ЦИКЛОПРОПАНОЛЬНЫЙ ПОДХОД К ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ

Химия
УДК 547.476.2 + 547.512
В.Н. КОВАЛЕНКО
ЦИКЛОПРОПАНОЛЬНЫЙ ПОДХОД К ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ
ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП ЯБЛОЧНОЙ КИСЛОТЫ
1-[1-Hydroxy-2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl]-1-cyclopropanol (the product of the bis-cyclopropanation of malic acid) was converted into cyclic carbonate with selective protection of 1,2-diol fragment. Found transformation lets differentiate the functional
groups of malic acid and expands the field of synthetic application of the products of its cyclopropanation.
Яблочная кислота (I) является одной из наиболее доступных природных кислот и широко используется в органической химии в качестве сырья для синтеза практически полезных соединений [1].
При разработке схем синтеза на основе данной кислоты ключевой задачей является осуществление
селективных трансформаций двух почти одинаковых карбоксильных групп. Доступные по реакции
титан-катализируемого циклопропанирования эфиров карбоновых кислот [2] циклопропанолы в мягких условиях вступают в реакции расщепления трехуглеродного цикла с образованием различных
классов соединений [3], что делает их привлекательными промежуточными продуктами. В ходе исследований по развитию циклопропанольной методологии органического синтеза было осуществлено
превращение диэтилмалата в бис-циклопропанол (II) [4] и с последующей региоселективной постановкой изопропилиденовой защиты на 1,3-диольный фрагмент получено 1,3-диоксановое производное (III) (рис. 1). Таким образом, была достигнута дифференциация функциональных групп в циклопропанольном производном яблочной кислоты (II). Однако неустойчивость ацетальной защиты к
гидролизу и изомеризациям в кислых средах ограничивает синтетическое использование полученного ацетонида (III).
Рис. 1. Альтернативные способы дифференциации функциональных групп
в циклопропанольном производном яблочной кислоты (II)
В настоящей работе предлагается новый подход к дифференциации гидроксильных групп в производном яблочной кислоты (II) путем его превращения в 1,3-диоксолан (IV) (рис. 1) c последующим
селективным расщеплением трехуглеродного цикла незащищенной циклопропанольной группировки (рис. 2).
Результаты и их обсуждение
При исследовании реакции постановки карбонатной
защиты [5] на триол (II) было установлено, что в результате взаимодействия триола (II) с фосгеном (COCl2) в пиридине в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП)
образуется продукт (IV), в котором дифференциация гидроксильных групп достигается за счет региоселективной
защиты 1,2-диольного фрагмента. Таким образом, при
получении карбонатного производного (IV) происходит
обращение селективности, которая наблюдалась при постановке на триол (II) изопропилиденовой защитной
группы (см. рис. 1).
Рис. 2. Региоселективные реакции расщепления
Синтезированный диоксолан (IV) эффективно вовлетрехуглеродного цикла
в 1,3-диоксолановом производном (IV)
кался в реакции расщепления трехуглеродного цикла не17
Вестник БГУ. Сер. 2. 2010. № 2
защищенной циклопропанольной группировки, при этом защищенный диольный фрагмент не затрагивался (см. рис. 2). Окислением соединения (IV) фенилиодозодиацетатом [6] в метаноле был получен метиловый эфир (V), который формально является продуктом моноциклопропанирования диэфира яблочной кислоты. Спектр ЯМР 1Н соединения (V) свидетельствует о присутствии в нем
1,3-диоксоланового, а не 1,3-диоксанового фрагмента, поскольку в α-положении к карбонильной
группе находится метиленовое звено (два характерных дублета дублетов при 2,71 и 2,85 м. д.), что
согласуется лишь со структурой (V). Циклопропанол (IV) после перевода в метансульфонат с легкостью
подвергался индуцируемой бромидом магния циклопропилаллильной перегруппировке [7, 8] с образованием аллилгалогенида (VI). Интересно отметить, что при нагревании соединения (IV) с оксидом
алюминия в толуоле одновременно с изомеризацией циклопропанола в этилкетон [3] происходило
превращение карбонатного фрагмента молекулы в циклобутанон. В результате был получен дикетон (VII).
