19.38.
113
1,3-Бис[6-(1,2,4-триазол-1-ил)гексил]-6-метилурацил (2.58г)
Получали из 0.6 г (8.8 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56), 0.21 г (8.8
N
O
N
ммоль) NaH и
N
4
N
ДМФА.
O
Хроматографическую
последовательно
N
N
колонку
петролейным
элюировали
эфиром,
смесями
растворителей EtOAc-СН3ОН 20:1, EtOAc-СН3ОН 10:1. Из
N
4
2 г (4.4 ммоль) дибромида 2.13г в 100 мл
фракций смеси растворителей EtOAc-СН3ОН 10:1 получено
N
2.58г
0.86 г (46%) мультигетероцикла 2.58г. Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 8.06, 8.05
оба с (по 1H, 2H3триазол), 7.94, 7.92 оба с (по 1H, 2H5триазол), 5.56 с (1H, C5ур.H), 4.18-4.11 м
(4H, 2N1триазолCH2), 3.91-3.88 т (2Н, J=7.4 Гц, N3урСН2), 3.78-3.75 т (2Н, J=7.7 Гц, N1урСН2),
2.21 с (3H, C6урСH3), 1.93-1.88 м (4Н, 2СН2), 1.63-1.60 м (4Н, 2СН2), 1.40-1.30 м (8Н, 4СН2).
Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.6, 151.3, 150.4, 142.3, 127.8, 101.3, 49.0, 44.4, 40.5,
29.1, 28.2, 26.8, 25.5, 19.2. ИК-спектр ( /cm-1): 3115, 3032, 2925, 2867, 1694, 1658, 1622,
1513, 1471, 1435, 1407, 1363, 1276, 1206, 1140, 1055, 1010, 975, 880, 818, 772, 682, 648.
Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 429.0 [M+H]+, 451.0 [M+Na]+; вычислено для C21H32N8O2
429.3, 451.3. Найдено, %: C 58.86; H 7.55; N 26.18. C21H32N8O2. Вычислено, %: C 58.86; H
7.53; N 26.15.
Гетероциклофаны 12,1 4-диоксо-16-метил-1(1,3)-пиримидина-12(4,1)-1,2,4триазолинияциклодокосафандибромид (2.60а) и 12,14-диоксо-16-метил-1(1,3)пиримидина-12(1,4)-1,2,4-триазолинияциклодокосафандибромид (2.60б)
O
22
N
8
3
1
6
1
N
4
5
O
13
21-14
1
N
5
O
2
12
11
2
8
4
N
N4
N
N2
8
Br
3
1
5
O
N
N
8
3-10
2.60а
3
12
1
Br
N
2
2.60б
Получали из 1.19 г (2.7 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56), 0.06 г (2.5 ммоль) гидрида
натрия и 0.5 г (0.8 ммоль) дибромида 2.13д в 100 мл ДМФА. По охлаждении реакционную
смесь упаривали, добавляли 100 мл СНСl3, отфильтровывали. Хроматографическую
колонку элюировали последовательно петролейным эфиром, смесями растворителей
CHCl3-СН3ОН 40:1, CHCl3-СН3ОН 30:1, CHCl3-СН3ОН 20:1. Из фракций смеси
114
растворителя CHCl3-СН3ОН 40:1 получено 0.15 г (36%) смеси макроциклов 2.60а,б. Масло.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 8.04 с (1H, Hтриазол), 7.93 с (1H, Hтриазол), 5.55 с (1H, C5ур.H),
5.00-4.91 м (2H, 2N4триазолCH2), 4.17-4.14 м (2H, N1триазолCH2), 3.91-3.88 т (2Н, J=7.7 Гц,
N3урСН2), 3.79-3.76 т (2Н, J=7.7 Гц, N1урСН2), 2.22 с (3H, C6урСH3), 1.90-1.84 м (4Н, 2СН2),
1.68-1.60 м (8Н, 4СН2), 1.37-1.25 м (20Н, 10СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.1,
151.7, 150.7, 142.7, 138.9, 131.3, 124.4, 113.9, 101.5, 49.6, 45.0, 41.2, 29.1, 28.8, 27.4, 26.3,
19.5, 17.7. ИК-спектр (/cm-1): 3115, 2928, 2855, 2361, 2246, 1700, 1661, 1621, 1506, 1468,
1432, 1402, 1362, 1273, 1207, 1140, 1012, 959, 915, 816, 770, 732, 681, 647, 626, 549. Массспектр MALDI-TOF, m/z: 472.1 [M-Br]+; вычислено для C27H46N5O2Br 472.4. МСВР, m/z:
472.3651 [M-Br]+; вычислено для C27H46N5O2Br 472.3646. Найдено, %: C 58.71; H 8.42; N
12.70, Br 14.47. C27H46N5O2Br. Вычислено, %: C 58.69; H 8.39; N 12.67, Br 14.45.
Продукты взаимодействия 1,3-бис(4-бромбутил)-6-метилурацила (2.13б) с
бензотриазолом - 1,3-бис[4-(бензотриазолил-1)бутил]-6-метилурацил (2.64), 1,3-бис[4(бензотриазолил-2)бутил]-6-метилурацил (2.65), 1-[4-(бензотриазолил-1)бутил]-3-[4(бензотриазолил-2)бутил]-6-метилурацил (2.66а), 1-[4-(бензотриазолил-2)бутил]-3-[4(бензотриазолил-1)бутил]-6-метилурацил (2.66б)
N
O
1
2
N
N
N
O
O
N
2
N
O
1N
N
O
N
N
2
1
2
N
N
N
2
2
N
N
2
N
2.64
N
O
N
2
N
N
2
N
N
N
O
2.65
2.66а
N
Получали из 1.20 г (10 ммоль) бензотриазола (2.57), 0.24 г
N
1
2
N
(10 ммоль) NaH и 2 г (5 ммоль) дибромида 2.13б в 60 мл
N
N
O
N
ДМФА.
N
2
N
Хроматографическую
последовательно
петролейным
колонку
эфиром,
элюировали
смесями
2
2.66б
N
растворителей EtOAc–петролейный эфир 20:1, EtOAc–
петролейный эфир 40:1, этилацетатом. Из фракции смеси
115
растворителей EtOAc–петролейный эфир 20:1 получено 0.22 г (9%) мультигетероцикла
2.65. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.87-7.82 м (4H, 4ArH), 7.40-7.34 м (4H,
4ArH), 5.51 с (1H, C5урH), 4.79-4.74 м (4H, 2N2бензтрCH2), 4.00-3.96 т (2H, J= 7.0 Гц, N3урСН2),
3.83-3.80 т (2H, J= 7.7 Гц, N1урСН2), 2.15 с (3H, C6урCH3), 2.20-2.05 м (4H, 2СН2), 1.72-1.60 м
(4H, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 152.9, 152.0, 144.1, 126.7, 126.6,
118.2, 100.8, 79.6, 56.0, 55.8, 39.9, 27.2, 27.0, 25.6, 24.7, 19.4. ИК-спектр (/cm-1): 3064, 2957,
2870, 1700, 1656, 1621, 1567, 1497, 1431, 1403, 1367, 1326, 1281, 1242, 1213, 1163, 1145,
1052, 979, 914, 850, 817, 748, 626, 534, 440. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 473.4 [M+H]+,
495.5 [M+Na]+, 511.5 [M+K]+; вычислено для C25H28N8O2 473.2, 495.2, 511.2. Найдено, %: C
63.52; H 5.95; N 23.74. C25H28N8O2. Вычислено, %: C 63.54; H 5.97; N 23.71. Из фракции
смеси растворителей EtOAc–петролейный эфир 40:1 получено 0.32 г (13%) изомерных
мультигетероциклов 2.66а,б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 8.06.-8.02 м (2H,
2ArH), 7.84-7.82 м (2H, 2ArH), 7.53-7.42 м (2H, 2ArH), 7.39-7.34 м (2H, 2ArH), 5.52 с (1H,
C5ур.H), 4.78-4.74 м (2Н, 2N2бензтрСН2), 4.70-4.66 м (2Н, 2N1бензтрСН2), 4.00-3.96 м (2H,
N3урСН2), 3.84-3.80 м (2H, N1урСН2), 2.16 с (3H, C6урСH3), 2.20-2.05 м (4Н, 2СН2), 1.71-1.68 м
(4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.7, 152.5, 152.1, 144.2, 126.5, 126.4,
118.1, 100.2, 79.6, 56.2, 55.7, 39.9, 39.8, 27.0, 26.8, 25.4, 24.7, 19.2. ИК-спектр ( /cm-1): 3062,
2955, 2877, 1702, 1654, 1494, 1429, 1401, 1365, 1323, 1279, 1240, 1211, 1161, 1049, 980, 912,
852, 815, 746. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 473.4 [M+Н]+, 495.5 [M+Na]+, 511.4 [M+K]+;
вычислено для C25H28N8O2 473.2, 495.2, 511.2. Найдено, %: C 63.50; H 5.98; N 23.70.
C25H28N8O2. Вычислено, %: C 63.54; H 5.97; N 23.71.Из фракций этилацетата получено 0.91
г (39%) мультигетероцикла 2.64. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 8.04-7.99 м (2H,
2ArH), 7.59-7.56 м (2H, 2ArH), 7.51-7.48 м (2H, 2ArH), 7.40-7.35 м (2H, 2ArH), 5.53 с (1H,
C5урH), 4.72-4.66 м (4H, 2N1бензтрCH2), 4.00-3.96 т (2H, J=7.6 Гц, N3урСН2), 3.85-3.81 т (2H,
J=7.0 Гц, N1урСН2), 2.17 с (3H, C6урCH3), 2.10-2.00 м (4H, 2СН2), 1.72-1.68 м (4H, 2СН2).
Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.7, 152.8, 152.0, 145.6, 144.1, 133.2, 127.5, 126.6,
124.3, 119.5, 118.2, 110.9, 100.8, 95.9, 56.0, 55.8, 47.5, 27.2, 27.1, 27.0, 26.8, 25.8, 24.8, 19.4.
ИК-спектр ( /cm-1): 3067, 2953, 2868, 1698, 1659, 1621, 1566, 1496, 1452, 1429, 1403, 1364,
1324, 1278, 1221, 1160, 1113, 1046, 1007, 979, 851, 816, 748, 626, 538, 431. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 473.4 [M+Н]+, 495.4 [M+Na]+, 511.4 [M+K]+; вычислено для C25H28N8O2
116
473.2, 495.2, 511.2. Найдено, %: C 63.53; H 5.98; N 23.69. C25H28N8O2. Вычислено, %: C
63.54; H 5.97; N 23.71.
7-Тиа-1 2,14-диоксо-16-метил-1(1,3)-пиримидина-6(1,7)-бензимидазолациклоундекафан
(2.38а)
К раствору 0.24 г (10 ммоль) NaH в 20мл ДМФА добавляли
O
11 10, 9
N
4
3
1
5
6
8
O
2
0.75
7
2
S
1
2
2
6
2-меркаптобензимидазола
(2.31а),
температуре. Полученную соль прикапывали к раствору 2 г
2
5
2.38а
3
ммоль)
N6
5
3, 4
(5
перемешивали в течение одного часа при комнатной
7
1N
N
г
4
(5 ммоль) 1,3-бис(4-бромбутил)-6-метилурацила (2.13б) в 60
мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнат-
ной температуре в течение 46 часов. По охлаждении упаривали, обрабатывали
хлороформом, отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на
колонке с силикогелем. Хроматографическую колонку элюировали последовательно
петролейным эфиром, смесями растворителей EtOAc-СН3ОН 100:1, EtOAc-СН3ОН 80:1,
EtOAc-СН3ОН 60:1. Из фракций смеси растворителей EtOAc-СH3OH 100:1 получено 0.07 г
(4%) гетероциклофана 2.38а. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.66 д (1H, J=7.6 Гц,
ArH), 7.21-7.16 м (3H, 3ArH), 5.47 с (1H, C5урH), 4.13 т (2H, J=5.8 Гц, NимидH2), 4.03 т (2H,
J=5.6 Гц, N3урCH2), 3.94 м (2H, N1урCH2), 3.49 т (2H, J=6.0 Гц, SCH2), 2.14 с (3H, C6урСH3),
1.91-1.89 м (2H, CH2), 1.88-1.86 м (2H, CH2), 1.75-1.65 м (4H, 2CH2), 1.47-1.36 м (4H, 2CH2).
Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.32, 152.6, 152.1, 151.1), 143.2, 135.9, 121.8, 117.7,
108.7, 101.7, 44.3, 44.1, 41.0, 31.7, 29.5, 27.8, 25.0, 24.2, 19.0 (CH3). ИК-спектр ( /cm-1): 3061,
2968, 2923, 2864, 1696, 1660, 1623, 1455, 1431, 1396, 1348, 1320, 1283, 1252, 1233, 1206,
1178, 1079, 937, 872, 821, 734, 625, 494. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 384.9 [M+H]+, 407.2
[M+Na]+ и 422.9 [M+K]+. C20H24N4O2S. Вычислено 385.2, 407.3 и 423.1. Найдено, %: C
63.00; H 6.31; N 14.60; S 8.35. C20H24N4O2S. Вычислено, %: C 62.47; H 6.29; N 14.57; S 8.34.
117
1,3-Бис[3-(1,2,4-триазол -1-ил)пропил]-6-метилурацил (2.58а)
N
O
К раствору 1.45 г (10 ммоль) K2CO3 в 100 мл ДМФА добавляли
N
N
N
комнатной температуре в течение 6 часов. Далее к полученной
O
N
соли прикапывали 1.3 г (3.5 ммоль) дибромида 2.13а в 100 мл
N
ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной
N
2.58а
1.45 г (20 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56) и перемешивали при
N
температуре в течение 26 часов. По охлаждении реакционную
смесь упаривали, добавляли 100 мл
СНСl3, отфильтровывали. Фильтрат упаривали и
получали 1.2 г мультигетероцикла 2.58а с выходом 98%. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), ,
м.д.: 8.23, 8.19 оба с (по 1H, 2H3триаз), 7.98, 7.93 оба с (по 1H, 2H5триаз), 5.58 с (1H, C5ур.H),
4.31-4.28 м (2H, J=6.6 Гц, N1триазолCH2), 4.24-4.21 м (2H, J=6.5 Гц, N1триазолCH2), 4.01-3.98 т
(2Н, J=6.6 Гц, N3урСН2), 3.89-3.86 т (2Н, J=7.5 Гц, N1урСН2), 2.30-2.27 м (4Н, 2СН2), 2.17 с
(3H, C6урСH3). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.2, 151.5, 151.2, 146.5, 142.8, 130.7,
128.6, 101.5, 95.8, 62.2, 48.6, 44.0, 41.1, 40.2, 29.3, 29.0, 19.8. ИК-спектр (/cm-1): 3116, 3028,
2925, 2872, 1694, 1655, 1620, 1507, 1467, 1431, 1403, 1366, 1272, 121, 1140, 1055, 1010, 973,
880, 815. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 344.8 [M]+, 366.9 [M+Na]+, 382.9 [M+K]+;
вычислено для C15H20N8O2 344.2, 367.2, 383.1. Найдено, %: C 52.29; H 5.87; N 32.52.
C15H20N8O2. Вычислено, %: C 52.31; H 5.85; N 32.54.
Алкилирование мультигетероциклов 2.37а, 2.37б иодистым метилом. Общая
методика. К раствору 1 экв мультигетероцикла 2.37а или 2.37б в ДМФА при комнатной
температуре и перемешивании добавляли 2 экв NaH, и через 2 ч раствор 3 экв метилиодида
в ДМФА. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции
контролировали методом ТСХ. По охлаждении растворитель отгоняли, к остатку
добавляли 100-150 мл хлороформа, отфильтровывали, фильтрат концентрировали до 10-20
мл и хроматографировали на колонке с SiO2.
118
1,3-Бис[5-(1-метилбензимидазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацил (2.44а)
O
N
Получали из 0.15 г (6.2 ммоль) гидрида натрия, 2.0 г (3.6
N
ммоль)
S
3
N
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-
метилурацила (2.37а), 0.90 г (6.3 ммоль) йодистого метила
O
N
N
в 60 мл ДМФА. Колонку последовательно промывали
N
петролейным эфиром, смесью растворителей CHCl3-
S
3
2.44а
CH3OH 20:1. Из фракций смеси растворителей CHCl3-CH3OH 20:1 получено 1.74 г (82%)
мультигетероцикла 2.44а. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.65-7.63 м (2H, 2ArH),
7.23-7.19 м (6H, 6ArH), 5.52 с (1H, C5урH), 3.91 т (2H, J=7.3 Гц, N3урСН2), 3.79 т (2H, J=7.6
Гц, N1урСН2), 3.67 с (6H, 2NбензимCH3), 3.40-3.35 м (4H, 2CH2S), 2.20 с (3H, C6урCH3), 1.871.83 м (4H, 2СН2), 1.71-1.67 м (4H, 2СН2), 1.55-1.51 м (4H, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСОd6), , м.д.: 161.6, 152.7, 151.4, 150.2, 143.7, 135.2, 121.0, 120.7, 117.1, 110.2, 100.3, 95.4, 44.0,
34.2, 34.0, 31.1, 30.8, 28.8, 27.6, 26.6, 25.3, 25.0, 19.4. ИК-спектр (/cm-1): 3051, 2935, 2860,
1695, 1654, 1618, 1503, 1469, 1432, 1402, 1360, 1220, 1185, 1127, 1038, 1005, 817, 749, 667,
628, 578, 552, 435. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 591.3 [M+H]+, 613.3 [M+Na]+; вычислено
для 591.3, 613.2. Найдено, %: C 62.94; H 6.45; N 14.23, S 10.76. C31H38N6O2S2. Вычислено,
%: C 63.02; H 6.48; N 14.22, S 10.86.
1, 3-Бис[5-(1-метилбензимидазол-2-илтио)пентил]-5-бромурацил (2.44б)
N
O
S
3
N
Br
N
Получали из 0.06 г (2.5 ммоль) гидрида натрия, 0.75 г
(1.2
ммоль)
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-
1H)пентил]-5-бромурацила (2.37б), 0.38 г (2.7 ммоль)
O
N
N
3
S
N
2.44б
метилиодида
в
50
мл
ДМФА.
Колонку
последовательно промывали петролейным эфиром,
смесью растворителей CHCl3-CH3OH 40:1. Из фрак-
ций смеси растворителей CHCl3-CH3OH 40:1 получено 1.74 г (76%) мультигетероцикла
2.44б. Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), , м.д.: 7.52 м (2H, 2ArH), 7.44 м (3H, 2ArH, C6урН),
7.19-7.12 м (4Н, 4ArH), 3.85-3.81 м (2H, N3урCH2), 3.75-3.72 м (2H, N1урCH2), 3.66 с (6Н,
2NбензимСН3), 3.30-3.26 м (4H, 2СH2S), 1.73 м (4H, 2CH2), 1.64 м (2H, CH2), 1.54 м (2H, CH2),
1.41 м (4H, 2CH2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 159.0, 150.2, 143.9, 143.5, 121.1, 95.2,
119
93.9, 49.0, 34.7, 34.5, 31.1, 30.8, 28.8, 28.5, 28.4, 26.4, 24.7. ИК-спектр (/cm-1): 3030, 2935,
2858, 1703, 1657, 1502, 1470, 1446, 1396, 1340, 1270, 1241, 1208, 1154, 1130, 1049, 1011, 922,
810, 753, 666, 610, 555. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 655.1 [M+H]+; вычислено для
C30H35N6O2S2Br 655.1. Найдено, %: C 55.04; H 5.36; N 12.86; S 9.76; Br 12.25.
C30H35N6O2S2Br. Вычислено, %: C 54.95; H 5.38; N 12.82; S 9.78; Br 12.19.
Кватернизация атомов N бензимидазольных фрагментов. Общая методика. К
раствору 1 экв мультигетероцикла 2.44а, 2.44б в АН добавляли 5 экв метилиодида или
метилового эфира пара-толуолсульфокислоты и реакционную массу перемешивали при
температуре кипения растворителя 30 ч. По охлаждении растворитель упаривали в
вакууме, в остаток добавляли диэтиловый эфир и декантировали его. Процедуру повторяли
три раза.
1,3-Бис[5-(1,3-диметилбензимидазолинио-2-илтио)пентил]-5бромурацилдииодид (2.45)
Получали из 0.50 г (0.8 ммоль) мультигетероцикла
N
O
2.44б и 0.44 г (3.1 ммоль) метилиодида в 40 мл АН.
S
3
N
Br
Выход окрашенного маслообразного дииодида 2.45
N
O
2I
N
N
3
S
N
2.45
0.76 г (90%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.77
м (2H, 2ArH), 7.69 м (2H, 2ArH), 7.50 c (1H, C6урН),
7.17 м (4Н, 4ArH), 4.30 с (6Н, 2NбензимСН3), 4.29 с
(6Н, 2NбензимСН3), 4.01-3.97 м (2H, N3урCH2), 3.80-3.76 м (2H, N1урCH2), 3.21-3.17 м (4H,
2СH2S), 1.88-1.42 м (12H, 6CH2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d 6), , м.д.: 159.2, 150.7, 149.1,
144.2, 132.7, 127.5, 113.9, 95.8, 94.5, 49.1, 35.9, 33.9, 33.8, 29.8, 29.7, 28.1, 26.7, 25.5, 25.0.
ИК-спектр ( /cm-1): 3019, 2930, 2856, 1701, 1652, 1503, 1478, 1449, 1397, 1339, 1280, 1260,
1211, 1134, 1014, 823, 803, 758, 663, 611, 561, 422. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 671.0
[M+2H-2I]+; вычислено для C32H41N6O2S2BrI2 671.2. Найдено, %: C 41.96; H 4.36; N 8.91; S
6.86; Br 8.45; I 27.10. C32H41N6O2S2BrI2. Вычислено, %: C 40.91; H 4.40; N 8.94; S 6.83; Br
8.50; I 27.01.
120
1,3-Бис[5-(1,3-диметилбензимидазолинио-2-илтио)пентил]-6-метилурацилдипара-толуолсульфонат (2.46)
Получали
из
0.46
г
(0.8
ммоль)
N
O
мультигетероцикла 2.44а и 0.74 г (4.0 ммоль)
S
N
3
N
метилового эфира пара-тоолуолсульфокислоты
2CH3C6H4SO2O
O
в 40 мл АН. Выход маслообразного дитозилата
N
N
3
2.46 0.76 г (87%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 
S
N
м.д.: 7.76-7.70 м (4H, 4ArH), 7.58-7.52 м (4H,
2.46
4ArH), 7.45 д (4H, J=7.8 Гц, 4ArH), 6.99 д (4H, J=7.4 Гц, 4ArH), 5.48 с (1H, C5урH), 4.20 с
(6H, 2NбензимCH3), 4.19 с (6H, 2NбензимCH3), 3.88-3.84 м (2H, N3урСН2), 3.77-3.71 м (2H,
N1урСН2), 3.40-3.36 м (2H, CH2S), 3.29-3.25 м (2H, CH2S), 2.28 уш. с (9H, C6урCH3, 2CH3Ph),
1.85-1.46 м (12H, 6СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3+ДМСО-d6), , м.д.: 162.1, 151.8, 148.1,
148.0, 144.4, 138.9, 132.3, 128.3, 127.4, 127.3, 125.7, 113.0, 101.1, 95.8, 44.5, 36.1, 36.0, 33.6,
29.4, 29.2, 27.8,26.4, 25.1, 21.0, 19.5. ИК-спектр ( /cm-1): 3065, 3036, 2934, 2862, 1694, 1654,
1618, 1505, 1467, 1432, 1402, 1360, 1219, 1183, 1121, 1033, 1009, 819, 756, 682, 567. Найдено,
%: C 58.50; H 6.00; N 8.69, S 13.24. C47H58N6O8S4. Вычислено, %: C 58.60; H 6.07; N 8.72, S
13.32.
1,3-Бис[5-(1,3-бензимидазолинио-2-илтио)пентил]-6-метилурацилдибромид
(2.47)
H
N
O
В раствор 0.3 г (0.5 ммоль) мультигетероцикла 2.44а в
30
S
N
N
H
3
O
мл
этанола
добавляли
0.4
мл
48%-й
бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь
2Br
H
N
N
3
растворитель
S
2.47
выдерживали при комнатной температуре 5 суток,
N
H
отгоняли,
остаток
обрабатывали
диэтиловым эфиром, сушили. Получено 0.35 г (89%)
мультигетероцикла 2.47. Т.пл. 137-140 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3+ДМСО-d6), , м.д.: 7.407.38 м (4H, 4ArH), 7.32-7.29 м (4H, 4ArH), 5.54 с (1H, C5урH), 3.90-3.83 м (4H, N3урCH2,
N1урCH2), 3.46-3.34 м (4H, 2СH2S), 2.29 с (3H, C6урСH3), 1.72-1.48 м (12H, 6CH2). Найдено,
%: C 48.10; H 5.03; N 11.62, S 8.87, Br 22.08. C29H36N6O2S2Br2. Вычислено, %: C 48.07; H
5.00; N 11.59, S 8.85, Br 22.05.
121
7,13-Дитиа-12,1 4-диоксо-15-бром-1(1,3)-пиримидина-8(2,1),12(1,2)-дибензимидазола10(1,3)-бензолациклооктадекафан (2.49)
4
3
N
14
18
2
S
17-15
4
5
6
1
N
2
1
N
7
11
3
3
O
2
2
3-5
9
6
1
S
2.49
2
1H)пентил]-5-бромурацила (2.37б), 0.9 г (3.4 ммоль)
в
60
мл
ДМФА
перемешивали при комнатной температуре 2 ч.
6
Растворитель отгоняли, к остатку добавляли 100 мл
6
хлороформа,
8
отфильтровывали,
фильтрат
5
N
3
1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-
5
1N
7
ммоль)
м-бис(бромметил)бензила
4
10
7
3
Смесь из 0.15 г (6.2 ммоль) гидрида натрия, 1.94 г
(3.1
6
1
3
N
Br
12
13
O
5
4
концентрировали до 10-15 мл и хроматографирова-
ли на колонке с SiO2. Колонку последовательно промывали петролейным эфиром,
этилацетатом, метанолом. Из фракций этилацетата получено 0.39 г (17%) гетероциклофана
2.49. Т.пл. 73 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.68-7.66 м (2H, 2ArH), 7.52-7.48 м (2H,
2ArH), 7.38 с (1H, C6урH), 7.25-7.11 м (8H, 8ArH), 5.24 с (2H, 2NбензимCH2), 5.21 с (2H,
2NбензимCH2), 4.00-3.96 м (2H, N3урCH2), 3.74-3.69 м (2H, N1урCH2), 3.41-3.31 м (4H, 2СH2S),
1.74-1.64 м (10H, 5CH2), 1.50-1.48 м (2H, CH2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 159.2,
150.6, 141.9, 135.7, 129.5, 126.4, 122.5, 118.2, 118.1, 109.2, 109.1, 96.1, 60.3, 49.8, 47.4, 42.4,
42.1, 33.1, 32.8, 31.9, 29.7, 28.4, 26.9, 25.2. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 3056, 2927, 2856, 1704,
1656, 1446, 1413, 1337, 1280, 1243, 1047, 990, 908, 744, 559, 424. Масс-спектр MALDI-TOF,
m/z: 729.2 [M+H]+; вычислено для C36H37N6O2S2Br 729.4. Найдено, %: C 59,24; H 5.14; N
11.54, S 8.72, Br 10.83. C36H37N6O2S 2Br. Вычислено, %: C 59.25; H 5.11; N 11.52, S 8.79, Br
10.95.
122
Комплекс 1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацила (2.37а) с
хлористой медью
H
N
15 мл АН добавляли раствор 0.06 г (0.35 ммоль)
S
O
N
3
N
O
Cl
N
Cu Cl
N
3
К раствору 0.2 г (0.35 ммоль) мультигетероцикла 2.37а в
CuCl2.2H2O
в
10
перемешивали
при
мл
АН.
комнатной
к
Реакционную
смесь
температуре
сутки,
S
отфильтровывали,
отфильтрованному
осадку
N
2.50 H
добавляли 30 мл диэтилового эфира, эфир декантирова-
ли. Получено 0.07 г (29%) комплекса 2.50. Порошек зеленого цвета. Т.пл. 205 0С. Спектр
ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 8.32 с (2H, 2NH), 8.00-7.70 уш. сигнал, 7.11 м (4H, 4ArH), 5.59 с
(1H, C5урH), 3.76 м (4H, N3урCH2, N1урCH2), 3.38 м (4H, 2СH2S), 2.23 с (3H, C6урСH3), 1.77 м
(4H, 2CH2), 1.60-1.44 м (8H, 4CH2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.1, 152.3, 151.3,
120.7, 100.2, 95.5, 44.3, 28.9, 27.6, 26.5, 25.3, 25.0, 19.3. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 3163,
3105, 3065, 2968, 2931, 2858, 1697, 1650, 1617, 1470, 1429, 1361, 1277, 1225, 1113, 1047, 999,
816, 745, 629, 549, 434. УФ-спектр (ДМСО), /нм (lg): 260 (4.42), 278 (4.46), 286 (4.53), 294
(4.50), 333 (3.28). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 625.7 [M+Cu]+, 695.8 [M+Cl2Cu]+;
вычислено для C29H34CuN6O2S2 и C29H34N6O2S2Cl2Cu
625.1 и 695.8, соответственно.
Найдено, %: C 49.94; H 4.96; N 12.03; S 9.16; Cl 10.19; Cu 9.15. C29H34Cl2CuN6O2S2.
Вычислено, %: C 49.96; H 4.92; N 12.05; S 9.20; Cl 10.17; Cu 9.11.
Комплекс 1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илтио-1H)пентил]-6-метилурацила (2.37а) с
азотнокислой ртутью
H
N
15 мл АН добавляли раствор 0.12 г (0.35 ммоль)
S
O
N
3
N
O
ONO2 Hg ONO2
N
N
3
S
2.51
К раствору 0.2 г (0.35 ммоль) мультигетероцикла 2.37а в
N
H
Hg(NO3)2.H2O
перемешивали
в
10
при
мл
АН.
комнатной
Реакционную
смесь
температуре
сутки,
отфильтровывали, к отфильтрованному осадку добавляли
30 мл диэтилового эфира, эфир декантировали. Получено
0.26 г (84%) комплекса 2.51. Т.пл. 212 0С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 8.29 с (2H,
2NH), 7.84 м (4H, 4ArH), 7.44 м (4H, 4ArH), 5.50 с (1H, C5урH), 3.75 м (4H, N3урCH2,
N1урCH2), 3.41 м (4H, 2СH2S), 2.18 с (3H, C6урСH3), 1.74 м (4H, 2CH2), 1.55 м (4H, 2CH2),
123
1.37 м (4H, 2CH2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.3, 152.5, 151.6, 120.0, 100.4, 97.0,
44.5, 29.0, 27.2, 26.2, 25.2, 25.2, 18.9. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 3090, 2932, 2858, 1693,
1650, 1508, 1432, 1384, 1304, 1225, 1118, 1027, 898, 820, 748, 619, 600, 532, 433. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 761.0 [M+Hg]+; вычислено для C29H34HgN6O2S2 764.2. Найдено, %: C
39.27; H 3.88; N 12.60; S 7.20; Hg 22.63. C29H34HgN8O8S2. Вычислено, %: C 39.25; H 3.86; N
12.62; S 7.22; Hg 22.60.
1,3-Бис[5-(бензимидазол-2-илсульфинил-1H)пентил]-6-метилурацил (2.52)
N
O
S
3
N
N
H
O
O
N
N
3
К раствору 0.60 г (1.1 ммоль) мультигетероцикла 2.37а в 30
мл CHCl3 при -3 C добавляли раствор 0.50 г (3.2 ммоль) 3хлорпероксибензойной кислоты (содержание кислоты 70%)
в 15 мл CHCl3. Реакционную смесь перемешивали при
S
N
H
O
2.52
комнатной температуре в течение 30 минут и затем
промывали 40 мл водного раствора NaHCO3 (5.00 г, 60
ммоль). Органический слой отделяли, концентрировали и
хроматографировали на колонке с SiO2. Колонку последовательно промывали петролейным
эфиром, смесями растворителей EtOAc-CH3OH 30:1, EtOAc-CH3OH 20:1. Из фракций смеси
растворителей EtOAc-CH3OH 20:1 получено 1.13 г (20%) мультигетероцикла 2.52. Т.пл. 7576 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.79-7.77 м (2H, 2ArH), 7.63-7.61 м (2H, 2ArH), 7.357.32 м (4H, 4ArH), 5.44 c (1H, C5урH), 3.83 т (2H, J=7.0 Гц, N3урCH2), 3.72 т (2H, J=7.0 Гц,
N1урCH2), 3.35-3.31 м (4H, 2СH2S), 2.08 с (3H, C6урСH3), 1.85-1.83 м (4H, 2CH2), 1.66-1.63 м
(4H, 2CH2), 1.45-1.42 м (4H, 2CH2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 154.4, 153.0,
151.9, 123.7, 100.7, 53.6, 53.5, 44.6, 28.1, 27.1, 25.7, 25.4, 21.521.4, 19.4. ИК-спектр (/см-1, в
KBr): 3141, 3040, 2939, 2864, 1698, 1654, 1469, 1434, 1404,1359, 1297, 1268, 1220, 1036, 964,
801, 767, 747, 628, 548. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 595.3 [M+H]+, 617.3 [M+Na]+ и 633.3
[M+K]+; вычислено для C29H34N6O4S2 595.2, 617.2 и 633.2, соответственно. Найдено, %: C
58.61; H 5.80; N 14.12, S 10.75. C29H34N6O4S2. Вычислено, %: C 58.56; H 5.76; N 14.13, S
10.78.
124
1,3-Бис(5-гидроксипентил)-6-метилурацил (2.53)
К раствору 1.00 г (1.8 ммоль) мультигетероцикла 2.37а и 3 мг (1
OH
O
3
N
мол.%) MnSO4×Н2О в 60 мл ДМФА добавляли водные растворы
O
30%-го H2O2 (1 мл, 10.0 ммоль) и NaHCO3 (20 мл, 0.2 M).
N
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
OH
3
течение 15 минут, отфильтровывали. Растворитель отгоняли, в
2.53
остаток добавляли CHCl3. Образовавшийся осадок отфильтровывали и анализировали МС
ЭУ. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке с SiO2. Колонку
последовательно промывали петролейным эфиром, CH2Cl2, смесью растворителей CH2Cl2CH3OH 10:1. Из фракций смеси растворителей CH2Cl2-CH3OH 10:1 получено 0.44 г (82%)
соединения 2.53. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.57 с (1H, C5урH), 3.94 т (2H,
J=7.2 Гц, N3урCH2), 3.81 т (2H, J=7.6 Гц, N1урCH2), 3.67-3.62 м (4H, 2СH2O), 2.24 с (3H,
C6урСH3), 1.71-1.65 м (6H, 2CH2, 2OH), 1.65-1.61 м (4H, 2CH2), 1.47-1.42 м (4H, 2CH2).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.3, 152.1, 151.2, 101.7, 62.4, 62.2, 45.0, 41.1, 32.2, 32.0,
28.7, 27.2, 23.0, 19.7. ИК-спектр ( /см-1): 3434, 2938, 2864, 1695, 1656, 1616, 1469, 1432,
1323, 1210, 1074, 1056, 961, 919, 819, 770, 732, 629, 553, 451. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z:
298.3 [M]+; вычислено для C15H26N2O4 298.2. Найдено, %: C 60.41; H 8.81; N 9.42.
C15H26N2O4. Вычислено, %: C 60.38; H 8.78; N 9.39.
Синтез диазидов 2.67а-г,е. Общая методика. К раствору 1 экв дибромида 2.13а-г,е
в ДМФА добавляли 2 экв NaN3 и каталитическое количество NBu 4.HSO4. Реакционную
массу перемешивали при температуре 70 0С в течение 10 ч. Ход реакции контролировали
методом ТСХ. По охлаждении растворитель отгоняли, к остатку прибавляли 100-200 мл
хлороформа, отфильтровывали. Фильтрат упаривали и получали целевой диазид 2.67а-г,е.
1,3-Бис(3-азидопропил)-6-метилурацил (2.67а)
O
N
N
N
Синтезировали из 2.5 г (6.7 ммоль) соединения 2.13а и 0.87 г
(13.3 ммоль) NaN3 в 80 мл ДМФА. Получено 1.89 г (95%)
N
диазида 2.67а. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.60 c
O
N
(1H, C5урH), 4.04-4.00 т (2H, J=6.9 Гц, N3урCH2), 3.91-3.88 т
N
2.67а
N
N
(2H, J=7.4 Гц, N1урCH2), 3.45-3.42 м (2H, J=6.3 Гц, CH2N3),
125
3.37-3.34 м (2H, J=6.9 Гц, CH2N3), 2.27 c (3H, C6урCH3), 1.96-1.91 м (4H, 2CH2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.2, 151.5, 150.8, 101.5, 48.6, 44.0, 41.1, 40.2, 19.8. ИК-спектр (/см-1):
2098 (о.с., υ(N3)). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 292.3 [M]+; вычислено для C11H16N8O2
292.1. Найдено, %: C 45.23; H 5.54; N 38.36. C11H16N8O2. Вычислено, %: C 45.20; H 5.54; N
38.34.
1,3-Бис(4-азидобутил)-6-метилурацил (2.67б)
O
N
N
N
(15.4 ммоль) NaN3 в 100 мл ДМФА. Получено 1.61 г диазида
2
N
Синтезировали из 2.0 г (5 ммоль) соединения 2.13б и 1.00 г
2.67б (97%). Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.58 c
O
N
(1H, C5урH), 3.97-3.93 т (2H, J=7.2 Гц, N3урCH2), 3.86-3.82 т
2
N
N
N
2.67б
(2H, J=7.2 Гц, N1урCH2), 3.40-3.29 м (4H, 2CH2N3), 2.25 c (3H,
C6урCH3), 1.74-1.64 м (8H, 4CH2). ИК-спектр (/см-1): 2096
(о.с., υ(N3)). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 151.3, 150.6, 101.4, 48.5, 48.3, 43.7, 43.4,
29.7, 29.5, 28.9, 19.8. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 320.3 [M]+; вычислено для C13H20N8O2
320.2. Найдено, %: C 48.72; H 6.24; N 34.96. C13H20N8O2. Вычислено, %: C 48.74; H 6.29; N
34.98.
1,3-Бис(5-азидопентил)-6-метилурацил (2.67в)
O
N
N
N
(18.0 ммоль) NaN3 в 100 мл ДМФА. Получено 2.05 г диазида
3
N
Синтезировали из 2.5 г (6 ммоль) соединения 2.13в и 1.17 г
2.67в (98%). Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.57 c
O
N
3
2.67в
N
N
N
(1H, C5урH), 3.94-3.90 т (2H, J=7.5 Гц, N3урCH2), 3.83-3.79 т
(2H, J=7.5 Гц, N1урCH2), 3.31-3.25 м (4H, 2CH2N3), 2.25 c (3H,
C6урCH3), 1.68-1.64 м (8H, 4CН2), 1.48-1.44 м (4H, 2CН2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), ,
м.д.: 158.2, 157.2, 150.7, 100.7, 97.7, 79.8, 72.9, 58.2, 51.0, 44.7, 28.4, 23.7, 19.4. ИК-спектр
(/см-1): 2098 (о.с., υ(N3)). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 348.4 [M]+; вычислено для
C15H24N8O2 348.2. Найдено, %: C 51.62; H 6.87; N 32.18. C15H24N8O2. Вычислено, %: C 51.71;
H 6.94; N 32.16.
126
1,3-Бис(5-азидопентил)-5-бромурацил (2.67е)
O
N
N
Синтезировали из 1.5 г (3 ммоль) соединения 2.13е и 0.59 г
N
(9.0 ммоль) NaN3 в 60 мл ДМФА. Получено 1.26 г диазида
3
N
Br
O
2.67е (97%). Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.51 c
N
N
3
N
(1H, C6урH), 4.03-3.99 т (2H, J=7.3 Гц, N3урCH2), 3.80-3.76 т
N
(2H, J=7.3 Гц, N1урCH2), 3.32-3.29 м (4H, 2CH2N3), 1.70-1.64 м
2.67е
(8H, 4CН2), 1.48-1.44 м (4H, 2CН2). ИК-спектр (/см-1): 2098
(о.с., υ(N3)). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 159.0, 151.2, 150.2, 121.1, 58.0, 50.8, 40.1,
28.2, 23.9, 19.4. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 412.1 [M]+ , 435.1 [M+Na]+, 451.0 [M+K]+;
вычислено для C14H21N8O2Br 412.1, 435.1, 451.1. Найдено, %: C 40.65; H 5.13; N 27.04; Br
19.24. C14H21N8O2Br. Вычислено, %: C 40.69; H 5.12; N 27.11; Br 19.33.
1,3-Бис(6-азидогексил)-6-метилурацил (2.67г)
O
N
N
N
(17.6 ммоль) NaN3 в 100 мл ДМФА. Получено 2.05 г (61%)
4
N
Синтезировали из 4 г (8.8 ммоль) соединения 2.13г и 1.14 г
диазида 2.67г. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.57 c
O
N
(1H, C5урH), 3.93-3.89 т (2H, J=7.6 Гц, N3урCH2), 3.81-3.78 т
N
4
2.67г
N
N
(2H, J=7.9 Гц, N1урCH2), 3.29-3.24 м (4H, 2CH2N3), 1.68-1.59 м
(8H, 4CН2), 1.42-1.38 м (8H, 4CН2). ИК-спектр (/см-1): 2096
(о.с., υ(N3)). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 151.6, 151.4, 102.0, 49.5, 48.0, 43.7, 44.4,
30.1, 29.7, 29.5, 28.9, 26.4, 18.9. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 376.4 [M]+; вычислено для
C17H28N8O2 376.2. Найдено, %: C 54.26; H 7.53; N 29.80. C17H28N8O2. Вычислено, %: C 54.24;
H 7.50; N 29.77.
1-(5-Этоксикарбонил-6-оксогептил)-3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин (2.69а)
А. К раствору 1.4 г (5 ммоль) 1-(4-бромбутил)-3,6-диметилурацила
O
N
(2.12а) в 50 мл диоксана добавляли 3 мл АУЭ и раствор 0.15 г (6
O
O
N
2
O
O
2.69а
ммоль) натрия в 5 мл абсолютного этилового спирта. Реакционную
смесь кипятили при перемешивании семь часов. По охлаждении
реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали и
127
хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку промывали последовательно
петролейным эфиром, смесью растворителей диэтиловый эфир-петролейный эфир 1:1,
диэтиловым эфиром. Из фракций диэтилового эфира получено 1 г (63%) соединения 2.69а.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.60 с (1Н, C5урH), 4.21 к (2Н, J=7.0 Гц, ОСН2), 3.80
т (2Н, J=7.8 Гц, NСН2), 3.43 т (1Н, J=7.4Гц, СН), 3.32 с (3Н, NСН3), 2.25 с (3H, C6урСН3),
2.24 с (3H, СН3), 1.88-1.86 м (2Н, СН2), 1.70-1.66 м (2Н, СН2), 1.39-1.35 м (2Н, СН2), 1.28 т
(3Н, J=7.0 Гц, СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 203.1, 171.1, 162.3, 151.6, 151.4, 102.0,
61.3, 58.2, 48.0, 44.0, 30.3, 29.4, 28.1, 26.9, 23.4, 18.9, 14.1. ИК-спектр (/cm-1): 2972, 2938,
2866, 1432, 1366, 724 (, СН3, СН2), 1738, 1702, 1658 (C=O, 4=O, 2=O), 1623, 1535, 1471
(урациловый цикл), 1322, 1243, 1210, 1152, 1095, 1036, (NCN, C-C, C-N, C-O-C). Массспектр (ЭУ, 70эВ), m/z (Iотн (%)): 325 [M+1]+ (12), 324 [M]+ (54), 279 [M-45]+ (40), 195 (100),
140 (97), 96 (98), 43 (83). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 322.1683 [M]+; вычислено для
C16H24N2O5 324.1685. Найдено, %: C 59.25; H 7.44; N 8.61. C16H24N2O5. Вычислено, %: C
59.24; H 7.46; N 8.64.
Б. К раствору 0.15 г (6 ммоль) натрия в 10 мл абсолютного этилового спирта и 3 мл
АУЭ добавляли раствор 1.4 г (5 ммоль) 1-(4-бромбутил)-3,6-диметилурацила (2.12а) в 50
мл ДМФА. Реакционную смесь кипятили при перемешивании 27 ч. По охлаждении
реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали
через колонку с SiO2. Колонку промывали последовательно петролейным эфиром, смесью
растворителей диэтиловый эфир-петролейный эфир 1:1, диэтиловым эфиром. Из фракций
диэтилового эфира получено 0.3 г (19%) маслообразного соединения 2.69а.
1-(7-Этоксикарбонил-8-оксононил)-3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин (2.69б)
Получали в условиях синтеза соединения 2.69а из 1.69 г (5.5 ммоль)
O
N
1-(6-бромгексил)-3,6-диметилурацила (2.12б),
O
O
N
4
O
O
2.69б
0.15 г (6 ммоль)
натрия и 3 мл АУЭ в диоксане. Получено 0.8 г (41%) соединения
2.69б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.58 с (1Н, C5урH), 4.20
к (2Н, J=7.0 Гц, ОСН2), 3.78 т (2Н, J=7.8 Гц, NСН2), 3.36 т (1Н,
J=7.4 Гц, СН), 3.32 с (3Н, NСН3), 2.24 с (3H, C6урСН3), 2.22 с (3H, СН3), 1.85-1.82 м (2Н,
СН2), 1.65-1.61 м (2Н, СН2), 1.36 м (4Н, 2СН2), 1.27 т (3Н, J=7.0 Гц, СН3). Спектр ЯМР 13C
128
(CDCl3), , м.д.: 203.1, 171.1, 162.3, 151.6, 151.4, 102.0, 61.3, 58.2, 48.0, 44.2, 30.3, 29.4, 29.0,
28.1, 27.2, 26.7, 23.4, 18.9, 14.1. ИК-спектр ( /cm-1, раствор в CCl4): 2970, 2934, 2860, 1432,
1366 (, СН3, СН2), 1740, 1709, 1671 (C=O, 4=O, 2=O), 1634, 1548, 1469 (урациловый
цикл), 1242, 1210, 1181, 1148, 1095, 1035 (NCN, C-C, C-N, C-O-C). УФ-спектр (CCl4), /нм
(lg): 296 (4.18). Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), m/z (Iотн (%)): 353 [M+1]+ (3), 352 [M]+ (8), 337 [M45]+ (23), 223 (72), 140 (98), 96 (100), 41 (76). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 352.1999 [M]+;
вычислено для C18H28N2O5 352.1998. Найдено, %: C 61.37; H 7.98; N 7.91. C18H28N2O5.
Вычислено, %: C 61.34; H 8.01; N 7.95.
Продукты взаимодействия 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила (2.13в) с АУЭ
- 1,3-бис(6-этоксикарбонил-7-оксооктил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин (2.70а), 1-(6-этоксикарбонил-7-оксооктил)–3-(6-окса-7-метил-7ен-8-этоксикарбонилоктил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидина
(2.71),1-(6-этоксикарбонил-7-оксооктил)-3-(7-оксооктил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидина (2.72)
А. Взаимодействие 1,3-
O
O
O
O
3
N
O
O
O
N
O
O
N
метилурацила (2.13в) с
3
N
O
O
O
O
O
2.71
N
3
3
O
2.70а
O
O
3
N
3
бис(5-бромпентил)-6-
O
O
O
O
O
2.72
АУЭ
условиях
проводили
в
синтеза
соединения 2.69а, вводя в
реакцию 2.0 г (4.8 ммоль)
1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила (2.13в), 0.23 г (10 ммоль) натрия и 6 мл АУЭ. Из
первых фракций диэтилового эфира получено 0.15 г (6%) соединения 2.71. Масло. Спектр
ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.56 с (1Н, C5урH), 5.49 с (1Н, СН), 4.18 к (2Н, J=7.2 Гц,
С(О)ОСН2), 4.12 к (2Н, J=6.7 Гц, С(О)ОСН2), 3.92-3.88 м (4Н, NСН2, ОСН2), 3.78 т (2Н,
J=7.8 Гц, NСН2), 3.36 т (1Н, J=7.4Гц, СН), 2.24 с (3H, C6урСН3), 2.23 с (3H, СН3), 2.21 с (3H,
СН3), 1.92-1.82 м (4Н, 2СН2), 1.64 м (4Н, 2СН2), 1.38 м (4Н, 2СН2), 1.25 м (6Н, 2СН3).
Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 203.1, 172.2, 167.2, 162.3, 151.6, 151.4, 102.2, 87.7, 61.0,
58.2, 48.0, 44.4, 30.6, 29.4, 29.0, 28.1, 27.2, 26.4, 23.4, 18.9, 14.2. ИК-спектр ( /cm-1): 2972,
2933, 2863, 1737, 1698, 1657, 1623, 1598, 1533, 1471, 1430, 1364, 1321, 1240, 1212, 1152,
129
1095, 1036, 722. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 522.6 [M]+; вычислено для C27H42N2O8 522.6.