Найденное превращение бис-циклопропанола (II) в 1,3-диоксолановое производное (IV) дополняет
разработанный ранее метод дифференциации функциональных групп яблочной кислоты [4] и расширяет область синтетического применения продуктов ее циклопропанирования.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H и 13С растворов соединений в дейтерохлороформе получали на приборе Bruker
AC 400 с рабочими частотами 400 и 100 МГц соответственно. ИК-спектры растворов образцов в тетрахлорметане записывали на спектрофотометре Bruker Vertex 70. Индивидуальные вещества выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (70÷230 меш). Все растворители перед использованием сушили обычными методами [9] и перегоняли.
7-[(1-Гидроксициклопропил)метил]-4,6-диоксаспиро-[2,4]гептан-5-он (IV). К раствору 3,00 г
(19,0 ммоль) бис-циклопропанола (II) и 2,32 г (19,0 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 50 мл пиридина при охлаждении до 0 ºC и перемешивании добавляли по каплям 19,0 мл (38,0 ммоль) 2 М раствора фосгена в толуоле. Смесь перемешивали дополнительно 30 мин при 0 ºC, обрабатывали последовательным добавлением 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 100 мл насыщенного водного раствора NaCl. Продукты реакции экстрагировали из водного слоя этилацетатом (3×50 мл),
объединенные вытяжки сушили Na2SO4, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле (элюент – петролейный эфир – изопропиловый спирт 10:1). Выход
2,90 г (83 %). ИК-спектр, ν, см–1: 3400 (OH), 1790 (C=Oкарбонат). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 0,42÷0,47 м
(1H); 0,61÷0,66 м (1H); 0,75÷0,94 м (4H); 1,09÷1,16 м (1Н); 1,25÷1,32 м (1Н); 1,82 д (2Н, J 6,4 Гц);
2,75 уш. с (1H); 5,06 т (1Н, J 6,4 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 6,8; 8,6; 13,0; 14,0; 40,0; 52,5; 66,5; 78,7;
154,2.
Метил(5-оксо-4,6-диоксаспиро[2,4]гепт-7-ил)ацетат (V). К раствору 1,51 г (8,20 ммоль) соединения (IV) в 25 мл метанола при перемешивании присыпали 2,74 г (8,50 ммоль) фенилиодозодиацетата [6], смесь выдерживали 30 мин при комнатной температуре, обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3. Продукты реакции экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), объединенные вытяжки сушили Na2SO4, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной
хроматографией на силикагеле (элюент – петролейный эфир – этилацетат 20:1÷10:1). Выход 1,22 г
(80 %). ИК-спектр, ν, см–1: 1827 (C=Oкарбонат), 1740 (С=Осл. эфир). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 0,81÷0,93 м
(2H); 1,15÷1,21 м (1H); 1,29÷1,35 м (1H); 2,71 д. д (1Н, J1 16,8, J2 6,4 Гц); 2,85 д. д (1Н, J1 16,8, J2 6,4 Гц);
3,72 с (3Н); 5,07 т (1Н, J 6,4 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 6,6; 9,8; 36,7; 52,2; 66,2; 75,9; 153,3;
169,2.