Найдено, %: C 61.92; H 8.00; N 5.27. C27H42N2O8. Вычислено, %: C 62.05; H 8.10; N 5.36. Из
последующих фракций диэтилового эфира получено 1.53 г
(61%)
соединения 2.70а.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.60 с (1Н, C5урH), 4.21-4.16 м (4Н, 2ОСН2), 3.89 т
(2Н, J=7.5 Гц, NСН2), 3.77 т (2Н, J=7.8 Гц, NСН2), 3.42-3.37 м (2Н, 2СН), 2.23 с (3H,
C6урСН3), 2.21 с (6H, 2СН3), 1.85-1.82 м (4Н, 2СН2), 1.64-1.61 м (4Н, 2СН2), 1.37-1.34 м (4Н,
2СН2), 1.27 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 202.9, 171.1, 162.3, 151.6, 151.4,
102.0, 61.0, 58.2, 48.0, 44.4, 30.6, 29.4, 29.0, 28.1, 27.2, 26.4, 23.4, 18.9, 14.1. ИК-спектр (/cm1
): 2970, 2936, 2861, 1433, 1362, 726 (, СН3, СН2), 1739, 1713, 1661 (C=O, 4=O, 2=O),
1622, 1536, 1467 (урациловый цикл), 1241, 1210, 1152, 1096, 1026, (NCN, C-C, C-N, C-OC). Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), m/z (Iотн (%)): 523 [M+1]+ (28), 522 [M]+ (10), 393 [M-29]+ (60),
363 (43), 279 (60), 237 (47), 195 (65), 167 (55), 140 (67), 127 (83), 96 (86), 43 (100). Массспектр MALDI-TOF, m/z: 522.2939 [M]+; вычислено для C27H42N2O8 522.2941. Найдено, %: C
61.95; H 8.12; N 5.32. C27H42N2O8. Вычислено, %: C 62.05; H 8.10; N 5.36. Из последующих
фракций диэтилового эфира получено 0.1 г (4%) соединения 2.72. Масло. Спектр ЯМР 1Н
(CDCl3), , м.д.: 5.55 с (1Н, C5урH), 4.19-4.17 к (2Н, J=7.2 Гц, ОСН2), 3.89 т (2Н, J=7.7 Гц,
NСН2), 3.77 т (2Н, J=7.8 Гц, NСН2), 3.38 т (1Н, J=7.2 Гц, СН), 2.42 т (2Н, J=7.0 Гц, СН2),
2.21 с (3H, СН3), 2.21 с (3H, C6урСН3), 1.86-1.83 м (2Н, СН2), 1.64-1.58 м (4Н, 2СН2), 1.34 м
(6Н, 3СН2), 1.28 т (3Н, J=7.0 Гц, СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 207.7, 202.9, 171.1,
162.3, 151.6, 151.4, 102.0, 61.3, 57.9, 47.1, 44.1, 43.3, 29.0, 28.1, 27.2, 26.3, 23.4, 18.9, 14.1.
ИК-спектр ( /cm-1): 2972, 2933, 2863, 1735, 1696, 1657, 1623, 1533, 1471, 1430, 1364, 1321,
1240, 1212, 1152, 1095, 1036, 722. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 450.5 [M]+; вычислено для
C24H38N2O6 450.5. Найдено, %: C 63.86; H 8.55; N 6.19. C24H38N2O6. Вычислено, %: C 63.97;
H 8.50; N 6.22.
Б. К раствору 0.09г (2ммоль) натрия в 15 мл абсолютного этанола и 1.5 мл АУЭ при
перемешивании по каплям приливали раствор 1 г (2ммоль) 1,3-бис(5-бромпентил)-6метилурацила (2.13в) в 40 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь кипятили при
перемешивании 30 ч. По охлаждении реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат
концентрировали и хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку промывали
последовательно
петролейным
эфиром,
смесью
130
растворителей диэтиловый
эфир-
петролейный эфир 1:1, диэтиловым эфиром. Из фракций диэтилового эфира получено 0.28
г (23%) соединения 2.70а.
В. К кипящему раствору 1.3 г (11.6 ммоль) KOBu-трет в 10 мл трет-бутилового
спирта прикапывали раствор 3 мл АУЭ в 5 мл трет-бутилового спирта. Смесь
перемешивали 30 минут и добавляли раствор 2.5 г (5.8 ммоль) 1, 3-бис(5-бромпентил)- 6метилурацила (2.13в) в 20 мл трет-бутилового спирта и 0.19 г (1.16 ммоль) KI.
Реакционную смесь кипятили при перемешивании до расходования по данным ТСХ
исходного соединения 2.13в (20ч). По охлаждении реакционную смесь отфильтровывали,
концентрировали и хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку последовательно
промывали петролейным эфиром, диэтиловым эфиром. Из фракций диэтилового эфира
получено 1.15 г (37%) соединения 2.70а.
1,3-Бис(7-этоксикарбонил-7-оксононил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин (2.70б)
Получали в условиях синтеза соединения 2.69а из 1.5 г (0.003
O
O
O
4
N
O
O
O
N
4
2.70б
O
O
моль) 1,3-бис(6-бромгексил)-6-метилурацила (2.13г), 0.14 г (0.006
моль) натрия и 3 мл АУЭ. Получено 0.90 г (51%) соединения
2.70б. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 5.55 с (1Н, C5урH),
4.22-4.16 м (4Н, 2ОСН2), 3.91-3.87 т (2Н, J=7.7 Гц, NСН2), 3.793.75 т (2Н, J=7.7 Гц, NСН2), 3.41-3.36 м(2Н, 2СН), 2.22 с (6H,
2СН3), 2.21 с (3H, C6урСН3), 1.84-1.80 м (4Н, 2СН2), 1.60 м (4Н, 2СН2), 1.34 м (8Н, 4СН2),
1.27 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 203.1, 171.1, 171.0, 162.3, 151.6, 151.4,
102.0, 61.3, 58.2, 48.0, 44.2, 30.3, 29.4, 29.0, 28.1, 27.2, 26.8, 26.7, 23.4, 19.0, 14.2. ИК-спектр
( /cm-1, раствор в CCl4): 2980, 2935, 2860, 1432, 1357 (, СН3, СН2), 1741, 1717, 1667
(C=O, 4=O, 2=O), 1625, 1544, 1467 (урациловый цикл), 1242, 1209, 1179, 1097, 1034
(NCN, C-C, C-N, C-O-C). Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 550.6 [M]+; вычислено для
C29H46N2O8 550.6. Найдено, %: C 63.27; H 8.33; N 5.01. C29H46N2O8. Вычислено, %: C 63.25;
H 8.42; N 5.09.
131
1-(3,6-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)-6-(6-метил-4-оксо-2-тио-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)гексан (2.74)
O
O
К раствору 0.07 г (3.2 ммоль) натрия в 5 мл абсолютного
O
N
NH
N
S
4
NH
2.74
этанола добавляли 0.18 г (2.4 ммоль) тиомочевины и раствор
0.56 г (1.6 ммоль) соединения 2.69б в 45 мл абсолютного
этанола. Реакционную смесь кипятили при перемешивании 9 ч.
По охлаждении раствор упаривали, добавляли 50 мл воды, подкисляли соляной кислотой
до pH=6, образовавшийся осадок отфильтровывали, осадок сушили в вакууме. Получено
0.24 г (42%) диурацила 2.74. Т.пл. 270 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3+ДМСО-d 6 2:1), , м.д.:
12.24 и 12.02 оба с (по 1H, 2NH), 5.61 с (1Н, C5урH), 3.74 т (2Н, J=7.3 Гц, NСН2), 3.31 с (3Н,
NСН3), 2.24 уш. сигнал (5H, С5урСН2, C6урСН3), 2.10 с (3H, C6урСН3), 1.54 м (2Н, СН2), 1.30
м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 175.2, 161.5, 161.3, 158.6, 151.3, 102.0,
48.0, 30.6, 29.4, 29.0, 26.8, 26.7, 20.8, 18.9, 17.4. ИК-спектр ( /cm-1, в KBr): 3209, 3136 (NH),
3060 (5-H), 2929, 2857, 1431, 1366 (, СН3, СН2), 1692, 1642 (С(4)=O, С(2)=O), 1611,
1563, 1472 (урациловый цикл), 1227, 1216, 1135 (NCN, C-C, C-N, С(2)=S). Масс-спектр
(ЭУ), m/z: 364.2 [M]+; вычислено для C17H24N4O3S 364.2. Найдено, %: C 56.05; H 6.58; N
15.31; S 8.67. C17H24N4O3S. Вычислено, %: C 56.02; H 6.64; N 15.37; S 8.80.
1,3-Бис[5-(6-метил-4-оксо–2-тио-1,2,3,4-тетрагидропиримидин –
5-ил)пентил]-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин (2.75)
К раствору 1.64 г (3 ммоль) соединения 2.70а в 50 мл абсолютного
O
NH
S
O
NH
3
раствор 0.3 г (12 ммоль) натрия в 10 мл абсолютного этанола.
N
O
O
N
Реакционную смесь кипятили при перемешивании 12 часов. По
NH
S
3
NH
2.75
этилового спирта добавляли 0.46 г (6 ммоль) тиомочевины (2.73) и
охлаждении реакционную смесь упаривали, добавляли 50 мл
воды, подкисляли соляной кислотой до pH=6, образовавшийся
осадок отфильтровывали. Осадок растворяли в 15 мл метанола и
хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку промывали последовательно смесями
растворителей CHCl3-CH3OH 40:1, CHCl3-CH3OH 20:1, CHCl3-CH3OH 10:1. Из фракций
смеси растворителей CHCl3-CH3OH 10:1 получено 0.15 г (9%) триурацила 2.75. Т.пл. 210
o
C. Спектр ЯМР 1H (CDCl3+ДМСО-d6 2:1), δ, м.д.п.: 12.03, 11.99, 11.94, 11.91 все с (по 1H,
132
4NH), 5.52 с (1Н, C5урH), 3.84-3.76 м (4Н, 2NСН2), 2.33-2.28 м (4H, 2С5урСН2), 2.26, 2.15,
2.14 все с (по 3H, 3C6урСН3), 1.64-1.56 м (4Н, 2СН2), 1.44-1.30 м (8Н, 4СН2). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d 6), , м.д.: 175.2, 175.0, 161.5, 161.3, 158.6, 158.4, 151.3, 102.0, 48.0, 48.2, 30.6,
29.4, 29.2, 29.0, 26.8, 26.7, 20.8, 19.0, 17.6, 17.4. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 3207, 3133, 3062,
2929, 2855, 1690, 1640, 1609, 1563, 1470, 1431, 1366, 1225, 1218, 1133. Масс-спектр MALDITOF, m/z: 547.1 [M+H]+, 569.2 [M+Na]+, 585.1 [M+K]+; вычислено для C25H34N6O4S 2 547.2,
569.2, 585.2. Найдено, %: C 54.99; H 6.19; N 15.31; S 11.72. C25H34N6O4S2. Вычислено, %: C
54.92; H 6.27; N 15.37; S 11.73.
1 - (3,6-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)-6-(6-метил-4оксо-2-тиадецил - 1, 2, 3, 4 -тетрагидропиримидин-5-ил)гексан (2.76)
O
O
К раствору 0.2 г (0.5 ммоль) соединения 2.74 в 30 мл
O
N
NH
N
ДМФА
S
4
2.76
N
добавляли
0.012
г
(0.50
ммоль)
NaH,
7
предварительно обработанного гексаном. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре
(18-22С) 1 ч, добавляли раствор 0.011 г (0.50 ммоль) бромистого децила в 10 мл ДМФА и
перемешивали еще 5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме,
добавляли в остаток 30 мл CHCl3, отфильтровывали. Фильтрат упаривали, в остаток
добавляли 50 мл диэтилового эфира, декантировали. После двухкратной декантации
диэтилового эфира и сушки остатка получено 0.18 г (71%) диурацила 2.76. Т.пл. 80 oC.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 11.83 с (1H, NH), 5.58 с (1Н, C5урH), 3.79 т (2Н, J=7.7 Гц,
NСН2), 3.30 с (3Н, NСН3), 3.14 т (2H, J=7.4 Гц SСН2), 2.33 т (2H, J=7.7 Гц, C5урСН2), 2.25,
2.15 оба с (по 3H, 2C6урСН3), 1.64-1.26 м (22Н, 11СН2), 0.88 т (3Н, J=7.0 Гц, СН3). Спектр
ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 179.1, 166.4, 161.3, 158.6, 151.3, 102.2, 74.7, 48.0, 31.9, 30.6, 30.3,
29.6, 29.0, 28.9, 28.5, 25.6, 21.1, 18.9, 14.1. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 504.4[M]+;
вычислено для C27H44N4O3S 504.3. Найдено, %: C 64.16; H 8.73; N 11.11; S 6.29.
C27H44N4O3S. Вычислено, %: C 64.25; H 8.79; N 11.10; S 6.35.
133
9, 34-Дигидро-31, 33, 35-триметил-11, 18-дитиа-1, 9, 20, 28, 32, 34гексаазапентацикло[26, 3, 1, 213,16, 2 19,22]октатриаконта-7(8), 9(10), 13(14), 15(16), 37(38),
22(33), 30(31)- гептаен-8, 21, 36-трион (2.80)
К раствору 0.1 г (0.18 ммоль) соединения 2.75 в 30 мл ДМФА
O
NH
S
O
N
3
O
0.01
г
(0.4
ммоль)
NaH,
предварительно
обработанного гексаном. Реакционную смесь перемешивали
N
O
N
добавляли
при комнатной температуре 0.5 ч, добавляли раствор 0.05 г
NH
S
3
N
2.80
(0.19 ммоль) пара-дибромксилилена (2.79) в 10 мл ДМФА и
перемешивали еще 25 ч при температуре 30-35 C.
Растворитель отгоняли в вакууме, добавляли в остаток 30 мл
CHCl3, отфильтровывали и хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку промывали
последовательно смесями растворителей CHCl3-CH3OH 80:1, CHCl3-CH3OH 60:1. Из
фракций смеси растворителей CHCl3-CH3OH 60:1 получено 0.013 г (12%) пиримидинофана
2.80. Т.пл. 194 oC. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 9.95 с (2H, 2NH), 7.25-7.18 м (4Н, ArH),
5.60 с (1Н, C5урH), 4.32 уш. сигнал (4Н, 2SCH2Ph), 3.95-3.87 м (4Н, 2NСН2), 1.75-1.34 м
(12Н, 6СН2), 2.37-2.32 м (4H, 2 C5урСН2), 2.24 с (3H, C6урСН3), 2.18 с (6H, 2C6урСН3). Спектр
ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.4, 161.5, 160.8, 152.3, 151.6, 134.4, 128.9, 102.1, 49.6, 46.0, 39.3,
31.3, 30.0, 29.7, 28.8, 26.1, 24.5, 24.1, 20.9, 18.9. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 648.5 [M]+ ,
671.2 [M+Na]+; вычислено для C33H40N6O4S2 648.3, 671.2. Найдено, %: C 61.09; H 6.25; N
12.91; S 9.96. C33H40N6O4S2. Вычислено, %: C 61.09; H 6.21; N 12.95; S 9.88.
1-[6-(5-Метил-2,3-дигидро-3-пиразолон-4-ил)гексил]-3,6-диметилурацил (2.82)
O
К раствору 1.05 г (2.9 ммоль) соединения 2.69б в 20 мл этанола
N
O
N
4
N
NH
O
2.82
добавляли 3 мл уксусной кислоты и раствор 1 г (20ммоль)
гидразина моногидрата в 10 мл этанола. Реакционную смесь
кипятили при перемешивании в течение 1 часа. Образовавшийся
осадок отфильтровывали. Фильтрат выдерживали в холодильнике трое суток и
отфильтровывали. Осадки объединяли, сушили. Получено 0.57 г (60%) мультигетероцикла
2.82. Т.пл. 180 oC. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 6), , м.д.: 5.60 с (1Н, C5урH), 3.75-3.71 м (2H,
J=7.9 Гц, N1урCH2), 3.13 с (3H, N3урCH3), 2.24 с (3H, C6урCH3), 2.18-2.15 м (2H, C4пиразСH2),
2.02 с (3H, C5пиразCH3), 1.55-1.51 м (2H, CH2), 1.40-1.37 м (2H, CH2), 1.28-1.26 м (4H, 4CH2),
134
1.28-1.25 т (1Н, J=3.2 Гц, C4пиразH). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 177.4, 162.3, 155.6,
151.6, 102.3, 48.0, 30.6, 29.9, 29.4, 28.6, 27.6, 19.3, 18.9. ИК-спектр ( /cm-1, в KBr): 2932,
2858, 1706, 1652, 1613, 1524, 1477, 1431, 1367, 1326, 1269, 1209, 1162, 1142, 1041, 961, 874,
822, 801, 767, 718, 661, 579, 546, 479, 433. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 320.8 [M]+, 342.8
[M+Na]+ и 358.9 [M+К]+ вычислено для C16H24N4O3 320.2, 343.2 и 359.1. Найдено, %: C
60.10; H 7.51; N 17.52. C16H24N4O3. Вычислено, %: C 59.98; H 7.55; N 17.49.
Взаимодействие диазидов 2.67а,в,г с алкинами. Общая методика. К раствору 1
экв диазида 2.67а,в,г в смеси EtOH - Н2О 1:1, при перемешивании последовательно
добавляли 2 экв алкина, раствор в воде 1/10 экв аскорбата натрия, C6H7O6Na и раствор в
воде 1/100 экв пентагидрата меди (II), CuSO4.5H2O. Растворитель упаривали, в остаток
добавляли 100-150 мл CHCl3, отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме.
В
остаток добавляли 50-70 мл диэтилового эфира, декантировали. Остаток сушили и
получали целевой продукт 2.84а-ж.
1,3-Бис[3-(4-бутил-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-6-метилурацил (2.84а)
Синтезировали из 1.4 г (4.8 ммоль) соединения 2.67а,
2
N
1
O
N
3
N
0.78 г (9.6 ммоль) 1-гексина в смеси 10 мл воды и 10
4
N
мл EtOH, в которую прибавляли 1.4 мл (0.46 ммоль)
5
O
свежеприготовленного
N
N
N
N
C6H7O6Na и 0.17 мл
водного
раствора
(0.046 ммоль) 0.46М водного
CuSO4.5H2O.
раствора
2.84а
0.56М
Получено
0.87
г
(40%)
соединения 2.84а. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), ,
м.д.: 7.40, 7.38 оба с (по 1H, 2C5триазолН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.44-4.35 м (4H, 2N1триазолСН2),
4.04-4.01 т (2H, J=6.6 Гц, N3урСН2), 3.90-3.87 т (2H, J=7.6 Гц, N1урСН2), 2.74-2.67 м (4H,
2С4триазолСН2), 2.34-2.26 м (4H, 2СН2), 2.13 с (3H, C6урСН3), 1.68-1.62 м (4Н, 2СН2), 1.41-1.35
м (4Н, 2СН2), 0.95-0.91 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 162.0, 151.6,
151.4, 130.7, 122.9, 102.4, 49.1, 45.5, 41.9, 31.6, 30.9, 26.8, 25.9, 22.3, 19.1, 14.1. ИК-спектр
( /cm-1): 3685, 3643, 3441, 3134, 3081, 2958, 2931, 2860, 2097, 1701, 1659, 1622, 1552, 1455,
1432, 1405, 1368, 1264, 1216, 1136, 1047, 929, 817, 769, 731, 661, 627, 582, 554. Масс-спектр
MALDI-TOF,
m/z:
456.0
[M]+,
479.0
[M+Na]+ ,
135
495.0
[M+K]+,
вычислено
для
C23H36N8O2 456.3, 479.3, 495.3. Найдено, %: C 60.52; H 7.96; N 24.56. C23H36N8O2.
Вычислено, %: C 60.50; H 7.94; N 24.54.
1,3-Бис[3-(4-октил-1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-6-метилурацил (2.84б)
N
O
N
Синтезировали из 1 г (3.4 ммоль) соединения 2.67а и
N
0.94 г (6.8 ммоль) 1-децина в смеси 10 мл воды и 10 мл
N
O
5
N
N
N
EtOH, в которую прибавляли 0.82 мл (0.46 ммоль)
свежеприготовленного
N
0.56М
водного
раствора
C6H7O6Na и 0.1 мл (0.046 ммоль) 0.46М водного
2.84б
раствора
5
CuSO4.5H2O.
Получено
0.55
г
(28%)
соединения 2.84б. Т. пл. 97 oC. Спектр ЯМР 1Н
(CDCl3), , м.д.: 7.38 уш. с (2H, 2C5триазолН),
5.52 с (1H, C5урH), 4.44-4.35 м (4H,
2N1триазолСН2), 4.04-4.01 т (2H, J=6.4 Гц, N3урСН2), 3.90-3.87 т (2H, J=7.2 Гц, N1урСН2), 2.702.66 м (4H, 2С4триазолСН2), 2.33-2.27 м (4H, 2СН2), 2.12 с (3H, C6урСН3), 1.66-1.60 м (8Н,
4СН2), 1.32-1.27 м (16Н, 8СН2), 0.89-0.86 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.:
162.0, 151.6, 151.4, 130.7, 122.9, 102.4, 49.1, 45.5, 41.9, 31.9, 31.6, 30.9, 29.6, 29.3, 29.2, 28.3,
26.8, 25.9, 22.7, 22.3, 19.1, 14.1. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 3118, 3063, 2957, 2924, 2851,
2096, 1703, 1659, 1626, 1556, 1467, 1450, 1429, 1403, 1376, 1357, 1335, 1218, 1189, 1157,
1056, 999, 864, 763, 721, 625, 553, 427. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 569.7 [M+1]+, 591.7
[M+Na]+, 607.8 [M+K]+ , вычислено для C31H52N8O2 569.4, 591.4, 607.4. Найдено, %: C 65.50;
H 9.23; N 19.75. C31H52N8O2. Вычислено, %: C 65.45; H 9.21; N 19.70.
1,3-Бис[5-(4-октил-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]-6-метилурацил (2.84в)
N
O
N
Синтезировали из 0.8 г (2.3 ммоль) соединения 2.67в, 0.63 г
N
(4.6 ммоль) 1-децина в смеси 10 мл воды и 10 мл EtOH, в
3
N
O
5
N
N
3
N
которую
прибавляли
0.82
мл
(0.46
ммоль)
свежеприготовленного 0.56М водного раствора C6H7O6Na и
N
0.1 мл (0.046 ммоль) 0.46М водного раствора CuSO4.5H2O.
2.84в
5
Получено 0.79 г (55%) соединения 2.84в. Масло. Спектр
ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.53, 7.50 оба с (по 1H, 2C5триазолН), 5.56 с (1H, C5урH), 4.36-4.32 м
(4H, 2N1триазолСН2), 3.93-3.89 т (2H, J=7.5 Гц, N3урСН2), 3.78-3.74 т (2H, J=7.9 Гц, N1урСН2),
136
2.70-2.65 м (4H, 2С4триазолСН2), 2.22 с (3H, C6урСН3), 1.95-1.85 м (4Н, 2СН2), 1.70-1.58 м (8Н,
4СН2), 1.40-1.25 м (24Н, 12СН2), 0.89-0.86 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.:
162.0, 151.6, 151.4, 130.7, 122.9, 102.4, 52.4, 48.0, 44.5, 41.9, 31.9, 31.6, 30.9, 29.6, 29.4, 29.3,
29.2, 28.3, 26.8, 25.9, 22.7, 22.3, 18.9, 14.2. ИК-спектр ( /cm-1): 3132, 3074, 2928, 2856, 2418,
2244, 2096, 1700, 1660, 1621, 1551, 1466, 1433, 1403, 1363, 1214, 1136, 1110, 1052, 921, 816,
770, 732, 645, 626, 581, 548, 448. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 625.6 [M+H]+ , вычислено
для C35H60N8O2 625.5. Найдено, %: C 67.30; H 9.73; N 17.95. C35H60N8O2. Вычислено, %: C
67.27; H 9.68; N 17.93.
1, 3 - Бис[5 - (4-оксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]-6-метилурацил (2.84г)
N
O
N
3
N
Синтезировали из 0.5 г (1.4 ммоль) соединения 2.67в, 0.16 г (2.8
N
OH
O
ммоль) пропаргилового спирта в смеси 5 мл воды и 5 мл EtOH,
в
N
N
N
3
N
2.84г
которую
добавляли
0.50
мл
(0.28
ммоль)
свежеприготовленного 0.56М водного раствора C6H7O6Na и 0.1
OH
мл (0.025 ммоль) 0.25М водного раствора CuSO4.5H2O. Получе-
но 0.64 г (98%) соединения 2.84г. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.62, 7.60 оба с
(по 1H, 2C5триазолН), 5.55 с (1H, C5урН), 4.80-4.77 м (4Н, 2С4триазолСН2), 4.39-4.33 м (4Н,
2N1триазолСН2), 3.90-3.86 т (2H, J=7.5 Гц, N3урСН2), 3.78-3.74 т (2H, J=7.9 Гц, N1урСН2), 3.48 с
(2Н, 2ОН), 2.22 с (3Н, C6ур СH3), 1.99-1.93 м (4Н, 2СН2), 1.67-1.63 м (4Н, 2СН2), 1.37-1.33 м
(4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 162.2, 151.7, 151.2, 142.3, 128.6, 53.5, 52.4,
48.2, 44.1, 30.3, 29.6, 28.7, 24.3, 22.6, 19.2. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 461.2 [M+H]+,
483.2 [M+Na]+ и 500.1 [M+K]+, вычислено для C21H32N8O4 461.3, 483.2 и 499.2. Найдено, %:
C 54.73; H 6.91; N 24.35. C21H32N8O4. Вычислено, %: C 54.77; H 7.00; N 24.33.
1,3-Бис[5-(4-фенил-1,2,3-триазол-1-ил)пентил]-6-метилурацил (2.84д)
N
O
N
N
(8.5 ммоль) фенилацетилена в смеси 10 мл воды и 10 мл
3
N
Синтезировали из 1.5 г (4.3 ммоль) соединения 2.67в, 0.87 г
O
EtOH,
N
N
3
N
2.84д
N
в
которую
прибавляли
1.5
мл
(0.20
ммоль)
свежеприготовленного 0.56М водного раствора C6H7O6Na и
0.29 мл (0.017 ммоль) 0.46М водного раствора CuSO4.5H2O.
Продукт очищали колоночной хроматографией на SiO2.
137
Колонку последовательно промывали петролейным эфиром, хлороформом, смесью
растворителей CHCl3-CH3OH 80:1. Из фракций смеси растворителей CHCl3-CH3OH 80:1
получено 1.10 г (46%) соединения 2.84д. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.:
7.83-7.80 м (4Н, 4ArH), 7.79, 7.77 оба с (по 1H, 2C5триазолН), 7.42-7.33 м (6Н, 6ArH), 5.51 с
(1H, C5урН), 4.80-4.77 м (4Н, 2С4триазолСН2), 4.43-4.38 м (4Н, 2N1триазолСН2), 3.93-3.90 т (2H,
J=7.2 Гц, N3урСН2), 3.75-3.72 т (2H, J=7.8 Гц, N1урСН2), 2.16 с (3Н, C6ур СH3), 2.00-1.94 м (4Н,
2СН2), 1.70-1.65 м (4Н, 2СН2), 1.39-1.34 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.:
161.8, 151.7, 150.7, 130.4, 127.7, 125.4, 119.3, 101.4, 95.8, 49.8, 44.4, 40.2, 29.4, 27.8, 26.3,
23.2, 19.3. ИК-спектр (/cm-1): 3583, 3133, 3091, 3009, 2946, 2863, 1732, 1698, 1658, 1620,
1468, 1431, 1404, 1361, 1218, 1078, 1047, 974, 917, 818, 759, 696, 666, 627. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 553.2 [M+Н]+ , 575.2 [M+Na]+ и 591.2 [M+K]+, вычислено для
C31H36N8O2 553.2, 575.3 и 591.3. Найдено, %: C 67.35; H 6.60; N 20.22. C31H38N8O2.
Вычислено, %: C 67.37; H 6.57; N 20.27.
1, 3 - Бис[6- (4 -оксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)гексил]-6-метилурацил (2.84е)
N
O
N
4
N
Синтезировали из 2.05 г (5.4 ммоль) соединения 2.67г, 0.6 г
N
OH
O
(10.8 ммоль) пропаргилового спирта в смеси 5 мл воды и 5 мл
EtOH,
N
N
4
2.84е
N
N
в
которую
добавляли
2.05
мл
(0.28
ммоль)
свежеприготовленного 0.56М водного раствора C6H7O6Na и 0.4
OH
мл (0.025 ммоль) 0.25М водного раствора CuSO4.5H2O. Получе-
но 2.18 г (82%) соединения 2.84е. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.59 уш. с (2H,
2C5триазолН), 5.56 с (1H, C5урН), 4.79-4.76 м (4Н, 2С4триазолСН2), 4.37-4.33 м (4Н, 2N1триазолСН2),
3.89-3.38 м (4H, N3урСН2, N1урСН2), 3.45 с (2Н, 2ОН), 2.23 с (3Н, C6урСH3), 1.91-1.88 м (4Н,
2СН2), 1.70-1.66 м (4Н, 2СН2), 1.40-1.28 м (8Н, 4СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.:
162.1, 151.5, 151.3, 142.0, 128.5, 53.2, 52.4, 48.0, 44.3, 30.2, 29.6, 28.7, 24.3, 22.6, 22.2, 22.0,
19.0. ИК-спектр (/cm-1): 3138, 3095, 2934, 2861, 2363,4, 2191, 2095, 1698, 1657, 1622, 1433,
1403, 1363, 1212, 1137, 1053, 1014, 914, 817, 769, 665, 627, 581, 544, 448. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 489.0 [M+Н]+, вычислено для C23H36N8O4 489.3. Найдено, %: C 56.57; H
7.44; N 22.95. C23H36N8O4. Вычислено, %: C 56.54; H 7.42; N 22.93.
138
1,3-Бис[6-(4-бутил-1,2,3-триазол-1-ил)гексил]-6-метилурацил (2.84ж)
2
N
1
O
N
4
N
3
Синтезировали из 1.8 г (4.7 ммоль) соединения 2.67г, 0.77 г
4
(9.4 ммоль) 1-гексина в смеси 10 мл воды и 10 мл EtOH, в
N
5
которую
O
N
N
4
1.8
мл
(0.24
ммоль)
свежеприготовленного 0.56М водного раствора C6H7O6Na и
N
N
прибавляли
0.35 мл (0.021 ммоль) 0.46М водного раствора CuSO4.5H2O.
2.84ж
Продукт очищали колоночной хроматографией на SiO2.
Колонку последовательно промывали петролейным эфиром, смесью растворителей EtOAcCH3OH 30:1, EtOAc-CH3OH 10:1. Из фракций смеси растворителей EtOAc-CH3OH 30:1
получено 0.73 г (28%) соединения 2.84ж. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.:
7.26, 7.25 оба с (по 1H, 2C5триазолН), 5.55 с (1H, C5урH), 4.32-4.27 м (4H, 2N1триазолСН2), 3.903.87 т (2H, J=7.5 Гц, N3урСН2), 3.78-3.75 т (2H, J=8.0 Гц, N1урСН2), 2.73-2.69 м (4H,
2С4триазолСН2), 2.21 с (3H, C6урСН3), 1.92-1.89 м (4Н, 2СН2), 1.67-1.62 м (8Н, 4СН2), 1.39-1.36
м (12Н, 6СН2), 0.95-0.92 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 151.6, 151.4,
130.7, 122.9, 102.4, 52.4, 48.0, 44.5, 41.9, 31.9, 31.6, 30.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.3, 26.8,
25.9, 22.7, 22.3, 18.9, 14.2. ИК-спектр ( /cm-1): 3443, 3132, 2931, 2859, 2094, 1868, 1699,
1659, 1622, 1544, 1467, 1432, 1402, 1362, 1320, 1214, 1139, 1093, 1048, 817, 770, 731, 669,
627, 552. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 541.1 [M+Н]+, 563.1 [M+Na]+ и 579.2 [M+К]+,
вычислено для C29H48N8O2 541.4, 563.4 и 579.4. Найдено, %: C 64.43; H 8.97; N 20.75.
C29H48N8O2. Вычислено, %: C 64.41; H 8.94; N 20.72.
Продукты взаимодействия 1,3-бис(4-азидобутил)-6-метилурацила (2.67б) c 1,3биспропаргил резорцином (2.85) - 12,1 4-диоксо-16-метил-1(1,3)-пиримидина6(1,4),12(4,1)-ди-1,2,3-триазола-9(1,3)-бензола-8,10-диоксигексадекафан (2.86), 1,3бис{4-[4-(1-оксиметил – 3 -оксипропаргилбензол)-1,2,3-триазол-1-ил]бутил}-6метилурацил (2.87)
N
O
N
N
N
O
2
N
N
O
N
N
2
N
2.86
O
O
N
N
O
2
N
O
N
N
2
N
O
2.87
139
N
O
O
К раствору 0.18 г (0.9 ммоль) C6H7O6Na и 0.02 г (0.08 ммоль) CuSO4.5H2O в смеси
100 мл воды и 100 мл EtOH при перемешивании в течение 4 ч по каплям одновременно
добавляли растворы 1.37 г (4.3 ммоль) соединения 2.67б в 75 мл EtOH и 0.81 г (4.3 ммоль)
1,3-биспропаргил резорцина (2.85) в 75 мл EtOH. По окончании прикапывания
реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, после чего
упаривали в вакууме и к остатку добавляли 100 мл CHCl3. Образовавшийся осадок
отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали через колонку с SiO2.
Колонку промывали последовательно петролейным эфиром, смесью растворителей EtOAcCH3OH 50:1, EtOAc-CH3OH 30:1. После упаривания второго элюата получили 0.12 г (5%)
гетероциклофана 2.86. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.66, 7.64 оба с (по 1H, 2
C5триазолН), 7.18 м (1Н, ArH), 6.62 м (3Н, 3ArH), 5.59 с (1H, C5урH), 5.18 уш.с (4Н,
2С4триазолСН2), 4.43-4.40 м (4H, 2N1триазолСН2), 3.97-3.94 т (2H, J=7.5 Гц, N3урСН2), 3.86-3.82 т
(2H, J=7.6 Гц, N1урСН2), 2.25 с (3H, C6урСН3), 1.72 м (4Н, 2СН2), 1.65 м (4Н, 2СН2). Спектр
ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.9, 161.6, 151.8, 151.4, 142.4, 130.7, 128.8, 106.6, 101.9, 100.4,
72.3, 52.8, 52.4, 47.1, 43.5, 26.3, 25.4, 25.2, 25.1, 18.7. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 507.3
[M+H]+, 529.2 [M+Na]+ и 545.3 [M+K]+ , вычислено для C25H30N8O4 507.2, 529.2 и 545.2.
Найдено, %: C 59.30; H 5.93; N 22.15. C25H30N8O4. Вычислено, %: C 59.28; H 5.97; N 22.12.
После упаривания третьего элюата получили 0.1 г (3%) мультигетероцикла 2.87.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 7.64 уш. с (2H, 2C5триазолН), 7.21-7.17 м (2Н, 2ArH),
6.64-6.58 м (6Н, 6ArH), 5.56 с (1H, C5урH), 5.18, 5.17 оба с (по 2Н, 2С4триазолСН2), 4.66 м (4Н,
2СН2), 4.44-4.38 м (4H, 2N1триазолСН2), 3.98-3.95 т (2H, J=7.2 Гц, N3урСН2), 3.83-3.79 т (2H,
J=7.2 Гц, N1урСН2), 2.52 м (2Н, 2СН), 2.19 с (3H, C6урСН3), 1.99-1.91 м (4Н, 2СН2), 1.70-1.64
м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 161.6, 159.6, 151.7, 151.3, 142.5, 130.7,
128.6, 106.6, 102.0, 100.4, 78.7, 76.4, 56.9, 52.1, 47.2, 44.1, 25.5, 25.2, 25.1, 18.8. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 693.3 [M+H]+, 715.4 [M+Na]+ и 731.3 [M+K]+, вычислено для C37H40N8O6
693.3, 715.3 и 731.3. Найдено, %: C 64.11; H 5.87; N 16.15. C37H40N8O6. Вычислено, %: C
64.15; H 5.82; N 16.17.
140
12,14-Диоксо-16-метил-9,13-диокса-1(1,3)-пиримидина-7(1,4),15(4,1)-ди-1,2,3триазола-11(1,4)-бензолациклоэйкосафан (2.89)
К взвеси 0.93 г (6.8 ммоль) K2CO3 в 150 мл АН при 70 0С
2
19-17 16
O
20
6
N 15
2
N
14
3-5
6
3
12
энергичном
перемешивании
одновременно
прикапывали в течение 3 ч раствор в 50 мл АН 0.45 г (1.7
4
2
3
N
N3
1
N 7
5
2.89
и
13
O
O
2
1
3
N
4
5
3
1
5
N
3
N
4
1
2
11
1
4
O
8
9
10
5
6
ммоль) п-дибромксилилена (2.88) и раствор в 80 мл АН
0.8 г (1.7 ммоль) мультигетероцикла 2.84г. По окончании
прикапывания реакционную массу перемешивали при
65-70 0С в течение 30 ч, после чего упаривали в вакууме и к остатку добавляли 100 мл
CHCl3.
Образовавшийся
осадок
отфильтровывали,
фильтрат
концентрировали
и
хроматографировали через колонку с SiO2. Колонку промывали последовательно
петролейным эфиром, смесью растворителей EtOAc-CH3OH 20:1, EtOAc-CH3OH 10:1. Из
фракций смеси растворителей EtOAc-CH3OH 10:1 получено 0.02 г (2%) гетероциклофана
2.89. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 7.55, 7.54 оба с (по 1H, 2C5триазолН),
7.20-7.16 м (4Н, 4ArH), 5.57 с (1H, C5урH), 4.80, 4.78 оба с (по 2Н, 2С4триазолСН2), 4.40-4.36 м
(4Н, 2PhСН2), 4.20-4.10 м (4H, 2N1триазолСН2), 3.94-3.90 т (2H, J=7.2 Гц, N3урСН2), 3.78-3.75 т
(2H, J=7.6 Гц, N1урСН2), 2.21 с (3H, C6урСН3), 1.99-1.93 м (4Н, 2СН2), 1.70-1.64 м (4Н, 2СН2),
1.40-1.35 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.2, 151.7, 151.3, 142.5, 128.8,
136.3, 127.3, 102.2, 75.3, 69.8, 55.7, 49.6, 46.0, 29.3, 26.9, 24.3, 23.9, 19.1. ИК-спектр (/cm-1):
2924, 2854, 2095, 1697, 1655, 1619, 1536, 1463, 1433, 1404, 1363, 1268, 1212, 1147, 1053, 818,
769, 654, 628, 583, 550, 449. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 561.0 [M-Н]+ и 601.1 [M+К]+,
вычислено для C29H38N8O4 561.3 и 601.3. Найдено, %: C 61.93; H 6.78; N 19.94. C29H38N8O4.
Вычислено, %: C 61.90; H 6.80; N 19.91.
Общая
методика
введения
ониевых
группировок
в
азоловые
кольца
мультигетероциклов. К суспензии 1 экв мультигетероцикла 2.24а, 2.40, 2.58а,в,г, 2.84ад,ж в АН или н-BuOH добавляли 3-5 экв орто-нитробензилбромида или бромистого нпентила, н-октила, н-децила. Реакционную массу кипятили в АН или в случае проведения
реакции в н-BuOH перемешивали при 100-110 °С в течение 15-20 ч. Ход реакции
контролировали методом ТСХ. По охлаждении реакционной смеси растворитель упаривали
141
в вакууме, в остаток добавляли диэтиловый эфир и декантировали его. Процедуру
повторяли три раза. Остаток сушили в вакууме водоструйного насоса.
1,3-Бис[5-(1-пропилбензоксазол-2-илтио)пентил]-6-метилурацилдийодид (2.93)
Получали из 0.5 г (0.89 ммоль) мультигетероцикла 2.24а и
0.35 г (2 ммоль) пропилйодида в 50 мл АН. Выход
N
O
мультигетероцикла 2.93 0.56 г (70%). Масло. Спектр ЯМР
S
3
N
O
1
O
2I
6ArH), 5.56 с (1H, C5урH), 3.91-3.50 м (12H, N1СН2, N3СН2,
O
N
3
2N+СН2, 2СН2S), 2.70 м (4Н, 2N+СН2СН2), 2.22 с (3H,
S
N
2.93
Н (CDCl3), , м.д.: 7.58 м (2H, 2ArH), 7.42-7.26 м (6H,
C6СH3), 1.88-1.25 м (18Н, 6СН2, 2СH3). Спектр ЯМР
13
C
(CDCl3), , м.д.: 175.1, 162.0, 151.6, 151.4, 132.4, 128.5,
127.3, 118.6, 102.3, 55.4, 48.0, 44,4, 36.7, 29.9, 25.6, 25.2, 24.6, 22.9, 19.1, 10.9. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 651.0 [M-2I]+; вычислено для C35H46N4O4S2 650.8. Найдено, %: C 46.43; H
5.08; N 6.13, S 7.00, I 27.94. C35H46N4O4S2I2. Вычислено, %: C 46.47; H 5.12; N 6.19, S 7.09, I
28.05.
1, 3-Бис[4-(4-н-децил-1,2,4-триазолинио-2-илтио)-бутил]-6метилурацилдибромид (2.94)
Получали из 0.20 г (0.4 ммоль) мультигетероцикла 2.40 и
7
Выход дибромида 2.94 0.35 г (60%). Масло. Спектр ЯМР
N
O
S
1
2
N
O
N
N
7
2HBr
4
N
N
2
S
2.94
0.4 г (2 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл н-BuOH.
3
N
2
5
N
1
H (CDCl3), δ, м.д.: 11.44 уш. с (2H, 2H5тр), 8.10 уш. с (2H,
2NH), 5.57 с (1H, C5урH), 4.20 м (4H, 2N4трСН2), 3.92-3.84 м
(4H, NурСН2), 3.64-3.60 м (4Н, 2SCH2), 2.26 с (3H, C6урСH3),
1.95-1.35 м (40Н, 20СH2), 0.87 м (6Н, 2СН3). ИК-спектр
( /cm-1): 3065, 2926, 2856, 2224, 2117, 1701, 1653, 1601,
1498, 1448, 1356, 1272, 1239, 1178, 1112, 1025, 971, 933, 764, 721, 650, 452. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 717.7 [M-2Br]+; вычислено для C37H66N8O2S2 719.1. Найдено, %: C 50.54;
H 7.59; N 12.75; S 7.32; Br 18.22. C37H66N8O2S2Br2. Вычислено, %: C 50.56; H 7.57; N 12.74;
S 7.30; Br 18.18.
142
1, 3-Бис[3-(4-н-пентил-1,2,4-триазолинио-1-ил)-пропил]-6-метилурацилдибромид
(2.95а)
N
Получали из 0.45 г (1.3 ммоль) мультигетероцикла
N
O
2.58а и 1.2 г (6.5 ммоль) бромистого н-пентила в 40 мл
N
N
O
н-BuOH. Выход дибромида 2.95а 0.84 г (96%). Масло.
2
2Br
2
N
N
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3+ДМСО-d 6), , м.д.: 11.59, 11.37
3
N
1
оба с (по 1H, 2С3трH), 9.24, 9.06 оба с (по 1H, 2C5трH),
N
4
5
2.95а
5.59 с (1H, C5ур.H), 5.15-5.00 м (4H, 2N4трCH2), 4.58-4.46
2
м (4Н, N1трСН2), 4.05-3.90 м (4H, 2NурСН2), 2.29 с (3H, C6урСH3), 2.15-2.00 м (8H, 4CH2),
1.45-1.35 м (8H, 4CH2), 0.95-0.91 м (6H, 2CH3). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.5,
151.5, 144.5, 142.2, 101.4, 52.5, 50.6, 48.7, 42.1, 37.6, 34.7, 29.2, 27.9, 26.6, 21.3. ИК-спектр
( /cm-1): 3424, 2961, 2935, 2873, 2779, 2512, 2252, 2126, 2001, 1696, 1655, 1578, 1457, 1435,
1376, 1275, 1162, 1051, 1027, 1006, 940, 825, 764, 630. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 414.9
[M-2Br-С5Н11]+, 485.0 [M-2Br]+ и 567.0 [M-Br]+; вычислено для C25H42N8O2Br2 415.3, 486.3 и
565.3. Найдено, %: C 46.47; H 6.58; N 17.36; Br 24.75. C25H42N8O2Br2. Вычислено, %: C
46.44; H 6.54; N 17.33; Br 24.72.
1, 3-Бис[3-(4-н-децил-1,2,4-триазолинио-1-ил)-пропил]-6-метилурацилдибромид
(2.95б)
Получали из 0.45 г (1.3 ммоль) мультигетероцикла
N
N
O
2.58а и 1.2 г (6.5 ммоль) бромистого н-децила в 40
N
N
O
7
2Br
Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3+ДМСО-d6), δ, м.д.:
2
N
N
3
11.34, 11.23 оба с (по 1H, 2С3трН), 8.90, 8.80 оба c (по
N
1
2.95б
мл н-BuOH. Выход дибромида 2.95б 0.95 г (93%).
N
5
1H, 2С5трН), 5.61 с (1H, C5урH), 4.70-4.51 м (8H,
4
7
2N1трСН2, 2N4трСН2), 4.02-3.94 м (4H, 2NурСН2), 2.27
с (3H, C6урСH3), 2.05-1.90 м (8H, 4CH2), 1.65-1.35 м (28Н, 14СH2), 0.89-90.86 м (6Н, 2СН3).
Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 153.2, 152.1, 147.7, 145.0, 142.9, 100.9, 52.1, 50.1, 47.9,
31.7, 29.3, 28.8, 25.9, 22.5, 19.7, 14.2, 13.6. ИК-спектр ( /cm-1): 2956, 2926, 2855, 1698, 1656,
1578, 1528, 1460, 1408, 1383, 1274, 1160, 1027, 1008, 824, 764, 682, 629, 416. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 485.1 [M-2Br-С10Н21]+, 625.4 [M-2Br]+, 707.4 [M-Br]+; вычислено для
143
C35H62N8O2Br2 485.3, 626.5, 707.4. Найдено, %: C 53.45; H 7.96; N 14.27; Br 20.34.
C35H62N8O2Br2. Вычислено, %: C 53.43; H 7.94; N 14.24; Br 20.31.
1, 3-Бис[5-(4-н-пентил-1,2,4-триазолинио-1-ил)-пентил]-6-метилурацилдибромид
(2.95в)
Получали из 0.2 г (0.5 ммоль) мультигетероцикла
N
N
O
2.58в и 0.4 г (2.5 ммоль) бромистого н-пентила в 20
N
3
N
2
2Br
O
Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 11.72, 11.63
2
N
N
3
3
оба с (по 1H, 2С3трН), 8.85, 8.69 оба с (по 1H, 2С5трН),
N
1
N
5.56 с (1H, C5ур.H), 4.60-4.53 м (8H, 2N1трCH2,
4
5
2.95в
мл н-BuOH. Выход дибромида 2.95в 0.34 г (97%).
2
2N4трСН2), 3.93-3.87 м (4Н, 2NурСН2), 2.27 с (3H, C6урСH3), 2.23-2.00 м (8Н, 4СН2), 1.73-1.67
м (8Н, 4СН2), 1.44-1.36 м (8Н, 4СН2), 0.94-0.91 м (6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), ,
м.д.: 153.0, 152.2, 147.9, 145.2, 143.0, 101.0, 52.1, 50.3, 47.8, 31.7, 29.3, 28.8, 28.6, 25.9, 25.6,
22.5, 22.3, 19.4, 14.0, 13.5. ИК-спектр ( /cm-1): 2955, 2930, 2857, 1697, 1658, 1580, 1525,
1462, 1410, 1380, 1272, 1162, 1025, 1010, 820, 762, 678. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 541.5
[M-2Br]+ и 623.6 [M-Br]+; вычислено для C29H50N8O2Br2 542.4 и 621.3. Найдено, %: C 49.55;
H 7.19; N 15.96; Br 22.72. C29H50N8O2Br2. Вычислено, %: C 49.58; H 7.17; N 15.95; Br 22.75.
1, 3-Бис[5-(4-н-децил-1,2,4-триазолинио-1-ил)-пентил]-6-метилурацилдибромид (2.95г)
Получали из 0.40 г (0.8 ммоль) мультигетероцикла
N
N
O
O
2.58в и 0.8 г (4 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл
N
3
N
7
2Br
185-187 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 11.75,
2
N
N
3
3
11.66 оба с (по 1H, 2С3трН), 8.73, 8.56 оба c (по 1H,
N
1
2.95г
н-BuOH. Выход дибромида 2.95г 0.58 г (69%). Т.пл.
N
5
2С5трН), 5.57 с (1H, C5урH), 4.60-4.53 м (8H, 2N1трСН2,
4
7
2N4трСН2), 3.94-3.88 м (4H, 2NурСН2), 2.27 с (3H,
C6урСH3), 2.10-1.95 м (8Н, 4СH2), 1.50-1.32 м (32Н, 16СH2), 0.91-0.87 м (6Н, 2СН3). Спектр
ЯМР
13
C (ДМСО-d6), , м.д.: 162.0, 152.8, 152.2, 147.9, 145.2, 143.0, 101.0, 52.1, 50.3, 47.8,
31.7, 29.3, 28.8, 28.6, 25.9, 25.6, 24.6, 24.2, 22.5, 22.3, 18.9, 14.2, 13.7. ИК-спектр ( /cm-1, в
KBr): 3022, 2956, 2924, 2855, 1697, 1656, 1621, 1583, 1527, 1469, 1433, 1402, 1356, 1215,
144
1163, 1059, 995, 838, 769, 628, 544. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 763.7 [M-Br]+, 681.7 [M2Br]+, 541.4 [M-2Br-С10Н21]+; вычислено для C39H70N8O2Br2 541.4, 761.5, 682.6. Найдено, %:
C 55.60; H 8.35; N 13.27; Br 18.98. C39H70N8O2Br2. Вычислено, %: C 55.58; H 8.37; N 13.29;
Br 18.96.