7-[2-(Бромметил)проп-2-ен-1-ил]-4,6-диоксаспиро-[2,4]гептан-5-он (VI). К раствору 0,50 г
(2,72 ммоль) соединения (IV) и 0,83 мл (6,00 ммоль) триэтиламина в 5 мл эфира при 0 ºC прибавляли
0,47 г (4,10 ммоль) метансульфохлорида, смесь перемешивали 1 ч при 0 ºC, обрабатывали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3. Водный слой отделяли от органического, продукты реакции дополнительно экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), объединенные вытяжки сушили
Na2SO4, концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 20 мл бензола и повторно упаривали в вакууме. К остатку, представляющему собой метансульфонат циклопропанола (VI), добавляли 10 мл
хлороформа и раствор бромида магния, приготовленный из 0,20 г (8,20 ммоль) магния и 1,54 г
(8,20 ммоль) дибромэтана в 10 мл эфира. Смесь нагревали при 35÷40 ºC в течение 3 ч при перемешивании, охлаждали, добавляли 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, встряхивали, затем органический слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром (3×10 мл). Объединенные вытяжки
18
Химия
промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили Na2SO4, растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент – петролейный эфир –
этилацетат 5:1). Выход 0,60 г (89 %). ИК-спектр, ν, см–1: 1827 (C=Oкарбонат). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.:
0,78÷0,85 м (1Н); 0,97÷1,03 м (1Н); 1,16÷1,24 м (1Н); 1,29÷1,37 м (1Н); 2,41 д. д (1Н, J1 15,5, J2 3,3 Гц);
2,62 д. д (1Н, J1 15,5, J2 9,7 Гц), 3,99÷4,05 м (2Н); 4,88 д. д (1Н, J1 9,7, J2 3,3 Гц), 5,15 с (1Н), 5,36 с
(1Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 6,6; 9,2; 35,6; 36,3; 66,4; 78,2; 119,1; 139,1; 153,6.
2-(2-Оксобутил)циклобутанон (VII). Раствор 0,50 г (2,72 ммоль) соединения (IV) в 5 мл толуола
перемешивали с 2,50 г оксида алюминия (II степень активности) при 110 ºС 30 мин. Смесь фильтровали, оксид алюминия промывали этилацетатом, фильтрат упаривали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент – петролейный эфир – этилацетат 10:1). Выход 0,33 г
(86 %). ИК-спектр, ν, см–1: 1785 (С=Оциклобутанон), 1721 (С=Оэтилкетон). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 1,03 т
(3Н, J 7,3 Гц); 1,64÷1,74 м (1Н); 2,19÷2,29 м (1Н); 2,41 к (2Н, J 7,3 Гц); 2,68 д. д (1Н, J1 18,2, J2 7,7 Гц);
2,83 д. д (1Н, J1 18,2, J2 4,7 Гц); 2,96÷3,13 м (2Н); 3,54÷3,63 м (1Н). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 7,6; 17,0;
35,7; 41,5; 45,1; 54,7; 208,5; 210,5.
1. C o p p o l a G . M . , S c h u s t e r H . F . Chiral α-hydroxy acids in enantioselective synthesis. Weinheim, 2002. P. 167.
2. К у л и н к о в и ч О . Г . , С в и р и д о в С . В . , В а с и л е в с к и й Д . А . , П р и т ы ц к а я Т . С . // ЖОрХ. 1989. Т. 25.
С. 2244.
3. K u l i n k o v i c h O . G . // Chem. Rev. 2003. Vol. 103. P. 2597.
4. B e k i s h A . V . , K u l i n k o v i c h O . G . // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. P. 6975.
5. G r e e n T . W . , W u t s P . G . M . Protective groups in organic synthesis. New York, 1999. P. 241.
6. K i r i h a r a M . , Y o k o y a m a S . , K a k u d a H . , M o m o s e T . // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. P. 13943.
7. K o z y r k o v Y . Y . , K u l i n k o v i c h O . G . // Synlett. 2002. P. 443.
8. K u l i n k o v i c h O . G . , K o z y r k o v Y . Y . , B e k i s h A . V . et al. // Synthesis. 2005. P. 1713.
9. Органикум. М., 1992. T. 2. C. 402.
Поступила в редакцию 28.12.09.
Виталий Николаевич Коваленко – аспирант кафедры органической химии. Научный руководитель – кандидат химических наук, доцент, заведующий кафедрой органической химии Е.А. Матюшенков.
19