1, 3-Бис[6-(4-н-децил-1,2,4-триазолинио-1-ил)-гексил]-6-метилурацилдибромид
(2.95д)
Получали из 0.134 г (0.31 ммоль) мультигетероцикла
N
N
O
O
2.58г и 0.3 г (1.5 ммоль) бромистого н-децила в 20
N
4
N
7
2Br
Масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 11.40 уш. с
2
N
N
3
(2H, 2С3трН), 8.52, 8.49 оба c (по 1H, 2С5трН), 5.57 с
N
4
1
N
(1H, C5урH), 4.60-4.52 м (8H, 2N1трСН2, 2N4трСН2),
4
5
2.95д
мл н-BuOH. Выход дибромида 2.95д 0.15 г (55%).
7
3.96-3.80 м (4H, 2NурСН2), 2.26 с (3H, C6урСH3), 2.06-
1.95 м (8Н, 4СH2), 1.65-1.62 м (4Н, 2СH2), 1.43-1.24 м (36Н, 18СH2), 0.89-0.86 м (6Н, 2СН3).
Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d 6), , м.д.: 161.7, 152.9, 151.8, 148.6, 145.0, 142.8, 100.7, 79.8, 52.0,
49.9, 47.9, 44.7, 31.7, 29.3, 28.8, 27.3, 26.1, 25.9, 22.5, 19.5, 14.3. ИК-спектр ( /cm-1): 3422,
3101, 2927, 2857, 2758, 2566, 1699, 1600, 1621, 1579, 1535, 1468, 1430, 1403, 1357, 1274,
1211, 1159, 1113, 1062, 993, 816, 770, 739, 628, 583, 549, 446. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z:
569.3 [M-2Br-С10Н21]+ , 707.4 [M-2Br]+ и 789.5 [M-Br]+; вычислено для C41H74N8O2Br2 569.4,
710.6 и 789.5. Найдено, %: C 56.56; H 8.59; N 12.84; Br 18.38. C41H74N8O2Br2. Вычислено, %:
C 56.54; H 8.56; N 12.86; Br 18.35.
1,3-Бис[3-(4-орто-нитробензил-1,2,4-триазолинио-1-ил)пропил]-6метилурацилдибромид (2.96а)
2
N
1
3
N
O
O2 N
N4
N
5
O
N
O2 N
N
N
2.96а
2.58а и 0.67 г (3.1 ммоль) 2-нитробензилбромида в 50
мл АН. Выход дибромида 2.96а 0.70 г (69%). Т.пл.
2Br
N
Получали из 0.45 г (1.3 ммоль) мультигетероцикла
130-132 oC. Спектр ЯМР 1H (CDCl3+ДМСО-d6), δ,
м.д.: 10.97, 10.84 оба c (по 1H, 2С3трН), 9.35, 9.22 оба
с (по 1H, 2С5трН), 8.19-8.05 м (4H, 4ArH), 7.82-7.70 м
145
(4H, 4ArH), 6.01 уш. с (4H, 2N4трСН2Ph), 5.57 с (1H, C5урH), 4.88-4.84 м (4H, 2N1трСН2), 3.983.92 м (4H, 2NурСН2), 2.31-2.25 м (7H, C6урСH3, 2СН2); (D2О), δ, м.д.: 9.94, 9.89 оба c (по 1H,
2С3трН), 8.94, 8.88 оба с (по 1H, 2С5трН), 8.27-8.19 м (2H, 2ArH), 7.87-7.68 м (6H, 6ArH),
5.82 уш. с (4H, 2N4трСН2Ph), 5.76 с (1H, C5урH), 4.49-4.40 м (4H, 2N1трСН2), 3.88-3.84 м (4H,
2NурСН2), 2.30-2.18 м (7H, C6урСH3, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 151.9,
151.3, 149.3, 145.8, 144.2, 134.7, 132.8, 126.6, 124.8, 50.0, 49.6, 47.9, 45.4, 41.8, 26.7, 25.8,
19.0. ИК-спектр (/cm-1, в KBr): 2966, 2762, 2002, 1695, 1655, 1612, 1579, 1527, 1430, 1409,
1341, 1312, 1275, 1236, 1194, 1144, 1069, 1046, 989, 946, 862, 790, 728, 680, 629, 552, 470.
Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 697.0 [M-Br]+ и 616.4 [M-2Br]+; вычислено для
C29H32N10O6Br2 695.2 и 616.3. Найдено, %: C 44.89; H 4.18; N 18.10; Br 20.60.
C29H32N10O6Br2. Вычислено, %: C 44.86; H 4.15; N 18.04; Br 20.58.
1,3-Бис[5-(4-нитробензил -1,2,4-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.96б)
2
1
N
3
N
O
5
O
25 мл АН. Выход дибромида 2.96б 0.12 г (97%).
2Br
N
N
3
Получали из 0.05 г (0.12 ммоль) мультигетероцикла
2.58в и 0.06 г (0.27 ммоль) 2-нитробензилбромида в
N4
3
N
O2N
O2N
N
N
2.96б
Масло. Спектр ЯМР 1H (D2О), δ, м.д.: 9.91, 9.93 оба c
(по 1H, 2С3трН), 8.91, 8.90 оба с (по 1H, 2С5трН), 8.258.23 м (2H, 2ArH), 7.87-7.84 м (2H, 2ArH), 7.77-7.73 м
(2H, 2ArH), 5.91 уш. с (4H, 2N4трСН2Ph), 5.67 с (1H, C5урH), 4.44-4.40 м (4H, 2N1трСН2), 3.803.74 м (4H, 2NурСН2), 2.25 с (3H, C6урСH3), 1.97-1.93 м (4Н, 2СН2), 1.60-1.52 м (4Н, 2СН2),
1.31-1.25 м (4Н, 2СН2). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), , м.д.: 161.8, 151.9, 151.3, 149.3, 145.8,
144.2, 132.8, 129.9, 126.6, 124.8, 52.9, 48.0, 47.9, 30.3, 28.0, 24.1, 23.7, 18.8. ИК-спектр (/cm1
): 3435, 2954, 2918, 2849, 2196, 1740, 1694, 1654, 1573, 1529, 1464, 1348, 1264, 1230, 1148,
1099, 909, 803, 734, 629, 470. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 751.2 [M-Br]+, 671.2 [M-2Br]+,
597.7 2 [M-2Br-С6Н4]+, 551.5 [M-2Br-С6Н4NO2]+; вычислено для C33H40N10O6Br2 751.2, 672.3,
596.3 и 550.3. Найдено, %: C 47.58; H 4.86; N 16.80; Br 20.00. C33H40N10O6Br2. Вычислено,
%: C 47.60; H 4.84; N 16.82; Br 19.19.
146
1,3-Бис[3-(3-н-пентил-4-бутил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пропил]-6метилурацилдибромид (2.98а)
Синтезировали
2
N
O
N
N3
мультигетероцикла
1
N
5
O
4
N
N
0.40
г
(0.87
ммоль)
2.84а
и
0.26
г
ммоль)
(1.7
бромистого н-пентила в 30 мл н-BuOH. Получено 0.52 г
2Br
N
из
2
(79%) дибромида 2.98а. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3,
N
2
500 МГц), , м.д.: 9.64, 9.61 оба с (по 1H, 2C5трН), 5.58 с
2.98а
(1H, C5урH), 5.08-5.05, 4.87-4.84 оба т (по 2H, 2N3трСН2,
J=9.0 Гц, J=9.2 Гц), 4.55-4.52, 4.48-4.45 оба т (по 2H, 2N1трСН2, J=9.0, Гц, J=9.2 Гц), 4.10.4.02 м (4H, 2NурСН2), 2.87-2.85 м (4H, 2С4трСН2), 2.54-2.42 м (4H, 2N3трCH2CH2), 2.40 с (3H,
C6урСН3), 2.09-1.99 м (8Н, CH2), 1.80-1.76 м (4Н, 2СН2), 1.49-1.38 м (8Н, 4СН2), 0.97-0.91 м
(12H, 4CH3). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.0, 151.6, 142.9, 128.4, 100.4, 50.3, 41.1,
36.5, 33.6, 30.3, 28.1, 27.6, 26.5, 22.1, 21.0, 20.8, 19.3, 12.5, 12.4. ИК-спектр (/cm-1): 3423,
2959, 2872, 1698, 1657, 1578, 1456, 1377, 1185, 1067, 817, 769. Масс-спектр MALDI-TOF,
m/z: 527.1 [M-2Br-С5Н11]+, 677.1 [M-Br]+; вычислено для C33H58N8O2Br2 527.4, 677.4.
Найдено, %: C 52.26; H 7.72; N 14.79; Br 21.09. C33H58N8O2Br2. Вычислено, %: C 52.24; H
7.70; N 14.76; Br 21.06.
1,3-Бис[3-(3-н-децил-4-бутил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пропил]-6метилурацилдибромид (2.98в)
Синтезировали из 0.4 г (0.87 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
N3
7
2.84а и 0.38г (1.7 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл н-
1
N
5
O
4
BuOH. Получено 0.71 г (90%) дибромида 2.98в. Масло.
2Br
N
N
N
2.98в
N
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 9.66 уш. с
7
(2H, 2C5трН), 5.59 с (1H, C5урH), 5.07-5.02, 4.87-4.84 оба м
(по 2H, 2N3трСН2), 4.55-4.52, 4.45-4.42 оба м (по 2H,
2N1трСН2), 4.08-4.03 м (4H, 2NурСН2), 2.88-2.84 м (4H, 2С4трСН2), 2.56-2.45 м (4H,
2N3трCH2CH2), 2.41 с (3H, C6урСН3), 2.04-1.95 м (8Н, CH2), 1.86-1.78 м (8Н, 4СН2), 1.55-1.32
м (24Н, 12СН2), 0.99-0.96, 0.91-0.88 оба м (по 6H, 4CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.:
160.4, 151.1, 150.5, 142.3, 142.2, 127.9, 99.8, 50.3, 49.9, 40.6, 36.0, 29.9, 27.6, 27.4, 26.0, 24.5,
147
21.7, 20.8, 18.9, 12.3, 11.9. ИК-спектр (/cm-1): 3426, 2927, 2856, 1698, 1658, 1578, 1466,
1377, 1183, 1067, 817, 768, 627. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 554.5 [M-2Br-С10Н21-С3Н7]+,
597.6 [M-2Br-С10Н21]+ , 735.1 [M-2Br]+ и 819.1 [M-Br]+; вычислено для C43H78N8O2Br2 554.4,
597.5, 738.6, и 817.5. Найдено, %: C 57.47; H 8.76; N 12.48; Br 17.79. C43H78N8O2Br2.
Вычислено, %: C 57.45; H 8.74; N 12.46; Br 17.77.
1,3-Бис[3-(3-н-пентил-4-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пропил]-6метилурацилдибромид (2.98б)
Синтезировали из 0.30 г (0.5 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
N3
2
2.84а и 0.37 г (2.4 ммоль) бромистого н-пентила в 30 мл
1
N
5
O
4
5
2Br
N
N
N
2.98б
N
н-BuOH. Получено 0.42 г (91%) дибромида 2.98б.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 9.55,
2
9.51 оба с (по 1H, 2C5трН), 5.57 с (1H, C5урH), 5.06-5.02,
5
4.85-4.81 оба т (по 2H, 2N3трСН2, J=8.9 Гц, J=9.3 Гц),
4.52-4.41 м (4H, N1трСН2), 4.08-3.99 м (4H, 2NурСН2), 2.85-2.80 м (4H, 2С4трСН2), 2.52-2.44 м
(4H, 2N3трCH2CH2), 2.40 с (3H, C6урСН3), 2.05-1.96 м (8Н, CH2), 1.82-1.78 м (4Н, 2СН2), 1.471.34 м (24Н, 12СН2), 0.92-0.86 м (12H, 4CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 152.5,
143.8, 130.0, 129.8, 101.7, 52.1, 51.7, 42.2, 37.5, 31.5, 29.0, 28.8, 27.5, 23.7, 22.3, 21.8, 20.6,
13.8, 13.5. ИК-спектр (/cm-1): 3671, 3422, 2957, 2928, 2857, 2459, 2090, 1698, 1656, 1578,
1458, 1432, 1376, 1184, 1116, 1067, 936, 817, 752, 660, 628, 553, 418. Масс-спектр MALDITOF, m/z: 639.6 [M-2Br-С5Н11]+, 709.8 [M-2Br]+ и 791.7 [M-Br]+; вычислено для
C41H74N8O2Br2 639.5 и 710.6 и 789.5. Найдено, %: C 56.60; H 8.58; N 12.89; Br 18.37.
C41H74N8O2Br2. Вычислено, %: C 56.54; H 8.56; N 12.86; Br 18.35.
148
1,3-Бис[3-(3-н-децил-4-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пропил]-6метилурацилдибромид (2.98г)
Синтезировали из 0.18 г (0.3 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
N3
7
1
N
5
4
5
O
2Br
N
2.84б и 0.33 г (1.5 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл
н-BuOH. Получено 0.32 г (98%) дибромида 2.98г.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 9.61 с (2H,
N
N
N
2.98г
7
5
2C5трН), 5.59 с (1H, C5урH), 5.10-5.06, 4.90-4.86 оба м (по
2H, 2N3трСН2), 4.54-4.50, 4.45-4.41 оба м (по 2H,
2N1трСН2), 4.10-4.05 м (4H, 2NурСН2), 2.88-2.84 м (4H, 2С4трСН2), 2.56-2.40 м (4H,
2N3трCH2CH2), 2.41 м (3H, C6урСН3), 2.01-1.96 м (8Н, CH2), 1.85-1.80 м (8Н, 4СН2), 1.47-1.34
м (38Н, 21СН2), 0.92-0.86 м (12H, 4CH3). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.9, 152.4,
152.1, 143.7, 130.0, 129.8, 101.6, 62.2, 59.1, 52.3, 51.9, 42.2, 37.7, 34.6, 31.4, 29.2, 28.9, 28.8,
28.6, 27.5, 26.1, 22.2, 13.7. ИК-спектр (/cm-1): 3903, 3749, 3423, 2957, 2926, 2855, 1868,
1734, 1698, 1658, 1621, 1462, 1434, 1379, 1120, 1069, 769, 724, 671, 471, 418. Масс-спектр
MALDI-TOF, m/z: 709.8 [M-2Br-С10Н21]+, 848.0 [M-2Br]+ и 932.1 [M-Br]+; вычислено для
C51H94N8O2Br2 709.6, 850.8 и 929.7. Найдено, %: C 60.61; H 9.39; N 11.11; Br 15.83.
C51H94N8O2Br2. Вычислено, %: C 60.57; H 9.37; N 11.08; Br 15.80.
1,3-Бис[5-(3-н-пентил-4-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98д)
Синтезировали из 0.14 г (0.2 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
2
2.84в и 0.15 г (1.0 ммоль) бромистого н-пентила в 30 мл
1
3
N
N3
5
4
5
O
2Br
N
N
3
2.98д
N
н-BuOH. Получено 0.16 г (80%) дибромида 2.98д.
Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 9.61
N
2
уш. с (2H, 2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.90-4.83 м (4H,
5
2N3трСН2), 4.52-4.42 м (4H, 2N1трСН2), 3.97-3.87 м (4H,
2NурСН2), 2.93-2.85 м (4H, 2С4трСН2), 2.29 с (3H, C6урСН3), 2.04-1.97 м (8Н, CH2), 1.81-1.71 м
(4Н, 2СН2), 1.45-1.27 м (36Н, 18СН2), 0.95-0.86 м (12H, 4CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), ,
м.д.: 162.0, 152.5, 143.8, 130.0, 129.8, 101.7, 52.1, 51.7, 42.2, 37.5, 31.5, 29.0, 28.8, 27.5, 26.4,
25.9, 23.7, 22.3, 21.8, 20.6, 13.8, 13.5. ИК-спектр ( /cm-1): 2956, 2928, 2858, 2750, 2459, 1698,
149
1657, 1620, 1577, 1465, 1432, 1403, 1362, 1246, 1209, 1182, 1113, 1059, 816, 769, 751, 659,
627, 548. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 846.5 [M-Br]+; вычислено для C45H82N8O2Br2 845.6.
Найдено, %: C 58.34; H 8.93; N 12.11; Br 17.26. C45H82N8O2Br2. Вычислено, %: C 58.30; H
8.91; N 12.08; Br 17.23.
1,3-Бис[5-(3,4-ди-н-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98ж)
Синтезировали из 0.30 г (0.48 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
5
2.84в и 0.46 г (2.4 ммоль) бромистого н-октана в 30 мл н-
1
3
N
N3
5
4
5
O
2Br
N
N
3
N
N
5
BuOH. Получено 0.44 г (92%) дибромида 2.98ж. Масло.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 9.62, 9.57 оба с (по 1H,
2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.89-4.85, 4.83-4.80 оба м (по
2.98ж
5
2H, 2N3трСН2), 4.47-4.42 м (4H, 2N1трСН2), 3.91-3.84 м (4H,
2NурСН2), 2.87-2.83 м (4H, 2С4трСН2), 2.29 с (3H, C6урСН3), 2.01-1.96 м (4Н, 2CH2), 1.81-1.60
м (20Н, 10СН2), 1.37-1.28 м (36Н, 18СН2), 0.92-0.86 м (12H, 4CH3), 0.89-0.87 м (12H, 4CH3).
Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.7, 152.0, 143.5, 129.7, 129.4, 102.0, 52.5, 51.9, 42.0,
37.5, 31.5, 29.0, 28.8, 27.5, 26.4, 26.0, 23.5, 22.5, 21.7, 21.2, 20.6, 13.8, 13.5. ИК-спектр (/cm1
): 2957, 2930, 2858, 2754, 1700, 1658, 1623, 1579, 1468, 1430, 1400, 1360, 1244, 1210, 1182,
1113, 1057, 816, 769, 670. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 738.2 [M-2Br-С8Н17]+, 850.5 [M2Br]+ и 932.5 [M-Br]+; вычислено для C51H94N8O2Br2 737.6, 850.8 и 929.7. Найдено, %: C
60.59; H 9.40; N 11.11; Br 15.86. C51H94N8O2Br2. Вычислено, %: C 60.57; H 9.37; N 11.08; Br
15.80.
1,3-Бис[5-(3-н-децил-4-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98з)
Синтезировали из 0.50 г (0.8 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
7
2.84в и 0.8 г (4 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл н-
1
3
N
N3
5
4
5
O
2Br
N
N
3
2.98з
N
N
7
BuOH. Получено 0.73 г (86%) дибромида 2.98з. Масло.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 9.77 уш.с (2H,
2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.91-4.84 м (4H, 2N3трСН2),
5
150
4.51-4.43 м (4H, 2N1трСН2), 3.98-3.87 м (4H, 2NурСН2), 2.89-2.80 м (4H, 2С4трСН2), 2.30 с (3H,
C6урСН3), 2.04-1.95 м (8Н, 4СН2), 1.83-1.72 м (8Н, 4СН2), 1.46-1.28 м (52Н, 26СН2), 0.94-0.85
м (12Н, 4СН3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 152.5, 143.8, 130.0, 129.8, 101.7, 52.1,
51.7, 42.2, 37.5, 31.5, 29.0, 28.8, 27.5, 26.4, 25.9, 23.7, 22.3, 21.8, 20.6, 13.8, 13.5. ИК-спектр
( /cm-1): 2926, 2856, 1698, 1658, 1620, 1577, 1465, 1432, 1403, 1362, 1209, 1118, 1058, 815,
770, 724, 627, 547. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 681.8 [M-2Br-С10Н21- С6Н13]+ , 761.8 [M2Br-С10Н21]+; вычислено для C55H102N8O2Br2 680.5, 765.6. Найдено, %: C 61,86; H 9.59; N
10.53; Br 15.02. C55H102N8O2Br2. Вычислено, %: C 61.90; H 9.63; N 10.50; Br 14.97.
1,3-Бис[5-(3-н-пентил-4-фенил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98е)
Синтезировали из 0.30 г (0.54 ммоль) мультигетероцикла
2
N
N
O
2
2.84д и 0.16 г (1.08 ммоль) бромистого н-пентила в 30 мл
1
3
N
N3
5
4
н-BuOH. Получено 0.26 г (57%) дибромида 2.98е. Масло.
O
2Br
N
N
3
2.98е
N
N
2
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 9.92, 9.91 оба с (по 1H,
2C5трН), 7.86-7.83 м (2H, 2ArH), 7.62-7.57 м (6H, 6ArH),
7.44-7.40 м (2H, 2ArH), 5.52 с (1H, C5урH), 5.01-4.96 м (4H,
2N3трСН2), 4.57-4.48 м (4H, 2N1трСН2), 3.94-3.86 м (4H, 2NурСН2), 2.22 (3H, C6урСН3), 1.951.87 м (8Н, 4CH2), 1.60-1.40 м (8Н, 4CH2), 0.95-0.87 м (6H, 2CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3),
, м.д.: 151.4, 150.9, 146.5, 142.2, 131.5, 129.3, 128.4, 127.9, 121.5, 101.1, 61.7, 54.2, 52.0, 50.1,
44.3, 39.9, 34.3, 27.8, 23.0, 21.3, 19.8, 18.4, 13.4. ИК-спектр (/cm-1): 3362, 3035, 2956, 2869,
1697, 1657, 1619, 1466, 1432, 1404, 1361, 1211, 1112, 1074, 973, 816, 769, 698, 666. Массспектр MALDI-TOF, m/z: 623.4 [M-2Br-С5Н11]+, 693.5 [M-2Br]+ и 773.5 [M-Br]+ ,; вычислено
для C41H58N8O2Br2 623.4, 694.5 и 773.4. Найдено, %: C 57.63; H 6.87; N 13.14; Br 18.72.
C41H58N8O2Br2. Вычислено, %: C 57.61; H 6.84; N 13.11; Br 18.69.
151
1,3-Бис[5-(3-н-децил-4-фенил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98к)
Синтезировали из 0.3 г (0.54 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N
7
2.84д и 0.24г (1.08 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл н-
1
3
N
N3
5
4
BuOH. Получено 0.3 г (56%) дибромида 2.98к. Масло.
O
2Br
N
N
N
3
N
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 10.02, 9.93 оба с
7
(по 1H, 2C5трН), 7.87-7.83 м (2H, 2ArH), 7.62-7.57 м (6H,
2.98к
6ArH), 7.45-7.42 м (2H, 2ArH), 5.52 с (1H, C5урH), 5.01-4.96
м (4H, 2N3трСН2), 4.53-4.46 м (4H, 2N1трСН2), 3.91-3.84 м (4H, 2NурСН2), 2.28 (3H, C6урСН3),
1.95-1.87 м (8Н, 4CH2), 1.65-1.30 м (36Н, 18CH2), 0.94-0.86 м (6H, 2CH3). Спектр ЯМР 13C
(CDCl3), , м.д.: 146.4, 142.1, 131.4, 129.4, 128.3, 127.8, 125.4, 121.6, 120.7, 101.0, 100.9, 63.0,
53.8, 51.7, 49.9, 44.3, 40.0, 30.4, 28.6, 27.6, 26.2, 25.6, 23.0, 22.0, 19.8, 18.9, 12.7. ИК-спектр
(/cm-1): 3393, 2927, 2856, 1696, 1656, 1466, 1431, 1403, 1361, 1211, 1118, 1046, 973, 816,
768, 698, 627, 549. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 693.2 [M-2Br-С10Н21]+ и 915.3 [M-Br]+;
вычислено для C51H78N8O2Br2 693.5 и 913.5. Найдено, %: C 61.59; H 7.93; N 11.28; Br 16.10.
C51H78N8O2Br2. Вычислено, %: C 61.56; H 7.90; N 11.26; Br 16.06.
1,3-Бис[5-(3-н-децил-4-оксиметил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6метилурацилдибромид (2.98и)
Синтезировали
2
N
O
N
5
O
4
N
3
2.98и
N
N
0.22
г
(0.47
ммоль)
мультигетероцикла 2.84г и 0.52г (2.3 ммоль) бромистого
OH
н-децила в 30 мл н-BuOH. Получено 0.41 г (95%)
2Br
N
из
7
1
3
N
N3
7
OH
дибромида 2.98и. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500
МГц), , м.д.: 9.41, 9.30 оба с (по 1H, 2C5трН), 5.56 с (1H,
C5урH), 4.98-4.92 м (4H, 2N3трСН2), 4.80-4.75 м (4Н,
2С4трСН2), 4.66-4.61 м (4Н, 2N1трСН2), 3.92-3.86 м (4H, 2NурСН2), 3.40-3.38 м (2H, 2OH), 2.26
c (3H, C6урСН3), 2.02-1.98 м (4H, 2CH2), 1.72-1.68 м (8H, 4CH2), 1.40-1.30 м (32H, 16CH2),
0.89-0.86 с (6H, 2CH3). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 161.3, 151.1, 142.6, 129.2, 100.5,
58.1, 53.0, 52..9, 51.5, 50.4, 43.9, 39.4, 30.8, 28.5, 27.9, 25.3, 23.2, 22.3, 21.6, 18.8, 13.1, 12.8.
ИК-спектр (/cm-1): 3912, 3250, 2956, 2927, 2856, 2424, 2096, 1698, 1658, 1620, 1531, 1466,
152
1432, 1403, 1361, 1246, 1178, 1045, 817, 770, 627, 550, 416. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z:
601.3 [M-2Br-C10H21]+, 681.5 [M-Br-C10H21]+, 739.3 [M-2Br]+ и 821.5 [M-Br]+; вычислено для
C41H74N8O4Br2 601.4, 680.3, 742.6 и 821.9. Найдено, %: C 54.57; H 8.29; N 12.45; Br 17.73.
C41H74N8O4Br2. Вычислено, %: C 54.54; H 8.26; N 12.41; Br 17.69.
1,3-Бис[6-(3-н-пентил-4-бутил-1,2,3-триазолинио-1-ил)гексил]-6метилурацилдибромид (2.98л)
Синтезировали из 0.3 г (0.55 ммоль) мультигетероцикла
2
N
O
N3
N
2.84ж и 0.16 г (1.0 ммоль) бромистого н-пентила в 30 мл н-
1
4
N
2
5
O
4
BuOH. Получено 0.45 г (96%) дибромида 2.98л. Масло.
2Br
N
N
N
N
4
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 500 МГц), , м.д.: 9.80, 9.73 оба с
2
(по 1H, 2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.88-4.82 м (4H,
2.98л
2N3трСН2), 4.49-4.43 м (4H, 2N1трСН2), 3.90-3.82 м (4H, 2NурСН2), 2.89-2.85 м (4H, 2С4трСН2),
2.27 с (3H, C6урСН3), 2.05-1.97 м (4H, 2CH2), 1.83-1.75 м (8H, 4CH2), 1.50-1.35 м (24H,
12CH2), 1.00-0.92 м (12H, 4CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 161.2, 151.0, 150.8, 128.7,
128.6, 100.4, 71.5, 62.5, 53.09, 53.0, 50.7, 50.6, 44.05, 39.7, 27.6, 27.3, 25.0, 24.7, 22.4, 21.2,
21.0, 12.8, 12.7. ИК-спектр (/cm-1): 3583, 3407, 2957, 2932, 2863, 1959, 1695, 1656, 1619,
1579, 1530, 1466, 1432, 1356, 1156, 1061, 863, 771, 730. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 611.2
[M-2Br-С5Н11]+, 681.4 [M-2Br]+ и 763.3 [M-Br]+; вычислено для C39H70N8O2Br2 611.5, 682.6 и
761.5. Найдено, %: C 55.59; H 8.39; N 13.31; Br 18.98. C39H70N8O2Br2. Вычислено, %: C
55.58; H 8.37; N 13.29; Br 18.96.
1,3-Бис[6-(3-н-децил-4-бутил-1,2,3-триазолинио-1-ил)гексил]-6метилурацилдибромид (2.98м)
Синтезировали
2
N
O
N
5
O
мультигетероцикла
4
N
4
2.98м
N
0.28
г
(0.52
ммоль)
2.84ж
и
0.52г
(2.3
ммоль)
бромистого н-децила в 30 мл н-BuOH. Получено 0.41 г
2Br
N
из
7
1
4
N
N3
(80%) дибромида 2.98м. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),
N
7
, м.д.: 9.67, 9.59 оба с (2H, 2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH),
4.85-4.80 м (4H, 2N3трСН2), 4.49-4.44 м (4H, 2N1трСН2),
153
3.88-3.75 м (4H, 2NурСН2), 2.89-2.86 м (4H, 2С4трСН2), 2.28 с (3H, C6урСН3), ), 2.06-1.98 м
(8H, 4CH2), 1.80-1.67 м (8H, 4CH2), 1.47-1.32 м (40H, 20CH2), 1.00-0.97, 0.89-0.86 оба м (по
6H, 4CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), , м.д.: 161.4, 151.2, 150.9, 143.3, 129.0, 128.8, 100.7,
71.7, 62.7, 53.4, 50.9, 44.3, 39.9, 31.01, 28.6, 28.4, 25.5, 21.8, 13.3, 12.9. ИК-спектр (/cm-1):
3665, 3385, 3093, 2927, 2857, 2059, 1697, 1658, 1620, 1466, 1403, 1382, 1263, 1112, 1045, 817,
772, 729, 628, 554. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 681.6 [M-2Br-C10H21]+, 821.9 [M-2Br]+ и
903.9 [M-Br]+; вычислено для C49H90N8O2Br2, 681.6, 822.7 и 901.6. Найдено, %: C 59.88; H
9.24; N 11.41; Br 16.27. C49H90N8O2Br2. Вычислено, %: C 59.86; H 9.22; N 11.39; Br 16.25.
1, 3 - Бис[5-(3-метил-4-октил-1,2,3-триазолинио-1-ил)пентил]-6-метилурацилди-пара-толуолсульфонат (2.97)
2
N
O
N
3
N
Смесь 0.4 г (0.6 ммоль) мультигетероцикла
N3
2.84в и 1.2 г (6.5 ммоль) метилового эфира
1
5
4
пара-толуолсульфокислоты перемешивали
5
O
O
N
N
3
2.97
N
N
2 O
S
в
O
Реакционную
5
течение
10
ч
массу
при
90-100
С.
охлаждали
до
комнатной температуры, прибавляли 20 мл
диэтилового эфира и декантировали его. Процедуру повторяли пять раз. Получено 0.48 г
(80 %) дитолуолсульфоната 2.97. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 9.05, 8.94 оба с
(по 1H, 2C5трН), 5.53 с (1H, C5урH), 4.75-4.65 м (4H, 2N1трСН2), 4.18 уш.с (6Н, 2N3трСН3),
3.92-3.86 м (2H, N3урСН2), 3.82-3.74 м (2H, N1урСН2), 2.81-2.77 м (4H, 2С4трСН2), 2.17 с (3H,
C6урСН3), 2.10-2.01 м (4Н, 2СН2), 1.66-1.26 м (32Н, 16СН2), 0.93-0.82 м (6Н, 2СН3). Спектр
ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 162.0, 152.0, 151.6, 142.4, 139.4, 135.5, 130.0, 128.2, 123.0, 53.0,
48.2, 44.6, 31.9, 29.6, 29.4, 29.2, 28.2, 25.5, 24.2, 23.8, 22.7, 21.3, 19.0, 14.1. ИК-спектр ( /cm1
): 3099, 2927, 2857, 2364, 1697, 1656, 1496, 1465, 1404, 1363, 1233, 1173, 1122, 1033, 1010,
817, 771, 711, 681, 567. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 825.6 [M-OTs]+; вычислено для
C51H80N8S2O8 825.5. Найдено, %: C 61.40; H 8.03; N 11.25; S 6.49. C51H80N8S2O8. Вычислено,
%: C 61.42; H 8.08; N 11.24; S 6.43.
154
1-н-Пентил-4-н-децил-1,2,4-триазолбромид (3.00)
Синтезировали из 0.50 г (3.6 ммоль) гетероцикла 2.99 и 0.79 г
3
2
N
1
Br
7
N
N
3.00
(3.6 ммоль) бромистого н-децила в 30 мл н-BuOH. Получено
4
0.61 г (47%) бромида 3.00. Масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), ,
5
м.д.: 11.75 с (1H, C5трH), 8.51 с (1H, C3трH), 4.55-4.51 м (4H,
N4трCH2, N1трCH2), 2.03-2.00 м (4H, 2CH2), 1.40-1.25 м (18H,
2
9CH2), 0.93-0.865 м (6H, 2CH3). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), ,
м.д.: 145.8, 144.2, 52.9, 50.8, 31.9, 29.8, 29.6, 29.3, 29.2, 28.0, 27.2, 22.7, 22.4, 14.1. ИК-спектр
( /cm-1): 3106, 2957, 2927, 2857, 1814, 1631, 1576, 1529, 1466, 1411, 1380, 1229, 1161, 1114,
1042, 997, 733, 630. Масс-спектр MALDI-TOF, m/z: 279.6 [M-Br]+; вычислено для
C17H34N3Br 280.3. Найдено, %: C 56.68; H 9.53; N 11.70; Br 22.19. C17H34N3Br. Вычислено,
%: C 56.65; H 9.50; N 11.66; Br 22.17.
1-Пентил-1,2,4-триазол (2.99)
К раствору 1 г (14 ммоль) 1,2,4-триазола (2.56) в 50 мл ДМФА при
3
2
N
1
2
N
N
2.99
5
4
комнатной температуре и перемешивании добавляли 0.34 г (14 ммоль)
NaH, и через 1 ч добавляли в реакционную смесь 2.11 г (14 ммоль)
бромистого
н-пентила
в
10
мл
ДМФА.
Реакционную
массу
перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Растворитель
отгоняли, к остатку добавляли 100 мл хлороформа, отфильтровывали, растворитель
отгоняли. Получено 0.59 г (29%) 1-пентил-1,2,4-триазола (2.99). Масло. Спектр ЯМР 1Н
(CDCl3), , м.д.: 8.04, 7.93 оба с (по 1H, C5трH, C3трH), 4.18-4.14 т (2H, N1трCH2, J=7.1 Гц),
1.91-1.87 м (2H, CH2), 1.36-1.26 м (4H, 2CH2), 0.92-0.88 т (3H, CH3, J=7.2 Гц). Спектр ЯМР
13
C (CDCl3), , м.д.: 151.5, 143.8, 51.1, 28.9, 28.1, 22.4, 14.1. Найдено, %: C 60.42; H 9.44; N
30.22. C7H13N3. Вычислено, %: C 60.40; H 9.41; N 30.19.
155
Список использованной литературы
1. Zheng-Jun Quan. Copper-catalyzed click synthesis of functionalized 1,2,3-triazoles with
3,4-dihydropyrimidinone or amide group via a one-pot four-component reaction/ Zheng-Jun
Quan, Qiong Xu, Zhang Zhang, Yu-Xia Da, Xi-Cun Wang // Tetrahedron. – 2013. - Vol. 69. –
№38. – P. 881-887.
2. Pu Guo. Synthesis and spectroscopic properties of fluorescent 5-benzimidazolyl-2 'deoxyuridines 5-fdU probes obtained from o-phenylenediamine derivativest/ Pu Guo, Xiaowei
Xu, Xiaoyu Qiu et al. // Org. Biomol. Chem. – 2013. - Vol. 11. – P. 1610-1613.
3. Mutai K. Synthetic spectroscopic models. Intramolecular stacking interactions between
indole and connected nucleic acid bases, hypochromism and fluorescence/ K.Mutai, B.A.Gruber,
N.J.Leonard// J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V.97. - №14. - P.4095-4104.
4. Ishida, T. Inter- and intramolecular stacking interaction between indole and adeninium
rings/ T.Ishida, M.Shibata, K.Fujii, M.Inoue// Biochemistry. – 1983. – Vol. 22. – P. 3571-3581.
5. Bolte J. Synthetic models of deoxyribonucleic acid complexes with antimalarial
compounds. I. Interaction of aminoquinoline with adenine and thymine/ J.Bolte, C.Demuynck,
J.Lhomme // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V.98. - №2. - P.613-615.
6. Bolte J. Synthetic models related to DNA intercalating molecules: comparison between
quinacrine and chloroquine in their ring-ring interaction with adenine and thymine/ J.Bolte,
Colette Demuynck, M. France Lhomme et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - V.104. - №3. - P.760765.
7. Fkyerat A. A new class of artificial nucleases that recognize and cleave apurinic sites in
DNA with great selectivity and efficiency/ A. Fkyerat, Martine Demeunynck, Jean Francois
Constant et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V.115. - №22. - P.9952-9959.
8. Bolte, J. Synthetic models of DNA complexes with antimalarial compounds. 2. The
problem of guanine specificity in chloroquine binding/ J.Bolte, C. Demuynck, J. Lhomme // J.
Med. Chem. - 1977. - V.20. - №1. - P.106-113.
9. Belmont, P. Abasic site recognition in DNA as a new strategy to potentiate the action of
anticancer alkylating drugs? / P. Belmont, M. Jourdan, M.Demeunynck et al. // J. Med. Chem. 1999. - V.42. - №25. - P.5153-5159.
156
10. Seenaiah, D. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of pyrimidinyl
benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole/ D. Seenaiah, P. Ramachandra Reddy, G.
Mallikarjuna Reddy et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V.77. - P.1-7.
11. Piens, N. Synthesis of novel thymine-β-lactam hybrids and evaluation of their
antitumor activity/ N. Piens, R. De Vreese, N. De Neve et al. // Synthesis. - 2014. - V.46. P.2436-2444.
12. Elboray, E.E. Regio and stereoselective catalytic five-component cascades of diverse
heterocyclic bisallenes: tri-directional exploration of biochemical space/ E.E. Elboray, Moustafa
F. Aly, Hussien H. Abbas-Temirek, Gwydion H. Churchill, Ronald Grigg // Tetrahedron. - 2014. V.70. - P.110-122.
13. Browne, D. T. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. 11.
Evidence for intramolecular base-base interactions in dinucleotide / D. T. Browne, J. Eisinger, N.
J. Leonard // J. Am. Chem. Soc. – 1968. – Vol. 90. – P. 7302-7323.
14. Golankiewicz, K. Badania niewiazialywanai zacada – zacada w Kwasach
nukleinowych. Synteza wlaznosu pochodnych 1,1`–polimetylenobispirymidyn/ K. Golankiewicz,
L. Strekowski// Roczniki Chemi i Annales Societatis Chimical Polonorum. – 1971. – T. 45. – No.
3. – P. 3 – 11.
15. Kazmierczak, F. Synthesis and spectral propertics of 1, 3` – trimethylenebis (5, 5` or 6,
5` – dialkyl)uracils/ F. Kazmierczak, K. Golankiewicz //Polish journal of chemistry. – 1980. –
Vol. 54. – No. 11/12. – P. 2357 – 2363.
16. Kazmirczak, F. Improved Synthesis of new 1,1’ – polymethylenebis(6 or 5 –
alkyl)uracils/ F. Kazmirczak, J. Langer, K. Golankiewicz // Roczniki Chemii. Annales Societatis
Chimikal Polonorum. – 1973. – Vol. 47. – No. 10. – P. 1943 – 1948.
17. Rajchel, A. Base – Base interaction in nucleic acids. XI Synthesis and spectral
propertics of 5 – alkyluracils linked in 1, 1` – positions with propanone/ A. Rajchel, K.
Golankiewicz // Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim. – 1977. – Vol. 25. – No. 6. – P. 439 – 442.
18. Scita, T. Synthesis of dinucleoside analog of uracil – uracil/ T. Scita, M. Kinoshita, M.
Amoto // Bull. Chem. Soc. – 1973. – Vol. 46. – No. 10. – P. 3310 – 3311.
19. Leonard, N. J. Synthetic Spectroscopic Models Related to Colnzymes and Base Pairs
III. A 1, 1` – trimethylene – linked thymine photodimer of us – syn structure/ N. J. Leonard, K.
Golankiewicz, R. S. McCredie, S. M. Johnson, D. C. Paul // JACS. – 1969. – Vol. 91. – No. 21. –
P. 5855 – 5862.
157
20. Leonard, N. J. Solid State Ultraviolet in vradion of 1, 1` – trimethylenebisthymines and
photosensitized in vradion of 1,1’ – polymethylenebisthymines/ N.J. Leonard, R.S. McCredie, M.
W. Logue, R. L. Cundall // JACS. – 1973. – Vol. 95. – No. 4. – P. 2320 – 2324.
21. Golankiewicz, K. Effect of polymethylene chain length of photodimerization/ K.
Golankiewicz, H. Koroniak // Polish journal of chemistry. – 1978. – Vol. 52. – No. 7/8. – P. 1567
– 1570.
22. Golankiewicz, K. Physical and photochemical properties of 1, 1` – trimethylenebis(5, 6
– oligomethylene)uracils/ K. Golankiewicz, L. Celewicz // Polish journal of chemistry. – 1979. –
Vol. 10. – No. 10. – P. 2075 – 2081.
23. Kumar, S. The first synthesis of uracils based calyx[4]arene derivatives/ S. Kumar, D.
Paul, H. Singh // Tetrahedron Lett. – 1997. – Vol. 38. – No. 20. – P. 3607 – 3608.
24. Kumar, S. Synthesis of artifice receptors having uracil base pairs linked trough spacers
containing ether and ester moieties / S. Kumar, D. Paul, H. J. Singh // Indian Chem. Soc. – 1998.
– Vol. 75. – P. 580 – 582.
25. Kumar, S. The synthesis and binding characters of 1,3-bis(uracil-1/3-ylmethyl)benzene
based acyclic and cyclic receptors / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Indian J. Chem. Sect. B. –
2000. – Vol. 39. – № 2. – P.83-88.
26. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 1: Calix[2]uracil[2]arene: Synthesis, X-ray structure,
conformational analysis and binding character / S. Kumar, G. Hundal, D. Paul, M.S. Hundal, H.
Singh // J. Org. Chem. – 1999. – Vol. 64. – № 21. – P.7717-7726.
27. Cемёнов, В.Э. Синтез α,ω– бис(3– метил - или 3, 6 – диметил – 2, 4 – диоксо – 1,
2, 3, 4 – тетрагидро – 1 - пиримидинил)- алканов/ В.Э. Cемёнов, В.Д. Акамсин, В.C.
Резник// ЖОХ. - 2001. - Т. 71. - Вып. 7. - С. 1154 – 1156.
28. Михайлов, А.С. Взаимодействие 2 – меркаптопиримидинов с некоторыми α, ω–
дигалогеналканами / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник, Г.И. Подзигун // Изв. АИ
СССР. – Сер. хим. – 1984. – № 6. – C. 1396 – 1402.
29. Пашкуров, Н.Г. О взаимодействии 2 – меркаптопиримидинов с некоторыми α, ω –
дигалогеналканами/ Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник // ДАН. – 1966. – Т. 1. – № 4. – C. 874 –
876.
30. Kinoshita, T. Synthesis of 3, 3` – (1, 6 – hexanediyl)bis – pyrimidine derivatives and 3,
4 – dithia[6.6] (1.3)pyrimidinophane/ T. Kinoshita, S. Odawara, K. Fukumura, S. J. Furukawa // J.
Heterocyclic Chem. – 1985. – Vol. 22. – No. 6. – P. 1573 –1576.
158
31. Pfleiderer, W. Uber die Umsetzungen von 4 – amino – pyrimidinen mit Aldehyden/ W.
Pfleiderer, F. Sagi F., L. Grozinger L. // Chem. Ber. – 1966. – Bd. 99. – No.11. – S. 3530 –3538.
32. Резник, В.С. Синтез и свойства пиримидинилалкилфосфоновых кислот:
Сообщение 8. Взаимодействие оксипиримидинов с формальдегидом и некоторыми
производными трехвалентного фосфора/ В.С. Резник, Ю.С. Швецов // Изв. АН СССР. –
Сер. хим. – 1975. – № 2. – С. 385 – 390.
33. Kinoshita, T. Facile synthesis of 5, 5` – methylenbis[1, 3 – disubstituted 6 – methyl – 2,
4(1H, 3H) – pyrimidinedione]derivatives/ T. Kinoshita, M. Kondo, H. Tanaka, S. Furukawa //
Synthesis. – 1986. – No. 10. – P. 857 – 859.
34. Cline, R.E. Synthesis of 5-substituted pyrimidines via formaldehyde addition / R.E.
Cline, R.M. Fink, K. Fink // JACS. – 1959. - Vol. 81. - №10 – P. 2521 – 2527.
35. Ginner-Sorollo, A. Bis(thymin – 5 – yl)suljone. Thiation and oxidation of thymine/ A.
Ginner-Sorollo, L. Medrik // Nucl. Acid. Chem. – 1978. – No. 1. – P. 83 – 87.
36. Sasaki, I. Interaction between nucleic acids and metal complexes I. Synthesis of
polyimines and polyamines derived from uracil/ I. Sasaki, M.N. Dufour, A. Gandemer // Nouveau
J. De Chemie. – 1982. - Vol. 6. – No. 7/8. – P. 341 – 344.
37. Семенов, В.Э. ,-Бис(3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-1ил)алканы и продукты их циклизации – пиримидинофаны: внутри- и межмолекулярные
взаимодействия в кристаллах и растворах / В.Э. Семенов, О.А. Лодочникова, А.Т.
Губайдуллин, О.А. Катаева, А.В. Чернова, Ю.Я. Ефремов, С.В. Харламов, Ш.К. Латыпов,
В.С. Резник // Изв. АН. Серия хим. – 2008. - №1. – С. 119-131.
38. Семенов, В.Э. Синтез ациклических и макроциклических аналогов ди-, три- и
тетрануклеотидов / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник // Ж. общ. химии. – 2007. –
Т.77. – Вып.8. – С. 1353-1362.
39 . Itahara, T. Effect of polymethylene chain on the intramolecular hydrogen bond between
adenine and thymine/ T.Itahara// Bull. Chem. Soc. Jpn. – 2002. – Vol. 75. - №3. – P. 285-290.
40. Itahara, T. Effect of the N6-methylgroup on adenine ring on the intramolecular base-
pairing of adenine with thymine in various solvents/ T.Itahara// Heterocycles. – 2002. – Vol. 57. №7. – P. 1247-1256.
41. Itahara T. Effect of the N6-methylgroup of the adenine ring on the stacking interaction/
T.Itahara// Bull. Chem. Soc. Jpn. – 2000. – Vol. 73. - №7. – P. 1621-1631.
159
42. Itahara, T. Stacking conformation of 9-[ω-(thymin-1-yl)alkyl]adenine in aqueous
solution/ T.Itahara// Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. – 2003. – Vol. 22. - №3. – P. 309317.
43. Semenov, V.E. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds
containing nucleotide bases / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, A.V. Chernova, G.M.
Dorozhkina, Y.Y. Efremov, A.A. Nafikova // Tetrahedron Lett. – 2002. - Vol.43. - N 52. - P.
9683-9686.
44. Semenov, V.E. Triuracils – 1,3-Bis[-(N-methyluracil-1-yl)alkyl]thymines and their
5,5’-cyclic counterparts / V.E. Semenov, L.F. Galiullina, O.A. Lodochnikova, O.N. Kataeva, A.T.
Gubaidullin, A.V. Chernova, Y.Y. Efremov, S.K. Latypov, V.S. Reznik. // Eur. J. Org. Chem. Vol. 2007. – N 27. – P. 4578-4593.
45. Семенов, В.Э. Синтез ациклических и макроциклических аналогов ди-, три- и
тетрануклеотидов / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник // Ж. общ. химии. – 2007. –
Т.77. – Вып.8. – С. 1353-1362.
46. Михайлов, А.С. Макроциклические структуры, содержащие три пиримидиновых
фрагмента / А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, В.Э. Семенов, В.С. Резник, А.А. Нафикова,
Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - Т.52. №6. - С.1324-1327.
47.
Семенов,
В.Э.
Тозилаты
пиримидинофанов
–
водорастворимые
пиримидинсодержащие макроциклы / В.Э. Семенов, Е.С. Романова, А.С. Михайлов, А.Д.
Волошина, Н.В. Кулик, С.Ю. Уралева, А.В. Козлов, Ш.К. Латыпов, В.С. Резник // Журнал
общей химии. – 2009. - Т.79. - N 1. - С. 138-141.
48. Semenov, V.E. Antimicrobial activity of pyrimidinophanes with thiocytosine and uracil
moieties / V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.D. Nikitashina, V.V.
Zobov, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. – 2011. – Vol. 46. – N
9. – P. 4715-4724.
49. Шагидуллин, Р.Р. Синтез, ИК-спектры и пространственное строение молекул
макроциклов
на основе соединений пиримидинового ряда /
Р.Р. Шагидуллин, А.В.
Чернова, Г.М. Дорошкина, В.Е. Катаев, З.Г. Бажанова. С.А. Кацюба, В.С. Резник, А.С.
Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, Н.Г. Пашкуров, Ю.Я. Ефремов, А.А. Нафикова // Ж. общ.
химии. - 2002. - Т. 72. - Вып.10. - С. 1725-1732.
160
50. Shagidullin, R.R. The hydrogen bonding and tautomerism of pyrimidine containing
macrocycles. IR, UV and quantum chemical studies / R.R. Shagidullin, A.V. Chernova, Z.G.
Bazhanova, Jenn-Huei Lii, V.E. Kataev, S.A. Katsyuba, V.S. Reznik // J. Mol. Structure. - 2004.
– N. 707. – P. 1-9.
51. Cecilia Andreu. Transport of adenine mono- and dinucleoside monophosphates across
liquid membranes and extraction of oligonucleotides with synthetic carriers/ Cecilia Andreu,
Amalia Galan, Kazuya Kobiro et al.// J. Am. Chem. Soc.-1994.- V. 116, №12. - P.5501–5502.
52.
Can-Cheng Guo. Study on synthesis, characterization and biological activity of
some new nitrogen heterocycle porphyrins/ Can-Cheng Guo , He-Ping Li, Xiao-Bing Zhang//
Bioorganic & Medicinal Chemistry.- 2003.- V. 11, №8.- P. 1745–1751.
53. Nitrogeneous polycyclic derivatives useful as chelators of metal ions and their
applications: патент WO 2004/083215 А2/ Christophe Boldron, Bernard Meunier, Marguerite
Pitie; 30.09.2004. - с. 18.
54. Pablo Ballester. Self-Assembly, Binding, and Dynamic Properties of Heterodimeric
Porphyrin Macrocycles/ Pablo Ballester, Antoni Costa, Pere M. Deyà et al. // J. Org. Chem. - 2005.V. 70, №17.- P. 6616–6622.
55. Matthew G. Lauer. Synthesis, Spectroscopy, and Theoretical Calculations for a Series
of Push−Pull [14]-Pyridoannulenes/ Matthew G. Lauer, James W. Leslie, Ashley Mynar et al. // J.
Org. Chem.- 2008.- V. 73, №2.- P. 474–484.
56.
Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. – М.:
Медицина, 1987.-2 т.
57. Mithun, Ashok. Convenient one pot synthesis and antimicrobial evaluation of some
new Mannich bases carrying 4-methylthiobenzyl moiety/ Mithun Ashok, Bantwal Shivarama
Holla, Boja Poojary// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2007.- V. 42, №8.- P.10951101.
58. Kaplancıklı, Z.A. New triazole and triazolothiadiazine derivatives as possible
antimicrobial agents/ Zafer Asım Kaplancıklı, Gülhan Turan-Zitouni, Ahmet Özdemir, Gilbert
Revial // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2008.- V. 43, №1.- P. 155-159.
59. Bayrak H. Cyclization of some carbothioamide derivatives containing antipyrine and
triazole moieties and investigation of their antimicrobial activities/ Hacer Bayrak, A.Demirbas,
N.Demirbas, SA.Karaoglu // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.- V. 45, №11.- P.
4726-4732.
161
60. Bayrak H. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles, their Mannich and Schiff bases and
evaluation of their antimicrobial activities/ Hacer Bayrak, Ahmet Demirbas, Sengül Alpay
Karaoglu, Neslihan Demirbas// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, № 3 .P. 1057-1066.
61. Ezabadi, I.R. Sulfonamide-1,2,4-triazole derivatives as antifungal and antibacterial
agents: Synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies/ Iraj Rahavi
Ezabadi, Charalabos Camoutsis, Panagiotis Zoumpoulakis et al. // Bioorganic & Medicinal
Chemistry.- 2008.- V.16, № 3.- P. 1150- 1161.
62. Almajan, G.L. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some triazole
Mannich bases carrying diphenylsulfone moieties/ Gabriela Laura Almajan, Stefania-Felicia
Barbuceanu, Eva-Ruxandra Almajan et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V.
44, №7.- P. 3083–3089.
63. Mari Sithambaram Karthikeyan. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and
antimicrobial
studies
of
2,4-dichloro-5-fluorophenyl
containing
thiazolotriazoles/
Mari
Sithambaram Karthikeyan, Bantwal Shivarama Holla, Nalilu Suchetha Kumari// European Journal
of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №2.- P. 827-833.
64. Guillon, R. Design of new antifungal agents: synthesis and evaluation of 1-[(1H-indol5-ylmethyl)amino]-2-phenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ols/
Remi
Guillon,
Francis
Giraud, Cédric Logé et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2009.- V. 19, № 20.- P.
5833–5836.
65. Grudzień, M. The structure–bioavailability approach in antifungal agents/ Monika
Grudzień, Anna Król, Grażyna Paterek et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.V. 44, № 5.- P. 1978–1981.
66. Nasser S.A.M. Khalil. Efficient synthesis of novel 1,2,4-triazole fused acyclic and 2128 membered macrocyclic and/or lariat macrocyclic oxaazathia crown compounds with potential
antimicrobial activity/ Nasser S.A.M. Khalil// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.V. 45, № 11.- P. 5265-5277.
67. Soni, B. Synthesis and evaluation of some new benzothiazole derivatives as potential
antimicrobial agents/ Balram Soni, MS Ranawat, R Sharma et al. // European Journal of
Medicinal Chemistry. – 2010. - V. 45, №7. - P. 2938-2942.
68. Khanmohammadi, H. Synthesis, biological and computational study of new Schiff base
hydrazones bearing 3-(4-pyridine)-5-mercapto-1,2,4-triazole moiety/ Hamid Khanmohammadi,
162
Mohammad H. Abnosi, Ali Hosseinzadeh, Malihe Erfantalab// Spectrochimica Acta Part A.2008.- V. 71, №4.- P.1474–1480.
69. Kiran Singh. Synthesis, characterization and biological studies of Co(II), Ni(II), Cu(II)
and Zn(II) complexes with bidentate Schiff bases derived by heterocyclic ketone/ Kiran Singh,
Manjeet Singh Barwa, Parikshit Tyagi// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2006.- V. 41,
№1.- P. 147–153.
70. Mathew, V. Heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom: synthesis and
pharmacological activities of some substituted 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles/ V.
Mathew, J. Keshavayya, V.P. Vaidya// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2006.- V. 41,
№9.- P. 1048–1058.
71. Mavrova A.T. Synthesis, cytotoxicity and effects of some 1,2,4-triazole and 1,3,4thiadiazole derivatives on immunocompetent cells/ Anelia Ts. Mavrova, Diana Wesselinova,
Yordan A. Tsenov, Pavletta Denkova// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44,
№1.- P. 63-69.
72. Manetsch, R. In Situ Click Chemistry: Enzyme Inhibitors Made to Their Own
Specifications/ Roman Manetsch, Antoni Krasinski, Zoran Radic et al. // J. Am. Chem. Soc.2004.- V.126, №40.- P. 12809-12818.
73. Mocharla, V.P. In Situ Click Chemistry: Enzyme-Generated Inhibitors of Carbonic
Anhydrase II/ Vani P. Mocharla, B.Colasson, L.V.Lee et al. // Angew. Chem. Int. Ed.- 2005.- V.
44, № 1.- P. 116 –120.
74. Lewis, W.G. Click Chemistry In Situ: Acetylcholinesterase as a Reaction Vessel for the
Selective Assembly of a Femtomolar Inhibitor from an Array of Building Blocks/ W.G. Lewis,
L.G. Green, F. Grynszpan et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002.- V. 41, № 6.- P. 1053-1057.
75. Calderone, V. 1,4- and 2,4-substituted-1,2,3-triazoles as potential potassium channel
activators. VII/ Vincenzo Calderone, Irene Giorgi, Oreste Livi et al. // Il Farmaco.- 2005.- V. 60,
№5.- P. 367–375.
76. Calderone, V. 1,2,3-Triazol-carboxanilides and 1,2,3 triazol-(N-benzyl)-carboxamides
as BK-potassium channel activators. XII/ Vincenzo Calderone, Francesca Lidia Fiamingo, Amato
Gabriella et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2008.- V. 43, №11.- P. 2618-2626.
77. Phillips, O.A. Synthesis and antibacterial activity of novel 5-(4-methyl-1H-1,2,3triazole) methyl oxazolidinones/ Oludotun A. Phillips, Edet E. Udo, Mohammed E. Abdel-
163
Hamid, Reny Varghese// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №8.- P.3217–
3227.
78. Fan, H. Synthesis and biological evaluation of new N-linked 5-triazolylmethyl
oxazolidinones/ Houxing Fan , Yilang Chen, Zhiteng Jianget al. //European Journal of Medicinal
Chemistry. - 2008. V. 43, №8 - P.1706-1714.
79. Demaray, J.A. Synthesis of triazole-oxazolidinones via a one-pot reaction and
evaluation of their antimicrobial activity/ Jeffrey A. Demaray, Jason E Thuener, Matthew N
Dawson et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - V. 18, №17. - P.4868–4871.
80. Vantikommu, J. Synthesis and cytotoxicity evaluation of novel 1,4-disubstituted 1,2,3triazoles via CuI catalysed 1,3-dipolar cycloaddition/ Jyothi Vantikommu, Sadanandam Palle,
Punganuru Surendra Reddy et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.- V. 45,
№12.- P. 5044-5050.
81. Kamal, A. Synthesis of 1,2,3-triazole-linked pyrrolobenzodiazepine conjugates
employing ‘click’ chemistry: DNA-binding affinity and anticancer activity/ Ahmed Kamal, N.
Shankaraiah, V. Devaiah et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2008.- V. 18, №4.P.1468–1473.
82. Kamal, K. Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition activities of some
1,2,3-triazole derivatives/ Kadir Kamal, Özkan Sezer, Ahmet Akar, Olcay Anaç// European
Journal of Medicinal Chemistry. 2003. -V. 38, № 2. - P. 215-218.
83. Nilkanth G. Aher. Synthesis and antifungal activity of 1,2,3-triazole containing
fluconazole analogues/ Nilkanth G. Aher, Vandana S. Pore, Nripendra N. Mishra et al.//
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2009.-V. 19, №3.- P. 759–763.
84. Kitazaki, T. Synthesis and Antifungal Activity of N-[4-(Azolyl)phtnil]-and N-[4Azolylmethyl)
(
phtnil]-N'-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorophtnil)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-
triazol-1-yl)propil]-azolones/ Tomoyuki Kitazaki, Takashi Ichikawa, Akihiro Tasaka et al. //
Chem.pharm.bull. - 2000. - V. 48, №12. - P.1935-1946.
85. Fernando de C. da Silva. Synthesis, HIV-RT inhibitory activity and SAR of 1-benzyl1H-1,2,3-triazole derivatives of carbohydrates/ Fernando de C. da Silva, Maria Cecilia B.V. de
Souza, Izabel I.P. Frugulhetti et al. //European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44,
№2.- P.373-383.
164
86. Bakunov, S.A. Synthesis and Antiprotozoal Activity of Cationic 1,4-Diphenyl-1H1,2,3-triazoles/ Stanislav A. Bakunov, Svetlana M Bakunova, Tanja Wenzler et al. // J. Med.
Chem.- 2010.- V. 53, №1.- P. 254–272.
87. Andrzejewska, M. Synthesis, and antiprotozoal and antibacterial activities of Ssubstituted 4,6-dibromo- and 4,6-dichloro-2-mercaptobenzimidazoles / M. Andrzejewska, Lilian
Yepez-Mulia, Amparo Tapia et al. // Eur. J. Pharm. Sci.– 2004.– V. 21.– №1.– P. 323-329.
88. Arjmand, F. Synthesis, antibacterial, antifungal activity and interaction of CT-DNA
with a new benzimidazole derived Cu (II) complex / F. Arjmand, B. Mohani, S. Ahmad // Eur. J.
Med. Chem.– 2005.– V. 40.– № 3.– P. 1103-1110.
89. Tuncbilek, M. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of some novel substituted
benzimidazole derivatives having potent activity against MRSA / M. Tuncbilek, T. Kiper, N.
Altanlar // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. - №3. - P. 1024-1033.
90. Ozden, S. Synthesis, potent anti-staphylococcal activity and QSARs of some novel 2anilinobenzazoles / S. Ozden, Dilek Atabey, Sulhiye Yıldız, Hakan Göker // Eur. J. Med. Chem. –
2008. – V. 43. – № 7. – P. 1390-1402.
91. Vinodkumar, R. Synthesis, anti-bacterial, anti-asthmatic and anti-diabetic activities of
novel N-substituted-2-(4-phenylethynyl-phenyl)-1H-benzimidazoles and N-substituted 2[4-(4,4dimethyl-thiochroman-6-yl-ethynyl)-phenyl]-1H-benzimidazoles
/
R.
Vinodkumar,
Sanjay
Dashrath Vaidya, Bobba Venkata Siva Kumar et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – №2.
– P. 986-995.
92. Gellis, A. Synthesis and cytotoxicity evaluation of some benzimidazole-4,7-diones as
bioreductive anticancer agents / A. Gellis, Hervé Kovacic, Narimène Boufatah, Patrice Vanelle //
Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – № 9. – P. 1858-1864.
93. Styskala, J. Synthesis of 2-aryl-4-(benzimidazol-2-yl)-1,2-dihydro[1,2,4]triazino-[4,5a]benzimidazol-1-one derivatives with preferential cytotoxicity against carcinoma cell lines / J.
Styskala, Libuše Stýskalová, Jan Slouka, Marián Hajdúch // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. –
№ 3. – P. 449-455.
94. Coban, G. Synthesis and biological activity evaluation of 1H-benzimidazoles via
mammalian DNA topoisomerase I and cytostaticity assays / G. Coban, Sevil Zencir, István Zupkó
et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 5. – P. 2280-2285.
165
95. Yang, Y.H. Design, synthesis, and anti-tumor evaluation of novel symmetrical bisbenzimidazoles / Y.H. Yang, Mao-Sheng Cheng, Qing-He Wang et al. // Eur. J. Med. Chem. –
2009. – V. 44. – № 4. – P. 1808-1812.
96. Galal, S.A. New transition metal ion complexes with benzimidazole-5-carboxylic acid
hydrazides with antitumor activity / S.A. Galal, Khaled H. Hegab, Ahmed S. Kassab et al. // Eur.
J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 4. – P. 1500-1508.
97. Crozet, M.D. Lowering of 5-nitroimidazole’s mutagenicity: towards optimal
antiparasitic pharmacophore / M.D. Crozet, Celine Bottac, Monique Gasquet et al. // Eur. J. Med.
Chem. – 2009. – V. 44. – № 2. – P. 653-659.
98. Palomares-Alonso, F. Synthesis and in vitro cysticidal activity of new benzimidazole
derivatives / F. Palomares-Alonso, Helgi Jung-Cook, Jaime Pérez-Villanueva et al. // Eur. J. Med.
Chem. – 2009. – V. 44. – № 4. – P. 1794-1800.
99. Shah, D.I. Angiotensin II – AT1 receptor antagonists: design, synthesis and evaluation
of substituted carboxamido benzimidazole derivatives / D.I. Shah, Manu Sharma, Yogita Bansal,
Gulshan Bansal, Manjeet Singh // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – № 4. – P. 1808-1812.
100. Jesudason, E.P. Synthesis, pharmacological screening, quantum chemical and in vitro
permeability studies of N-Mannich bases of benzimidazoles through bovine cornea / E.P.
Jesudason, S. K. Sridhar, E. J. Padma Malar et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 5. –
P. 2307-2312.
101. Gianoncelli, A. Tetraiodobenzimidazoles are potent inhibitors of protein kinase CK2 /
A. Gianoncelli, Giorgio Cozza, Andrzej Orzeszko et al. // Bioorg. & Med. Chem. – 2009. – V. 17.
– № 20. – P. 7281-7289.
102. Zhang, R. Synthesis and bioactivity of substituted indan-1-ylidene aminoguanidine
derivatives / R. Zhang, Jin Dong, Yun-gen Xu et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 8.
– P. 3771-3776.
103. Jatav, V. CNS depressant and anticonvulsant activities of some novel 3-[5-substituted
1,3,4-thiadiazole-2yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones / V. Jatav, Pradeep Mishra, Sushil
Kashaw, J.P. Stables // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – № 9. – P. 1945-1954.
104. Mirzaei, J. Synthesis and in vitro anti-Helicobacter pylori activity of N-[5-(5-nitro-2heteroaryl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomorpholines and related compounds / J. Mirzaei, Farideh
Siavoshi, Saeed Emami et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – № 8. – P. 1575-1580.
166
105. Jazayeri, S. Synthesis and antibacterial activity of nitroaryl thiadiazole-gatifloxacin
hybrids / S. Jazayeri, MH Moshafi, L. Firoozpour et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. –
№ 3. – P. 1205-1209.
106. Klimesova, V. Preparation and in vitro evaluation of benzylsulfanyl benzoxazole
derivatives as potential antituberculosis agents / V. Klimesova, Jan Kočí, Karel Waisser et al. //
Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 5. – P. 2286-2293.
107. Kumar, A. Novel 2-aryl-naphtho[1,2-d]oxazole derivatives as potential PTP-1B
inhibitors showing antihyperglycemic activities / A. Kumar, Pervez Ahmad, Ram Awatar Maurya
et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – V. 44. – № 1. – P. 109-116.
108. Temiz-Arpaci, O. Synthesis and biological activity of some new benzoxazoles / O.
Temiz-Arpaci, Ilkay Yildiz, Semiha Ozkan et al. // Eur. J. Med. Chem. – 2008. – V. 43. – № 3. –
P. 1423-1431.
109. Mckee, M.L. Synthesis, metal ion binding, and biological evaluation of new
anticancer 2-(2-hydroxyphenyl)benzoxazole analogs of UK-1 / M.L. Mckee, S.M. Kerwin //
Bioorg. & Med. Chem. – 2008. – V. 16. – № 14. – P. 1775-1783.
110. Gao, M. Synthesis of new carbon-11 labeled benzoxazole derivatives for PET inaging
of 5-HT3 receptor / M. Gao, Min Wang, Gary D. Hutchins, Qi-Huang Zheng// Eur. J. Med. Chem.
– 2008. – V. 43. – № 7. – P. 1570-1574.
111. Yamazaki, Y. Design and synthesis of highly potent and selective human peroxisome
proliferator-activated receptor α agonists / Y. Yamazaki, Kazutoyo Abe, Tsutomu Toma et al. //
Bioorg. & Med. Chem. Lett. – 2007. – V. 17. – № 16. – P. 4689-4693.
112. Зобов, В.В. Миорелаксантная активность ациклических и макроци-клических
производных урацила/ В.В. Зобов, К.А. Петров, В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е.
Николаев, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, А.А. Нафикова, И.Е. Исмаев, В.Е. Катаев,
Ш.К. Латыпов, В.С. Резник// Современные проблемы токсикологии (Modern problems of
toxicology, Киев). - 2006. - № 2. - C. 13-22.
113. Резник, В.С. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тетраалкиламмониевые
производные 6-метилурацила и аллоксазина/ В.С. Резник, К.А. Аникиенко, В.К. Курочкин,
В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, Е.А. Бычихин// Доклады АН. - 1998. - Т. 362. - №1. - С.
68-70.
114.
Аникиенко,
К.А.
Новый
класс
ингибиторов
холинэстераз
–
тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила: особенности взаимодействия с
167
холинэстеразами разных групп животных/ К.А. Аникиенко, Е.А. Бычихин, В.К. Курочкин,
В.С. Резник, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова // Доклады АН. - 2001. - Т. 376. - № 6. - С.
818-822.
115. Ковязина, И.В. Особенности действия тетраалкиламмониевого производного 6метилурацила на потенциалы концевой пластинки мышц разного функционального типа/
И.В. Ковязина, К.А. Петров, В.В. Зобов, Э.А. Бухараева, Е.Е. Никольский// Доклады РАН. 2004. - Т. 399. - № 5. – С. 712-714.
116. Зобов, В.В. Избирательная блокада локомоторных мышц урацилсодер-жащими
тетраалкиламмониевыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы/ В.В. Зобов, К.А. Петров,
А.А. Аслямова, Л.А. Березинский, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, В.С. Резник //
Доклады РАН. - 2005. - Т. 401. - № 1. - С. 120-123.
117. Anikienko, K.A. Compounds with the dioxopyrimidine cycle inhibit cholinesterases
from different groups of animals/ K.A. Anikienko, E.A. Bychikhin, V.S. Reznik, V.D. Akamsin,
I.V. Galyametdinova // Chemico-biological interactions. – 2008. – Vol.175. – Nos. 1-3. – P.286292.
118. Petrov, K.A. Different sensitivities of rat skeletal muscles and brain to novel anticholinesterase agents, alkylammonium derivatives of 6-methyluracil (ADEMS) / K.A. Petrov,
L.O. Yagodina, G.R. Valeeva, N.I. Lannik, A.D. Nikitashina, A.A. Rizvanov, V.V. Zobov, E.A.
Bukharaeva, V.S. Reznik, E.E. Nikolsky, F.Vyskočil // British Journal of Pharmacology. - 2011. Vol. 163. - №4. - P. 732-744.
119. Lindovský, J. Effect of tissue-specific acetylcholinesterase inhibitor C-547 on α3β4
and αβεδ acetylcholine receptors in COS cells/ J. Lindovský, K. Petrov, J. Krůšek, V.S. Reznik,
E.E. Nikolsky, F. Vyskočil // Eur. J. Pharmacol. – 2012. – Vol. 688. – Issues 1-3. - P. 22-26.
120. Semenov, V.E. Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral
anionic site of acetylcholinesterase/ V.E. Semenov, R.Kh. Giniyatullin, S.V. Lushchekina, E.D.
Kots, K.A. Petrov, A.D. Nikitashina, O.A. Minnekhanova, V.V. Zobov, E.E. Nikolsky, P.
Masson, V.S. Reznik // MedChemCommun. – 2014. – Vol. 5. – № 11. – P. 1729-1735.
121. Semenov, V.E. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil
derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers/ V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M.
Toroptzova, N.V. Kulik, V.V. Zobov, R.Kh. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.E. Nikolaev, V.D.
Akamsin, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. – 2006. - Vol. 41. - № 9. – P. 1093-1101.
168
122. Семенов, В.Э. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих два
урациловых фрагмента и атомы азота в мостиках/ В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В.
Кулик, С.Ю. Уралева, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, Ю.Я. Ефремов.
В.С. Резник // Хим.- фарм. Ж. – 2009. – №8. - С. 21-26.
123. Николаев, А.Е. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих
один урациловый фрагмент и атом серы в мостике/ А.Е. Николаев, В.Э. Семенов, А.Д.
Волошина, Н.В. Кулик, В.С. Резник // Хим.-фарм. ж. – 2010. - Т. 44. - №3. – С. 21-24.
124. Резник, В.С. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипири-мидинов с
α,ω-дибромалканами/ В.С. Резник, И.Ш. Салихов, Ю.C. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С.
Бакулин, Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. – 1977. - № 4. – C. 880 – 882.
125. Салихов, И.Ш. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипиримидинов с
α, ω-дибромалканами. Сообщение 4. Синтез N-(ω-галогеналкил)урацилов/ И.Ш. Салихов,
В.С. Резник, Ю.C. Швецов, В.В. Петрова, Р.Р. Шагидуллин мл., Б.Е. Иванов // Изв. АН
СССР. Сер. Хим. – 1986. - № 5. – C. 1173 – 1177.
126. Резник, В.С. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипири-мидинов с
α, ω-дигалогеналканами. Сообщение 2. Состав продуктов взаимодействия Na-соли 6метилурацила с α,ω-дибромалканами/ В.С. Резник, И.Ш. Салихов, Ю.С. Швецов, Б.Е.
Иванов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. – 1980. – №11. – С.2568-2574.
127.
Способ
получения
1,3-бис(-бромалкил)-
или
3-(-бромалкил)-
хиназолиндионов-2,4/ Б.Е. Иванов, В.С. Резник, Ю.С. Швецов, И.Ш. Салихов, В.Б. Иванов
– Авторское свидетельство №802280 от 8.10.1980 г. Опубликовано: Бюлл. Изобрет. -1981. № 5.
128. Семенов, В.Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в
мостике/ В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, Ю.Я. Ефремов, Ш.К. Латыпов, В.С.
Резник // Ж. Орг. Химии. – 2008. – Т.44.- №6. - С.890-898.
129. Nikolaev, A.E. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation
of uracil ring/ A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova, Y.Y. Efremov, V.S. Reznik //
Tetrahedron Letters.- 2008.- Vol.49. – N 41. – P. 5994-5997.
130. Vyacheslav E. Semenov. Triuracils - 1,3-Bis[-(N-methyluracil-1-yl)alkyl]thymines
and their 5,5’-cyclic counterparts/ V.E. Semenov, L. F. Galiullina, O. A.. Lodochnikova, O. N.
169
Kataeva, A. T. Gubaidullin, A. V. Chernova, Y. Y. Efremov, S. K. Latypov, V. S. Reznik// Eur. J.
Org. Chem. – 2007. - Vol. 27. P. 4578-4593.
131. Швецов, Ю.С. Взаимодействие некоторых ω-галогеналкилурацилов с птолуолсульфамидом/ Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. Хим.
– 1976. – №5. – С.1103-1106.
132. Швецов, Ю.С. Взаимодействие натриевой соли п-толуолсульфамида с
некоторыми моно-N-(ω-галогеналкил)урацилами/ Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С. Резник
// Изв. АН СССР. Сер. хим. – 1978. – №9. – С.2079-2084.
133. Семенов, В.Э. Функционализированные N,S,O-гетероциклами производные
урацила/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, И.В. Галяметдинова, Д.Р. Шарафутдинова, В.Д.
Акамсин, В.С. Резник // Ж. Орг. Х. – 2011. – Т. 47. - №5. – С. 741-747.
134. Semenov, V.E. Synthesis and reactivity of acyclic and macrocyclic uracils bridged
with five-membered heterocycles/ V.E. Semenov, E.S. Krylova, I.V. Galyametdinova, A.V.
Chernova, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik// Tetrahedron. – 2011. - Vol. 67. – №38. –
P. 7370-7378.
135. Гиниятуллин, Р.Х. Синтез и физико-химические свойства пиримидинофанов,
содержащих в полиметиленовых мостиках атомы азота/ Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов,
В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник, А.В. Чернова, Г.М. Дорожкина, А.А. Нафикова,
Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов//
Изв. АН. Сер. Хим. - 2003. - Т.52. – №7. - C.1511-1515.
136. Semenov, V. Novel macrocyclic uracil derivatives: structure in solid and solution / V.
Semenov, A. Gubaidullin, O. Kataeva, O. Lodochnikova, A. Timosheva, V. Kataev, R.
Giniyatullin, A. Nikolaev, A. Chernova, R. Shagidullin, A. Nafikova, V. Reznik// Structural
Chemistry. - 2006. – Vol.17. - №4. - P.409-417.
137. Sandstrom, J. Synthesis, characterization and pharmacological activity of 1,3,4-
thiadiazole/ J. Sandstrom // Adv. Heterocyclic Chem. – 1968. – Vol. 9 – P. 165.
138. Tinoco, J. Jr. Hypochromism in polynucleotides/ J. Jr. Tinoco// J. Am. Chem. Soc. –
1960. – Vol. 82. – №18. - P. 4785-4790.
139. Rhodes, W.J. Hypochromism and other spectral properties of helical polynucleotides/
W.J. Rhodes// Am. Chem. Soc. – 1961. – Vol. 83. – №17. - P. 3609-3617.
140. Ивановский, В. И. Химия гетероциклических соединений: учебное пособие для
ун-тов/ В. И. Ивановский. – М.: Высш. школа, 1978.- 559 с.
170
141. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений/ Дж. Джоуль, К.
Миллс. – 2-изд., перераб.; пер. с англ. Ф. В. Зайцевой и А. В. Карчава. — М.: Мир, 2004. —
728 с.
142. Sunatsuki, Y. Copper(II) complexes with multidentate Schiff-base ligands containing
imidazole groups: ligand-complex or self-complementary molecule?/ Y. Sunatsuki, Y. Motoda, N.
Matsumoto // Coord. Chem. Rev. – 2002. – V. 226. – № 1-2. – P. 199-209.
143. Ward, M. D. The coordination chemistry of open-chain polydentate ligands / M. D.
Ward // Annu. Rep. Prog. Chem. - Sect. A – 1999. - Vol. 95. – P. 261-312.
144. Hartley, J. H. Synthetic receptors / J. H. Hartley, T. D. James, C. J. Ward // J. Chem.
Soc., Perkin Trans. - 2000. – Vol. 1. - № 19. – P. 3155–3184.
145. Shin, J.M. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton
pump inhibitors / J.M. Shin, Y.M. Cho, G. Sachs // J. Am. Chem. Soc. – 2004. - Vol. 126. – № 25.
– P. 7800-7811.
146. Yu. Dong. Characterization of a new class of selective nonsteroidal progesterone
receptor / Yu. Dong, J.Y. Roberge, Z.X. Wang et al. // Steroids. – 2004. – Vol.69. – P. 201-217.
147. Alonso, A.D. Simple, economical and environmentally friendly sulfone synthesis /
A.D. Alonso, C. Nájera, M. Varea // Tetrahedron Lett. – 2002. – Vol. 43. – № 19. - P. 3459-3461.
148. Hassner, A. Topics in heterocyclic chemistry. Synthesis of heterocycles via
cycloadditions I/ A.Hassner. – Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. - Vol. 12. – P. 218.
149. Hassner, A. Topics in heterocyclic chemistry. Synthesis of heterocycles via
cycloadditions II/ A.Hassner. – Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. - Vol. 13. - P. 213.
150. Brown, D.J. The pyrimidines/ D.J.Brown. – John Wiley & Sons, New York, London,
1962. – P. 774.
151. Brown, D.J. The pyrimidines. Supplement I/ D.J.Brown. – John Wiley & Sons, New
York, London, 1970. – P. 1127.
152. Brown, D.J. The pyrimidines. Supplement II/ D.J.Brown. – John Wiley & Sons, New
York, 1985. – P. 916.
153. Huisgen, R. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry/ R.Huisgen. - New York: Wiley,
1984. – P. 176.
154. Fokin, V. V. Click imaging of biochemical processes in living systems/ V. V. Fokin//
ACS Chem. Biol. – 2007. - Vol. 2. – P. 775-778.
171
155. Meldal, M. Cu-catalyzed azide − alkyne cycloaddition/ M. Meldal, C.W. Tornøe//
Chem.Rev. – 2008. - Vol. 108. – №.8 – P. 2952-3015.
156. Николаев, А.Е. Реакции диполярного 1,3-циклоприсоединения в ряду
алкилзамещенных
урацилов/
А.Е.
N-
Николаев, Е.С. Крылова, В.Э. Семенов, Д.Р.
Шарафутдинова, В.С. Резник // Ж. Орг. Х. – 2012. – Т. 48. - №4. – С. 582-587.
157. Семенов, В.Э. Взаимодействие производных 6-метилурацила с ацетилацетоном
и ацетоуксусным эфиром/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, И.В. Галяметдинова, Д.Р.
Шарафутдинова, В.Д. Акамсин, В.С.Резник // Ж. общей химии. – 2010. – Т.80. – Вып. 7. –
С. 1192-1197.
158. Подъячев, C.Н. Синтез трис(β-дикетонов) и изучение их комплексообразования
с некоторыми ионами переходных металлов/ C.Н. Подъячев, С.Н. Судакова, А.К. Галиев,
А.Р. Мустафина, В.В. Сякаев, Р.Р. Шагидуллин, И. Бауер, А.И. Коновалов // Изв. РАН. Сер.
Хим. - 2006. - № 11. - C. 1926.
159. Семенов, В.Э. Конденсация с тиомочевиной производных урацила, содержащих
кетонные и кетоэфирные фрагменты, алкилирование и макроциклизация продуктов
конденсации/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, В.Д. Акамсин, В.С.Резник // Ж. общей химии. –
2010. – Т.80. – Вып. 7. – С. 1198-1202.
160. Семенов, В.Э. Внутри- и
межмолекулярные
взаимодействия в ряду
ациклических и макроциклических соединений, содержащих нуклеотидные основания и их
производные / В.Э. Семенов, А.В. Чернова, Р.Р. Шагидуллин, В.Д. Щербаков, В.С. Резник,
В.В. Чевела // Ж. общей химии. - 2007. - Т.77. - Вып.9. - С. 1448-1461.
161. Wu, P. Catalytic azide-alkyne cycloaddition: reactivity and applications / P. Wu, V.V.
Fokin// Aldrichimica Acta. – 2007. - Vol. 40. – P. 7-17.
162. Lewis, W.G. Click chemistry in situ: acetylcholinesterase as a reaction vessel for the
selective assembly of a femtomolar inhibitor from an array of building blocks / W.G. Lewis, L.G.
Green, F. Grynszpan et al. // Angew. Chem., Int. Ed. – 2002. – Vol. 41. – №.6 – P. 1053-1057.
163. Rostovtsev, V.V. A stepwise huisgen sycloaddition process: copper(I)-catalyzed
regioselective “Ligation” of azides and terminal alkynes/ V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V.
Fokin, K.B. Sharpless // Angew. Chem., Int. Ed. – 2002. – Vol. 41. – №.14 – P. 2596-2599.
172
164. Tornøe, C.W. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific
copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides/ C.W. Tornøe, C.
Christensen, M. Meldal// J. Org. Chem. – 2002. – Vol. 67. – №.9 – P. 3057-3064.
165. Wiley, R. H. The structure of quaternary salts from 1-alkyl-1,2,3-triazoles/ R.H.
Wiley, J. Moffat// J. Am. Chem. Soc. – 1955. – Vol. 77. – №6. - P. 1703-1704.
166. Begtrup, M. Alkylation, acylation, and silyation of azoles/ M. Begtrup, P. Larsen//
Acta Chem. Scand. – 1990. – Vol. 44. - P. 1050-1057.
167. Ivashkevich, O.A. Selective synthesis of 1,3-dialkyl-4-nitro-1,2,3-triazolium salts
from 1-alkyl-4-nitro-1,2,3-triazoles and dialkyl sulfates/ O.A. Ivashkevich, V.E. Matulis,
A.S. Lyakhov et al. // Chemistry of heterocyclic compounds. – 2009. – Vol. 45. – №10. - P. 12181225.
168. Gump, W. Disinfectants and antiseptics / В книге Kirk-Othmer еncyclopedia of
chemical technology, 3rd ed., ed. by M. Grayson and D. Eckroth.- Wiley: New York, 1979. – Vol.
7. – P. 793-832.
169. Харкевич, Д.А. Фармакология курареподобных средств / Д.А. Харкевич. –М.:
Медицина, 1969. – 586 с.
170. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М.: Медицина, 1993. – 621 с.
171. Joshi, M.C. Syntheses and antibacterial activity of phendioxy substituted cyclic
enediynes / M.C. Joshi, G.S. Bisht, D.C. Rawat // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2007. – Vol. 17. –
№11. - P. 3226 - 3230.
172. Семенов, В.Э. Макроциклические и ациклические ониевые производные
урацила. Синтез, антимикробные свойства, связь структура-активность/ В.Э. Семенов, А.Д.
Волошина, Н.В. Кулик, А.С. Стробыкина, Р.Х. Гиниятуллин, Л.Ф. Сайфина, А.Е. Николаев,
Е.С. Крылова, В.В. Зобов, В.С. Резник// Изв. РАН. Серия хим. - 2015. - № 12. - С. 28852896.
173.
Измеров,
Н.Ф.
Параметры
токсикометрии
промышленных
ядов
при
однократном введении (справочник) / Измеров, Н.Ф., Саноцкий, И.В., Сидоров, К.К. – М.:
Медицина, 1977. - С. 196-197.
174. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. – М.:
Медицинская литература, 1971. - с. 100, 109-117.
173
175. Милованова, С.Н., Степанищева, З.Г. Методы экспериментальной химиотерапии / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева. - М.: Медицинская литература, 1971. - с.
318-321.
176. Ellman G.L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase
activity/ G.L. Ellman, K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Feather-Stone // Biochem. Pharmacology.
– 1961. – Vol. 7. - P. 88-95.
177. Под ред. Р.У. Хабриева: Методические указания по изучению общетоксического
действия фармакологических веществ. - М., Медицина. - 2005.
178. Weiss, E.S. An abridged table of probits for use in the graphic solution of the dosageeffect curve/ E.S. Weiss //Am. J. Public Health Nations Health. – 1948. - Vol. 38. – P. 22-24.
174
Приложение
СПИСОК СИНТЕЗИРОВАННЫХ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Структурная формула
страницы в
диссертации
№ соединения
N
N N
O
O
S
S
3
N
S
3
N
O
O
O
N
N
N N
3
N
3
S
S
S
O
36, 37, 98
2.23
36, 37, 42, 76, 102, 141, 142
2.24а
N
O
N N
S
O
3
N
S
S
O
O
N
N
3
N
S
N N
3
S
S
36, 101
2.25
N
N N
O
SH
S
O
Br
N
N
O
N
N
N
N
SH
S
3
S
S
3
N
O
N
S
S
3
N
NH2
S
36, 42, 101
2.24б
Br
NH2
S
3
N
S
S
S
3
S
37-40, 99, 100
2.26
N
O
N
Br
N
O
O
N
3
Br
N
S
3
N
3
Br
N
N
S
S
S
37, 38, 39, 99
N
O
N
175
3
S
3
O
S
2.29а
2.29а,б
S
S
N
Br
N
S
O
O
3
S
N
N
N
S
S
3
39, 40, 100
2.28
N
3
O
N
O
N
S
O
3
N
S
HN
N
N
H
3
O
O
N
N
N
N
S
3
S
3
N
H
HN
40, 41, 42, 102
2.33
42, 43, 44, 50, 51, 53, 54, 55,
103, 105, 118, 119, 123-125
2.37а
N
O
O
S
Br
S
N
H
3
N
N
H
3
N
O
O
S
3
S
3
NO2
N
N
N
N
N
H
N
H
42, 44, 50-55, 105, 106, 118,
119, 122
2.37б
NO2
N
42, 44, 53-55, 106
2.37в
O
N
O
2
S
N
O
N
N
3
O
S
N
45, 117
2.38а
N
N
N
2
3
43-47, 103, 104
2.38б
O
N
O
N
O
3
S
2
N
S
N
N
H
O
N
N
N
N
3
N
S
2
N
43-47, 103, 104
2.38в
N
O
48, 49, 77, 83-85, 107-109, 141,
142
2.40
N
SH
N
O
N
2
N
S
3
N
O
N
O
N
N
2
N
N
SH
N
3
N
2.41
N
H
48, 49, 107, 108
S
N
2.44а
176
50, 51, 119-121
CH3
O
N
N
N
3
S
3
O
N
H
N
O
S
N
N
N
3
S
O
N
H
O
N
N
N
S
3
CH3
O
3
N
O
N
H
N
N
3
N
S
3
O
N
H
N
3
S
N
43, 44, 103, 105
2.39а,б
N
O
N
N
S
O
N
2
N
2
O
O
N
O
N
N
2
N
2.42б
2
O
N
S
N
S
2
O
N
2.42а-е
2
N
2
2
N
N
S
N
N
2.42е
48, 49, 107, 108
177
N
O
N
N
S
2.42д
O
2
S
O
N
2
S
N
2
N
N
O
N
N
N
N
O
O
N
2
2
N
2.42г
N
N
O
N
2
N
2.42в
N
N
O
N
N
N
2
O
O
2
N
N
2
N
N
N
S
O
O
N
N
O
2
N
N
S
2
N
N
S
2
N
2.42а
N
O
2
O
N
S
2
N
2
N
O
N
N
N
S
N
2
O
N
O
N
S
3
N
Br
O
N
S
O
3
N
N
N
Br
O
S
3
N
N
N
N
S
3
2I
N
2.45
50, 51, 119-121
2.44б
51, 76, 120
2.45
H
N
N
O
O
S
3
N
S
N
N
N
N
N
2Br
3
O
O
N
H
N
S
3
S
3
2CH3C6H4SO2O
51, 76, 121
2.46
N
H
N
H
51, 121
2.47
H
N
N
S
O
S
O
N
3
Br
N
3
N
N
O
O
Cl
Cu Cl
N
N
N
3
S
N
3
N
H
S
N
52, 53, 122
2.49
N
O
S
O
O
S
3
N
N
3
N
53, 54, 123
2.50
H
N
N
H
O
ONO2 Hg ONO2
N
N
N
S
3
N
3
O
O
S
N
H
N
H
53, 54, 123
2.51
55, 124
2.52
N
O
O
OH
N
N
O
O
N
N
3
2.53
N
N
3
OH
56, 125
N
N
N
2.58а
178
77, 83-85, 118, 141, 143, 145
N
N
O
O
N
N
2
N
N
N
3
N
O
O
N
N
N
N
N
3
N
2
N
N
58, 83-85, 111
2.58б
O
N
O
57-59, 77, 83-85, 111-113, 141,
144, 146
2.58в
N
N
N
4
N
2
N
N
O
O
N
N
N
N
N
2
N
N
4
N
N
2.58г
60, 77, 83-85, 114, 141, 145
O
O
N
3
N
N
N
N
3
N
O
N
O
N
3
N
N
N
N
N
3
N
N
57, 58, 111-113
2.59а,б
O
O
N
8
N
N
O
N
2.60а,б
60-62, 115, 116
2.64
N
N
Br
8
N
O
N
N
8
58, 60, 114, 115
179
Br
N
8
N
N
O
N
N
N
O
O
N
N
N
N
N
N
2Br
O
O
O
N
N
N
N
N
N
O
O
N
N
O
O
2Br
N
N
O
O
N
N
N
O
O
O
N
2Br
N
N
N
N
O
N
O
N
O
N
N
O
N
N
2.61д
2.61е
57-59, 109, 110
2.61а-е
N
N
N
N
O
N
O
O
N
N
3
3
N
3
N
N
2Br
N
3
3
3
N
3
N
N
3
N
O
O
3
N
3
3
O
N
N
N
N
N
2Br
N
N
O
O
3
N
O
3
2.62г
N
O
N
N
N
2.62в
N
2Br
N
3
N
O
O
N
N
N
N
N
N
O
N
O
O
3
O
O
3
2.62б
3
N
N
N
N
3
N
N
2Br
N
2.62а
N
O
N
O
O
N
N
3
N
N
2Br
N
N
O
O
3
3
N
3
3
180
2Br
N
N
N
2.62е
58, 111-113
N
O
N
N
2.62д
2.62а-е
2Br
N
N
N
O
2.61г
N
N
N
N
N
N
2.61в
N
N
2Br
N
N
N
N
N
N
O
O
2.61б
N
N
N
N
N
2.61а
O
2Br
O
N
N
N
N
3
O
N
O
O
N
2
N
N
N
N
N
N
N
N
N
O
O
N
N
N
N
2
2
N
60-62, 115, 116
2.65
63, 70, 71, 125, 135, 136
2.67а
N
O
O
N
N
2
2
N
2
N
N
O
N
O
N
1
N
N
N
N
2
2
1
N
2
N
N
N
60-62, 115, 116
2.66а,б
O
N
N
O
N
2
N
N
O
N
N
63, 71, 72, 126, 139, 140
O
N
N
3
2.67в
N
N
N
63, 70, 71, 74, 75, 126, 135-137
O
N
4
N
Br
N
N
N
N
N
N
3
N
O
O
N
N
N
4
N
N
63, 70, 71, 127, 135, 138, 139
3
63, 127
2.67е
O
O
N
N
O
O
O
N
2
4
O
63, 64, 127, 128, 131
O
N
O
2.69а
N
N
N
2
2.67г
N
O
N
2.67б
N
3
O
O
2.69б
181
63-65, 68, 128, 132, 134
O
O
O
O
3
N
4
N
O
O
O
O
O
O
N
N
3
4
O
O
O
63-65, 129-132
2.70а
O
O
O
63, 64, 131
2.70б
O
O
O
O
N
O
3
N
O
O
3
O
O
O
O
63, 64, 129
2.71
O
O
3
N
3
N
O
63, 64, 129, 130
2.72
O
NH
O
N
O
S
O
O
NH
N
N
S
4
NH
3
O
NH
O
N
NH
S
3
NH
65-67, 132, 133
2.74
65-68, 132, 134
2.75
O
NH
O
N
O
S
O
O
NH
N
N
S
4
N
N
3
O
7
O
N
NH
S
3
N
2.76
67, 133
2.80
182
67, 68, 134
N
O
O
N
N
N
N
O
(CH2)3CH3
O
N
N
N
NH
4
N
N
N
O
(CH2)3CH3
68, 69, 134
2.82
N
N
N
N
O
70, 77, 87, 135, 141, 147, 148
2.84а
N
O
3
N
N
(CH2)7CH3
O
N
(CH2)7CH3
O
N
N
N
N
N
N
N
3
N
(CH2)7CH3
(CH2)7CH3
2.84б
70, 77, 86-88, 135, 136, 141,
149
N
O
N
70, 77, 78, 87, 88, 135, 136,
141, 149, 150, 154
2.84в
N
N
O
N
3
N
3
N
CH2OH
O
N
N
3
N
C6H5
O
N
N
N
N
3
70, 72, 77, 87, 91, 92, 135, 137,
141, 152
N
N
O
N
N
O
N
N
N
4
N
(CH2)3CH3
O
N
N
N
4
N
N
(CH2)3CH3
CH2OH
70, 87, 135, 138
N
4
N
CH2OH
O
2.84е
70, 77, 87, 135, 137, 138, 141,
151, 152
2.84д
4
N
N
C6H5
CH2OH
2.84г
N
2.84ж
183
70, 71, 77, 87, 135, 139, 141,
153
N
O
N
N
N
O
2
N
N
O
2
N
O
O
N
O
O
N
N
N
2
N
N
N
N
2
N
O
O
O
71-73, 139, 140
2.86
N
O
2.87
N
N
N
O
O
3
N
72, 139, 140
S
3
N
O
N
N
N
3
O
O
N
2I
O
N
S
3
O
N
72, 73, 74, 141
2.89
76, 142
2.93
7
N
N
O
S
O
N
N
2
N
N
O
N
NH
2Br
N
N
N
N
2
N
N
S
N
NH
2
77, 79, 83-85, 142
2.94
2
2Br
O
7
77, 79, 83-86, 91, 92, 143
2.95а
N
N
N
O
N
N
O
N
O
2Br
O
N
N
N
3
N
7
2
2Br
N
N
N
3
N
N
N
7
2
2.95б
77, 79, 83-86, 91, 92, 143
2.95в
184
77, 79, 83-86, 91-93, 144
N
N
N
O
N
3
N
7
N
7
2Br
O
N
N
N
N
3
N
4
N
2Br
O
N
O
N
4
N
N
7
7
77-81, 83-86, 144
2.95г
N
N
NO2
N
O
N
O
N
N
N
77, 79, 91-93, 145
N
O
N
77, 79, 91-93, 146
2.96б
N
N
O
3
N
N
N
2
N
5
O
NO2
N
3
N
2.96а
2Br
N
NO2
N
N
3
N
2Br
N
NO2
N
O
N
O
77, 79, 83-86, 145
2.95д
O
2TsO
N
N
N
3
2Br
N
N
N
N
N
2
5
77-79, 86-89, 154
2.97
N
O
N
N
N
N
2
O
N
O
2Br
N
N
N
N
N
7
N
5
O
77, 79, 86-89, 147
2.98а
2Br
N
2
N
N
N
7
5
2.98б
77-79, 86-89, 148
2.98в
185
77, 79, 86-90, 147
N
O
N
N
N
7
N
O
2Br
N
N
N
2Br
N
7
2
5
O
N
N
3
N
5
O
N
N
N
3
N
2
5
5
77, 79, 86-90, 149
2.98г
N
O
N
N
77, 79, 86-90, 149
2.98д
N
2
O
N
3
N
O
N
N
N
3
5
O
2Br
N
2Br
N
2
5
3
N
5
N
N
N
3
N
5
5
5
77, 79, 86-89, 151
2.98е
N
O
N
N
N
7
O
3
N
N
O
2Br
N
N
N
3
2Br
N
7
7
OH
N
N
N
3
N
5
O
77, 79, 86-89, 150
2.98ж
N
3
N
7
OH
5
77, 79, 86-90, 150
2.98з
N
O
N
N
N
7
O
3
N
N
O
2Br
N
N
3
N
2
2Br
N
N
N
4
N
C6H5
O
77, 79, 86-89, 152
2.98и
N
7
4
N
N
2
C6H5
2.98к
77, 79, 86-89, 152
2.98л
186
77, 79, 81, 86-89, 153
N
O
N
N
7
N
N
O
2Br
N
N
N
4
N
2
7
77, 79, 86-90, 153
2.98м
2.99
7
N
N
N
Br
2
3.00
N
N
4
83, 85, 86, 155
187
83, 154, 155
Рисунок П1 - 1D 1H (a) NOE (b-e) спектры региоизомера 2.38в в CDCl3 (T=40 С)
188
Рисунок П2 - 1D 1H (a) NOE (b-g) спектры региоизомера 2.38б в CDCl3 (T=40 С)
189
А
Б
Рисунок П3 – Спектр (А) 2D 1H-1H COSY и (Б) 2D 1H-13C HMBC мультгетероцикла 2.98б
190
А
Б
Рисунок П4 – Спектр (А) 2D 1H-15N HMBC и (Б) 2D 1H-13C HSQC мультгетероцикла 2.98б
191